RECARBRIO

1. Denominazione del medicinale

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene imipenem monoidrato equivalente a 500 mg di imipenem, cilastatina sodica equivalente a 500 mg di cilastatina, e relebactam monoidrato equivalente a 250 mg di relebactam. Eccipiente(i) con effetti noti La quantità totale di sodio in ciascun flaconcino è di 37,5 mg (1,6 mmol). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Recarbrio è indicato in pazienti adulti e pediatrici dalla nascita per: • Trattamento della polmonite acquisita in ospedale (hospital-acquired pneumonia, HAP), compresa polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator associated pneumonia, VAP) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). • Trattamento della batteriemia che si manifesta in associazione o che si sospetta sia associata a HAP o VAP. • Trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi con opzioni di trattamento limitate (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda l’utilizzo di Recarbrio per il trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni di trattamento limitate solo dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive. Posologia La Tabella 1 riporta la dose raccomandata per via endovenosa nei pazienti adulti con una clearance della creatinina (CrCl) ≥ 90 mL/min e la Tabella 2 riporta la dose raccomandata per via endovenosa nei pazienti pediatrici (dalla nascita a < 18 anni di età) con funzione renale normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Tabella 1: Dosi raccomandate nei pazienti adulti con una CrCl ≥ 90 mL/min*,† Tipo di infezione Dose di Recarbrio (imipenem/cilastatina/ relebactam) Frequenza Tempo di infusione (minuti) Durata del trattamento Polmonite acquisita in ospedale, compresa polmonite associata a ventilazione meccanica†, ‡ 500 mg/500 mg/250 mg Ogni 6 ore 30 Da 7 a 14 giorni Infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi in pazienti con opzioni di trattamento limitate† 500 mg/500 mg/250 mg Ogni 6 ore 30 Durata in base al sito di infezione§ *Calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. † La dose raccomandata può non essere sufficiente per i pazienti con HAP o VAP con CrCl > 250 mL/min e per i pazienti con infezioni intra-addominali complicate (complicated intra-abdominal infections, cIAI) o infezioni complicate del tratto urinario (complicated urinary tract infections, cUTI), compresa pielonefrite, con CrCl >150 mL/min (vedere paragrafo 4.4). ‡ Comprende batteriemia, in associazione o che si sospetta sia associata a HAP o VAP. § Ad es., per le cUTI, e per le cIAI la durata raccomandata del trattamento è da 5 a 10 giorni; il trattamento può proseguire fino a 14 giorni. Tabella 2: Dosi raccomandate nei pazienti pediatrici con funzione renale normale* Peso corporeo Età Dose di Recarbrio (imipenem/cilastatina/relebactam) Frequenza Tempo di infusione (minuti) ≥ 30 kg < 18 anni 500 mg/500 mg/250 mg Ogni 6 ore 30 Da 2 kg a < 30 kg Da ≥ 3 mesi a < 18 anni 37,5 mg/kg (imipenem 15 mg/kg, cilastatina 15 mg/kg e relebactam 7,5 mg/kg) Ogni 6 ore 60 Dalla nascita a < 3 mesi 37,5 mg/kg (imipenem 15 mg/kg, cilastatina 15 mg/kg e relebactam 7,5 mg/kg) Ogni 8 ore 60 *Misurata mediante velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) calcolata utilizzando la formula bedside Schwartz. La durata raccomandata del trattamento per i pazienti pediatrici con HAP/VAP è la stessa degli adulti. Per il trattamento delle infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi in pazienti pediatrici con opzioni di trattamento limitate, la durata del trattamento è a discrezione del medico. Vedere paragrafo 5.1. Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti adulti con una CrCl inferiore a 90 mL/min è necessaria una riduzione della dose di imipenem/cilastatina/relebactam, come indicato nella Tabella 3. Nei pazienti con fluttuazioni della funzione renale è necessario monitorare la CrCl. I pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 30 kg con eGFR inferiore a 90 mL/min/1,73 m2 richiedono una riduzione della dose di imipenem/cilastatina/relebactam come indicato nella Tabella 3. Imipenem/cilastatina/relebactam non è raccomandato in pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 30 kg con compromissione renale.

Tabella 3: Dosi raccomandate per via endovenosa nei pazienti adulti con una CrCl < 90 mL/min e nei pazienti pediatrici (di peso corporeo di almeno 30 kg) con eGFR < 90 mL/min/1,73 m2 Funzionalità renale stimata (CrCl [mL/min]* o eGFR [mL/min/1,73 m2 ]† ) Dose raccomandata di Recarbrio (imipenem/cilastatina/relebactam) (mg)‡ Da inferiore a 90 a superiore o uguale a 60 400/400/200 Da inferiore a 60 a superiore o uguale a 30 300/300/150 Da inferiore a 30 a superiore o uguale a 15 200/200/100 Nefropatia allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi§ 200/200/100 *CrCl calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault per i pazienti adulti. † eGFR calcolata utilizzando la formula bedside Schwartz in pazienti pediatrici di peso corporeo ≥ 30 kg. ‡ Da somministrare per via endovenosa. Per la durata dell’infusione e la frequenza di somministrazione, vedere Tabella 1 e Tabella 2. § La somministrazione deve essere programmata dopo l’emodialisi. Imipenem, cilastatina e relebactam vengono eliminati dal circolo durante l’emodialisi. Recarbrio viene fornito in un flaconcino monodose in un’associazione a dose fissa; la dose di ogni componente sarà aggiustata equamente durante la preparazione (vedere paragrafo 6.6). I pazienti adulti con CrCl inferiore a 15 mL/min e i pazienti pediatrici (di peso corporeo di almeno 30 kg) con eGFR inferiore a 15 mL/min/1,73m2 non devono ricevere imipenem/cilastatina/relebactam a meno che l’emodialisi non sia effettuata entro 48 ore. Non vi sono sufficienti informazioni per raccomandare l’utilizzo di imipenem/cilastatina/relebactam nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di imipenem/cilastatina/relebactam nei bambini di peso corporeo inferiore a 30 kg con compromissione renale, nei bambini di peso corporeo inferiore a 2 kg o lattanti nati pretermine (età post-mestruale inferiore a 37 settimane) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per infusione endovenosa. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico. Ipersensibilità severa (ad es., reazione anafilattica, reazione cutanea severa) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es., penicilline, cefalosporine o monobattami) (vedere paragrafo 4.4).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni di ipersensibilità Nei pazienti in trattamento con beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). È più probabile che tali reazioni si verifichino in individui con una storia di sensibilità a più allergeni. Prima di iniziare la terapia con imipenem/cilastatina/relebactam, si deve condurre un’indagine accurata su precedenti reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici e altri allergeni. In caso di reazione allergica a imipenem/cilastatina/relebactam, si deve interrompere immediatamente il trattamento. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento di emergenza immediato. Funzione epatica La funzione epatica deve essere monitorata attentamente durante il trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam a causa del rischio di tossicità epatica (come aumento delle transaminasi, insufficienza epatica ed epatite fulminante) (vedere paragrafo 4.8). Uso nei pazienti con malattia epatica: nei pazienti con patologie epatiche preesistenti la funzione epatica deve essere monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Sistema nervoso centrale (SNC) Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, sono state segnalate reazioni avverse a livello del SNC, quali crisi convulsive, stati confusionali e attività mioclonica, in particolare in caso di superamento delle dosi raccomandate di imipenem. Tali reazioni sono state segnalate più comunemente nei pazienti con disturbi a carico del SNC (ad esempio, lesioni cerebrali o anamnesi di crisi convulsive) e/o compromissione della funzione renale. Si deve prestare particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per le crisi epilettiche o in trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsiva. Aumento del potenziale convulsivo in seguito all’interazione con acido valproico Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem/cilastatina/relebactam e acido valproico/divalproex sodico. Per il trattamento delle infezioni nei pazienti con crisi convulsive ben controllate dall’acido valproico o dal divalproex sodico si devono prendere in considerazione antibatterici diversi dai carbapenemi. Se è necessaria la somministrazione di questo medicinale, deve essere presa in considerazione una terapia anticonvulsivante aggiuntiva (vedere paragrafo 4.5). Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) Diarrea associata a Clostridioides difficile (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD) è stata segnalata con imipenem/cilastatina/relebactam. In termini di severità, la CDAD può variare da una forma lieve di diarrea a colite fatale. La CDAD deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo la somministrazione di imipenem/cilastatina/relebactam (vedere paragrafo 4.8). È necessaria un’anamnesi accurata poiché la CDAD è stata segnalata a distanza di oltre due mesi dalla somministrazione di agenti antibatterici. In caso di CDAD sospetta o confermata, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina/relebactam e la somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con CrCl ≥ 150 mL/min Sulla base di analisi di farmacocinetica-farmacodinamica, la dose raccomandata di imipenem/cilastatina/relebactam per i pazienti con CrCl ≥ 90 mL/min può non essere sufficiente nel trattamento di pazienti con HAP o VAP e CrCl > 250 mL/min o di pazienti con cIAI o cUTI e CrCl > 150 mL/min. Per questi pazienti si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare terapie alternative. Compromissione renale È raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Non vi sono informazioni adeguate per raccomandare l’uso di imipenem/cilastatina/relebactam nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Limiti dei dati clinici I pazienti immunocompromessi, compresi i pazienti con neutropenia, sono stati esclusi dagli studi clinici. Polmonite acquisita in ospedale, compresa polmonite associata a ventilazione meccanica In un solo studio sulla polmonite acquisita in ospedale, compresa polmonite associata a ventilazione meccanica, il 6,2 % (33/535) dei pazienti presentava batteriemia al basale. Pazienti con opzioni di trattamento limitate L’uso di imipenem/cilastatina/relebactam per il trattamento di pazienti con infezioni causate da organismi aerobi Gram-negativi che hanno opzioni di trattamento limitate si basa sull’esperienza con imipenem/cilastatina, sulle analisi di farmacocinetica-farmacodinamica per imipenem/cilastatina/relebactam e sui dati limitati ricavati da uno studio clinico randomizzato nel quale 21 pazienti valutabili sono stati trattati con imipenem/cilastatina/relebactam e 10 pazienti valutabili sono stati trattati con colistina e imipenem/cilastatina per le infezioni causate da organismi non sensibili a imipenem. Limiti dello spettro dell’attività antibatterica Imipenem non presenta attività contro Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e Staphylococcus epidermidis resistente alla meticillina (MRSE) o contro Enterococcus faecium. In caso di coinvolgimento noto o sospetto di questi agenti patogeni nel processo infettivo, si devono utilizzare agenti antibatterici alternativi o aggiuntivi. Lo spettro di inibizione di relebactam comprende le beta-lattamasi di classe A (come le beta-lattamasi a spettro esteso (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) e carbapenemasi Klebsiella pneumoniae (Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)) e le beta-lattamasi di classe C compresa la cefalosporinasi derivata da Pseudomonas (Pseudomonas-derived cephalosporinase, PDC). Relebactam non inibisce le carbapenemasi di classe D come Oxacillina-48 (OXA-48) o le metallobeta-lattamasi di classe B come le metallo-beta-lattamasi New Dehli (New Delhi metallo-beta-lactamase, NDM) e le metallo-beta-lattamasi codificata da integrone di Verona (Verona integron-encoded metallo-beta-lactamase, VIM) (vedere paragrafo 5.1). Organismi non sensibili L’uso di imipenem/cilastatina/relebactam può comportare una crescita eccessiva di organismi non sensibili, che può richiedere l’interruzione del trattamento o altre misure appropriate.

Sieroconversione al test dell’antiglobulina (test di Coombs) Durante il trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam si può sviluppare una positività al test diretto o indiretto di Coombs (vedere paragrafo 4.8). Eccipienti con effetti noti Sodio Ogni flaconcino contiene un totale di 37,5 mg di sodio (1,6 mmol), equivalente all’1,9 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si somministra Recarbrio a pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ganciclovir Nei pazienti che hanno ricevuto ganciclovir in concomitanza a imipenem/cilastatina, sono state segnalate crisi convulsive generalizzate. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem/cilastatina/relebactam a meno che i benefici potenziali non superino i rischi. Acido valproico I casi clinici in letteratura hanno mostrato che la co-somministrazione dei carbapenemi, compreso imipenem/cilastatina, a pazienti in trattamento con acido valproico o divalproex sodico comporta una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. Le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto del range terapeutico come conseguenza di questa interazione, aumentando, pertanto, il rischio di comparsa improvvisa di crisi convulsive. Sebbene non sia noto il meccanismo di questa interazione, i dati degli studi in-vitro e degli studi condotti sugli animali indicano che i carbapenemi possono inibire l’idrolisi del metabolita glucuronide dell’acido valproico (VPA-g) ad acido valproico, abbassando di conseguenza le concentrazioni sieriche di acido valproico. Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem/cilastatina/relebactam e acido valproico/divalproex sodico (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione concomitante di agenti antibatterici e warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti di quest’ultimo. Si raccomanda il monitoraggio appropriato del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici e medicinali anticoagulanti orali. Studi clinici di interazione farmacologica Uno studio clinico di interazione farmacologica ha dimostrato che l’esposizione a imipenem e relebactam non aumenta in maniera clinicamente significativa quando imipenem/cilastatina/relebactam viene co-somministrato con probenecid, il prototipo dell’inibitore del trasportatore di anioni organici (OAT), indicando un’assenza di interazioni farmacologiche mediate da OAT clinicamente significative. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid ha aumentato il livello plasmatico e l’emivita di cilastatina, sebbene non in misura clinicamente significativa. Pertanto, questo medicinale può essere somministrato in concomitanza agli inibitori di OAT.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di imipenem, cilastatina o relebactam nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con imipenem/cilastatina hanno mostrato tossicità riproduttiva nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Gli studi sugli animali con relebactam non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Recarbrio deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Imipenem e cilastatina sono escreti in piccoli quantitativi nel latte materno. Non è noto se relebactam sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di relebactam nel latte dei ratti (per i dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Recarbrio tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo riguardo ai potenziali effetti del trattamento con imipenem/cilastatina o relebactam sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di imipenem/cilastatina o relebactam sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Recarbrio altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, sono state segnalate reazioni avverse a livello del SNC quali crisi convulsive, stati confusionali e attività mioclonica, soprattutto in caso di superamento delle dosi raccomandate di imipenem (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, si deve prestare attenzione alla guida di veicoli o all’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa che si è verificata più frequentemente (≥ 2%) nei pazienti adulti che ricevevano imipenem/cilastatina più relebactam negli studi aggregati di Fase II sulle infezioni intra-addominali complicate (cIAI) e sulle infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), compresa pielonefrite (N = 431) è stata diarrea. Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (≥ 2%) nei pazienti che ricevevano Recarbrio in uno studio di Fase III su HAP o VAP (N = 266) sono state diarrea, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante studi clinici di Fase II (imipenem/cilastatina più relebactam, con la partecipazione di 431 pazienti) e di Fase III (Recarbrio, con la partecipazione di 266 pazienti) e con imipenem/cilastatina negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing con imipenem/cilastatina (vedere Tabella 4).

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza secondo MedDRA. Le categorie di frequenza si basano sulle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4: Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Colite pseudomembranosa* Candidiasi* Gastroenterite* Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia* Pancitopenia* Neutropenia* Leucopenia* Trombocitopenia* Trombocitosi* Agranulocitosi* Anemia emolitica* Depressione midollare* Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche* Patologie del sistema nervoso Crisi convulsive* Allucinazioni* Stati confusionali* Attività mioclonica* Capogiro* Sonnolenza* Encefalopatia* Parestesia* Tremore focale* Perversione del gusto* Peggioramento di miastenia gravis* Cefalea* Agitazion e* Discinesia * Patologie dell’orecchio e del labirinto Perdita dell’udito* Vertigine* Tinnito* Patologie cardiache Cianosi* Tachicardia* Palpitazioni* Patologie vascolari Tromboflebite* Ipotensione* Rossore* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea* Iperventilazione* Dolore faringeo* Patologie gastrointestinali Diarrea†* Nausea† * Vomito† * Colorazione dei denti e/o della lingua* Colite emorragica* Dolore addominale* Bruciore di stomaco* Glossite*

Ipertrofia delle papille della lingua* Salivazione aumentata* Patologie epatobiliari Alanina aminotransferasi aumentata†* Aspartato aminotransferasi aumentata†* Insufficienza epatica* Epatite* Epatite fulminante* Ittero* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea (ad es., esantematica)* Orticaria* Prurito* Necrolisi epidermica tossica* Angioedema* Sindrome di Stevens-Johnson* Eritema multiforme* Dermatite esfoliativa* Iperidrosi* Modificazioni del tessuto cutaneo* Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Poliartralgia* Dolore alla spina dorsale toracica* Patologie renali e urinarie Aumenti della creatinina sierica* Insufficienza renale acuta* Oliguria/anuria* Poliuria* Colore anormale delle urine (innocuo e non deve essere confuso con l’ematuria)* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Prurito vulvare* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre* Dolore locale e indurimento nella sede di iniezione* Fastidio al torace* Astenia/debolezza* Esami diagnostici Aumenti della fosfatasi alcalina sierica* Test di Coombs positivo* Tempo di protrombina prolungato* Emoglobina ridotta* Aumenti della bilirubina sierica* Aumenti dell’azoto ureico ematico* Latticodei drogenasi ematica aumentata * *segnalato con imipenem/cilastatina negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing con imipenem/cilastatina †segnalato con imipenem/cilastatina più relebactam negli studi di Fase II (N = 431) e di Fase III (N = 266)

Popolazione pediatrica La sicurezza di imipenem/cilastatina/relebactam è stata valutata in uno studio clinico di Fase 2/3 su partecipanti pediatrici, dalla nascita fino a meno di 18 anni di età (vedere paragrafo 5.1). Sono stati arruolati e trattati 85 partecipanti nel braccio imipenem/cilastatina/relebactam, di cui 10 adolescenti, 31 bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, 21 di età compresa tra 2 anni e meno di 6 anni, 15 di età compresa tra 3 mesi e meno di 2 anni e 8 di età compresa tra la nascita (a termine) e meno di 3 mesi. Sulla base di questi dati, le reazioni avverse sono state generalmente paragonabili a quelle osservate negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, interrompere la terapia con Recarbrio, trattare in base ai sintomi e istituire un trattamento di supporto generale. Imipenem, cilastatina e relebactam possono essere eliminati tramite emodialisi. Non sono disponibili informazioni cliniche sull’utilizzo dell’emodialisi per il trattamento di un sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi, codice ATC: J01DH56 Meccanismo d’azione L’attività battericida di imipenem risulta dall’inibizione delle proteine leganti la penicillina (PBP) che determina l’inibizione della sintesi della parete cellulare del peptidoglicano. La cilastatina limita il metabolismo renale di imipenem e non ha attività antibatterica. Relebactam è un inibitore non beta lattamico di Ambler di classe A e delle beta-lattamasi di classe C, comprese le carbapenemasi Klebsiella pneumoniae (KPC) di classe A, le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e le beta-lattamasi di classe C (tipo AmpC) compresa la cefalosporinasi derivata da Pseudomonas (PDC). Relebactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-beta-lattamasi) o le carbapenemasi di classe D. Relebactam non svolge attività antibatterica. Resistenza I meccanismi di resistenza nei batteri Gram-negativi che sono noti per influenzare imipenem/relebactam includono la produzione di metallo-beta-lattamasi o oxacillinasi con attività delle carbapenemasi. L’espressione di alcuni alleli della beta-lattamasi di classe A Guiana Extended-Spectrum betalactamase (GES) e la sovraespressione di PDC insieme alla perdita della porina OprD di ingresso di imipenem possono conferire resistenza nei confronti di imipenem/relebactam in P. aeruginosa. L’espressione delle pompe di efflusso in P. aeruginosa non influisce sull’attività di imipenem o relebactam. I meccanismi di resistenza batterica che possono ridurre l’attività antibatterica di imipenem/relebactam nell’Enterobacterales comprendono mutazioni di porine che influenzano la permeabilità della membrana esterna.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici Negli studi in-vitro non è stato dimostrato alcun antagonismo tra imipenem/relebactam e amikacina, azitromicina, aztreonam, colistina, gentamicina, levofloxacina, linezolid, tigeciclina, tobramicina o vancomicina. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per imipenem-relebactam e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica È stato dimostrato che il tempo in cui le concentrazioni plasmatiche di imipenem libero superano la concentrazione minima inibitoria di imipenem/relebactam (% fT > MIC) presenta la migliore correlazione con l’efficacia. È stato stabilito che il rapporto tra l’AUC plasmatica di relebactam libero nelle 24 ore e la MIC di imipenem/relebactam (fAUC / MIC) rappresenta l’indice che prevede meglio l’attività di relebactam. Efficacia clinica contro patogeni specifici L’efficacia è stata dimostrata in studi clinici nei confronti dei patogeni elencati sotto ogni indicazione risultati sensibili a imipenem e relebactam in vitro: Polmonite acquisita in ospedale, inclusa polmonite associata a ventilazione meccanica Microrganismi Gram-negativi • Escherichia coli • Haemophilus influenzae • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa • Serratia marcescens Studi in vitro suggeriscono che i seguenti patogeni potrebbero essere sensibili a imipenem e relebactam in assenza di meccanismi acquisti di resistenza: Microrganismi aerobi Gram-negativi • Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex • Citrobacter spp. (compresi C. freundii e C. koseri) • Enterobacter spp. (compresi E. asburiae e E. cloacae) • Escherichia coli • Klebsiella spp. (comprese K. aerogenes, K. oxytoca e K. pneumoniae) • Pseudomonas aeruginosa • Serratia marcescens Microrganismi anaerobi Gram-negativi • Bacteroides spp. (compreso B. fragilis) • Fusobacterium spp. (compresi F. nucleatum e F. necrophorum) • Prevotella spp. (comprese P. melaninogenica, P. bivia e P. buccae) Microrganismi aerobi Gram-positivi • Enterococcus faecalis • Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina)

13 • Streptococchi del gruppo viridans (compresi S. anginosus e S. constellatus) Gli studi in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili a imipenem e relebactam: Microrganismo aerobi Gram-negativi • Legionella spp. • Stenotrophomonas maltophilia Popolazione pediatrica Recarbrio è stato valutato in uno studio clinico di Fase 2/3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, su 115 partecipanti pediatrici dalla nascita (a termine) fino a meno di 18 anni di età con HAP/VAP (n=6), cUTI (n=55) o cIAI (n=54), che includeva un totale di 85 pazienti trattati con imipenem/cilastatina/relebactam e 28 pazienti trattati con controllo attivo. La durata minima del trattamento antibiotico è stata di 5 giorni per cIAI e cUTI o 7 giorni per HAP/VAP, fino a un massimo di 14 giorni. Per i partecipanti con cUTI o cIAI nel braccio imipenem/cilastatina/relebactam, era consentito un passaggio ad una terapia orale facoltativa di riduzione della dose dopo aver ricevuto almeno 3 giorni di trattamento con imipenem/cilastatina/relebactam per via endovenosa. L’obiettivo primario era la sicurezza e la tollerabilità e tutte le analisi statistiche erano descrittive. L’efficacia nella popolazione pediatrica è stata stabilita sulla base del raggiungimento di esposizioni sistemiche simili a quelle degli adulti. Alla visita di follow-up precoce (early follow-up, EFU), da 7 a 14 giorni dopo la fine della terapia, il 70,6% (60/85) dei partecipanti pediatrici nel braccio imipenem/cilastatina/relebactam ha ottenuto una risposta clinica favorevole (guarigione o guarigione prolungata), rispetto al 75% (21/28) nel braccio di confronto (popolazione Intention-To-Treat (ITT) modificata). Alla visita di follow-up tardivo (late follow-up, LFU), da 7 a 14 giorni dopo la visita di EFU, è stata ottenuta una risposta clinica favorevole rispettivamente dal 69,4% (59/85) e dal 75,0% (21/28) dei partecipanti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nella Tabella 5 sono riassunti i parametri farmacocinetici allo stato stazionario di imipenem, cilastatina e relebactam in adulti sani con funzione renale nella norma (CrCl 90 mL/min o superiore) dopo infusioni endovenose multiple nell’arco di 30 minuti contenenti 500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina + 250 mg di relebactam somministrati ogni 6 ore. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di imipenem e relebactam in pazienti con cIAI o cUTI e HAP o VAP con funzione renale nella norma (90 mL/min ≤ CrCl < 150 mL/min) dopo infusioni endovenose multiple nell’arco di 30 minuti contenenti 500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina + 250 mg di relebactam somministrati ogni 6 ore sono riassunti, rispettivamente, nelle Tabelle 6 e 7. I parametri farmacocinetici erano simili per la somministrazione di dosi singole e multiple a causa dell’accumulo minimo. La C max e l’AUC di imipenem, cilastatina e relebactam aumentano in maniera proporzionale alla dose. Le emivite di eliminazione (t ½) di imipenem, cilastatina e relebactam sono indipendenti dalla dose.

Tabella 5: Media geometrica (coefficiente geometrico di variazione percentuale) per i parametri plasmatici di farmacocinetica allo stato stazionario di imipenem, cilastatina e relebactam dopo infusioni endovenose multiple da 30 minuti contenenti 500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina/250 mg di relebactam somministrati ogni 6 ore in adulti sani Imipenem (n=6) Cilastatina (n=6) Relebactam (n=6) AUC 0-6 ore (μM-ora) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8) C max (μM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9) CL (L/ora) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8) t ½ (ora)* 1,1 (±0,1) 1,0 (±0,1) 1,7 (±0,2) *Media aritmetica (deviazione standard) riportata per t ½ AUC 0-6 ore = area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a 6 ore; C max = concentrazione massima; CL = clearance plasmatica; t ½ = emivita di eliminazione Tabella 6: Media geometrica (coefficiente geometrico di variazione percentuale) basata sul modello di farmacocinetica di popolazione dei parametri plasmatici di farmacocinetica allo stato stazionario di imipenem e relebactam dopo infusioni endovenose multiple da 30 minuti di Recarbrio (500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina/250 mg di relebactam) somministrati ogni 6 ore in pazienti adulti con cIAI o cUTI con CrCl 90 mL/min o superiore Imipenem Relebactam AUC 0-24 ore (μM-ora) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5) C max (μM) 88,9 (62,1) 58,5 (44,9) CL (L/ora) 13,4 (56,3) 7,4 (44,5) t ½ (ora)* 1,0 (±0,5) 1,2 (±0,7) *Media aritmetica (deviazione standard) riportata per t ½ AUC 0-24 ore = area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a 24 ore; C max = concentrazione massima; CL = clearance plasmatica; t ½= emivita di eliminazione Tabella 7: Media geometrica (coefficiente geometrico di variazione percentuale) basata sul modello di farmacocinetica di popolazione dei parametri plasmatici di farmacocinetica allo stato stazionario di imipenem e relebactam dopo infusioni endovenose multiple da 30 minuti di Recarbrio (500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina/250 mg di relebactam) somministrati ogni 6 ore in pazienti adulti con HAP o VAP con CrCl 90 mL/min o superiore Imipenem Relebactam AUC 0 – 24 ore (μM-ora) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9) C max (μM) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8) CL (L/ora) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9) AUC 0 – 24 ore = area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a 24 ore; C max = concentrazione massima; CL = clearance plasmatica Distribuzione Il legame di imipenem e cilastatina alle proteine plasmatiche umane è rispettivamente del 20 % e del 40 % circa. Il legame di relebactam alle proteine plasmatiche umane è del 22 % circa ed è indipendente dalla concentrazione. Nei soggetti che hanno ricevuto la somministrazione di dosi multiple mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 ore, il volume di distribuzione allo stato stazionario di imipenem, cilastatina e relebactam è rispettivamente di 24,3 L, 13,8 L e 19,0 L. La penetrazione nel liquido del rivestimento epiteliale polmonare (epithelial lining fluid, ELF) espressa come rapporto dell’esposizione plasmatica tra ELF totale e ELF non legato è stata rispettivamente del 55 % e del 54 % per imipenem e relebactam.

Biotrasformazione Quando somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I, con conseguenti bassi livelli di imipenem (media del 15-20 % della dose) rilevati nelle urine umane. La cilastatina, un inibitore di questo enzima, impedisce efficacemente il metabolismo renale, pertanto quando imipenem e cilastatina sono somministrati in concomitanza, si raggiungono livelli adeguati di imipenem (70 % circa della dose) nelle urine per consentire l’attività antibatterica. La cilastatina viene eliminata principalmente nelle urine come medicinale immodificato (70-80 % circa della dose) e il 10 % della dose si ritrova come metabolita N-acetil, che possiede un’attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi-I paragonabile a quella del medicinale immodificato. Relebactam viene eliminato principalmente tramite escrezione renale come farmaco immodificato (più del 90% della dose) ed è metabolizzato in quantità minima. Il relebactam immodificato è stato l’unico componente correlato al farmaco a essere rilevato nel plasma umano. Eliminazione Imipenem, cilastatina e relebactam sono escreti principalmente per via renale. In seguito alla somministrazione di dosi multiple contenenti 500 mg di imipenem, 500 mg di cilastatina e 250 mg di relebactam in soggetti sani di genere maschile, circa il 63 % della dose somministrata di imipenem e il 77 % della dose somministrata di cilastatina sono rilevati in forma immodificata nelle urine. L’escrezione renale di imipenem e cilastatina implica sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare attiva. Più del 90 % della dose somministrata di relebactam è stata escreta nelle urine umane in forma immodificata. La clearance renale media per relebactam è di 135 mL/min, prossima alla clearance plasmatica (148 mL/min), indicando la quasi completa eliminazione di relebactam per via renale. La clearance renale per relebactam libero è superiore alla velocità di filtrazione glomerulare, per cui oltre alla filtrazione glomerulare anche la secrezione tubulare attiva è coinvolta nell’eliminazione renale (~30 % della clearance totale). Linearità/Non linearità La farmacocinetica di relebactam risulta lineare per l’intervallo posologico da 25 a 1 150 mg preso in esame per una somministrazione endovenosa singola, e per l’intervallo posologico da 50 a 625 mg preso in esame per la somministrazione endovenosa multipla ogni 6 ore fino a un massimo di 7 giorni. È stato osservato un accumulo minimo di imipenem, cilastatina o relebactam in seguito a infusioni endovenose multiple da 30 minuti di relebactam (50-625 mg) somministrato in concomitanza con 500 mg di imipenem/500 mg di cilastatina ogni 6 ore fino a un massimo di 7 giorni in adulti sani di genere maschile con funzione renale nella norma. Enzimi che metabolizzano farmaci Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale di interazione di imipenem o cilastatina con gli enzimi del CYP450. Relebactam a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 in vitro nei microsomi epatici umani. Poiché non ha dimostrato un potenziale di induzione in vitro di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 negli epatociti umani, è improbabile che relebactam causi interazioni farmacologiche cliniche attraverso le vie mediate da CYP. Imipenem, cilastatina e relebactam vengono tutti eliminati principalmente tramite escrezione renale in forma immodificata; il metabolismo è una via di eliminazione minore. Pertanto, è improbabile che Recarbrio sia oggetto di interazioni farmacologiche quando somministrato in concomitanza con inibitori o induttori di CYP.

Trasportatori di membrana Relebactam a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce in vitro i seguenti trasportatori epatici e renali: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K o BSEP. Relebactam viene secreto attivamente nelle urine. Non è un substrato dei trasportatori OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 o MRP4, ma è un substrato dei trasportatori OAT3, OAT4, MATE1 e MATE2K. La secrezione tubulare attiva rappresenta solo il 30 % circa della clearance totale di relebactam, pertanto, l’entità dell’interazione farmacologica dovuta all’inibizione dei trasportatori tubulari dovrebbe avere una significatività clinica minima, circostanza confermata da uno studio clinico sulle interazioni farmacologiche condotto con probenecid e Recarbrio (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio clinico di farmacocinetica e nell’analisi di farmacocinetica di popolazione, sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione (AUC) per imipenem, cilastatina e relebactam in base all’entità della compromissione renale. In uno studio clinico sugli adulti, la media geometrica delle AUC di imipenem è aumentata rispettivamente fino a 1,4 volte, 1,5 volte e 2,5 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai soggetti sani con funzione renale nella norma. La rispettiva media geometrica delle AUC di cilastatina è aumentata fino a 1,6 volte, 1,9 volte e 5,6 volte. La media geometrica delle AUC di relebactam è aumentata rispettivamente fino a 1,6 volte, 2,2 volte e 4,9 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai soggetti sani con funzione renale nella norma. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi, imipenem, cilastatina e relebactam sono stati eliminati in maniera efficace tramite emodialisi. Per mantenere esposizioni sistemiche simili a quelle dei pazienti con funzione renale nella norma, è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. I pazienti ESRD in emodialisi devono ricevere Recarbrio dopo la seduta di emodialisi (vedere paragrafo 4.2) Compromissione epatica Imipenem, cilastatina e relebactam vengono eliminati principalmente per via renale; pertanto, è improbabile che la compromissione epatica influisca sull’esposizione a Recarbrio (vedere paragrafo 4.2). Anziani/genere In uno studio sugli anziani e sul genere e in un’analisi di farmacocinetica di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione (AUC) per imipenem, cilastatina e relebactam in base all’età o al genere, ad eccezione dell’effetto relativo alla funzione renale (vedere paragrafo 4.2). Etnia Solo un numero limitato di pazienti di etnia non bianca è stato incluso negli studi clinici, ma non si prevede alcun effetto significativo dell’etnia sulla farmacocinetica di imipenem, cilastatina e relebactam. Popolazione pediatrica Nella Tabella 8 sono riassunti i parametri di farmacocinetica allo stato stazionario di imipenem e relebactam in pazienti pediatrici (dalla nascita fino a meno di 18 anni di età) con HAP/VAP, cUTI o cIAI, dopo la somministrazione dei regimi di dosaggio pediatrici raccomandati. Le analisi di farmacocinetica di popolazione e le simulazioni del raggiungimento degli obiettivi in pazienti pediatrici con HAP/VAP, cUTI o cIAI hanno dimostrato che i regimi di dosaggio pediatrici raccomandati per i pazienti dalla nascita fino a meno di 18 anni di età con funzione renale nella norm

17 hanno determinato esposizioni sistemiche generalmente simili a quelle degli adulti con funzione renale nella norma trattati con 1,25 g di imipenem/cilastatina/relebactam. Queste analisi che includono l’assunzione di effetti proporzionali della compromissione renale negli adulti e nei pazienti pediatrici, prevedono anche che gli aggiustamenti della dose raccomandata per i pazienti di peso corporeo di almeno 30 kg con eGFR inferiore a 90 mL/min/1,73 m2 determinino esposizioni sistemiche simili a quelle dei pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2). Si raccomandano aggiustamenti della dose nei pazienti pediatrici dalla nascita fino a meno di 18 anni di età di peso corporeo di almeno 30 kg con eGFR inferiore a 90 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2). Non vi sono informazioni sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore a 30 kg con compromissione renale. Tabella 8: Media geometrica (coefficiente geometrico di variazione percentuale) basata sul modello di farmacocinetica di popolazione per i parametri plasmatici di farmacocinetica allo stato stazionario Peso corporeo Età Imipenem Relebactam AUC0-24ore (µM.ora) Cmax (µM) t½ (ora) CL (L/ora/ kg) AUC0-24 ore (µM.ora) Cmax (µM) t½ (ora) CL (L/ora/ kg) ≥ 30 kg <18 anni (N=38) 662 (38,8) 116 (23,3) 1,67 (26,6) 0,235 (25,9) 428 (45) 61,1 (27,2) 1,85 (26,3) 0,156 (28,7) < 30 kg ≥ 3 mesi e < 18 anni (N=66) 715 (27,4) 104 (15,1) 1,37 (19,6) 0,28 (24,2) 474 (49,9) 57,2 (23,2) 1,57 (29,2) 0,182 (32,8) < 30 kg Dalla nascita a < 3 mesi (N=27) 749 (21,6) 111 (13,2) 1,55 (20,3) 0,201 (20,1) 545 (44,5) 59,9 (21,6) 2,09 (39,4) 0.119 (35,3) AUC0 – 24ore= area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a 24 ore; C max=concentrazione massima; t½=emivita di eliminazione; CL=clearance plasmatica normalizzata per peso corporeo

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Imipenem/cilastatina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e studi di genotossicità. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta da imipenem, come entità singola, era limitata ai reni. La somministrazione concomitante di cilastatina e imipenem in un rapporto 1:1 ha impedito gli effetti nefrotossici di imipenem nei conigli e nelle scimmie. Le evidenze disponibili indicano che la cilastatina previene la nefrotossicità impedendo l’ingresso di imipenem nelle cellule tubulari. Uno studio di teratologia condotto su scimmie cynomolgus in gravidanza trattate con imipenem/cilastatina sodica a dosi di 40/40 mg/kg/die (iniezione endovenosa in bolo) ha evidenziato tossicità materna, tra cui emesi, inappetenza, perdita di peso corporeo, diarrea, aborto e in alcuni casi morte. Quando le dosi di imipenem/cilastatina sodica (circa 100/100 mg/kg/die o 3 volte circa la dose endovenosa giornaliera raccomandata nell’uomo) sono state somministrate a scimmie cynomolgus in gravidanza a una velocità di infusione endovenosa simile a quella utilizzata nella pratica clinica nell’uomo, l’intolleranza materna è risultata minima (emesi occasionale), non ci sono state morti materne né evidenze di teratogenicità, ma è stato registrato un aumento della perdita dell’embrione rispetto ai gruppi di controllo (vedere paragrafo 4.6). Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di imipenem/cilastatina.

Relebactam I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione o genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con relebactam. Relebactam somministrato per via endovenosa in ratti in allattamento alla dose di 450 mg/kg/die (da GD 6 a LD 14) è stato escreto nel latte con una concentrazione di circa il 5 % rispetto alle concentrazioni plasmatiche materne. Studi sugli animali mostrano che relebactam somministrato come singola entità ha causato degenerazione tubulare renale nelle scimmie ad una esposizione dell’AUC 7 volte l’esposizione dell’AUC umana alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose MRHD). La degenerazione tubulare renale si è dimostrata reversibile dopo l’interruzione della dose. Non vi è stata evidenza di nefrotossicità ad esposizioni dell’AUC inferiori o uguali a 3 volte l’esposizione dell’AUC umana alla MRHD.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Bicarbonato di sodio

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Polvere secca 30 mesi. Dopo ricostituzione e diluizione Le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. L’intervallo di tempo compreso tra l’inizio della ricostituzione e la fine dell’infusione endovenosa non deve superare le due ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro da 20 mL, con tappo da 20 mm in gomma e sigillo di alluminio. Il medicinale è fornito in confezioni da 25 flaconcini.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Recarbrio è fornito sotto forma di polvere secca in un flaconcino monodose che deve essere ricostituito e ulteriormente diluito usando una tecnica asettica prima dell’infusione endovenosa, seguendo le indicazioni riportate di seguito: Pazienti adulti Per preparare la soluzione per l’infusione, il contenuto del flaconcino deve essere trasferito in 100 mL di una soluzione per infusione appropriata (vedere paragrafi 6.2 e 6.3): sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %). In circostanze eccezionali, se per motivi clinici non è possibile usare sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %), in sostituzione può essere utilizzato glucosio al 5 %. Notare che le sacche per infusione preriempite sono sovrariempite e, per ottenere una concentrazione corretta, è importante assicurarsi che in questa fase vengano utilizzati esattamente 100 mL di diluente quando viene somministrata solo una parte del contenuto della sacca per infusione (ad esempio, nel caso di dosaggio pediatrico basato sul peso). • Prelevare 20 mL (10 mL in 2 volte) di diluente dalla sacca per infusione appropriata e ricostituire il flaconcino con 10 mL di diluente. La sospensione ricostituita non deve essere somministrata tramite infusione endovenosa diretta. • Dopo la ricostituzione, agitare bene il flaconcino e trasferire la sospensione ottenuta nei restanti 80 mL della sacca per infusione. • Aggiungere gli ulteriori 10 mL di diluente per infusione nel flaconcino e agitare bene per assicurare il completo trasferimento del contenuto del flaconcino; prima della somministrazione, ripetere il trasferimento della sospensione ottenuta nella soluzione per infusione. La miscela ottenuta deve essere agitata fino a quando non diventa trasparente. Pazienti adulti con compromissione renale e pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 30 kg con compromissione renale Sarà somministrata una dose ridotta di Recarbrio in base alla CrCl o eGFR del paziente, come indicato nella Tabella 9 • Preparare 100 mL di soluzione per infusione seguendo le indicazioni riportate sopra per i pazienti adulti. • Determinare il volume (mL) della soluzione per infusione finale necessario per la dose appropriata di Recarbrio, come mostrato nella Tabella 9. Pazienti pediatrici di peso corporeo da 2 kg a meno di 30 kg con funzione renale nella norma • Preparare 100 mL di soluzione per infusione seguendo le indicazioni riportate sopra per i pazienti adulti. • Il volume di soluzione per infusione finale (con una concentrazione di 12,5 mg/mL) da somministrare viene calcolato sulla base del peso corporeo del paziente come segue: o Volume di infusione (mL) = (Peso corporeo (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/mL o Nota: Non sarà necessario l’intero volume della sacca per infusione (100 mL). • Trasferire il volume di infusione calcolato dalla soluzione preparata da 100 mL in una sacca per infusione di dimensioni adeguate o in una siringa per infusione. • Il volume di infusione verrà somministrato nell’arco di 60 minuti tramite infusione o infusione tramite pompa a siringa. Tabella 9: Preparazione della soluzione di Recarbrio per infusione endovenosa nei pazienti adulti e pediatrici (di peso corporeo di almeno 30 kg)

Funzionalità renale stimata (CrCl [mL/min]* o eGFR [mL/min/1,73 m2 ]† ) Dose di Recarbrio (imipenem/cilastatina/relebactam) (mg) Volume (mL) di soluzione da rimuovere ed eliminare dalla preparazione Volume (mL) della soluzione per infusione finale necessaria per la dose Superiore o uguale a 90 500/500/250 N/A 100 Da inferiore a 90 a superiore o uguale a 60 Da inferiore a 60 a superiore o uguale a 30 Da inferiore a 30 a superiore o uguale a 15 o ESRD in emodialisi *CrCl calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault per i pazienti adulti † eGFR calcolata utilizzando la formula bedside Schwartz per i pazienti pediatrici di peso corporeo ≥ 30 kg Le soluzioni ricostituite di Recarbrio sono da incolore a giallo. Le variazioni di colore all’interno di questo intervallo non influenzano la potenza del medicinale. I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per accertare l’eventuale presenza di particelle e variazioni di colore prima della somministrazione, quando la soluzione e il contenitore lo consentono. In caso di variazioni di colore o presenza di particelle, il medicinale deve essere eliminato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Medicinali compatibili La compatibilità fisica di Recarbrio con determinati medicinali iniettabili è stata valutata in due diluenti comunemente disponibili in un sito infusionale a Y. Di seguito sono elencati i medicinali compatibili con il corrispettivo diluente compatibile (cioè destrosio iniettabile al 5 % o sodio cloruro iniettabile allo 0,9 %). Recarbrio non deve essere co-somministrato nella stessa linea endovenosa (o cannula) con altri medicinali non elencati di seguito, poiché non sono disponibili dati in merito alla compatibilità. Consultare le rispettive informazioni sulla prescrizione di medicinali somministrati in concomitanza per confermare la compatibilità della co-somministrazione contemporanea. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati di seguito. Elenco dei medicinali iniettabili compatibili per l’ uso con destrosio iniettabile al 5% o sodio cloruro iniettabile allo 0,9% come diluenti • dexmedetomidina • dopamina • epinefrina • fentanil • eparina • midazolam • norepinefrina • fenilefrina Materiali delle sacche per somministrazione endovenosa e dei set per infusione compatibili Recarbrio è compatibile con i materiali delle seguenti sacche per somministrazione endovenosa e set per infusione. Tutti i materiali delle sacche per somministrazione endovenosa e dei set per infusione non elencati di seguito non devono essere utilizzati. Materiali delle sacche per somministrazione endovenosa Polivinilcloruro (PVC) e poliolefine (polipropilene e polietilene)

Materiali dei set per infusione (con tubo) PVC + Di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) e PVC rivestito di polietilene (PE) Medicinali incompatibili Recarbrio soluzione per infusione è incompatibile dal punto di vista fisico con propofol in destrosio al 5 % (chiamato anche glucosio) o sodio cloruro allo 0,9 %.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 febbraio 2020 Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).