RAMIPRIL HEXAL

1. Denominazione del medicinale

RAMIPRIL HEXAL 2,5 mg compresse RAMIPRIL HEXAL 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 2,5 mg di ramipril. Ciascuna compressa contiene 5 mg di ramipril. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa. 2.5 mg compresse: Di colore bianco, oblunga, con sfaccettature piane, linea di frattura su ambo i lati. Incisione su un lato con la scritta “R 2.5”. La compressa può essere divisa in dosi uguali. 5 mg compresse: Di colore bianco, oblunga, con sfaccettature piane, linea di frattura su ambo i lati. Incisione su un lato con la scritta “R 5”. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento dell’ipertensione; - Prevenzione cardiovascolare: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con: • patologie cardiovascolari aterotrombotiche conclamate (pregresse patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari periferiche) o • diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1). - Trattamento delle patologie renali: • Nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria; • Nefropatia glomerulare diabetica conclamata, definita da macroproteinuria in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1); • Nefropatia glomerulare non diabetica conclamata definita da macroproteinuria ≥3g/die (vedere paragrafo 5.1). - Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica; - Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dopo la fase acuta dell'infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dall’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 2 2 Si raccomanda che RAMIPRIL HEXAL venga assunto ogni giorno alla stessa ora. RAMIPRIL HEXAL può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). RAMIPRIL HEXAL deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti Pazienti in trattamento con un diuretico Dopo l’inizio del trattamento con RAMIPRIL HEXAL si può verificare ipotensione; questa è più probabile in pazienti trattati contemporaneamente con un diuretico. Per questi pazienti è raccomandata quindi cautela in quanto possono presentare deplezione di volume plasmatico e/o di sali. Il diuretico dovrebbe essere sospeso, se possibile, 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con RAMIPRIL HEXAL (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non è stato sospeso la terapia con RAMIPRIL HEXAL deve essere iniziata con la dose di 1,25 mg. Si devono monitorare la funzione renale e il potassio sierico. La dose successiva di RAMIPRIL HEXAL deve essere aggiustata in base al valore di pressione arteriosa che si vuole raggiungere. Ipertensione La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa. RAMIPRIL HEXAL può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Dose iniziale Il trattamento con RAMIPRIL HEXAL deve essere iniziato gradualmente, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno. Pazienti con una iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono presentare un calo eccessivo della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l’inizio del trattamento avvenga sotto il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4). Titolazione e dose di mantenimento La dose può essere raddoppiata ad intervalli da 2 a 4 settimane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di RAMIPRIL HEXAL è di 10 mg al giorno. La dose viene di solito assunta in monosomministrazione giornaliera. Prevenzione cardiovascolare Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di RAMIPRIL HEXAL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato sulla base della tollerabilità del paziente al principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due settimane di trattamento e - dopo due o tre ulteriori settimane - di incrementarla fino al raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di RAMIPRIL HEXAL una volta al giorno. Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico. Trattamento delle patologie renali • In pazienti con diabete e microalbuminuria: Dose inizial

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 3 3 La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di RAMIPRIL HEXAL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e dopo ulteriori due settimane a 5 mg. • In pazienti con diabete ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg di RAMIPRIL HEXAL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di RAMIPRIL HEXAL dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di RAMIPRIL HEXAL dopo ulteriori due o tre settimane. La dose giornaliera target è 10 mg. • In pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria ≥3g/die Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 1,25 mg di RAMIPRIL HEXAL una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo ulteriori due settimane. Insufficienza cardiaca sintomatica Dose iniziale In pazienti stabilizzati con terapia diuretica, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno. Titolazione e dose di mantenimento RAMIPRIL HEXAL deve essere titolato mediante il raddoppio della dose ogni una o due settimane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno. Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca Dose iniziale Dopo 48 ore dall’infarto del miocardio, in pazienti clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni. Se la dose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentarla a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto. Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico. Titolazione e dose di mantenimento La dose giornaliera è successivamente aumentata raddoppiandola ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno. Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto. Non esiste ancora un’esperienza sufficiente nel trattamento di pazienti con un’insufficienza cardiaca grav

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 4 4 (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio. Se si decide di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela in ogni incremento di dose. Popolazioni particolari Pazienti con funzionalità renale compromessa La dose giornaliera in pazienti con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2): • se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg; • se la clearance della creatinina è compresa tra 30-60 ml/min non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg; • se la clearance della creatinina è compresa tra 10-30 ml/min, la dose iniziale è 1,25 mg /die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; • In pazienti ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’effettuazione della dialisi. Pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2) Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento con RAMIPRIL HEXAL deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e la dose massima giornaliera di RAMIPRIL HEXAL è 2,5 mg. Anziani La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril di 1,25 mg. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ramipril nei bambini non sono ancora state stabilite. Al momento i dati disponibili per ramipril sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia. Modo di somministrazione Uso orale

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina). • Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRAs). • Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). • Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante. • 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili. • L'uso concomitante di RAMIPRIL HEXAL con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). • Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Ramipril Hexal non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 5 5

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazioni particolari • Gravidanza: la terapia con ACE inibitori come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). • Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. - Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 6 6 • Anziani Vedere paragrafo 4.2. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene. Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Ramipril Hexal. Il trattamento con Ramipril Hexal non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’ uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril, inibitori mTor (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. Nei pazienti trattati con ACE inibitori incluso Ramipril Hexal è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito). In caso di angioedema, RAMIPRIL HEXAL deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di RAMIPRIL HEXAL. Monitoraggio degli elettroliti: iperpotassiemia In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso Ramipril Hexal è stata osservata iperpotassiemia. Gli ACE-inibitori possono provocare iperpotassiemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, in pazienti con funzione renale compromessa (con età maggiore di 70 anni), diabete mellito non controllato, condizioni come la disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio degli elettroliti: iponatremi

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 7 7 In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico ADH (SIADH) e successiva iponatremia. Si raccomanda il regolare monitoraggio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia dei livelli sierici di sodio. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina. Tosse Con l'uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Avvertenze speciali riguardanti gli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Precauzioni per l’uso Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e inibitori della NEP come racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperpotassiemia.

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 8 8 I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Agenti antiipertensivi (ad es. diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): è necessario prevedere un potenziamento del rischio di ipotensione (vedere il paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di RAMIPRIL HEXAL: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia. Medicinali antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di RAMIPRIL HEXAL. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della potassiemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ramipril Hexal non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 9 9 È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione, l’oliguria e l’iperpotassiemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperpotassiemia, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comuni (≥ 1/10) Comuni (≥ 1/100, < 1/10) Non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100) Rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto rari (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comuni Non comuni Rari Molto rari Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Diminuzione del numero dei globuli bianchi (quale neutropenia o agranulocitosi), diminuzione del numero dei globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emogloDepressione del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitic

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 10 0 bina, diminuzione del numero delle piastrine Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo Patologie endocrine Sindrome da inappropria ta secrezione di ormone antidiuretic o (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento della potassiemia Anoressia, diminuzione dell’appetito Diminuzio ne della sodiemia Disturbi psichiatrici Umore depresso, ansietà, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno inclusa sonnolenza Stato confusionale Disturbi dell’attenzi one Patologie del sistema nervoso Mal di testa, capogiri Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disordini dell’equilibrio Ischemia cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia Patologie dell’occhio Disturbi della vista inclusa visione offuscata Congiuntivite Patologie dell’orecchio e del labirinto Danni all’udito, tinnito Patologie cardiache Ischemia miocardica quale angina pectoris o infarto del miocardio, tachicardia, arit

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 11 1 mia, palpitazioni, edema periferico Patologie vascolari Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope Vampate Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma, congestione nasale Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, diarrea, nausea, vomito Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi epatici, angioedema del piccolo intestino, dolore nella parte alta dell’addome quale gastrite, stipsi, secchezza delle fauci Glossite Afte, stomatiti Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata Ittero colestatico, danno epatocellulare Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash in particolare maculo-papulare Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi Fotosensi bilizzazio ne Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme , pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantema o enantem

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 12 2 pemfigoide o lichenoide, alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Artralgia Patologie renali e urinarie Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido Ginecomas tia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore al petto, affaticament o Piressia Astenia Popolazione pediatrica La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età compresa tra 2 e 16 anni in 2 studi clinici. Sebbene la natura e la gravità degli effetti indesiderati siano simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti effetti indesiderati è maggiore nei bambini: • tachicardia, congestione nasale e rinite, "comune" (≥1/100, <1/10) nella popolazione pediatrica, e "non comune" (≥ 1/1.000, <1/100) nella popolazione adulta. • Congiuntivite "comune" (≥1/100, <1/10) nella popolazione pediatrica, mentre "raro" (≥1/10.000, <1/1.000) nella popolazione adulta. • Tremore e orticaria "non comune" (≥1/1.000, <1/100) nella popolazione pediatrica, mentre "raro" (≥1/10.000, <1/1.000) nella popolazione adulta. Il profilo di sicurezza complessivo per il ramipril nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintom

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 13 3 I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale. Trattamento I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE-inibitori; codice A.T.C.: C09AA05 Meccanismo d'azione Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri. Effetti farmacodinamici Proprietà antipertensive: La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Insufficienza cardiaca: Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci, in pazienti con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Association. Il medicinale ha avuto effetti benefici sull’emodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell’indice cardiaco). Riduce inoltre l’attivazione neuroendocrina. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione cardiovascolare/Nefroprotezion

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 14 4 È stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE), in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in oltre 9200 pazienti. Sono stati inclusi nello studio pazienti con un rischio aumentato di patologie cardiovascolari conseguenti a malattie cardiovascolari aterotrombotiche (anamnesi di coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o a diabete mellito, con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL o fumo). Lo studio ha dimostrato che ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’incidenza di infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l’ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati). Studio HOPE: risultati principali Ramipril Placebo Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) Valore di p % % Tutti i pazienti n = 4645 n = 4652 Eventi primari combinati 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001 Infarto del miocardio 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001 Morte per cause cardiovascolari 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001 Ictus 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001 Endpoint secondari Morte per qualsiasi causa 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Necessità di rivascolarizzazione 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Ospedalizzazione per angina instabile 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 Complicazioni correlate al diabete 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 Lo studio MICRO – HOPE, un sottostudio predefinito dallo studio HOPE, ha valutato l’effetto dell’aggiunta del ramipril 10 mg all’attuale regime verso placebo in 3.577 pazienti con età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi. L’analisi primaria dei risultati ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0,027. Lo studio REIN, multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l’effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine> 1 e < 3 g/24 ore) o grave ( ≥ 3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica di origine non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico. L’analisi principale dei pazienti affetti dalla proteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocità media di diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispetto al placebo; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/mese, p =

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 15 5 0,038. La differenza tra gruppi è stata 0,34 [0,03-0,65] per mese, e circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo del ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della creatinina sierica e/o di insufficienza renale terminale (ESRD) (necessità di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACEinibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto Lo studio AIRE ha incluso più di 2.000 pazienti con segni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è iniziato 3-10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalità nei pazienti trattati con ramipril è stata del 16,9% mentre nei pazienti trattati con placebo è stata del 22,6%. Ciò significa una riduzione assoluta di mortalità di 5,7% e una riduzione del rischio relativo di 27% (CI di 95% [1140%]). Popolazione pediatrica In uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco su 244 pazienti pediatrici affetti da ipertensione (73% ipertensione primaria), di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti hanno ricevuto il dosaggio basso, o quello medio o quello alto di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti al range di dosaggio degli adulti di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo. Al termine di 4 settimane, ramipril è stato inefficace nell’endpoint di abbassamento della pressione sanguigna sistolica ma ha abbassato la pressione diastolica alla dose più elevata. Sia le dosi medie che quelle alte di ramipril hanno mostrato una significativa riduzione sia della pressione sistolica che di quella diastolica nei bambini affetti da ipertensione accertata. Questo effetto non è stato visto in uno studio di 4 settimane con dosi a scalare, randomizzato, in doppio cieco in 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (75% ipertensione primaria), in cui la pressione arteriosa diastolica e sistolica hanno dimostrato un modesto recupero, ma non un ritorno al basale statisticamente significativo, in tutti e tre i livelli di dosi testati a basso dosaggio (0,625 mg - 2,5 mg), medio dosaggio (2,5 mg - 10 mg) o a alto dosaggio (5 mg - 20 mg) di ramipril in base al peso corporeo. Ramipril non ha avuto una risposta dose lineare nella popolazione pediatrica studiata.

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 16 6

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con compromissione renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale. Allattamento Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l'effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 2 e 16 anni, di peso >10 kg. Dopo dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato si è verificato entro 2-3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al log del peso corporeo (p<0,01) così come alla dose (p<0,001). La clearance e il volume di distribuzione sono aumentati con l'aumentare dell'età dei bambini per ogni gruppo dose. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini ha raggiunto livelli di esposizione paragonabili a quelli negli adulti trattati con ramipril 5 mg. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini ha determinato livelli di esposizione superiore alla dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 17 7

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell'attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell'apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg rispettivamente senza effetti nocivi. È stato osservato danno renale irreversibile nei ratti molto piccoli a cui è stata somministrata una singola dose di ramipril. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole. Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ipromellosa Cellulosa microcristallina Amido pregelatizzinato Bicarbonato di sodio Sodio stearil fumarato

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25°C. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister in alluminio/alluminio contenuti in un astuccio di cartone, oppure sono confezionate in flacone HDPE con un essiccante nel tappo. Confezioni Blister: 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, 100 x 1, 250 compresse Flacone HDPE: 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100, 250, 500 compresse È possibile che non tutte le confezioni ed i tipi di contenitori siano commercializzati.

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 18 8 Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

2,5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 250 compresse in blister AL/AL 2,5 mg compresse 14 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 20 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 28 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 30 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 50 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 98 compresse in flacone HDP

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 1 19 9 2,5 mg compresse 100 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 250 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 250 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 14 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 20 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 28 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 30 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 50 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 98 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 100 compresse in flacone HDPE 5 mg compresse 250 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 500 compresse in flacone HDP

RCP_RAMIPRIL_HEXAL 2 20 0 5 mg compresse 500 compresse in flacone HDPE 2,5 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/AL 5 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/AL

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 Dicembre 2007 Data dell’ultinom rinnovo: 19 Gigno 2009

10. Data di revisione del testo