RALTEGRAVIR DR. REDDY’S

1. Denominazione del medicinale

Raltegravir Dr. Reddy’s 600 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di raltegravir (come potassico). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa gialla, di forma ovale, dimensioni 9,3 mm x 19 mm, rivestita con film, con la scritta "C30" su un lato e "600" sull'altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Raltegravir Dr. Reddy’s è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) negli adulti e nei pazienti pediatrici di almeno 40 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV. Posologia Raltegravir Dr. Reddy’s deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Adulti e popolazione pediatrica Negli adulti e nei pazienti pediatrici (che pesano almeno 40 kg), la dose raccomandata è di 1200 mg (due compresse da 600 mg) una volta al giorno per i pazienti naïve al trattamento o per i pazienti che sono virologicamente soppressi con un regime iniziale di raltegravir 400 mg due volte al giorno. Sono disponibili altre formulazioni e dosaggi: Raltegravir è disponibile anche in compresse da 400 mg per l'uso due volte al giorno in adulti o bambini e adolescenti che pesino almeno 25 kg con infezione da HIV. La compressa da 400 mg non deve essere usata per il regime di trattamento alla dose di 1.200 mg una volta al giorno. Raltegravir Dr. Reddy’s è disponibile solo in compresse da 600 mg. Se è necessaria una dose alternativa, si devono usare altri prodotti a base di raltegravir che offrono tale opzione. Anziani Ci sono informazioni limitate sull’uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza, Raltegravir Dr. Reddy’s deve essere usato con cautela in questa popolazione. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, Raltegravir Dr. Reddy’s deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La formulazione Raltegravir Dr. Reddy’s 600 mg in compresse rivestite con film non deve essere utilizzata nei bambini di peso inferiore a 40 kg. Modo di somministrazione Uso orale. Raltegravir Dr. Reddy’s 600 mg compresse può essere somministrato con o senza cibo come una dose di 1200 mg una volta al giorno. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o divise a causa delle previste variazioni del profilo farmacocinetico.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generali I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell’HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell’HIV ad altri individui attraverso il sangue. Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altre due ART attive per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1). In pazienti naïve al trattamento, i dati degli studi clinici sull’uso di raltegravir si limitano all’uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato). Depressionne È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidari, in particolare in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con disturbi epatici di base gravi. Di conseguenza, raltegravir deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con un’alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo l’iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell’epatopatia, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento. I pazienti con epatite cronic trattati con la terapia antiretrovirale di combinazione presentano un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

Osteonecrosi Sebbene si ritenga che l’eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di tale condizione sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune): tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Atazanavir La co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con atazanavir ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Tipranavir/ritonavir La co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con tipranavir/ritonavir potrebbe determinare una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Antiacidi La co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con carbonato di calcio e antiacidi contenenti alluminio/magnesio ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Induttori potenti degli enzimi di metabolizzazione dei farmaci L’uso di induttori potenti degli enzimi che metabolizzano i farmaci (ad esempio la rifampicina) con raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è stato studiato, ma potrebbe determinare una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la co-somministrazione con raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Miopatia e rabdomiolisi Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8). Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilit

Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e fatali sono state riportate in pazienti in terapia con raltegravir, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d’organo, compresa l’insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con raltegravir ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con raltegravir o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale. Eruzione cutanea L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a pazienti che ricevevano raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir (vedere paragrafo 4.8). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In vitro, raltegravir è un inibitore debole del trasportatore di anioni organici (OAT) 1 (IC50 di 109 μM) e OAT3 (IC50 di 18,8 μM). Si raccomanda cautela nella co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con substrati sensibili di OAT1 e/o OAT3. Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non inibisce le UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P (P-gp), della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)1 e OCT2, o delle proteine di estrusione di farmaci e tossine (MATE)1 e MATE2-K. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o trasportatori. Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1. È stata osservata una considerevole variabilità intere intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali Negli studi di interazione farmacologica condotti con raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir disoproxil fumarato, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir. Questi risultati possono essere estesi a raltegravir 1200 mg una volta al giorno e non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per questi agenti. In alcuni studi, la co-somministrazione di raltegravir 400 mg compresse due volte al giorno con darunavir ha determinato una diminuzione modesta ma clinicamente non significativa delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Sulla base dell'entità dell'effetto osservato con raltegravir 400

6 mg compresse due volte al giorno, si prevede che l'effetto di raltegravir 1200 mg una volta al giorno sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sia clinicamente significativo. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di raltegravir Induttori degli enzimi di metabolizzazione dei farmaci L'impatto di medicinali che sono induttori potenti di UGT1A1, come la rifampicina, su raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è noto, ma è probabile che la co-somministrazione diminuisca i livelli di raltegravir in base alla riduzione delle concentrazioni di raltegravir osservata con raltegravir 400 mg due volte al giorno; pertanto, la co-somministrazione con raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è raccomandata. L'impatto di altri forti induttori degli enzimi di metabolizzazione dei farmaci, come la fenitoina e il fenobarbital, su UGT1A1 non è noto; pertanto, la co-somministrazione con raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Negli studi di interazione farmacologica, efavirenz non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di raltegravir 1200 mg una volta al giorno; pertanto, altri induttori meno potenti (ad esempio, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di San Giovanni, pioglitazone) possono essere utilizzati con la dose raccomandata di raltegravir. Inibitori di UGT1A1 La co-somministrazione di atazanavir con raltegravir 1200 mg una volta al giorno ha aumentato significativamente i livelli plasmatici di raltegravir; pertanto, la co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con atazanavir non è raccomandata. Antiacidi La co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio può causare riduzioni clinicamente significative dei livelli plasmatici di raltegravir. Sulla base di questi risultati, la co-somministrazione di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e carbonato di calcio con raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è raccomandata. Agenti che aumentano il pH gastrico L'analisi farmacocinetica di popolazione dell'ONCEMRK (Protocollo 292) ha dimostrato che la cosomministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno con IPP o bloccanti H2 non ha comportato cambiamenti statisticamente significativi nella farmacocinetica di raltegravir. Risultati di efficacia e sicurezza comparabili sono stati ottenuti in assenza o in presenza di questi agenti che alterano il pH gastrico. Sulla base di questi dati, gli inibitori della pompa protonica e i bloccanti H2 possono essere co-somministrati con raltegravir 1200 mg una volta al giorno. Considerazioni aggiuntive Non sono stati condotti studi per valutare le interazioni farmacologiche di ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir o etravirina con raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno. Mentre l'entità della variazione dell'esposizione di raltegravir rispetto a raltegravir 400 mg due volte al giorno con ritonavir, boceprevir o etravirina è stata modesta, l'impatto di tipranavir/ritonavir è stato maggiore (GMR Ctrough=0,45, GMR AUC=0,76). La co-somministrazione di raltegravir 1200 mg una volta al giorno e tipranavir/ritonavir non è raccomandata. Studi precedenti su raltegravir 400 mg due volte al giorno hanno dimostrato che la cosomministrazione di tenofovir disoproxil fumarato (un componente di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) aumentava l'esposizione a raltegravir. È stato rilevato che emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato aumenta la biodisponibilità di raltegravir 1200 mg una volta al giorno del 12%, ma il suo impatto non è clinicamente significativo. Pertanto, la co-somministrazione di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e raltegravir 1200 mg una volta al giorno è consentita. Tutti gli studi di interazione sono stati eseguiti negli adulti. Sono stati eseguiti studi completi di interazione farmacologica con raltegravir 400 mg due volte al giorno e un numero limitato di studi di interazione farmacologica per raltegravir 1200 mg una volta al giorno.

Nella Tabella 1 sono riportati tutti i dati disponibili degli studi di interazione e le raccomandazioni per la co-somministrazione. Tabella 1 Dati di interazioni farmacocinetiche Medicinali per area terapeutica Interazioni (meccanismo, se noto) Raccomandazioni nel caso di somministrazione concomitante ANTIRETROVIRALI Inibitori della proteasi (IP) atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  41% raltegravir C12h  77% raltegravir Cmax  24% (inibizione dell’UGT1A1) Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). atazanavir (raltegravir 1200 mg in dose singola) raltegravir AUC  67% raltegravir C24h  26% raltegravir Cmax  16% (inibizione dell’UGT1A1) La co-somministrazione di raltegravir (1200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. tipranavir /ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  24 % raltegravir C12h  55 % raltegravir Cmax  18 % (induzione dell’UGT1A1) Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). Estrapolato dallo studio con 400 mg due volte al giorno La co-somministrazione di raltegravir (1200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola) raltegravir AUC  36 % raltegravir C12h  21 % raltegravir Cmax  36 % (induzione dell’UGT1A1) Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1,200 mg una volta al giorno). efavirenz (raltegravir 1,200 mg dose singola) raltegravir AUC  14% raltegravir C24h  6% raltegravir Cmax  9% (induzione dell’UGT1A1) etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  10 % raltegravir C12h  34 % raltegravir Cmax  11 % (induzione dell’UGT1A1) etravirina AUC  10 % etravirina C12h  17 % etravirina Cmax  4 % Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o etravirina. Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  49 % raltegravir C12h  3 % raltegravir Cmax ↑ 64 %

8 (meccanismo d’interazione sconosciuto) tenofovir AUC  10 % tenofovir C24h  13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o tenofovir disoproxil fumarato. emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno) L'analisi della PK di popolazione ha mostrato che l'effetto di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sulla farmacocinetica di raltegravir è stato minimo (aumento del 12% della biodisponibilità relativa) e non è stato statisticamente o clinicamente significativo. (meccanismo di interazione sconosciuto) Inibitori del CCR5 maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  37 % raltegravir C12h  28 % raltegravir Cmax  33 % (meccanismo d’interazione sconosciuto) maraviroc AUC  14 % maraviroc C12h  10 % maraviroc Cmax ↓ 21 % Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o maraviroc. ANTIVIRALI HCV Inibitori della proteasi NS3/4A (IP) boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola) raltegravir AUC  4% raltegravir C12h  25% raltegravir Cmax  11% (meccanismo d’interazione sconosciuto) Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o boceprevir. ANTIMICROBICI Antimicobatterici rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola) raltegravir AUC  40 % raltegravir C12h  61 % raltegravir Cmax  38 % (induzione dell’UGT1A1) La rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno). Estrapolato dallo studio con 400 mg due volte al giorno La co-somministrazione di raltegravir (1200 mg una volta al giorno) non è raccomandata. SEDATIVI midazolam midazolam AUC  8 % midazolam Cmax ↑ 3 % Non necessario l’aggiustamento della dose d

9 (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4. ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  49 % raltegravir C12h  63 % raltegravir Cmax  44 % 2 ore prima di raltegravir raltegravir AUC  51 % raltegravir C12h  56 % raltegravir Cmax  51 % 2 ore dopo raltegravir raltegravir AUC  30 % raltegravir C12h  57 % raltegravir Cmax  24 % 6 prima di raltegravir raltegravir AUC  13 % raltegravir C12h  50 % raltegravir Cmax  10 % 6 ore dopo raltegravir raltegravir AUC  11 % raltegravir C12h  49 % raltegravir Cmax  10 % (chelazione di cationi metallici) Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio. antiacido a base di idrossido di alluminio/magnesio (raltegravir 1200 mg in dose singola) 12 ore dopo raltegravir raltegravir AUC  14% raltegravir C24h  58% raltegravir Cmax  14% (chelazione di ioni metallici) antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC  55 % raltegravir C12h  32 % raltegravir Cmax  52 % (chelazione di cationi metallici) Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno) calcio carbonato antiacido (raltegravir 1200 mg in dose singola) raltegravir AUC  72% raltegravir C24 h  48% raltegravir Cmax  74% 12 ore dopo raltegravir raltegravir AUC  10% raltegravir C24 h  57% Non è raccomandata la somministrazione concomitante di raltegravir (1200 mg una volta al giorno)

10 raltegravir Cmax  2% (chelazione di ioni metallici) Altri CATIONI METALLICI Sali di ferro Atteso: Raltegravir AUC  (chelazione di cationi metallici) Si prevede che, somministrati contemporaneamente, i sali di ferro riducano i livelli plasmatici di raltegravir; l’assunzione di sali di ferro almeno due ore dopo la somministrazione di raltegravir può consentire di limitare questo effetto. H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 37 % raltegravir C12h ↑ 24 % raltegravir Cmax ↑ 51 % (aumentata solubilità) Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno). famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12h ↑ 6 % raltegravir Cmax ↑ 60 % (aumentata solubilità) agenti che alterano il pH gastrico: inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo), bloccanti H2 (ad es. famotidina, ranitidina, cimitedina) (raltegravir 1200 mg) L'analisi della PK di popolazione ha mostrato che l'effetto degli agenti che alterano il pH gastrico sulla farmacocinetica di raltegravir è stato minimo (diminuzione dell'8,8% della biodisponibilità relativa) e non è stato statisticamente o clinicamente significativo. (Aumento della solubilità del farmaco) CONTRACCETTIVI ORMONALI etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno) Etinilestradiolo AUC  2 % Etinilestradiolo Cmax ↑ 6 % Norelgestromin AUC ↑ 14 % Norelgestromin Cmax ↑ 29 % Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone). ANALGESICI OPPIOIDI metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno) metadone AUC ↔ metadone Cmax ↔ Non necessario l’aggiustamento della dose di raltegravir (400 mg due volte al giorno e 1200 mg una volta al giorno) o metadone.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

Non ci sono dati per l'uso di raltegravir 1200 mg una volta al giorno in donne in gravidanza. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza con esposizione a raltegravir 400 mg due volte al giorno durante il primo trimestre (più di 1.000 potenziali gravidanze esposte) non indica una tossicità malformativa. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Un moderato numero di dati in donne in gravidanza con esposizione a raltegravir 400 mg due volte al giorno durante il secondo e/o terzo trimestre (tra 300 e 1.000 potenziali gravidanze esposte) non indica un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Raltegravir 1200 mg non è raccomandato durante la gravidanza. Registro delle gravidanze con antiretrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti che inavvertitamente sono state trattate con raltegravir in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro. Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto. Allattamento Raltegravir/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su neonati/lattanti sono probabili. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di raltegravir/metaboliti nel latte (per maggiori dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all’esposizione che si ha con la dose raccomandata nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti raltegravir, in alcuni pazienti è stato riportato capogiro. Il capogiro può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici randomizzati raltegravir 400 mg due volte al giorno è stato somministrato in associazione a regimi di trattamento di base fissa o ottimizzata in adulti naïve al trattamento (N=547) e con esperienza di trattamento (N=462) per un massimo di 96 settimane. Altri 531 adulti naïve al trattamento hanno ricevuto raltegravir 1200 mg una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato per un massimo di 96 settimane. Vedere paragrafo 5.1. Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento sono state cefalea, nausea e dolore addominale. Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state la sindrome da immunoricostituzione ed eruzione cutanea. I tassi d’interruzione della terapia con raltegravir negli studi clinici a causa di reazioni avverse sono stati pari al 5 % o inferiori.

La rabdomiolisi è stata una reazione avversa grave non comune segnalata nel corso dell’utilizzo postmarketing di raltegravir 400 mg due volte al giorno. Tabella delle reazioni averse Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con raltegravir (da solo o in associazione con altra ART), così come le reazioni avverse emerse nell’esperienza post-marketing, sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Raltegravir (da solo o in associazione con altra ART) Infezioni e infestazioni Non comune herpes genitale, follicolite, gastroenterite, herpes simplex, infezione da herpes virus, herpes zoster, influenza, ascesso linfonodale, mollusco contagioso, rinofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune papilloma cutaneo Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune anemia, anemia sideropenica, dolore linfonodale, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune sindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità iatrogena, ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune diminuzione dell’appetito Non comune cachessia, diabete mellito, dislipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, iperfagia, aumento dell’appetito, polidipsia, disturbo del grasso corporeo Disturbi psichiatrici Comune sogni anomali, insonnia, incubi, comportamento anormale, depressione Non comune disturbo mentale, tentativo di suicidio, ansia, stato confusionale, umore depresso, depressione maggiore, insonnia mediana, umore alterato, attacco di panico, disturbi del sonno ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica) Patologie del sistema nervoso Comune capogiro, cefalea, iperattività psicomotoria Non comune amnesia, sindrome del tunnel carpale, disturbo cognitivo, disturbo dell’attenzione, capogiro posturale, disgeusia, ipersonnia, ipoestesia, letargia, alterazione della memoria, emicrania, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea da tensione, tremore, scarsa qualità del sonn

Patologie dell’occhio Non comune alterazione visiva Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune vertigini Non comune tinnito Patologie cardiache Non comune palpitazioni, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari Patologie vascolari Non comune vampata di calore, ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune disfonia, epistassi, congestione nasale Patologie gastrointestinali Comune distensione addominale, dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, dispepsia Non comune gastrite, fastidio a livello dell’addome, dolore nella parte superiore dell’addome, dolorabilità addominale, fastidio a livello anorettale, costipazione, bocca secca, fastidio a livello epigastrico, duodenite erosiva, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gengivite, glossite, odinofagia, pancreatite acuta, ulcera peptica, emorragia rettale Patologie epatobiliari Non comune epatite, steatosi epatica, epatite alcolica, insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune eruzione cutanea Non comune acne, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema, atrofia dei tessuti del viso, iperidrosi, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia, sudorazioni notturne, prurigo, prurito, prurito generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash pruriginoso, lesione cutanea, orticaria, xeroderma, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteopenia, dolore alle estremità, tendinite, rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune insufficienza renale, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, cisti renale, compromissione renale, nefrite tubulointerstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune disfunzione erettile, ginecomastia, sintomi della menopausa Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune astenia, affaticamento, piressia Non comune fastidio a livello del torace, brividi, edema facciale, aumento del tessuto adiposo, sensazione di nervosismo, malessere, massa sottomandibolare, edema periferico, dolore Esami diagnostici Comune aumento della alanina aminotransferasi, linfociti atipici, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dei trigliceridi ematici, aumento della lipasi, aumento della amilasi pancreatica ematic

Non comune diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, aumento della fosfatasi alcalina, diminuzione della albumina ematica, aumento della amilasi ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento della glicemia, aumento della azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia a digiuno, presenza di glucosio nelle urine, aumento delle lipoproteine ad alta densità, aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione del numero delle piastrine, presenza di eritrociti nelle urine, aumento della circonferenza della vita, aumento di peso, diminuzione della conta dei leucociti Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune sovradosaggio accidentale Descrizione di reazioni avverse selezionate Negli studi su raltegravir 400 mg due volte al giorno, sono stati riportati casi di cancro in pazienti con esperienza di trattamento e in pazienti naïve al trattamento che hanno iniziato raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi è stato simile sia nei gruppi che ricevevano raltegravir che nei gruppi di confronto. In pazienti trattati con raltegravir sono state osservate alterazioni di Grado 2-4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati, riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Per ognuna delle seguenti reazioni avverse cliniche si è verificato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da immunoricostituzione, depressione, disturbo mentale, tentativo di suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale. Negli studi clinici effettuati in pazienti con esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata più comunemente con i regimi terapeutici contenenti raltegravir e darunavir rispetto a quelli contenenti raltegravir senza darunavir o darunavir senza raltegravir. L’eruzione cutanea considerata dallo sperimentatore farmaco-correlata si è verificata con tassi di incidenza simili. I tassi di incidenza di eruzione cutanea (da tutte le causalità) aggiustati per esposizione sono stati rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); e per l’eruzione cutanea farmaco-correlata sono stati rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 pazienti-anno. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici sono state di gravità da lieve a moderata e non hann

15 causato l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Pazienti coinfettati con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Negli studi clinici, ci sono stati 79 pazienti con coinfezione da epatite B, 84 con coinfezione da epatite C e 8 pazienti con coinfezione da epatite B e C che sono stati trattati con raltegravir in associazione con altri agenti per l’HIV-1. In generale, il profilo di sicurezza di raltegravir in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C, sebbene la frequenza di anomalie nei valori di AST e ALT sia stata relativamente più alta nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C. A 96 settimane, in pazienti con esperienza di trattamento, alterazioni di Grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 29 %, 34 % e 13 % dei pazienti coinfettati trattati con raltegravir, in confronto all’11 %, 10 % e 9 % di tutti gli altri pazienti trattati con raltegravir. A 240 settimane in pazienti naïve al trattamento, alterazioni di Grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 22 %, 44 % e 17 % dei pazienti coinfettati trattati con raltegravir in confronto al 13 %, 13 % e 5 % di tutti gli altri pazienti trattati con raltegravir. Popolazione pediatrica La formulazione in compresse di Raltegravir 600 mg non è stata studiata nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2). Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età Nell’IMPAACT P1066 raltegravir due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali è stato studiato in 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di raltegravir due volte al giorno. In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti. Un paziente ha avuto iperattività psicomotoria, comportamento anormale e insonnia, reazioni avverse cliniche di Grado 3 correlate al farmaco; un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di Grado 2 correlata al farmaco. Un paziente ha avuto alterazioni negli esami di laboratorio correlate al farmaco, di Grado 4 dei valori di AST e di Grado 3 dei valori di ALT, che sono state considerate gravi. Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età Nello studio IMPAACT P1066 raltegravir due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali è stato studiato anche in 26 lattanti e bambini con almeno 4 settimane di vita ed età inferiore a 2 anni con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). In questi 26 lattanti e bambini, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 erano comparabili a quelli osservati negli adulti. Un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di Grado 3 correlata al farmaco, che ha portato all’interruzione del trattamento. Neonati esposti ad HIV-1 Nello studio IMPAACT P1110 (vedere paragrafo 5.2) i lattanti eleggibili avevano almeno 37 settimane di gestazione e avevano un peso di almeno 2 kg. Sedici (16) neonati hanno ricevuto 2 dosi di raltegravir nelle prime 2 settimane di vita e 26 neonati hanno ricevuto una dose giornaliera per 6 settimane; tutti sono stati seguiti per 24 settimane. Non ci sono state reazioni avverse clinich

16 correlate al farmaco, e si sono verificate tre reazioni avverse di laboratorio correlate al farmaco (una neutropenia transitoria di Grado 4 in un soggetto che riceveva zidovudina per prevenire la trasmissione materno-fetale (PMTCT), e due aumenti di bilirubina (rispettivamente, di Grado 1 e Grado 2) considerate come non gravi e che non richiedono terapia specifica). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di raltegravir. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora necessario. Va tenuto presente che, per l’uso clinico, raltegravir si presenta come sale di potassio. La dializzabilità di raltegravir non è nota.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori dell’integrasi, codice ATC: J05AJ01. Meccanismo d’azione Raltegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi attivo contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). Raltegravir inibisce l’attività catalitica dell’integrasi, un enzima codificato dell’HIV necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’inserimento covalente, o integrazione, del genoma dell’HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell’HIV che non riescono ad integrarsi non possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive, pertanto l’inibizione dell’integrazione previene la propagazione dell’infezione virale. Antiviral activity in vitro Raltegravir a concentrazioni di 31  20 nM ha determinato un’inibizione del 95 % (IC95) della replicazione dell’HIV-1 (rispetto ad una coltura infettata dal virus e non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell’HIV-1 adattata. Inoltre, raltegravir ha inibito la replicazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano attivate con mitogeni ed infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati da 5 sottotipi non-B e isolati resistenti ad inibitori della trascrittasi inversa ed a inibitori della proteasi. In un test di ciclo singolo di infezione, raltegravir ha inibito l’infezione di 23 isolati di HIV rappresentanti 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti con una IC50 variabile da 5 a 12 nM. Resistenza La maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano a raltegravir presentava un grado elevato di resistenza a raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni nell’integrasi. La gran parte aveva una mutazione chiave a livello dell’aminoacido 155 (N155 modificato in H), dell’aminoacido 148 (Q148 modificato in H, K o R) o dell’aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell’integrasi (ad es. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Le mutazioni chiave riducono la sensibilità viral

17 raltegravir ed il sommarsi di altre mutazioni determina un’ulteriore riduzione della sensibilità a raltegravir. Fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l’uso di altri agenti antiretrovirali attivi. Le mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir in genere conferiscono anche resistenza all’inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi elvitegravir. Le mutazioni a livello dell’aminoacido 143 conferiscono una maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q conferisce maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus che presentano una mutazione a livello dell’aminoacido 148, insieme a una o più mutazioni che determinano resistenza a raltegravir, possono avere anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir. Esperienza clinica L’evidenza dell’efficacia di raltegravir si basava sull’analisi dei dati di due studi clinici di 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2, Protocolli 018 e 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale, sull’analisi dei dati di uno studio di 240 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (STARTMRK, Protocollo 021) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale e l'analisi dei dati a 96 settimane dello studio randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo (ONCEMRK, Protocollo 292) in pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale con infezione da HIV-1. Efficacia Pazienti adulti con esperienza di trattamento (400 mg due volte al giorno) Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo) sono state valutate la sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg due volte al giorno vs placebo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), in pazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno un medicinale di ciascuna delle 3 classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Prima della randomizzazione, l’OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell’anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale. I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano confrontabili fra i due gruppi che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno e placebo. I pazienti avevano una precedente esposizione ad un numero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni. Nell’OBT è stato usato un numero mediano di 4 ART. Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 96 settimane Gli esiti durevoli (alla settimana 48 e alla settimana 96) dei pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella Tabella 2. Tabella 2 Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96 BENCHMRK 1 e 2 raggruppati 48 settimane 96 settimane Parametro Raltegravir 400 mg due volte al giorno + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Raltegravir 400 mg due volte al giorno + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Percentuale HIV-RNA < 400 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti† 72 (68,76) 37 (31,44) 62 (57,66) 28 (23,34) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 62 (53,69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100,000 copie/mL 82 (77,86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 61 (53,69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 80 (73,85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)

18 > 200 cell/mm3 83 (76,89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Punteggio di sensibilità (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 e più 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Percentuale con HIV-RNA < 50 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52 ,62) 26 (21,32) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100,000 copie/mL 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 cell/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Punteggio di sensibilità (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 e più 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cell/mm3 Tutti i pazienti† 109 (98,121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35,63) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100,000 copie/mL 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 e ≤ 200 cell/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) > 200 cell/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Punteggio di sensibilità (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 e più 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza (IC) del 95 %. ‡ Nell’analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 400 e 50 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, in caso di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward. § Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle ART per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT) al quale l’isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica. L’uso di enfuvirtide nell’ambito della OBT in pazienti naïve per l’enfuvirtide è stato contato come un medicinale attivo della OBT. Allo stesso modo, l’uso del darunavir nell’ambito della OBT in pazienti naïve per il darunavir è stato contato come un medicinale attivo della OBT. Raltegravir ha ottenuto risposte virologiche (utilizzando l’approccio Non Completato=Fallimento) di HIV RNA < 50 copie/mL nel 61,7 % dei pazienti alla settimana 16, e nel 62,1 % alla settimana 48 e nel 57,0 % alla settimana 96. Alcuni pazienti hanno avuto un rimbalzo virologico tra la settimana 16 e la settimana 96. Fattori associati con il fallimento terapeutico includono alta carica virale al basale e OBT che non comprendeva almeno un potente agente farmacologico attivo. Switch a raltegravir (400 mg due volte al giorno) Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolli 032 e 033) hanno valutato pazienti con infezione da HIV che ricevevano terapia soppressiva (HIV RNA < 50 copie/mL allo screening; regime stabile > 3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte al giorno più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e randomizzati 1:1 per continuare con lopinavir (+) ritonavir 2 compresse due volte al giorno (n=174 e n=178, rispettivamente) o sostituire lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte al giorno (n=174 e n=176, rispettivamente). I pazienti con una storia pregressa di fallimento virologico non sono stati esclusi e il numero delle precedenti terapie antiretrovirali non è stato limitato.

Questi studi sono stati conclusi dopo l’analisi primaria di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir. In entrambi gli studi alla settimana 24, la soppressione di HIV RNA a meno di 50 copie/mL è stata mantenuta nell’84,4 % dei pazienti del gruppo trattato con raltegravir rispetto al 90,6 % dei pazienti del gruppo trattato con lopinavir (+) ritonavir (utilizzando l’approccio Non completato = Fallimento). Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con altri due agenti attivi. Pazienti adulti naïve al trattamento (400 mg due volte al giorno) STARTMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo) ha valutato il profilo di sicurezza e l’attività antiretrovirale di raltegravir 400 mg assunto due volte al giorno rispetto al trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi, in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA > 5.000 copie/mL. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (≤ 50.000 copie/mL; e > 50.000 copie/mL) e al test dell’epatite B o C (positivo o negativo). Il profilo demografico dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale sono risultate confrontabili tra il gruppo trattato con raltegravir 400 mg due volte al giorno ed il gruppo trattato con efavirenz 600 mg prima di coricarsi. Risultati dell’analisi a 48 settimane e a 240 settimane Rispetto all’endpoint primario di efficacia, la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA < 50 copie/mL alla settimana 48 è stata di 241/280 (86,1 %) nel gruppo trattato con raltegravir e 230/281 (81,9 %) nel gruppo trattato con efavirenz. La differenza di trattamento (raltegravir - efavirenz) è stata del 4,2 % con associato un IC 95 % (-1,9, 10,3) che stabiliva che raltegravir è non inferiore a efavirenz (valore di p per non inferiorità < 0,001). Alla settimana 240 la differenza di trattamento (raltegravir - efavirenz) è stata del 9,5 % con associato un IC 95 % (1,7, 17,3). Gli esiti alla settimana 48 e alla settimana 240 per i pazienti trattati con la dose raccomandata di raltegravir 400 mg due volte al giorno derivanti dallo STARTMRK sono riassunti nella Tabella 3. Tabella 3 Risultati di efficacia alle settimane 48 e 240 Studio STARTMRK 48 settimane 240 settimane Parametro Raltegravir 400 mg due volte al giorno (N = 281) Efavirenz 600 mg al momento di coricarsi (N = 282) Raltegravir 400 mg due volte al giorno (N = 281) Efavirenz 600 mg al momento di coricarsi (N = 282) Percentuali con HIV-RNA < 50 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100,000 copie/mL 93 (86,97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) > 50 e ≤ 200 cellule/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) > 200 cellule/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Sottotipo virale Clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Clade non B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cellule/mm3 Tutti i pazienti† 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284,339) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤ 100,000 copie/mL 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 e ≤ 200 cellule/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) > 200 cellule/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)

Cottotipo virale Clade B 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Clade non B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati considerati di conseguenza come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza (IC) del 95 %. ‡ Nell’analisi per fattori prognostici, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 50 e 400 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward. Note: l’analisi è basata su tutti i dati disponibili. Raltegravir ed efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil fumarato. Pazienti adulti naïve al trattamento (1200 mg [2 x 600 mg] una volta al giorno) ONCEMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo; Protocollo 292) ha valutato la sicurezza e l'attività antiretrovirale di raltegravir 1200 mg una volta al giorno + emtricitabina (+) tenofovir disoproxil rispetto a raltegravir 400 mg due volte al giorno, in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA > 1.000 copie/mL. La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di HIV RNA di screening (≤ 100.000 copie/mL; e > 100.000 copie/mL) e allo stato di epatite B o C (positivo o negativo). I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche basali erano comparabili tra il gruppo che riceveva raltegravir 1200 mg una volta al giorno e il gruppo che riceveva raltegravir 400 mg due volte al giorno. Risultati delle analisi alla Settimana 48 e 96 Per quanto riguarda l'endpoint primario di efficacia, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un HIV RNA < 40 copie/mL alla settimana 48 è stata di 472/531 (88,9%) nel gruppo che ha ricevuto raltegravir 1200 mg una volta al giorno e di 235/266 (88,3%) nel gruppo che ha ricevuto raltegravir 400 mg due volte al giorno. La differenza di trattamento (raltegravir 1200 mg una volta al giornoraltegravir 400 mg due volte al giorno) è stata dello 0,5% con un IC al 95% associato di (-4,2, 5,2), stabilendo che raltegravir 1200 mg una volta al giorno non è inferiore a raltegravir 400 mg due volte al giorno. Alla settimana 96, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un HIV RNA < 40 copie/mL è stata di 433/531 (81,5%) nel gruppo che ha ricevuto raltegravir 1200 mg una volta al giorno e di 213/266 (80,1%) nel gruppo che ha ricevuto raltegravir 400 mg due volte al giorno. La differenza di trattamento (raltegravir 1200 mg una volta al giorno-raltegravir 400 mg due volte al giorno) è stata dell'1,5% con un IC associato del 95% di (-4,4, 7,3). Gli esiti della Settimana 48 e della Settimana 96 dell'ONCEMRK sono riportati nella Tabella 4. Tabella 4 Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96 Studio ONCEMRK 48 settimane 96 settimane Parametro Raltegravir 600 mg (1,200 mg una volta al giorno) (N = 531) Raltegravir 400 mg due volte al giorno (N = 266) Raltegravir 600 mg (1,200 mg una volta al giorno) (N = 531 Raltegravir 400 mg due volte al giorno (N=266) Percentuali HIV-RNA < 40 copie/mL (IC 95%) Tutti i pazienti † 88.9 (85.9, 91.4) 88.3 (83.9, 91.9) 81.5 (78.0, 84.8) 80.1 (74.8, 84.7) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 86.7 (80.0, 91.8) 83.8 (73.4, 91.3) 84.7 (77.5, 90.3) 82.9 (72.0, 90.8) ≤ 100,000 copie/mL 97.2 (94.9, 98.7) 97.7 (94.3, 99.4) 91.9 (88.5, 94.5) 93.0 (89.1, 97.1) Conta CD4 ≤ 200 cellule/mm3 85.1 (74.3, 92.6) 87.9 (71.8, 96.6) 79.0 (66.8, 88.3) 80 (61.4, 92.3) > 200 cellule/mm3 95.6 (93.2, 97.3) 94.5 (90.6, 97.1) 91.4 (88.3, 93.9) 92.2 (87.6, 95.5) Sottotipo virale Clade B 94.6 (91.4, 96.8) 93.7 (89.0, 96.8) 90.0 (86.0, 93.2) 88.9 (83.0, 93.3)

Clade non B 93.6 (89.1, 96.6) 93.2 (84.9, 97.8) 89.5 (84.1, 93.6) 94.4 (86.2, 98.4) Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cellule/mm3 Tutti i pazienti† 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288) Caratteristiche al basale‡ HIV-RNA > 100,000 copie/mL 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329) ≤ 100,000 copie/mL 214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285) Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, 296) > 50 e ≤ 200 cellule/mm3 235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294) > 200 cellule/mm3 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297) Sottotipo virale Clade B 233 (205, 261) 226 (191, 261) 246 (219, 274) 259 (211, 307) † Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati considerati di conseguenza come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza (IC) del 95 %. ‡ Nell’analisi per fattori prognostici, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio carry-forward per le percentuali < 40 copie/mL. Per le variazioni medie dei CD4, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l’approccio baseline-carry-forward. Raltegravir 1200 mg QD e raltegravir 400 mg BID sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir disoproxil.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Raltegravir viene rapidamente assorbito, con un Tmax di circa 3 ore post dose, sulla base di quanto dimostrato in volontari sani, che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir. La AUC e la Cmax di raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 1.600 mg. La C12 h aumenta proporzionalmente alla dose nell’ambito di un range di dose da 100 mg a 800 mg, ed aumenta in modo leggermente meno che proporzionale rispetto alla dose nel range di dose da 100 mg a 1.600 mg. Con una dose di due volte al giorno, lo stato stazionario dei parametri farmacocinetici viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi 2 giorni di trattamento. L’AUC e la Cmax evidenziano poco o nessun accumulo, mentre nella C12 h si evidenzia un lieve accumulo. La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è stata stabilita. Anche raltegravir 1200 mg una volta al giorno viene assorbito rapidamente con un Tmax mediano di ~1,5-2 ore nello stato di digiuno e genera un picco di assorbimento più netto con una tendenza a una Cmax più elevata rispetto a raltegravir due volte al giorno (1 compressa da 400 mg due volte al giorno). Inoltre, rispetto alla formulazione di raltegravir 400 mg, la formulazione di raltegravir 600 mg utilizzata nel regime di dosaggio di 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno ha una biodisponibilità relativa più elevata (dal 21 al 66%). Una volta assorbite, entrambe le formulazioni di raltegravir presentano una farmacocinetica sistemica simile. Nei pazienti, dopo la somministrazione di 1200 mg di raltegravir una volta al giorno, l'AUC0-24 allo stato stazionario era di 53,7 h・μM, il C24 era di 75,6 nM e il Tmax mediano era di 1,50 h. Raltegravir 400 mg può essere assunto due volte al giorno con o senza cibo. Negli studi pilota di efficacia e sicurezza su pazienti positivi per l’HIV, raltegravir è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La somministrazione di dosi multiple di raltegravir in seguito ad un pasto moderatamente ricco di grassi non ha alterato l’AUC in modo clinicamente significativo, con un aumento del 13 % rispetto all’assunzione a digiuno. La C12 h di raltegravir è risultata più elevata del 66 % e la Cmax è risultata più elevata del 5 % dopo un pasto moderatamente ricco di grassi rispetto all’assunzione a digiuno. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC e la Cmax di circa 2 volte ed ha aumentato la C12 h di 4,1 volte. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto scarsamente ricco di grassi ha ridotto l’AUC e la Cmax rispettivamente del 46 % e del 52 %; la C12 h è rimasta sostanzialmente immodificata. Ciò che appare è che il cibo aumenta la variabilità farmacocinetica rispetto al digiuno.

Raltegravir 600 mg compresse (2 x 600 mg una volta al giorno) può essere somministrato con o senza cibo. Uno studio sull'effetto alimentare di una singola dose ha dimostrato che i 1200 mg una volta al giorno hanno avuto effetti alimentari simili o minori quando sono stati studiati in condizioni di pasti ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di grassi, rispetto ai 400 mg due volte al giorno. La somministrazione di un pasto a basso contenuto di grassi con raltegravir 1200 mg una volta al giorno ha comportato una diminuzione del 42% dell’AUC0-last, del 52% della Cmax e del 16% della C24 h. La somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha determinato un aumento dell'1,9% dell’AUC0-last, una diminuzione del 28% della Cmax e una diminuzione del 12% della C24 h. Globalmente, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C12 h osservata nei BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità interindividuale è pari al 212 %, mentre il CV per la variabilità intra-individuale è pari al 122 %. Fonti di variabilità possono includere differenze nella assunzione concomitante di cibo e di medicinali. Distribuzione Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l’83 % in un range di concentrazioni da 2 a 10 µM. Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili. In due studi in pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir era prontamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 5,8 % (range da 1 a 53,5 %) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 3 % (range da 1 a 61%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono approssimativamente da 3 a 6 volte inferiori rispetto alla frazione libera di raltegravir nel plasma. Biotrasformazione ed escrezione L’emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore con una più breve fase α dell’emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell’AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51 % ed il 32 % della dose è stato escreto rispettivamente nelle feci e nelle urine. Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivata dall’idrolisi di raltegravir-glucuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir-glucuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9 % ed il 23 % rispettivamente della dose. La principale entità circolante è stata raltegravir ed ha rappresentato circa il 70 % della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir-glucuronide. Studi con l’uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l’UGT1A1 è l’enzima principale responsabile per la formazione di raltegravirglucuronide. Ciò indica che il meccanismo principale della clearance di raltegravir nell’uomo è la glucuronidazione mediata da UGT1A1. Polimorfismo della UGT1A1 In un confronto di 30 soggetti con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo del tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90 %) dell’AUC è stato 1,41 (0,96-2,09) ed il rapporto delle medie geometriche della C12 h sono state 1,91 (1,43-2,55). Un aggiustamento della dose non è considerato necessario in soggetti con attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Raltegravir Dr. Reddy’s è disponibile solo in compresse da 600 mg. Se è necessaria una dose alternativa, si devono usare altri prodotti a base di raltegravir che offrono tale opzione (vedere paragrafo 4.2). Altri prodotti a base di raltegravir da 400 mg sono disponibili anche in una formulazione in compresse masticabili e in granuli per sospensione orale. Sulla base di uno studio d

23 confronto della formulazione in volontari adulti sani, la compressa masticabile e il granulato per sospensione orale hanno una biodisponibilità orale superiore rispetto alla compressa da 400 mg. Per ulteriori informazioni sul dosaggio, consultare l'RCP di questi prodotti. Anziani Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di raltegravir nell'intervallo di età studiato con raltegravir 400 mg due volte al giorno. Non c'è stato un effetto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di raltegravir nell'intervallo di età studiato nell'ONCEMRK con raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno. Genere, razza, etnia e peso corporeo Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti dovute al sesso, alla razza, all'etnia o al peso corporeo negli adulti per raltegravir 400 mg due volte al giorno, e non è stato concluso alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di raltegravir. Anche per raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) una volta al giorno, l'analisi della PK della popolazione ha dimostrato che gli impatti di sesso, razza, etnia e peso corporeo non sono clinicamente significativi. Compromissione renale La clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale grave e soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è noto in che misura raltegravir possa essere dializzato, la somministrazione deve essere evitata prima di una sessione di dialisi. Non è stato condotto alcuno studio sulla compromissione renale con raltegravir 1200 mg una volta al giorno, tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti con la compressa da 400 mg due volte al giorno, non si prevede alcun effetto clinicamente significativo. Compromissione epatica Raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glucuronidazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti con una insufficienza epatica moderata e soggetti sani. L’effetto di una insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato. Non è stato condotto alcuno studio sulla compromissione epatica con raltegravir 1200 mg una volta al giorno, tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti con la compressa da 400 mg due volte al giorno, non si prevede alcun effetto clinicamente significativo per la compromissione epatica lieve e moderata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità embriofetale e tossicità giovanile con raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli. Effetti a livelli di esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l’uomo. Mutagenicità Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA, e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo. Carcinogenicità Uno studio di carcinogenicità su raltegravir nei topi non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico. Ai più alti livelli di dose, 400 mg/kg/die nelle femmine e 250 mg/kg/die nei maschi, l’esposizione sistemica è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati identificati tumori (carcinoma a cellule squamose) del naso/nasofaringe con dosi di 300 e 600 mg/kg/die nelle femmine e 300 mg/kg/die nei maschi. Queste neoplasie potrebbero essere dovute al deposito e/o all’aspirazione del medicinale a livello della mucosa del naso/nasofaring

24 durante la somministrazione della dose mediante sonda gastrica e successiva irritazione e infiammazione cronica; è probabile che esse abbiano una modesta rilevanza nell’uso clinico. L’esposizione sistemica al NOAEL è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Sono risultati negativi studi standard di genotossicità per la valutazione di mutagenicità e clastogenicità. Tossicità embriofetale In studi di tossicità embriofetale su ratti e conigli, raltegravir non è risultato teratogeno. Un lieve aumento di coste soprannumerarie, una variante del normale processo di sviluppo, è stato osservato nei feti di ratto di madri con esposizioni a raltegravir di circa 4,4 volte l’esposizione umana alla dose umana raccomandata (RHD) sulla base dell'AUC0-24 h. Nessun effetto sullo sviluppo è stato osservato a 3,4 volte l'esposizione umana alla RHD. Dati simili non sono stati osservati nei conigli.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Interno della compressa - Cellulosa microcristallina - Croscarmellosa sodica - Carbomeri - Magnesio stearato Rivestimento della compressa - Macrogol - Talco - Titanio diossido (E171) - Glicerolo monocaprilocaprato (tipo I) - Poli(alcool vinilico) - Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in flaconi HDPE sigillati a induzione (flaconi multistrato ad alta barriera) chiusi con un tappo HDPE resistente ai bambini con all'interno uno scavenger di ossigeno e un setaccio molecolare. Confezioni: 1 flacone con 60 compresse e un multipack contenente 180 (3 flaconi da 60) compresse. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Dr. Reddy’s S.r.l. Piazza Santa Maria Beltrade 1 20123 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051336016 - "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 051336028 - "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 180 (60X3) COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo