RETROVIR

1. Denominazione del medicinale

Retrovir 100 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 100 mg di zidovudina Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide Capsule di gelatina dura, con corpo e testa di colore bianco opaco, con impresso GSYJU.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell’infezione da HIV nei neonati.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. È anche disponibile una soluzione orale di Retrovir. Posologia negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 30 kg: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno. Posologia nei bambini Bambini di peso corporeo superiore a 21 kg e inferiore a 30 kg: la dose raccomandata di Retrovir è di due capsule da 100 mg due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. Bambini di peso corporeo di almeno 14 kg e inferiore o uguale a 21 kg: la dose raccomandata di Retrovir è di una capsula da 100 mg da assumere al mattino e di due capsule da 100 mg da assumere alla sera. Bambini di peso corporeo di almeno 8 kg e inferiore a 14 kg: la dose raccomandata di zidovudina è di una capsula da 100 mg due volte al giorno. I dati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni posologiche per i bambini di peso corporeo inferiore a 4 kg (vedere di seguito ‘prevenzione della trasmissione materno-fetale’ e paragrafo 5.2).

Peso (kg) Al mattino Alla sera Dose giornaliera (mg) 8-13 una capsula da 100 mg una capsula da 100 mg 200 14-21 una capsula da 100 mg due capsule da 100 mg 300 22-30 due capsule da 100 mg due capsule da 100 mg 400 In alternativa i bambini di peso corporeo tra almeno 28 kg e 30 kg (compresi) possono assumere: 28-30 una capsula da 250 mg una capsula da 250 mg 500 La soluzione orale è disponibile per il dosaggio nei bambini con peso corporeo inferiore a 8 kg e per i bambini di oltre 8 kg che non sono in grado di deglutire le capsule (vedere RCP della soluzione orale). Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio e il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un’ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 0,2 ml/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età. A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi per i neonati. Per facilitare la precisione del dosaggio e assicurare un dosaggio orale accurato dei neonati, deve essere usata una siringa di dimensioni adeguate con una graduazione di 0,1 ml (vedere RCP della soluzione orale). Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. Modifiche della posologia nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. La riduzione della posologia o l’interruzione della terapia con Retrovir deve essere presa in considerazione in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Posologia negli anziani: la farmacocinetica di zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiché si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di età a causa delle modifiche associate all'età stessa, quali la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir. Posologia nei soggetti con danno renale: nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6 – 8 ore (300 - 400 mg al giorno). I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessità di successivi aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2). Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridott

glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie, ma a causa dell’ampia variabilità nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non è possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sarà necessario, da parte dei medici, valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109 /l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Retrovir non guarisce l’infezione da HIV o l’AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o con qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. L’uso concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse ematologiche: in pazienti trattati con Retrovir possono verificarsi anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora può comparire più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate più frequentemente ai dosaggi più elevati (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata (vedere paragrafo 4.8). Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Per pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente di effettuare controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno mensilmente in seguito. A seconda delle condizioni globali del paziente, gli esami ematologici possono essere eseguiti meno frequentemente, ad esempio ogni 1-3 mesi. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 x 109 /l e 1 x 109 /l, la dose giornaliera può essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero può essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo le quali può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3).

Acidosi lattica: con l’uso di zidovudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica: la clearance di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi Child-Pugh score di 5-6 è simile a quella osservata nei volontari sani pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della posologia di zidovudina. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave Child-Pugh score di 7-15 non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell’ampia variabilità osservata nelle esposizioni a zidovudina, pertanto, l’impiego di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

I pazienti con epatite cronic trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedere paragrafo 4.5). Impiego nell'anziano e nei pazienti con danno renale o epatico: vedere paragrafo 4.2. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C: dato l’aumento del rischio di anemia, l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) di zidovudina del 48% + 34%. Questo può comportare una perdita parziale o totale di efficacia di zidovudina. L’uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Zidovudina in combinazione con stavudina è antagonista in vitro. L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Probenecid aumenta l’AUC di zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicità ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato osservato per zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia l’esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica di lamivudina.

È stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si è osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. Atovaquone: zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati di farmacocinetica hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina nel suo metabolita glucuronide (l’AUC di zidovudina allo steady state veniva aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica al picco del glucuronide è stata ridotta del 19%). Sembra improbabile che zidovudina ai dosaggi di 500 o 600 mg/die in tre settimane, corrispondenti alla durata della terapia concomitante con atovaquone per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili alle concentrazioni plasmatiche più alte di zidovudina. Si deve porre ulteriore cautela nel monitoraggio di pazienti in terapia prolungata con atovaquone. Acido valproico, fluconazolo o metadone, quando somministrati con zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance di zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati, non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se zidovudina viene usata in concomitanza con acido valproico, con fluconazolo o con metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicità di zidovudina. Un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato chiarito. L’impiego concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stato stabilito. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con anamnesi positiva di anemia indotta da zidovudina. La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche incrementare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo, pentamidina in aerosol, pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l’assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato distanziando la somministrazione di zidovudina e di claritromicina di almeno due ore.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell’HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza e più di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati. Zidovudina è stata associata a osservazioni di tossicità riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir può inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina h

dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta. Nell’uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi. Allattamento Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare macchinari. Inoltre, non é possibile prevedere effetti negativi su tali attività in base alla farmacologia del prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse proprio di Retrovir, devono essere tenuti presenti nel considerare la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse è simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3 . Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia è altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1000) e Molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressi

Disturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: vertigini Raro: convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza Patologie cardiache Raro: cardiomiopatia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea Raro: tosse Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, diarrea e dolore addominale Non comune: flatulenza Raro: pancreatite. Pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea e prurito Raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia Non comune: miopatia Patologie renali e urinarie Raro: pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere Non comune: astenia, febbre e algie diffuse Raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Reazioni avverse a Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetale In uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia co

Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intrauterina e neonatale a Retrovir. Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni: non sono stati identificati specifici sintomi e segni dopo sovradosaggio acuto con zidovudina se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno. L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione di zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Dove disponibile, deve esserci un’ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico - codice ATC J05AF01 Meccanismo d'azione Zidovudina è un antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). Zidovudina è fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva fosforilazione di zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) é rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinas

cellulare e da chinasi aspecifiche. Zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di ulteriore DNA provirale é bloccata dalla incorporazione di zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa. L'affinità di zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV é circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare. Virologia clinica La relazione tra sensibilità dell'HIV a zidovudina, in vitro, e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami di sensibilità in vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata. Si è osservata una ridotta sensibilità a zidovudina, in vitro, nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilità in vitro è notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato. La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti a zidovudina limita clinicamente l’utilità della monoterapia con zidovudina. In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che zidovudina, in particolare associata a lamivudina, e anche a didanosina o zalcitabina porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità. L’impiego di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola. L’efficacia anti virale in vitro della combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di valutazione. Sia gli studi clinici che quelli in vitro di zidovudina in associazione con lamivudina indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili a zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza a lamivudina. Inoltre, vi sono dimostrazioni cliniche che zidovudina insieme con lamivudina ritarda la comparsa di resistenza a zidovudina nei pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa). La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa zidovudina) è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili. Sono due i pattern di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica a zidovudina così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili. Entrambi questi due pattern di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche. Nello studio statunitense ACTG076 è stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato (100 mg 5 volte al giorno) a donne in gravidanza HIV positive (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di età. Nello studio tailandese CDC del 1998 della durata più breve, l’uso di Retrovir orale in monoterapia (300 mg due volte al giorno) dalla 36a settimana di gravidanza fino al parto ha ridotto anche il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo verso il 9% per zidovudina). Questi dati e quelli da studi pubblicati che paragonavano i regimi di zidovudina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’HIV, hanno mostrato che i trattamenti materni a corta durata (dalla 36a settimana di gravidanza) sono meno efficaci dei trattamenti materni più lunghi (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) nella riduzione della trasmissione perinatale dell’HIV.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Adulti Assorbimento Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la biodisponibilità era del 6070 %. Da uno studio di bioequivalenza i valori medi allo steady state (CV%) della C[ss]max, C[ss]min e della AUC[ss] in 16 pazienti che ricevevano zidovudina 300 mg compresse due volte al giorno erano 8,57 (54%) microM (2,29 g/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 g/ml), e 8,39 (40%) h*microM (2.24 h*g/ml) rispettivamente. Distribuzione Da studi condotti con Retrovir per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 l/kg. Negli adulti, è stato rilevato un rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, di circa 0,5. Dati indicano che zidovudina attraversa la placenta ed è rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale. Zidovudina é presente anche nel liquido seminale e nel latte materno. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (da 34 a 38%) e non sono prevedibili interazioni dovute a spiazzamento dei siti di legame. Biotrasformazione Zidovudina è per la maggior parte eliminata attraverso la coniugazione epatica come metabolita glucuronidato inattivo. Il principale metabolita di zidovudina è il 5'-glucuronide, sia nel plasma che nell'urina, e corrisponde a circa il 50-80 % della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita di zidovudina, a seguito di somministrazione endovenosa. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina indicando la presenza di una significativa secrezione tubulare. Bambini Assorbimento Nei bambini di età superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico di zidovudina é simile a quello dell'adulto. Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la sua biodisponibilità era del 60-74% con una media del 65%. I livelli di Cssmax erano di 4,45 µM (1,19 µg/ml) a seguito di una dose di 120 mg di Retrovir (in soluzione)/m2 di superficie corporea e di 7,7 µM (2,06 µg/ml) a 180 mg/m2 di superficie corporea. Dosaggi di 180 mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini hanno prodotto una esposizione sistemica simile (AUC delle 24 ore 40,0 µM ora o 10,7 µg/ml ora) a quella con dosi di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 µM ora o 10,9 µg/ml ora). Distribuzione Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma di zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato nel corso di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante la terapia endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di infusione. Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24. Biotrasformazione Il principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo somministrazione per via endovenosa, il 29% della dose si ritrovava immodificato nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide.

Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare. I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione di zidovudina é ridotta con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni, ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti. Gravidanza La farmacocinetica di zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco. La farmacocinetica di zidovudina era simile a quella delle donne non in gravidanza. Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto. Anziani Non sono disponibili specifici dati sulla farmacocinetica di zidovudina negli anziani. Danno renale Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale la clearance apparente di zidovudina, dopo somministrazione di zidovudina per via orale, è stata di circa il 50% rispetto a quella rilevata nei soggetti sani con funzionalità renale normale. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione di zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide inattivo risulta aumentata (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi Non si è evidenziata mutagenesi nel test di Ames. Tuttavia zidovudina é debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed è risultata positiva in una prova di trasformazione cellulare in vitro. Sono stati rilevati effetti clastogeni in uno studio in vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetute in vivo su ratti e topi. Uno studio citogenetico in vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico. Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS ha mostrato una più elevata frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti trattati con Retrovir rispetto ai controlli. Uno studio pilota ha dimostrato che zidovudina veniva incorporata dentro il DNA nucleare dei leucociti degli adulti, comprese le donne in gravidanza, che assumevano zidovudina per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la prevenzione della trasmissione virale dalla madre al figlio. Zidovudina veniva anche incorporata all’interno del DNA dei leucociti del cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro ad un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto. Cancerogenesi Negli studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione local

lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori, in relazione alla somministrazione del farmaco, in entrambi i sessi delle due specie animali. Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio, condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal giorno 12° al 18° di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato genitale femminile dei neonati esposti al livello di dose più elevato (420 mg/kg peso corporeo finale). In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10° giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un’incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio pertanto non ha fornito prove che zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare. Si è concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza di zidovudina. Tossicità della riproduzione Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza trattati con zidovudina per via orale a livelli di dosaggio fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500 mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la comparsa di marcata tossicità materna ed un incremento dell’incidenza di malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si è osservata alcuna evidenza di teratogenesi ai dosaggi più bassi studiati (600 mg/kg/die o meno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Amido di mais Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Involucro della capsula Titanio diossido E171 Gelatina Inchiostro (inchiostro opacode black 10A1 o 10A2): Lacca Ossido di ferro nero E172 Propilene glicole Idrossido di ammonio 28% (solo nell’inchiostro opacode black 10A1) Soluzione forte di ammonio (solo nell’inchiostro opacode black 10A2) Idrossido di potassio (solo nell’inchiostro opacode black 10A2)

6.2 Incompatibilità

Non pertinent

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione in blister in PVC/Alluminio contenente 100 capsule.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C.: 026697146: “100 mg capsule rigide” - 100 capsule in blister PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Febbraio 2013/Agosto 2006 (confezione in blister)

10. Data di revisione del testo

Ottobre 2023

1. Denominazione del medicinale

Retrovir 250 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 250 mg di zidovudina. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide Capsule di gelatina dura, con testa di colore blu opaco e corpo di colore bianco opaco, con impresso GSJV2.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell’infezione da HIV nei neonati.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 30 kg: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno. Posologia nei bambini: Retrovir 100 mg capsule e Retrovir 100 mg/10 ml soluzione orale sono disponibili per l’uso nei bambini. Peso (kg) Al mattino Alla sera Dose giornaliera (mg) 8-13 una capsula da 100 mg una capsula da 100 mg 200 14-21 una capsula da 100 mg due capsule da 100 mg 300 22-30 due capsule da 100 mg due capsule da 100 mg 400 In alternativa i bambini di peso corporeo tra almeno 28 kg e 30 kg (compresi) possono assumere: 28-30 una capsula da 250 mg una capsula da 250 mg 500 La soluzione orale è disponibile per il dosaggio nei bambini con peso corporeo inferiore a 8 kg e per i bambini di oltre 8 kg che non sono in grado di deglutire le capsule (vedere RCP della soluzione orale).

Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un’ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 0,2 ml/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età. A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi per i neonati. Per facilitare la precisione del dosaggio e assicurare un dosaggio orale accurato dei neonati, deve essere usata una siringa di dimensioni adeguate con una graduazione di 0,1 ml (vedere RCP della soluzione orale). Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. Modifiche della posologia nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. La riduzione della posologia o l’interruzione della terapia con Retrovir deve essere presa in considerazione in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Posologia negli anziani: la farmacocinetica di zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poiché si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di età a causa delle modifiche associate all'età stessa, quali la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir. Posologia nei soggetti con danno renale: nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6 – 8 ore (300 - 400 mg al giorno). I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessità di successivi aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2). Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie, ma a causa dell’ampia variabilità nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non è possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sarà necessario, da parte dei medici, valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109 /l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).

Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Retrovir non guarisce l’infezione da HIV o l’AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o con qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. L’uso concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse ematologiche: in pazienti trattati con Retrovir possono verificarsi anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora può comparire più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate più frequentemente ai dosaggi più elevati (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata (vedere paragrafo 4.8). Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Per pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente di effettuare controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno mensilmente in seguito. A seconda delle condizioni globali del paziente, gli esami ematologici possono essere eseguiti meno frequentemente, ad esempio ogni 1-3 mesi. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 x 109 /l e 1 x 109 /l, la dose giornaliera può essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero può essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo le quali può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3). Acidosi lattica: con l’uso di zidovudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti i

utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica: la clearance di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi Child-Pugh score di 5-6 è simile a quella osservata nei volontari sani pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della posologia di zidovudina. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave Child-Pugh score di 7-15 non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell’ampia variabilità osservata nelle esposizioni a zidovudina, pertanto, l’impiego di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. I pazienti con epatite cronic trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedere paragrafo 4.5).

Impiego nell'anziano e nei pazienti con danno renale o epatico: vedere paragrafo 4.2. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C: dato l’aumento del rischio di anemia l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) di zidovudina del 48% + 34%. Questo può comportare una perdita parziale o totale di efficacia di zidovudina. L’uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Zidovudina in combinazione con stavudina è antagonista in vitro. L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Probenecid aumenta l’AUC di zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicità ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato osservato per zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia, l’esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica di lamivudina. È stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si è osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. Atovaquone: zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati di farmacocinetica hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina nel suo metabolita glucuronide (l’AUC di zidovudina allo steady state veniva aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica al picco del glucuronide è stata ridotta del 19%). Sembra improbabile che zidovudina ai dosaggi di 500 o 600 mg/die in tre settimane, corrispondenti alla durata della terapia concomitante con atovaquone per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili alle concentrazioni plasmatiche più alte di zidovudina. Si deve porre ulteriore cautela nel monitoraggio di pazienti in terapia prolungata con atovaquone. Acido valproico, fluconazolo o metadone, quando somministrati con zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance di zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati, non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se zidovudina viene usata in concomitanza con acido valproico, con fluconazolo o con metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicità di zidovudina. Un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato chiarito. L’impiego concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stato stabilito. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con anamnesi positiva di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche incrementare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo, pentamidina in aerosol, pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l’assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato distanziando la somministrazione di zidovudina e di claritromicina di almeno due ore.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell’HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza e più di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati. Zidovudina è stata associata a osservazioni di tossicità riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir può inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta. Nell’uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi. Allattamento Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare macchinari. Inoltre, non è possibile prevedere effetti negativi su tali attività in base alla farmacologia del prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse proprio di Retrovir, devono essere tenuti presenti nel considerare la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse è simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3 . Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1000) e Molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia Disturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: vertigini Raro: convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza Patologie cardiache Raro: cardiomiopatia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea Raro: tosse Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, diarrea e dolore addominale Non comune: flatulenza Raro: pancreatite. Pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia.

Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea e prurito Raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia Non comune: miopatia Patologie renali e urinarie Raro: pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere Non comune: astenia, febbre e algie diffuse Raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Reazioni avverse a Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetale In uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intrauterina e neonatale a Retrovir. Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni: non sono stati identificati specifici sintomi e segni dopo sovradosaggio acuto con zidovudina se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno. L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione di zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Dove disponibile, deve esserci un’ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico - codice ATC J05AF01 Meccanismo d'azione Zidovudina è un antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). Zidovudina è fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva fosforilazione di zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) è rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche. Zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di ulteriore DNA provirale é bloccata dalla incorporazione di zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa. L'affinità di zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV è circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare. Virologia clinica La relazione tra sensibilità dell'HIV a zidovudina, in vitro, e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami di sensibilità in vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata. Si è osservata una ridotta sensibilità a zidovudina, in vitro, nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilità in vitro è notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato. La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti a zidovudina limita clinicamente l’utilità della monoterapia con zidovudina. In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che zidovudina, in particolare associata a lamivudina, e anche a didanosina o zalcitabina porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità. L’impiego di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola. L’efficacia anti virale in vitro della combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di valutazione. Sia gli studi clinici che quelli in vitro di zidovudina in associazione con lamivudina indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili a zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza a lamivudina. Inoltre, vi sono dimostrazioni cliniche che zidovudin

insieme con lamivudina ritarda la comparsa di resistenza a zidovudina nei pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa). La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa zidovudina) è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili. Sono due i pattern di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica a zidovudina così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili. Entrambi questi due pattern di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche. Nello studio statunitense ACTG076 è stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato (100 mg 5 volte al giorno) a donne in gravidanza HIV positive (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di età. Nello studio tailandese CDC del 1998 della durata più breve, l’uso di Retrovir orale in monoterapia (300 mg due volte al giorno) dalla 36a settimana di gravidanza fino al parto ha ridotto anche il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo verso il 9% per zidovudina). Questi dati e quelli da studi pubblicati che paragonavano i regimi di zidovudina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’HIV, hanno mostrato che i trattamenti materni a corta durata (dalla 36a settimana di gravidanza) sono meno efficaci dei trattamenti materni più lunghi (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) nella riduzione della trasmissione perinatale dell’HIV.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Adulti Assorbimento Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la biodisponibilità era del 6070 %. Da uno studio di bioequivalenza i valori medi allo steady state (CV%) della C[ss]max, C[ss]min e della AUC[ss] in 16 pazienti che ricevevano zidovudina 300 mg compresse due volte al giorno erano 8,57 (54%) microM (2,29 g/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 g/ml), e 8,39 (40%) h*microM (2.24 h*g/ml) rispettivamente. Distribuzione Da studi condotti con Retrovir per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 l/kg. Negli adulti, è stato rilevato un rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, di circa 0,5. Dati indicano che zidovudina attraversa la placenta ed è rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale. Zidovudina é presente anche nel liquido seminale e nel latte materno. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (da 34 a 38%) e non sono prevedibili interazioni dovute a spiazzamento dei siti di legame.

Biotrasformazione Zidovudina è per la maggior parte eliminata attraverso la coniugazione epatica come metabolita glucuronidato inattivo. Il principale metabolita di zidovudina é il 5'-glucuronide, sia nel plasma che nell'urina, e corrisponde a circa il 50-80 % della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita di zidovudina, a seguito di somministrazione endovenosa. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina indicando la presenza di una significativa secrezione tubulare. Bambini Assorbimento Nei bambini di età superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico di zidovudina é simile a quello dell'adulto. Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la sua biodisponibilità era del 60-74% con una media del 65%. I livelli di Cssmax erano di 4,45 µM (1,19 µg/ml) a seguito di una dose di 120 mg di Retrovir (in soluzione)/m2 di superficie corporea e di 7,7 µM (2,06 µg/ml) a 180 mg/m2 di superficie corporea. Dosaggi di 180 mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini hanno prodotto una esposizione sistemica simile (AUC delle 24 ore 40,0 µM ora o 10,7 µg/ml ora) a quella con dosi di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 µM ora o 10,9 µg/ml ora). Distribuzione Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma di zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato nel corso di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante la terapia endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di infusione. Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24. Biotrasformazione Il principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo somministrazione per via endovenosa, il 29% della dose si ritrovava immodificato nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare. I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione di zidovudina è ridotta con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni, ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti. Gravidanza La farmacocinetica di zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco. La farmacocinetica di zidovudina era simile a quella delle donne non in gravidanza. Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto. Anziani Non sono disponibili specifici dati sulla farmacocinetica di zidovudina negli anziani.

Danno renale Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale la clearance apparente di zidovudina, dopo somministrazione di zidovudina per via orale, è stata di circa il 50% rispetto a quella rilevata nei soggetti sani con funzionalità renale normale. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione di zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide inattivo risulta aumentata (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi Non si è evidenziata mutagenesi nel test di Ames. Tuttavia, zidovudina è debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed è risultata positiva in una prova di trasformazione cellulare in vitro. Sono stati rilevati effetti clastogeni in uno studio in vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetute in vivo su ratti e topi. Uno studio citogenetico in vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico. Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS ha mostrato una più elevata frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti trattati con Retrovir rispetto ai controlli. Uno studio pilota ha dimostrato che zidovudina veniva incorporata dentro il DNA nucleare dei leucociti degli adulti, comprese le donne in gravidanza, che assumevano zidovudina per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la prevenzione della trasmissione virale dalla madre al figlio. Zidovudina veniva anche incorporata all’interno del DNA dei leucociti del cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro ad un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto. Cancerogenesi Negli studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori, in relazione alla somministrazione del farmaco, in entrambi i sessi delle due specie animali. Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio, condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal giorno 12° al 18° di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato genitale femminile dei neonati esposti al livello di dose più elevato (420 mg/kg peso corporeo finale). In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10° giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un’incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio, pertanto, non ha fornito prove che zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare. Si è concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza di zidovudina.

Tossicità della riproduzione Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza trattati con zidovudina per via orale a livelli di dosaggio fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500 mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la comparsa di marcata tossicità materna ed un incremento dell’incidenza di malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si è osservata alcuna evidenza di teratogenesi ai dosaggi più bassi studiati (600 mg/kg/die o meno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Amido di mais Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Involucro della capsula Titanio diossido E171 Gelatina Carminio d'Indaco E132 Inchiostro (inchiostro opacode black 10A1 o 10A2): Lacca Ossido di ferro nero E172 Propilene glicole Idrossido di ammonio 28% (solo nell’inchiostro opacode black 10A1) Soluzione forte di ammonio (solo nell’inchiostro opacode black 10A2) Idrossido di potassio (solo nell’inchiostro opacode black 10A2)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare nella confezione originale

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione in blister in PVC/Alluminio contenente 40 capsule.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C.: 026697159 “250 mg capsule rigide” - 40 capsule in blister PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Febbraio 2013/Agosto 2006

10. Data di revisione del testo

Ottobre 2023

1. Denominazione del medicinale

Retrovir 100 mg/10 ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

10 ml di soluzione contengono 100 mg di zidovudina. Eccipienti con effetto noto: 10 ml di soluzione contengono 6,4 g di maltitolo. 10 ml di soluzione contengono 20 mg di sodio benzoato. 10 ml di soluzione contengono 96 mg di propilene glicole. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Retrovir 100 mg/10 ml soluzione orale/sciroppo Soluzione orale limpida, di colore giallo pallido, priva di zucchero, all'aroma di fragola. La confezione contiene una siringa dosatrice per uso orale che va inserita nel flacone prima dell'uso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell’infezione da HIV nei neonati.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 30 kg: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali è di 250 o 300 mg due volte al giorno. Posologia nei bambini: Retrovir 100 mg capsule è anche disponibile per l’uso nei bambini. Bambini di peso corporeo di almeno 9 kg e inferiore a 30 kg: la dose raccomandata di Retrovir è 0,9 ml/kg (9 mg/kg) due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali (ad esempio un bambino di 15 kg necessita di una dose di soluzione orale di 13,5 ml due volte al giorno). La dose massima non deve eccedere i 300 mg (30 ml) due volte al giorno. Bambini di peso corporeo di almeno 4 kg e inferiore a 9 kg: la dose raccomandata di Retrovir è 1,2 ml/kg (12 mg/kg) due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali (ad esempio un neonato di 5 kg necessita di una dose di soluzione orale di 6 ml due volte al giorno). I dati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni posologiche per i bambini di peso corporeo inferiore a 4 kg (vedere di seguito -prevenzione della trasmissione materno-fetale e paragrafo 5.2).

Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un’ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 0,2 ml/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età. A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi per i neonati. Per facilitare la precisione del dosaggio e assicurare un dosaggio orale accurato dei neonati, deve essere usata una siringa di dimensioni adeguate con una graduazione di 0,1 ml. Esempi di raccomandazioni del dosaggio neonatale per Retrovir soluzione orale nella prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV nei neonati. Peso corporeo del neonato in chilogrammi (kg) Volume totale della dose in millilitri (ml) 0,2 ml/kg Quante volte deve essere assunta ogni dose (in 24 ore) Dose di zidovudina in milligrammi (mg) 2 mg/kg/dose Dose totale giornaliera di zidovudina in milligrammi (mg) 2,0 kg 0,4 ml 4 volte 4 mg 16 mg 5,0 kg 1,0 ml 4 volte 10 mg 40 mg Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. Modifiche della posologia nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. La riduzione della posologia o l’interruzione della terapia con Retrovir deve essere presa in considerazione in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Posologia negli anziani: la farmacocinetica di zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia, poiché si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di età a causa delle modifiche associate all'età stessa, quali la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir. Posologia nei soggetti con danno renale: nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6 – 8 ore (300 - 400 mg al giorno). I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessità di successivi aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2). Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie ma a causa dell’ampia variabilità nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non è possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sarà necessario, da parte dei medici, valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazion

ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109 /l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Retrovir non guarisce l’infezione da HIV o l’AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o con qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. L’uso concomitante di rifampicina o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse ematologiche: in pazienti trattati con Retrovir possono verificarsi anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora può comparire più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate più frequentemente ai dosaggi più elevati (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata (vedere paragrafo 4.8). Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Per pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente di effettuare controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno mensilmente in seguito. A seconda delle condizioni globali del paziente, gli esami ematologici possono essere eseguiti meno frequentemente, ad esempio ogni 1-3 mesi. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 x 109 /l e 1 x 109 /l, la dose giornaliera può essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero può essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo le quali può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3).

Acidosi lattica: con l’uso di zidovudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica: la clearance di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi Child-Pugh score di 5-6 è simile a quella osservata nei volontari sani, pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della posologia di zidovudina. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave Child-Pugh score di 7-15 non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell’ampia variabilità osservata nelle esposizioni a zidovudina, pertanto, l’impiego di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

I pazienti con epatite cronic trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento. I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedere paragrafo 4.5). Impiego nell'anziano e nei pazienti con danno renale o epatico: vedere paragrafo 4.2. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C: dato l’aumento del rischio di anemia l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti: Maltitolo: i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Sodio benzoato: l'aumento della bilirubinemia in seguito al suo spiazzamento dall'albumina può aumentare l'ittero neonatale che può evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Propilene glicole: la co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) di zidovudina del 48% + 34%. Questo può comportare una perdita parziale o totale di efficacia di zidovudina. L’uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Zidovudina in combinazione con stavudina è antagonista in vitro. L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Probenecid aumenta l’AUC di zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicità ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato osservato per zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia, l’esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica di lamivudina. È stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si è osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. Atovaquone: zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati di farmacocinetica hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina nel suo metabolita glucuronide (l’AUC di zidovudina allo steady state veniva aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica al picco del glucuronide è stata ridotta del 19%). Sembra improbabile che zidovudina ai dosaggi di 500 o 600 mg/die in tre settimane, corrispondenti alla durata della terapia concomitante con atovaquone per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili alle concentrazioni plasmatiche più alte di zidovudina. Si deve porre ulteriore cautela nel monitoraggio di pazienti in terapia prolungata con atovaquone. Acido valproico, fluconazolo o metadone, quando somministrati con zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance di zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati, non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se zidovudina viene usata in concomitanza con acido valproico, con fluconazolo o con metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicità di zidovudina. Un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato chiarito. L’impiego concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stato stabilito. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con anamnesi positiva di anemia indotta da zidovudina. La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche incrementare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo, pentamidina in aerosol, pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l’assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato distanziando la somministrazione di zidovudina e di claritromicina di almeno due ore.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego di zidovudina nell

donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell’HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza e più di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati. Zidovudina è stata associata a osservazioni di tossicità riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir può inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta. Nell’uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi. Allattamento Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare macchinari. Inoltre, non è possibile prevedere effetti negativi su tali attività in base alla farmacologia del prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse proprio di Retrovir, devono essere tenuti presenti nel considerare la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse è simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3 . Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia è altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze son

definite come Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1000) e Molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia Disturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: vertigini Raro: convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza Patologie cardiache Raro: cardiomiopatia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea Raro: tosse Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, diarrea e dolore addominale Non comune: flatulenza Raro: pancreatite. Pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea e prurito Raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazione Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia Non comune: miopatia Patologie renali e urinarie Raro: pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere Non comune: astenia, febbre e algie diffuse Raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brivid

I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Reazioni avverse a Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetale In uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intrauterina e neonatale a Retrovir. Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni: non sono stati identificati specifici sintomi e segni dopo sovradosaggio acuto con zidovudina se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati. Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno. L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione di zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Dove disponibile, deve esserci un’ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico - codice ATC J05AF01 Meccanismo d'azione Zidovudina è un antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). Zidovudina è fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva fosforilazione di zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) è rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche. Zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di ulteriore DNA provirale è bloccata dalla incorporazione di zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa. L'affinità di zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV è circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare. Virologia clinica La relazione tra sensibilità dell'HIV a zidovudina, in vitro, e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami di sensibilità in vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata. Si è osservata una ridotta sensibilità a zidovudina, in vitro, nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilità in vitro è notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato. La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti a zidovudina limita clinicamente l’utilità della monoterapia con zidovudina. In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che zidovudina, in particolare associata a lamivudina, e anche a didanosina o zalcitabina porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità. L’impiego di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola. L’efficacia anti virale in vitro della combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di valutazione. Sia gli studi clinici che quelli in vitro di zidovudina in associazione con lamivudina indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili a zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza a lamivudina. Inoltre, vi sono dimostrazioni cliniche che zidovudina insieme con lamivudina ritarda la comparsa di resistenza a zidovudina nei pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa). La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa zidovudina) è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili. Sono due i pattern di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica a zidovudina così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili. Entrambi questi due pattern di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.

Nello studio statunitense ACTG076 è stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato (100 mg 5 volte al giorno) a donne in gravidanza HIV positive (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di età. Nello studio tailandese CDC del 1998 della durata più breve, l’uso di Retrovir orale in monoterapia (300 mg due volte al giorno) dalla 36a settimana di gravidanza fino al parto ha ridotto anche il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo verso il 9% per la zidovudina). Questi dati e quelli da studi pubblicati che paragonavano i regimi di zidovudina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’HIV, hanno mostrato che i trattamenti materni a corta durata (dalla 36a settimana di gravidanza) sono meno efficaci dei trattamenti materni più lunghi (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) nella riduzione della trasmissione perinatale dell’HIV.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Adulti Assorbimento Zidovudina è ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la biodisponibilità era del 6070 %. Da uno studio di bioequivalenza i valori medi allo steady state (CV%) della C[ss]max, C[ss]min e della AUC[ss] in 16 pazienti che ricevevano zidovudina 300 mg compresse due volte al giorno erano 8,57 (54%) microM (2,29 g/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 g/ml), e 8,39 (40%) h*microM (2.24 h*g/ml) rispettivamente. Distribuzione Da studi condotti con Retrovir per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 l/kg. Negli adulti, è stato rilevato un rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, di circa 0,5. Dati indicano che zidovudina attraversa la placenta ed è rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale. Zidovudina é presente anche nel liquido seminale e nel latte materno. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (da 34 a 38%) e non sono prevedibili interazioni dovute a spiazzamento dei siti di legame. Biotrasformazione Zidovudina è per la maggior parte eliminata attraverso la coniugazione epatica come metabolita glucuronidato inattivo. Il principale metabolita di zidovudina è il 5'-glucuronide, sia nel plasma che nell'urina, e corrisponde a circa il 50-80 % della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita di zidovudina, a seguito di somministrazione endovenosa. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina indicando la presenza di una significativa secrezione tubulare. Bambini Assorbimento Nei bambini di età superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico di zidovudina é simile a quello dell'adulto. Zidovudina é ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la sua biodisponibilità era del 60-74% con una media del 65%. I livelli di Cssmax erano di 4,45 µM (1,19 µg/ml) a seguito di una dose di 120 mg di Retrovir (in soluzione)/m2 di superficie corporea e di 7,7 µM (2,06 µg/ml) a 180 mg/m2 di superficie corporea. Dosaggi di 180 mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini hanno prodotto una esposizione sistemica simile (AUC delle 24 ore 40,0 µM ora o 10,7 µg/ml ora) a quella con dosi di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 µM ora o 10,9 µg/ml ora).

Distribuzione Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma di zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato nel corso di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante la terapia endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di infusione. Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24. Biotrasformazione Il principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo somministrazione per via endovenosa, il 29% della dose si ritrovava immodificato nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare. I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione di zidovudina è ridotta con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni, ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti. Gravidanza La farmacocinetica di zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco. La farmacocinetica di zidovudina era simile a quella delle donne non in gravidanza. Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto. Anziani Non sono disponibili specifici dati sulla farmacocinetica di zidovudina negli anziani. Danno renale Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale la clearance apparente di zidovudina dopo somministrazione di zidovudina per via orale è stata di circa il 50% rispetto a quella rilevata nei soggetti sani con funzionalità renale normale. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione di zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide inattivo risulta aumentata (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi Non si è evidenziata mutagenesi nel test di Ames. Tuttavia, zidovudina è debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed è risultata positiva in una prova di trasformazione cellulare in vitro. Sono stati rilevati effetti clastogeni in uno studio in vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetute in vivo su ratti e topi. Uno studio citogenetico in vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico. Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS ha mostrato una più elevata frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti trattati con Retrovir rispetto ai controlli. Uno studio pilota ha dimostrato che zidovudina veniva incorporata dentro il DNA nucleare de

leucociti degli adulti, comprese le donne in gravidanza, che assumevano zidovudina per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la prevenzione della trasmissione virale dalla madre al figlio. Zidovudina veniva anche incorporata all’interno del DNA dei leucociti del cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto. Cancerogenesi Negli studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori, in relazione alla somministrazione del farmaco, in entrambi i sessi delle due specie animali. Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio, condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal giorno 12° al 18° di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato genitale femminile dei neonati esposti al livello di dose più elevato (420 mg/kg peso corporeo finale). In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10° giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un’incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio, pertanto, non ha fornito prove che zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare. Si è concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza di zidovudina. Tossicità della riproduzione Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza trattati con zidovudina per via orale a livelli di dosaggio fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500 mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la comparsa di marcata tossicità materna ed un incremento dell’incidenza di malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si è osservata alcuna evidenza di teratogenesi ai dosaggi più bassi studiati (600 mg/kg/die o meno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Maltitolo soluzione E965 Glicerolo Acido citrico Sodio benzoato E211 Saccarina sodica Aroma di fragola [contiene propilene glicole (E1520)] Aroma di zucchero bianco [contiene propilene glicole (E1520)] Acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Eliminare la soluzione orale un mese dopo la prima apertura del flacone.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare il flacone nell’imballaggio esterno originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Retrovir Soluzione orale/Sciroppo: Flacone di vetro ambrato da 200 ml con tappo di plastica o di metallo munito di guarnizione in polietilene. Nella confezione è inclusa una siringa-dosatrice per uso orale da 10 ml con adattatore, da inserire nel flacone prima dell'uso. Retrovir Soluzione orale/Sciroppo (confezione neonatale): Flacone di vetro ambrato da 200 ml con tappo di plastica o di metallo munito di guarnizione in polietilene. Nella confezione è inclusa una siringa-dosatrice per uso orale da 1 ml con adattatore, da inserire nel flacone prima dell'uso. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

A.I.C.: 026697058 “100 mg/10 ml soluzione orale/sciroppo” flacone da 200 ml con siringa dosatrice da 10 ml A.I.C.: 026697134 “100 mg/10 ml soluzione orale/sciroppo” flacone da 200 ml con siringa dosatrice da 1 ml per neonati

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

RETROVIR Sciroppo: 19 maggio 1993/Agosto 2006 RETROVIR Sciroppo (confezione neonatale) 9 marzo 2006/Agosto 2006

10. Data di revisione del testo

Ottobre 2023

1. Denominazione del medicinale

Retrovir 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Flaconcini contenenti 200 mg di zidovudina in 20 ml di soluzione (10 mg di zidovudina per ml). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Retrovir soluzione per infusione è una soluzione acquosa sterile, chiara quasi incolore con un pH di circa 5.5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Retrovir soluzione per infusione è indicato per il trattamento a breve termine delle gravi manifestazioni cliniche dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) in pazienti con Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) che non siano in grado di assumere le formulazioni orali di Retrovir. Se possibile, Retrovir soluzione per infusione, non deve essere usato come monoterapia per questa indicazione (vedere paragrafo 5.1). La chemioprofilassi con Retrovir è indicata per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell’infezione da HIV nei neonati. Retrovir soluzione per infusione deve essere impiegato solo quando non sia possibile il trattamento orale (ad eccezione del travaglio e del parto - vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Retrovir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. La dose richiesta di Retrovir soluzione per infusione, deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta del prodotto diluito in un periodo di un'ora. Retrovir soluzione per infusione NON deve essere somministrato per via intramuscolare. Diluizione: Retrovir soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). Posologia negli adulti: Retrovir soluzione per infusione al dosaggio di 1 o 2 mg di zidovudina/kg di peso corporeo ogni 4 ore, determina la stessa esposizione (AUC) che si ottiene con una dose orale di 1,5 o 3 mg di zidovudina/kg ogni 4 ore (rispettivamente 600 o 1200 mg al giorno per un paziente di 70 kg). La dose orale raccomandata di Retrovir è di 250 o 300 mg due volte al giorno. Questa posologia è attualmente impiegata come parte di un regime di trattamento multifarmacologico. I pazienti devono ricevere Retrovir soluzione per infusione solo fino a quando possa essere somministrata la terapia per via orale. Posologia nei bambini: sono disponibili dati limitati sull'uso di Retrovir soluzione per infusione ne

bambini. È stata impiegata una gamma posologica tra 80 e 160 mg/m2 ogni 6 ore (320-640 mg/m2 /die). L'esposizione a seguito di una dose di 120 mg/m2 ogni 6 ore corrisponde circa a quella che si raggiunge dopo una dose orale di 180 mg/m2 ogni 6 ore. Una dose orale di Retrovir compresa tra i 360-480 mg/m2 al giorno corrisponde circa ad una dose per via endovenosa compresa tra 240-320 mg/m2 al giorno. Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio ed il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per un’ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 0,2 ml/kg (2 mg/kg) di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età. A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi per i neonati. Per facilitare la precisione del dosaggio e assicurare un dosaggio orale accurato dei neonati, deve essere usata una siringa di dimensioni adeguate con una graduazione di 0,1 ml (vedere RCP della soluzione orale). Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento. Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. Modifiche della posologia nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la sostituzione di zidovudina deve essere presa in considerazione nei pazienti nei quali il livello di emoglobina o la conta dei neutrofili scendono a livelli clinicamente significativi. Si devono escludere altre potenziali cause di anemia o neutropenia. La riduzione della posologia o l’interruzione della terapia con Retrovir devono essere prese in considerazione in assenza di trattamenti alternativi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Posologia negli anziani: la farmacocinetica di zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Tuttavia poichè si consiglia una particolare attenzione in questo gruppo di età a causa delle modifiche associate all’età stessa, quali la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir. Posologia nei soggetti con danno renale: nei pazienti con danno renale grave la dose endovenosa raccomandata è 1 mg/kg 3-4 volte al giorno. Questa è equivalente alla dose orale giornaliera attualmente raccomandata di 300-400 mg per questo gruppo di pazienti che consente una biodisponibilità del 60-70%. I parametri ematologici e la risposta clinica possono comportare la necessità di successivi aggiustamenti posologici. Per i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6-8 ore (300 mg – 400 mg al giorno) (vedere paragrafo 5.2). Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi, suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione. Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie ma, a causa dell’ampia variabilità nelle esposizioni a zidovudina nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo. Se non è possibile effettuare il controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sarà necessario da parte dei medici valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Retrovir soluzione per infusione è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a zidovudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Retrovir soluzione per infusione non deve essere somministrato a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109 /l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Retrovir, non guarisce l’infezione da HIV o l’AIDS. I pazienti trattati con Retrovir o con qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. L’uso concomitante di rifampicina, o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse ematologiche: nei pazienti trattati con Retrovir soluzione per infusione possono verificarsi anemia (generalmente non è osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora può comparire più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia). Queste reazioni si sono verificate più frequentemente ai dosaggi più elevati (12001500 mg/die per via orale) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata (vedere paragrafo 4.8). Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici. Si raccomanda di effettuare controlli ematologici almeno settimanali nei pazienti in terapia con Retrovir soluzione per infusione. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi tra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi tra 0,75 x109 /l e 1,0 x 109 /l, la dose giornaliera può essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero può essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir. Il recupero midollare di solito si osserva entro due settimane dopo le quali, può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte. I dati sull’uso di Retrovir per via endovenosa, per un periodo di oltre due settimane sono limitati. In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedere paragrafo 4.3). Acidosi lattica: con l’uso di zidovudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina. I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo. Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Malattia epatica: la clearance di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica lieve senza cirrosi Child-Pugh score di 5-6 è simile a quella osservata nei volontari sani, pertanto, non viene richiesto alcun aggiustamento della posologia di zidovudina. Nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave Child-Pugh score di 7-15 non possono essere formulate specifiche raccomandazioni sul dosaggio a causa dell’ampia variabilità osservata nelle esposizioni a zidovudina, pertanto, l’impiego di zidovudina in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. I pazienti con epatite cronic trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedere paragrafo 4.5). Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C: dato l’aumento del rischio di anemia l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) di zidovudina del 48% + 34%. Questo può comportare una perdita parziale o totale di efficacia di zidovudina. L’uso concomitante di rifampicina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Zidovudina in combinazione con stavudina è antagonista in vitro. L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Probenecid aumenta l’AUC di zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%). I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicità ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato osservato per zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia, l’esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata. Zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica di lamivudina. È stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si è osservato un incremento degli stessi. Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. Atovaquone: zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, i dati di farmacocinetica hanno dimostrato che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina nel suo metabolita glucuronide (l’AUC di zidovudina allo steady state veniva aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica al picco del glucuronide è stata ridotta del 19%). Sembra improbabile che zidovudina ai dosaggi di 500 o 600 mg/die in tre settimane, corrispondenti alla durata della terapia concomitante con atovaquone per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili alle concentrazioni plasmatiche più alte di zidovudina. Si deve porre ulteriore cautela nel monitoraggio di pazienti in terapia prolungata con atovaquone. Acido valproico, fluconazolo o metadone, quando somministrati con zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance di zidovudina. Poiché sono disponibili solo dati limitati, non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se zidovudina viene usata in concomitanza con acido valproico, con fluconazolo o con metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicità di zidovudina. Un peggioramento dell'anemia dovuto a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo non sia ancora stato chiarito. L’impiego concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stato stabilito. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con anamnesi positiva di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse a zidovudina. Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo, pentamidina in aerosol, pirimetamina e aciclovir ai dosaggi impiegati nella profilassi.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3) così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell’HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza e più di 3000 dal secondo e terzo trimestre) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni. Retrovir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati. Zidovudina è stata associata a osservazioni di tossicità riproduttiva negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Il principio attivo di Retrovir può inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta. Nell’uomo è stato dimostrato che si verifica il passaggio di zidovudina attraverso la placenta. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Fertilità Zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/ die. Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Retrovir sulla fertilità femminile nella specie umana. Nei maschi, Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi. Allattamento Dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Retrovir soluzione per infusione è impiegato generalmente in pazienti ospedalizzati e le informazioni sugli effetti a carico della capacità di guidare e usare macchinari non appaiono solitamente pertinenti. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare macchinari. Inoltre, non è possibile prevedere effetti negativi su tali attività in base alla farmacologia del prodotto. Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse proprio di Retrovir,

devono essere tenuti presenti nel considerare la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse è simile per gli adulti e i bambini. Fra le reazioni avverse più gravi vi sono, anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 – 1500 mg/die) e nei pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3 . Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia è altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento (reazioni avverse al farmaco ADR) sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1000, <1/100), Raro (1/10.000, <1/1000) e Molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: pancitopenia con ipoplasia midollare, trombocitopenia Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia Disturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: vertigini Raro: convulsioni, perdita di concentrazione mentale, insonnia, parestesie, sonnolenza Patologie cardiache Raro: cardiomiopatia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea Raro: tosse Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, diarrea e dolore addominale Non comune: flatulenza Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia. Pancreatite. Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: eruzione cutanea e prurito Raro: orticaria, pigmentazione delle unghie e della pelle, e sudorazion

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia Non comune: miopatia Patologie renali e urinarie Raro: pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere Non comune: astenia, febbre e algie diffuse Raro: dolore toracico e sindrome simil-influenzale, brividi L’esperienza con il trattamento con Retrovir soluzione per infusione, per un periodo superiore alle due settimane, è limitata sebbene alcuni pazienti abbiano ricevuto un trattamento fino a 12 settimane. Le reazioni avverse più frequenti erano anemia, neutropenia, e leucopenia, mentre eventuali reazioni locali erano infrequenti. I dati disponibili relativi a studi sulle formulazioni orali di Retrovir indicano che l'incidenza di nausea e di altre reazioni avverse di frequente osservazione clinica si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Reazioni avverse a Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetale In uno studio controllato con placebo, il quadro generale delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo. Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti a Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni. L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir. Altre reazioni avverse cliniche e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo. Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intrauterina e neonatale a Retrovir. Entro ciascun gruppo di frequenza gli eventi avversi sono presentati in ordine di gravità decrescente. Con l’uso di zidovudina sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei. I pazienti in trattamento con Retrovir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Retrovir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazion

(CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni: Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto di zidovudina per via orale, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno. L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione di zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Dove disponibile, deve esserci un’ulteriore gestione come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico - codice ATC J05AF01 Meccanismo d'azione Zidovudina è un antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). Zidovudina è fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate. La successiva fosforilazione di zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) è rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche. Zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale. La formazione di ulteriore DNA provirale è bloccata dalla incorporazione di zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa. L'affinità di zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV è circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare. Virologia clinica La relazione tra sensibilità dell'HIV a zidovudina, in vitro, e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio. Gli esami di sensibilità in vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata. Si è osservata una ridotta sensibilità a zidovudina, in vitro, nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir. Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilità in vitro è notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato. La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti a zidovudina limita clinicamente l’utilità della monoterapia con zidovudina. In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che zidovudina, in particolare associata a lamivudina, e anche a didanosina o zalcitabina, porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità. L’impiego di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola. L’efficacia anti virale in vitro della combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di valutazione. Sia gli studi clinici che quelli in vitro di zidovudina in associazione con lamivudina, indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili a zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza a lamivudina. Inoltre, ci sono dimostrazioni cliniche che zidovudin

insieme con lamivudina, ritarda la comparsa di resistenza a zidovudina nei pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa). La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa zidovudina) è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili. Sono due i pattern di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica a zidovudina così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili. Entrambi questi due pattern di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche. Nello studio statunitense ACTG076 è stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato (100 mg 5 volte al giorno) a donne in gravidanza HIV positive (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di età. Nello studio tailandese CDC del 1998 della durata più breve, l’uso di Retrovir orale in monoterapia (300 mg due volte al giorno) dalla 36a settimana di gravidanza fino al parto ha ridotto anche il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo verso il 9% per zidovudina). Questi dati e quelli da studi pubblicati che paragonavano i regimi di zidovudina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’HIV, hanno mostrato che i trattamenti materni a corta durata (dalla 36a settimana di gravidanza) sono meno efficaci dei trattamenti materni più lunghi (dalla 14a alla 34a settimana di gravidanza) nella riduzione della trasmissione perinatale dell’HIV.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Adulti Assorbimento Nei pazienti che ricevono da 1 a 5 mg/kg da 3 a 6 volte al giorno, per infusione della durata di un'ora, é stata osservata una cinetica dose-indipendente. I valori medi, negli adulti, delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, massime (Css max) e minime (Css min), conseguenti alla somministrazione per infusione endovenosa della durata di un'ora di 2,5 mg/kg ogni 4 ore erano, rispettivamente, di 4,0 e 0,4 µM (ovvero 1,1 e 0,1 µg/ml). Distribuzione L'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 litri/kg. Negli adulti, è stato rilevato un rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, di circa 0,5. Dati indicano che zidovudina attraversa la placenta ed è rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale. Zidovudina è presente anche nel liquido seminale e nel latte materno. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (da 34 a 38%) e non sono prevedibili interazioni dovute a spiazzamento dei siti di legame. Biotrasformazione Zidovudina è per la maggior parte eliminata attraverso la coniugazione epatica come metabolita glucuronidato inattivo. Il principale metabolita di zidovudina è il 5'-glucuronide sia nel plasma ch

nell'urina e corrisponde a circa il 50-80 % della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3' amino - 3' deossitimidina (AMT) é stata identificata quale metabolita di zidovudina a seguito di somministrazione endovenosa. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina indicando la presenza di una significativa secrezione tubulare. Popolazione pediatrica Assorbimento Nei bambini di età superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico di zidovudina é simile a quello dell'adulto. I livelli di Css max, dopo somministrazione endovenosa, erano 1,46 µg/ml a seguito di una dose di 80 mg di zidovudina/m2 di superficie corporea, 2,26 µg/ml a seguito di una dose di 120 mg di zidovudina/m2 di superficie corporea e 2,96 µg/ml a seguito di una dose di 160 mg di zidovudina/m2 di superficie corporea. Distribuzione Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma di zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato nel corso di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante la terapia endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di infusione. Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24. Biotrasformazione Il principale metabolita è il 5'-glucuronide. Dopo somministrazione per via endovenosa il 29% della dose si ritrovava immodificata nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide. Eliminazione La clearance renale di zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare. I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione di zidovudina è ridotta con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti. Gravidanza La farmacocinetica di zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco. La farmacocinetica di zidovudina era simile a quella delle donne non in gravidanza. Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto. Anziani Non sono disponibili specifici dati sulla farmacocinetica di zidovudina negli anziani. Danno renale In confronto a soggetti sani, i pazienti con insufficienza renale in fase avanzata presentano un incremento del 50% del picco delle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione orale. L'esposizione sistemica (misurata come area sotto la curva della concentrazione di zidovudina nel tempo) è incrementata del 100%; l'emivita non è significativamente alterata. Nell'insufficienza renale si osserva un sostanziale accumulo de

principale metabolita glucuronide, ma ciò non sembra causare tossicità. L’emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione di zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica di zidovudina nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati specifici sulla farmacocinetica di zidovudina negli anziani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenesi Non si è evidenziata mutagenesi nel test di Ames. Tuttavia, zidovudina è debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed è risultata positiva in una prova di trasformazione cellulare in vitro. Sono stati rilevati effetti clastogeni (danno cromosomico) in uno studio in vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetute in vivo su ratti e topi. Uno studio citogenetico in vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico. Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS ha mostrato una maggiore frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti trattati con Retrovir rispetto ai controlli. Uno studio pilota ha dimostrato che zidovudina veniva incorporata dentro il DNA nucleare dei leucociti degli adulti, comprese le donne in gravidanza, che assumevano zidovudina per il trattamento dell’infezione da HIV-1 o per la prevenzione della trasmissione virale dalla madre al figlio. Zidovudina veniva anche incorporata all’interno del DNA dei leucociti del cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina. Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all’associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti a sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto. Cancerogenesi Negli studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva. Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione del farmaco in entrambi i sessi delle due specie animali. Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare. In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione. Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato genitale femminile dei neonati esposti al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo finale). In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione. Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un’incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale. Il secondo studio, pertanto, non ha fornito prove che zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare. Si è concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza di zidovudina. Tossicità della riproduzione Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza trattati con zidovudina per via orale a livelli di dosaggio fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenesi. Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo de

riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500 mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la comparsa di marcata tossicità materna ed un incremento dell’incidenza di malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg). In tale studio non si è osservata alcuna evidenza di teratogenesi ai dosaggi più bassi studiati (600 mg/kg/die o meno).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni (fare riferimento al paragrafo 6.6 per la validità dopo l’apertura)

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30o C. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro Tipo I (vetro neutro, ambrato) con tappo di gomma bromobutilica contenente 20 ml di concentrato sterile, disponibile in confezioni da 5.

6.6 Istruzioni per l'uso

Retrovir soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Poiché non sono inclusi conservanti antimicrobici, la diluizione va condotta in condizioni di completa asepsi, preferibilmente immediatamente prima della somministrazione, ed ogni porzione inutilizzata del flaconcino va scartata. La dose richiesta deve essere aggiunta e miscelata con soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa, ciò fornisce una concentrazione finale di zidovudina di 2 mg/ml o 4 mg/ml. Tali diluizioni sono chimicamente e fisicamente stabili fino a 48 ore sia a 5°C che a 25°C. Nell'eventualità di comparsa di una qualsiasi torbidità visibile del prodotto, sia prima che durante la diluizione o durante l’infusione, la preparazione non deve essere utilizzata. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Oland

8. Numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

A.I.C.: 026697072 “10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione” 5 flaconcini da 20 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Maggio 1995/Agosto 2006

10. Data di revisione del testo

Maggio 2024