REZZAYO

1. Denominazione del medicinale

REZZAYO 200 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 200 mg di rezafungin (come acetato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato) Polvere da bianco a giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

REZZAYO è indicato per il trattamento della candidiasi invasiva negli adulti. Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antifungini.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con REZZAYO deve essere iniziato da un medico con esperienza nel trattamento delle infezioni fungine invasive. Posologia Una singola dose di carico di 400 mg il giorno 1, seguita da 200 mg il giorno 8 e successivamente una volta alla settimana. La durata del trattamento deve essere basata sulla risposta clinica e microbiologica del paziente. In linea generale, la terapia antifungina deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva. Negli studi clinici i pazienti sono stati trattati con rezafungin per un massimo di 28 giorni. Le informazioni sulla sicurezza della durata del trattamento con rezafungin dopo 4 settimane sono limitate. Se una dose programmata viene dimenticata (non somministrata il giorno assegnato), la dose dimenticata deve essere somministrata il prima possibile. • Se la dose dimenticata viene somministrata entro 3 giorni dal giorno assegnato, la dose settimanale successiva può essere assunta come previsto. • Se la dose dimenticata viene somministrata più di 3 giorni dopo il giorno assegnato, lo schema di dosaggio deve essere rivisto per garantire che trascorrano almeno 4 giorni prima della dose successiva.

3 • Se la somministrazione viene ripresa dopo almeno 2 settimane dalla dose dimenticata, il dosaggio deve iniziare nuovamente con la dose di carico di 400 mg. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Questo medicinale può essere somministrato indipendentemente dalla frequenza dell’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Altre popolazioni Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al peso dei pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di REZZAYO nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso. Dopo la ricostituzione e la diluizione (vedere paragrafo 6.6), la soluzione deve essere somministrata mediante infusione endovenosa lenta nell’arco di circa 1 ora. Per gestire i sintomi in evoluzione della reazione correlata a infusione, il tempo di infusione può essere aumentato fino a 180 minuti (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità ad altri medicinali appartenenti alla classe delle echinocandine.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’efficacia di rezafungin è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti con neutropenia (vedere paragrafo 5.1).

Effetti epatici Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con rezafungin sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici. In alcuni pazienti con gravi condizioni mediche di base trattati con vari medicinali in concomitanza a rezafungin si è verificata una disfunzione epatica clinicamente significativa, per la quale non è stata stabilita una relazione causale con rezafungin. È necessario monitorare i pazienti che hanno sviluppato innalzamenti degli enzimi epatici durante la terapia con rezafungin e rivalutare il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione della terapia. Reazioni correlate a infusione Con rezafungin si sono manifestate reazioni correlate a infusione transitorie, caratterizzate da rossore, sensazione di calore, nausea e costrizione toracica. Negli studi clinici, le reazioni all’infusione si sono risolte in pochi minuti, talvolta senza l’interruzione o la sospensione dell’infusione. I pazienti devono essere monitorati durante l’infusione. Se l’infusione viene interrotta a causa di una reazione, si può prendere in considerazione di riprendere l’infusione a una velocità più lenta dopo la risoluzione dei sintomi. Fototossicità Rezafungin può aumentare il rischio di fototossicità. I pazienti devono essere avvisati di evitare l’esposizione alla luce solare e ad altre fonti di radiazioni UV senza un’adeguata protezione durante il trattamento e per 7 giorni dopo l’ultima somministrazione di rezafungin. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Alcuni studi clinici hanno valutato la potenziale interazione farmacologica di rezafungin con alcuni substrati degli enzimi e/o delle proteine di trasporto del citocromo P450. La necessità di un aggiustamento della dose è considerata improbabile per i medicinali che sono substrati degli enzimi di CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 e delle proteine di trasporto di P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2 quando somministrati in concomitanza con rezafungin. In studi clinici è stata valutata anche la potenziale interazione farmacologica di rezafungin con alcuni medicinali somministrati in concomitanza. La necessità di un aggiustamento della dose è considerata improbabile per tacrolimus, ciclosporina, ibrutinib, micofenolato mofetile e venetoclax quando somministrati in concomitanza con rezafungin. In vitro rezafungin è metabolicamente stabile e non si è rivelato un substrato per le proteine di trasporto BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 e OCTN2. Pertanto, la necessità di un aggiustamento della dose di rezafungin è considerata improbabile quando somministrato in concomitanza con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati relativi all’uso di rezafungin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva o dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Negli studi sugli animali rezafungin ha mostrato di attraversare la barriera placentare. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Rezafungin non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive, a meno che il beneficio per la madre non sia superiore al potenziale rischio per il feto. Allattamento Non ci sono dati sull’uso di rezafungin nelle donne che allattano. Non è noto se rezafungin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. È stata osservata escrezione di rezafungin nel latte nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con rezafungin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’effetto di rezafungin sulla fertilità umana. Rezafungin non ha avuto effetti sulla fertilità nei ratti femmina o sulla capacità riproduttiva nei ratti maschi, nonostante gli effetti reversibili sui testicoli nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

REZZAYO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Sulla base dell’esperienza negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state ipokaliemia, piressia, anemia e diarrea (reazioni avvese molto comuni). Con rezafungin si sono manifestate reazioni correlate a infusione transitorie, caratterizzate da rossore, sensazione di calore, nausea e costrizione toracica (vedere paragrafo 4.4). Tabulazione delle reazioni avverse La tabella sotto riportata include le reazioni avverse riscontrate in 173 soggetti trattati con 400/200 mg di rezafungin elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e i termini preferiti del dizionario MedDRA con frequenza corrispondente a molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e da segnalazioni spontanee con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Ipomagnesemia, ipofosfatemia Iperfosfatemia, iponatremi

Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Non nota Patologie vascolari Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Respiro sibilante Patologie gastrointestinali Diarrea Vomito, nausea, dolore addominale, stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema, eruzione cutanea Fototossicità Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Tremore Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Esami diagnostici Fosfatasi alcalina ematica aumentata, enzimi epatici aumentati, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata Conta eosinofila aumentata Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Reazioni correlate a infusione Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di somministrare le cure di supporto e il trattamento sintomatico con mantenimento dell’omeostasi e delle funzioni vitali. In uno studio clinico di fase 1, sono state somministrate dosi singole di 600 mg e 1400 mg senza che sia stata segnalata tossicità dose-limitante. In uno studio clinico di fase 2, sono state somministrat

7 dosi di rezafungin da 400 mg una volta alla settimana per un massimo di 4 settimane senza che sia stata segnalata tossicità dose-limitante. Rezafungin ha un forte legame alle proteine e non si prevede che sia dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, altri antimicotici per uso sistemico, codice ATC: J02AX08 Meccanismo d’azione Rezafungin inibisce selettivamente la 1,3-β-D-glucano sintetasi fungina, con conseguente inibizione della formazione dell’1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare dei funghi che non è presente nelle cellule dei mammiferi. L’inibizione della sintesi dell’1,3-β-D-glucano produce un’attività fungicida rapida e concentrazione-dipendente nelle specie di Candida (Candida spp.). Attività in vitro I valori di MIC90 di rezafungin (ottenuti utilizzando il metodo EUCAST modificato) sono generalmente ≤ 0,016 mg/L nelle specie di Candida non-parapsilosis (Candida parapsilosis MIC90 = 2 mg/L). Quando testata nei confronti di una serie di isolati clinici delle specie di Candida contenenti ceppi resistenti alle echinocandine e/o agli azoli, l’attività di rezafungin è stata simile a quella di anidulafungin. Resistenza È emersa una ridotta sensibilità alle echinocandine, tra cui rezafungin, causata dalle mutazioni dei geni FKS che codificano le subunità catalitiche della glucano sintetasi (FKS1 per la maggior parte delle specie di Candida; FKS1 e FKS2 per C. glabrata). Criteri interpretativi dei test di sensibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibitoria) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per rezafungin e sono elencati qui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.x lsx Per i test di sensibilità delle specie di Candida a rezafungin così come per i rispettivi criteri soglia (breakpoints) interpretativi è stata utilizzata la metodologia dell’EUCAST per la MIC della microdiluizione in brodo modificata. Efficacia clinica Candidemia e candidiasi invasiva nei pazienti adulti L’efficacia di rezafungin nel trattamento di pazienti con candidemia e/o candidiasi invasiva (C/IC) è stata valutata in uno studio clinico di fase 3, multicentrico, prospettico, randomizzato e in doppio cieco. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con artrite settica in un’articolazione protesizzata, osteomielite, endocardite o miocardite, meningite, endoftalmite, corioretinite o un’infezione del sistema nervoso centrale, candidiasi disseminata cronica e candidiasi delle vie urinarie causata d

8 ostruzione o strumentazione chirurgica. I soggetti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 a ricevere rezafungin con una dose di carico di 400 mg il giorno 1, seguita da 200 mg il giorno 8 e successivamente una volta alla settimana, per un totale di 2-4 settimane, oppure caspofungin come singola dose di carico di 70 mg per via endovenosa il giorno 1 seguita da 50 mg di caspofungin per via endovenosa una volta al giorno, per un totale di 14-28 giorni. Per i gruppi di trattamento con rezafungin e caspofungin, rispettivamente il 77,0% e 74,2% dei pazienti ha ricevuto una diagnosi finale di sola candidemia. La maggior parte di essi ha riportato un punteggio APACHE II modificato < 20, corrispondente all’84,4% e all’81,5% dei soggetti trattati rispettivamente con rezafungin e caspofungin. Rispettivamente, l’88,5% e il 91,1% dei pazienti del gruppo di trattamento con rezafungin e caspofungin presentava una ANC ≥ 500/mm3 al basale. L’esito di efficacia primario era la risposta globale (confermata dal Data Review Committee [DRC]) al giorno 14. La risposta globale era determinata dalla risposta clinica, dalla risposta micologica e dalla risposta radiologica (per i soggetti idonei con IC). La non inferiorità richiedeva un limite inferiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza nei tassi di guarigione(rezafungin-caspofungin) > -20% al giorno 14. Gli esiti di efficacia secondari includevano la mortalità per tutte le cause al giorno 30 [ACM a 30 giorni] e la risposta globale al giorno 5. La Tabella 2 presenta i risultati di questi endpoint per il set di analisi della popolazione Intent-To-Treat modificata (mITT), definita come tutti i soggetti con un’infezione da Candida documentata attraverso una valutazione eseguita dal Laboratorio Centrale su una coltura ematica o una coltura di un sito normalmente sterile ottenuta ≤ 4 giorni (96 ore) prima della randomizzazione, che ha ricevuto ≥ 1 dose del medicinale sperimentale. Tabella 2. Riepilogo dei risultati dello studio di fase 3 ReSTORE (gruppo di analisi mITT) Rezafungin (R) (N = 115) n (%) Caspofungin (C) (N = 117) n (%) Differenza (R-C) (IC 95%) Risposta globale (Guarigione) [1] Giorno 5 60 (52,2) 57 (48,7) 3,5 (-9,4; 16,2) Giorno 14 65 (56,5) 67 (57,3) -1,0 (-13,5; 11,6) ACM a 30 giorni (Deceduto) [2, 3] 29 (25,2) 29 (24,8) 0,4 (-10,8; 11,6) [1] L’intervallo di confidenza (IC) al 95% a due code per le differenze osservate nei tassi di guarigione (rezafungin meno caspofungin) è stato calcolato utilizzando il metodo di Miettinen e Nurminen non aggiustato, tranne che per la guarigione globale al giorno 14, calcolata con un aggiustamento per i due strati della randomizzazione (diagnosi [sola candidemia; candidiasi invasiva] e il punteggio APACHE II/ANC [punteggio APACHE II ≥ 20 O ANC < 500 cellule/mm3 ; punteggio APACHE II < 20 E ANC ≥ 500 cellule/mm3 ] allo screening). Per la stratificazione in base al peso è stato utilizzato il test di Cochran-Mantel-Haenszel. [2] L’intervallo di confidenza (IC) al 95% a due code per la differenza osservata nei tassi di mortalità, gruppo di trattamento rezafungin meno caspofungin, è calcolato utilizzando il metodo di Miettinen e Nurminen non aggiustato. [3] Soggetti deceduti il giorno 30 o prima, o con stato di sopravvivenza sconosciuto Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con REZZAYO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della candidiasi invasiva (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di rezafungin è stata caratterizzata in soggetti sani, in popolazioni particolari e nei pazienti. Rezafungin ha una lunga emivita, che consente una somministrazione settimanale. Lo stato stazionario è stato raggiunto con la dose di carico iniziale (due volte la dose di mantenimento settimanale). Distribuzione Rezafungin si distribuisce rapidamente con un volume di distribuzione all’incirca uguale al volume del liquido corporeo (~40 L). Il legame alle proteine di rezafungin è elevato nell’uomo (> 97%). Biotrasformazione In vitro, rezafungin era stabile in tutte le specie dopo l’incubazione con microsomi epatici ed intestinali e con epatociti. In uno studio clinico con dose singola, rezafungin radiomarcato (14 C) (circa 400 mg/200 µCi di radioattività) è stato somministrato a volontari sani. La frazione circolante principale è stata rilevata sotto forma di rezafungin immodificato; la AUC plasmatica di rezafungin costituiva ~77% della AUC totale del radiocarbonio, con metaboliti individuali inferiori al 10% ognuno. Eliminazione Dopo dosi singole di rezafungin (infusione endovenosa di 1 ora; 50, 100, 200 e 400 mg), la clearance corporea totale media era bassa (circa 0,2 L/h) a tutti i livelli di dosaggio, con un’emivita terminale totale di 127-146 ore. La frazione della dose escreta nelle urine sotto forma di rezafungin immodificato è stata < 1% a tutti i livelli di dosaggio, e questo indica un contributo marginale della clearance renale nell’escrezione di rezafungin. In uno studio clinico con dose singola, rezafungin radiomarcato (14 C) (circa 400 mg/200 µCi di radioattività) è stato somministrato a volontari sani. Il recupero totale medio stimato di radioattività è stato dell’88,3% al giorno 60, sulla base dei dati interpolati (ottenuti da visite di ritorno all’unità clinica il giorno 29 e il giorno 60). Circa il 74% della dose radioattiva recuperata è stata rilevata nelle feci (principalmente sotto forma di rezafungin immodificato) e il 26% nelle urine (principalmente metaboliti) e questo indica che l’eliminazione di rezafungin avviene principalmente mediante escrezione fecale sotto forma di rezafungin immodificato. Linearità Dopo l’infusione endovenosa di una singola dose, la farmacocinetica di rezafungin è lineare in una gamma di dosi da 50 a 1400 mg. La concentrazione plasmatica massima (Tmax) è stata raggiunta al termine dell’infusione per tutte le dosi, come atteso, e la AUC è aumentata in maniera proporzionale alla dose. Popolazioni particolari Compromissione epatica La farmacocinetica di rezafungin è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B, n = 8) e grave (Child-Pugh C, n = 8). L’esposizione media a rezafungin si è ridotta del 30% circa nei soggetti con compromissione epatica moderata e grave, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. La farmacocinetica di rezafungin è stata simile nei soggetti con compromissione epatica moderata e grave e l’esposizione a rezafungin non è cambiata con l’aumentare del grado della compromissione epatica. La compromissione epatica non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di rezafungin.

Compromissione renale Un’analisi farmacocinetica della popolazione, che ha incluso i dati ottenuti da studi di fase 1, 2 e 3, ha dimostrato che la clearance della creatinina non era una covariata significativa della farmacocinetica di rezafungin. Anziani Un’analisi farmacocinetica della popolazione, che ha incluso i dati ottenuti da studi di fase 1, 2 e 3, ha dimostrato che l’età non era una covariata significativa della farmacocinetica di rezafungin. Peso Un’analisi farmacocinetica della popolazione, che ha incluso i dati ottenuti da studi di fase 1, 2 e 3, ha dimostrato che l’area della superficie corporea era una covariata significativa della farmacocinetica di rezafungin. La simulazione dell’esposizione nei pazienti clinicamente obesi (indice di massa corporea (IMC) ≥ 30) ha mostrato che l'esposizione era ridotta in questi soggetti, ma la riduzione non è considerata clinicamente rilevante. Genere/etnia Un’analisi farmacocinetica della popolazione, che ha incluso i dati ottenuti da studi di fase 1, 2 e 3, ha dimostrato che il genere e l’etnia non erano covariate significative della farmacocinetica di rezafungin.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Rezafungin ha indotto una risposta con rilascio di istamina nei ratti ma non nelle scimmie. Rezafungin è risultato negativo per la genotossicità in studi in vitro su cellule di batteri e mammiferi e in un test del micronucleo sui ratti. In studi di tossicologia riproduttiva, rezafungin non ha avuto effetti sull’accoppiamento o la fertilità nei ratti maschi e femmine dopo somministrazione endovenosa (bolo) una volta ogni 3 giorni di dosi fino a 45 mg/kg (6 volte l’esposizione clinica, basata sulla AUC determinata in uno studio separato sui ratti). Nello studio sulla fertilità maschile, a dosi ≥ 30 mg/kg è stata osservata una ridotta motilità degli spermatozoi e la maggior parte degli esemplari maschi ha mostrato una ipospermia lieve/moderata con una motilità degli spermatozoi non rilevabile alla dose di 45 mg/kg. A dosi di rezafungin ≥ 30 mg/kg si è verificato un aumento dell’incidenza di spermatozoi con morfologia anormale e una degenerazione lieve o moderata dei tubuli seminiferi. In uno studio di tossicologia della durata di 3 mesi sui ratti, rezafungin è stato somministrato per via endovenosa (bolo) una volta ogni 3 giorni. I maschi che hanno ricevuto 45 mg/kg hanno mostrato una degenerazione dei tubuli/ipospermia minima nei test e detriti cellulari negli epididimi alla fine dei 3 mesi. L’incidenza di questo risultato si è ridotta entro la fine di un periodo di reversibilità di 4 settimane. Invece, non ci sono stati effetti sui testicoli, sugli epididimi o sulla spermatogenesi alla dose di 45 mg/kg (circa 4,7 volte la dose clinica, basata sui confronti della AUC) nei ratti trattati per via endovenosa (bolo) una volta alla settimana per 6 mesi o dopo un periodo di recupero di 6 mesi. La concentrazione degli spermatozoi, la percentuale di produzione, la morfologia e la motilità non sono state influenzate nelle scimmie adulte trattate una volta alla settimana con rezafungin fino a 30 mg/kg (circa 6 volte la dose clinica, basata sui confronti della AUC) per 11 o 22 settimane o dopo un periodo di recupero di 52 settimane. Non è stata osservata una tossicità dello sviluppo o riproduttiva con rezafungin dopo la somministrazione endovenosa nei ratti e nei conigli durante la gravidanza a ≥ 3,0 volte la concentrazione plasmatica della AUC umana prevista allo stato stazionario.

Uno studio sullo sviluppo pree post-natale in ratti a cui sono stati somministrati fino a 45 mg/kg di rezafungin per via endovenosa non ha evidenziato effetti avversi sulla crescita, la maturazione o i parametri della funzione neurocomportamentale o riproduttiva della prole. Rezafungin era misurabile a basse concentrazioni nel plasma dei feti degli animali trattati (con concentrazioni nel plasma fetale pari al 2,0-3,6% di quelle rilevate nel plasma materno) ed è stato escreto nel latte materno (con concentrazioni nel latte materno pari al 22-26% di quelle rilevate nel plasma materno). In uno studio di 3 mesi sulle scimmie, con somministrazioni una volta ogni 3 giorni, sono stati osservati tremori intenzionali reversibili (definiti come un tremore più pronunciato che si manifesta durante il movimento), con un’incidenza superiore a dosi ≥ 30 mg/kg. In questo studio, la dose senza effetto avverso osservabile (No Observed Effect Level, NOEL) per i tremori intenzionali è 10 mg/kg (circa 2,5 volte la dose clinica, basata sui confronti della AUC). Non sono stati osservati tremori intenzionali in uno studio di 6 mesi sulle scimmie, nel quale gli animali hanno ricevuto una somministrazione endovenosa una volta alla settimana di dosi fino a 30 mg/kg (circa 5,8 volte la dose clinica, basata sui confronti della AUC) e in nessuno degli studi sui ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo Istidina Polisorbato 80 Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 3 anni Stabilità della soluzione ricostituita nel flaconcino e della soluzione per infusione diluita La stabilità chimico-fisica durante l’uso, quando ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, è stata dimostrata fino a 24 ore a 25 °C e 2-8 °C. La stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione per infusione diluita (immediatamente dopo la ricostituzione) è stata dimostrata per 48 ore a 25 °C e 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione diluita devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, le condizioni di conservazione durante l’uso prima dell’utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e, in generale, non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C dalla prima apertura, a meno che la ricostituzione e la diluizione non avvengano in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro con tappo in gomma clorobutilica e sigillo in alluminio con chiusura a strappo di plastica. Contenuto della confezione: 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

REZZAYO deve essere somministrato come agente singolo mediante infusione endovenosa in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%) o glucosio 5%. ISTRUZIONI PER L’USO NEI PAZIENTI ADULTI REZZAYO deve essere ricostituito e diluito prima della somministrazione. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione diluita devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, le condizioni di conservazione durante l’uso prima dell’utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e, in generale, non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C dalla prima apertura, a meno che la ricostituzione e la diluizione non avvengano in condizioni asettiche controllate e validate. Utilizzare tecniche asettiche, ricostituire ogni flaconcino con 9,5 mL di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione del flaconcino ricostituito sarà 20 mg/mL. Non utilizzare soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) per ricostituire il flaconcino, solo acqua per preparazioni iniettabili. Per ridurre la formazione di schiuma, non agitare o miscelare vigorosamente. La polvere da bianca a giallo pallido si scioglierà completamente. Miscelare con un leggero movimento vorticoso per un massimo di 5 minuti fino a ottenere una soluzione ricostituita trasparente, da incolore a giallo pallido. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni del colore. Se si riscontrano irregolarità, non utilizzare il flaconcino. Il flaconcino è solo monouso. Pertanto, il concentrato ricostituito non utilizzato deve essere gettato via immediatamente. Per la dose di carico da 400 mg, la fase di ricostituzione deve essere ripetuta per il flaconcino aggiuntivo di REZZAYO (fare riferimento alla tabella di dosaggio). Il volume totale infuso deve essere pari a 250 mL, pertanto il volume della sacca (o del flacone) per infusione endovenosa deve essere aggiustato di conseguenza, come indicato nella tabella di dosaggio. Trasferire asetticamente 10 mL da ognuno dei flaconcini ricostituiti in una sacca (o flacone) per infusione endovenosa contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), una soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%) o glucosio 5%. Il volume totale ricostituito da aggiungere alla sacca o al flacone per infusione endovenosa è indicato nella tabella di dosaggio. Miscelare la soluzione capovolgendo delicatamente la sacca (o il flacone) per soluzione endovenosa. Evitare di agitare eccessivamente. Dopo la diluizione, se si rilevano la presenza di particelle o alterazioni del colore, la soluzione deve essere gettata via immediatamente.

TABELLA DEL DOSAGGIO - PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PER INFUSIONE NEGLI ADULTI Dose (mg) Numero di flaconcini Volume da eliminare dalla sacca/dal flacone per infusione endovenosa da 250 mL (mL) Volume di acqua per soluzioni iniettabili da aggiungere a ogni flaconcino (mL) Volume totale ricostituito da aggiungere alla sacca/al flacone per infusione endovenosa (mL) Volume totale di infusione (mL) Concentrazione della soluzione di infusione finale (mg/mL) 400 2 20 9,5 20* 250 1,6 200 1 10 9,5 10 250 0,8 *10 mL da ognuno dei due flaconcini per un totale di 20 mL. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt Am Main, 60549 Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 dicembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Fareva Mirabel Route de Marsat Riom Clermont-Ferrand 63963 Francia OPPURE Mundipharma DC B.V. Leusderend 16 Leusden Utrecht 3832 RC Paesi Bassi Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).