RHOKIINSA

1. Denominazione del medicinale

Rhokiinsa 200 microgrammi/mL collirio, soluzione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 200 microgrammi di netarsudil (come mesilato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni mL di soluzione contiene 150 microgrammi di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio). Soluzione limpida, pH 5 (indicativamente).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rhokiinsa è indicato per la riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti con glaucoma primario ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Rhokiinsa deve essere iniziato esclusivamente da un oculista o da un operatore sanitario qualificato in oftalmologia. Posologia La dose raccomandata è di una goccia nello(negli) occhio(i) affetto(i) una volta al giorno alla sera. I pazienti non devono instillare più di una goccia nello(negli) occhio(i) affetto(i) ogni giorno. Se si dimentica una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva alla sera. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rhokiinsa nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso oftalmico. Non sono attualmente disponibili dati su potenziali interazioni specifiche per netarsudil (vedere paragrafo 4.5). Se netarsudil deve essere usato in concomitanza con altri medicinali oftalmici per uso topico, ogni medicinale deve essere somministrato a distanza di almeno cinque (5) minuti dall’altro. A causa delle proprietà vasodilatatorie di netarsudil, gli altri colliri devono essere somministrati prima. Gli unguenti oftalmici devono essere somministrati per ultimi.

Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione di netarsudil e possono essere reinserite 15 minuti dopo la sua somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Al fine di evitare la contaminazione della soluzione, la punta del contagocce non deve entrare in contatto con l’occhio, le strutture circostanti, le dita o qualsiasi altra superficie. Dall’uso di soluzioni contaminate possono derivare gravi danni agli occhi e conseguente perdita della vista.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti oculari Il dosaggio due volte al giorno non è ben tollerato e non è raccomandato. Netarsudil somministrato due volte al giorno ha determinato riduzioni della PIO leggermente più ampie, ma ha presentato un profilo di sicurezza meno favorevole, come dimostrato dal tasso più elevato e dalla maggiore severità delle reazioni avverse oculari. Il dosaggio due volte al giorno è stato inoltre associato a un tasso di sospensione del trattamento più elevato a causa di reazioni avverse (53,8 %) durante uno studio di 12 mesi. Si raccomanda pertanto di somministrare netarsudil con un dosaggio di una volta al giorno. L’efficacia di netarsudil non è stata studiata oltre i 12 mesi. Eccipienti con effetti noti Benzalconio cloruro Questo medicinale contiene benzalconio cloruro. È stato segnalato che benzalconio cloruro provoca irritazione oculare, sintomi di secchezza oculare e può influire sul film lacrimale e sulla superficie corneale ed è noto per causare cambiamento di colore delle lenti a contatto. Deve essere usato con cautela nei pazienti con occhi secchi e nei pazienti in cui la cornea può essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di netarsudil in donne in gravidanza non esistono o sono disponibili in numero limitato. Non si ritiene che netarsudil possa causare effetti durante la gravidanza, dal momento che l’esposizione sistemica a netarsudil è trascurabile (vedere paragrafo 5.2). Gli studi sugli animali con somministrazione endovenosa non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva a esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Rhokiinsa non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con netarsudil.

Allattamento Non è noto se netarsudil/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Tuttavia, sebbene non siano previsti effetti sul lattante/neonato allattato al seno poiché si prevede che l’esposizione sistemica a netarsudil da parte delle donne che allattano sia trascurabile, non sono disponibili dati clinici rilevanti (vedere paragrafo 5.2). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o sospendere/astenersi dalla terapia con Rhokiinsa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di netarsudil sulla fertilità maschile o femminile. Tuttavia, non sono previsti effetti avversi, poiché l’esposizione sistemica a netarsudil è trascurabile (vedere paragrafo 5.2).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rhokiinsa altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di visione annebbiata transitoria durante l’instillazione, prima di guidare veicoli o usare macchinari il paziente deve attendere che la visione torni nitida.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni osservate nelle sperimentazioni cliniche sono state iperemia congiuntivale (51% dei pazienti),cornea verticillata (17 %), dolore in sede di instillazione (17 %), emorragia della congiuntiva (8 %), eritema in sede di instillazione (8 %), colorazione della cornea (7 %), visione offuscata (6 %), lacrimazione aumentata (6 %) ed eritema della palpebra (5 %). Non sono state riportate reazioni avverse gravi nelle sperimentazioni cliniche. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con netarsudil, somministrato una volta al giorno. Le reazioni sono classificate secondo la convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Capogiro Patologie dell’occhio Molto comune Peremia congiuntivale1 , cornea verticillata1 , dolore in sede di instillazione Comune Emorragia della congiuntiva, visione offuscata, lacrimazione aumentata, eritema della palpebra, prurito oculare, irritazione oculare, acuità visiva ridotta, edema delle palpebre, cheratite puntata, edema congiuntivale, sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite, congiuntivite allergica,

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse fotofobia, prurito della palpebra, dolore oculare, opacità corneale, occhio secco, secrezione oculare, eritema in sede di instillazione, fastidio in sede di instillazione, prurito in sede di instillazione, colorazione vitale della cornea presente, pressione intraoculare aumentata Non comune Iperemia oculare, blefarite, disturbo corneale, croste del margine palpebrale, allergia oculare, follicoli della congiuntiva, fastidio oculare, tumefazione degli occhi, depositi corneali, disturbo palpebrale, disfunzione delle ghiandole di Meibomio, pigmentazione corneale, diplopia, ectropion, opacità lenticolari, congiuntivite non infettiva, sensibilità oculare anormale, astenopia, iperemia episclerale, visione con alone, cheratite, disturbo della rifrazione, flare della camera anteriore, infiammazione della camera anteriore, cecità, irritazione della congiuntiva, congiuntivocalasia, retinopatia diabetica, eczema delle palpebre, secchezza cutanea della palpebra, glaucoma, crescita delle ciglia, aderenze dell’iride, iride bombé, irite, ipertensione dell’occhio, compromissione della visione, distrofia della cornea, sensazione di corpo estraneo in sede di instillazione, irritazione in sede di instillazione, occhi vitrei, stanchezza, secchezza in sede di instillazione, edema in sede di instillazione, parestesia in sede di instillazione, colorazione della congiuntiva, rapporto fovea/disco del nervo ottico aumentato, madarosi, difetto del campo visiv

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Fastidio nasale, rinalgia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Dermatite allergica, dermatite da contatto, lichenificazione, petecchie Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Policondrite Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Escoriazione 1 Per ulteriori informazioni, vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate Descrizione di reazioni avverse selezionate Iperemia congiuntivale L’iperemia congiuntivale è stata la reazione avversa più frequentemente segnalata associata al trattamento con netarsudil nelle sperimentazioni cliniche ed è attribuita all’effetto di vasodilatazione della classe di farmaci inibitori della Rho-chinasi. L’iperemia della congiuntiva era tipicamente di severità lieve e sporadica. Tuttavia, una percentuale relativamente ridotta di soggetti con iperemia moderata o severa ha sospeso il trattamento a causa di questa reazione avversa (6,0 % nelle sperimentazioni cliniche di fase 3). Cornea verticillata La cornea verticillata si è verificata in circa il 20 % dei pazienti nelle sperimentazioni cliniche controllate di fase 3. La cornea verticillata osservata nei pazienti trattati con netarsudil è stata riscontrata per la prima volta dopo quattro settimane di somministrazione giornaliera. Questa reazione non ha comportato alcuna apparente alterazione funzionale visiva nei pazienti. La maggior parte dei casi di cornea verticillata si è risolta con la sospensione del trattamento. L’incidenza della cornea verticillata è stata più elevata in alcune sottopopolazioni: anziani (≥ 65 anni) rispetto a non anziani (24,8 contro 15,9 %); maschi rispetto a femmine (24,4 contro 18,4 %) e nei bianchi rispetto ad altre razze (25,6 contro 7,0 %). Popolazioni speciali Soggetti anziani Ad eccezione della cornea verticillata (vedere sopra), non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza di Rhokiinsa tra soggetti di età < 65 o ≥ 65 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esposizione sistemica a netarsudil in seguito a somministrazione oftalmica topica si è dimostrata trascurabile. In caso di sovradosaggio topico di netarsudil, lo(gli) occhio(i) può(possono) essere lavato(i) con acqua di rubinetto. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto e sintomatica.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, preparati antiglaucoma e miotici, codice ATC: S01EX05 Meccanismo d’azione Si ritiene che netarsudil, un inibitore della Rho-chinasi, riduca la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Gli studi sugli animali e sull’uomo suggeriscono che il principale meccanismo d’azione sia l’aumento del deflusso trabecolare. Tali studi suggeriscono inoltre che netarsudil abbassi la PIO riducendo la pressione venosa episclerale. Efficacia e sicurezza clinica Una sperimentazione clinica multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, di fase 3 ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di netarsudil somministrato una volta al giorno con quella di timololo maleato 0,5 % somministrato due volte al giorno nel ridurre la PIO in un totale di 708 pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio. L’età mediana dei partecipanti allo studio era di 65,5 anni (intervallo compreso tra 18 e 91 anni). Lo studio è stato progettato per mostrare la non inferiorità di netarsudil somministrato una volta al giorno la sera rispetto a timololo maleato 0,5 % somministrato due volte al giorno in pazienti con PIO al basale >20 mmHg e < 25 mmHg. L’indicatore primario dell’esito di efficacia era la PIO media in ciascuno dei 9 punti temporali misurati alle ore 08:00, 10:00 e 16:00 al giorno 15, al giorno 43 e al giorno 90. Il margine di non inferiorità applicato era una differenza nella PIO media ≤ 1,5 mmHg per tutti i punti temporali nell’arco di tutte le visite per 3 mesi e ≤ 1,0 mmHg nella maggior parte di questi punti temporali. La riduzione della PIO con netarsudil somministrato una volta al giorno non è stata inferiore all’effetto di timololo 0,5 % somministrato due volte al giorno in pazienti con PIO al basale < 25 mmHg (tabella 1). L’efficacia è stata studiata anche in pazienti con PIO al basale ≥ 25 mmHg e < 30 mmHg. Netarsudil ha dimostrato riduzioni clinicamente rilevanti della PIO in tutti i punti temporali, tuttavia la non inferiorità a timololo non è stata dimostrata in questa popolazione con PIO al basale ≥ 25 mmHg e < 30 mmHg (tabella 2). Tabella 1: PIO media per visita: popolazione Per Protocol con PIO al basale < 25 mmHg Visita dello studio e punto temporale Netarsudil 0,02 % una volta al giorno Timololo 0,5 % due volte al giorno Differenza (IC 95 %) Netarsudil – Timololo N PIO N PIO Basale 08:00 186 22,40 186 22,44 10:00 186 21,06 186 21,27 16:00 186 20,69 186 20,69 Giorno 15 08:00 184 17,68 183 17,51 0,17 (-0,43; 0,77) 10:00 181 16,55 183 16,71 -0,16 (-0,73; 0,41) 16:00 181 16,32 183 16,92 -0,60 (-1,16; -0,04) Giorno 43 08:00 177 17,84 183 17,60 0,25 (-0,34; 0,83) 10:00 177 16,75 182 16,98 -0,22 (-0,82; 0,37) 16:00 176 16,57 182 16,67 -0,10 (-0,66; 0,46) Giorno 90 08:00 167 17,86 179 17,29 0,56 (-0,02; 1,15) 10:00 166 16,90 179 16,69 0,21 (-0,37; 0,79) 16:00 165 16,73 179 16,80 -0,07 (-0,68; 0,55)

Tabella 2: PIO media per visita: popolazione Per Protocol con PIO al basale ≥ 25 e < 30 mmHg Visita dello studio e punto temporale Netarsudil 0,02 % una volta al giorno Timololo 0,5 % due volte al giorno Differenza (IC 95 %) Netarsudil – Timololo N PIO N PIO Basale 08:00 120 26,30 130 25,96 10:00 120 25,18 130 24,91 16:00 120 24,48 130 23,99 Giorno 15 08:00 118 21,57 129 20,15 1,42 (0,51; 2,34) 10:00 116 20,09 129 19,34 0,75 (-0,15; 1,64) 16:00 116 20,01 129 19,17 0,83 (0,00; 1,67) Giorno 43 08:00 112 21,99 127 19,84 2,14 (1,16; 3,13) 10:00 109 20,33 127 19,19 1,15 (0,30; 1,99) 16:00 109 20,03 127 19,63 0,41 (-0,47; 1,29) Giorno 90 08:00 94 21,71 121 19,91 1,79 (0,74; 2,85) 10:00 93 20,80 120 18,95 1,85 (0,89; 2,81) 16:00 93 20,31 120 18,94 1,37 (0,46; 2,28) La sicurezza di netarsudil è stata valutata in sperimentazioni cliniche, inclusi quattro studi di fase 3 ben controllati. Circa il 75 % dei soggetti inclusi nei gruppi di trattamento con netarsudil degli studi di fase 3 era caucasico e il 24 % nero o afroamericano. Oltre la metà aveva un’età ≥ 65 anni. Ad eccezione dell’incidenza della cornea verticillata, non sono state osservate altre differenze nel profilo di sicurezza tra etnie o fasce di età (vedere paragrafo 4.8). Le percentuali di completamento negli studi di fase 3 erano inferiori nel gruppo trattato con netarsudil rispetto al gruppo trattato con timololo maleato. I soggetti con controindicazioni note o ipersensibilità a timololo sono stati esclusi dagli studi. I tassi di sospensione dovuti a reazioni avverse sono stati del 19,3 % per il gruppo trattato con netarsudil rispetto all’1,7 % per il gruppo trattato con timololo maleato. La maggior parte delle interruzioni nel gruppo trattato con netarsudil era associata a reazioni avverse oculari, mentre quella nel gruppo trattato con timololo era associata a reazioni avverse non oculari. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate, associate alla sospensione nei gruppi trattati con Rhokiinsa, erano iperemia congiuntivale (5,8 %), cornea verticillata (3,7 %) e visione offuscata (1,4 %). Le incidenze di iperemia e visione offuscata erano di natura sporadica. L’efficacia e la sicurezza di netarsudil in soggetti con epitelio corneale compromesso o patologie oculari coesistenti, ad es. la sindrome pseudoesfoliativa e quella da dispersione del pigmento, non sono state stabilite. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Rhokiinsa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le esposizioni sistemiche a netarsudil e al suo metabolita attivo, AR-13503, sono state valutate in 18 soggetti sani dopo somministrazione oftalmica topica di netarsudil una volta al giorno (una goccia bilateralmente al mattino) per 8 giorni. Non erano riscontrabili concentrazioni plasmatiche quantificabili di netarsudil [limite inferiore di quantificazione (LLOQ) 0,100 ng/mL] dopo la somministrazione della dose al giorno 1 e al giorno 8. È stata osservata soltanto una concentrazione plasmatica di 0,11 ng/mL del metabolita attivo per un soggetto al giorno 8, 8 ore dopo la somministrazione della dose. Biotrasformazione Dopo somministrazione oftalmica topica, netarsudil viene metabolizzato dalle esterasi nell’occhio in un metabolita attivo, AR-13503.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità dello sviluppo. Nelle sperimentazioni precliniche sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. La somministrazione endovenosa di netarsudil mesilato a ratti e conigli in gravidanza durante l’organogenesi non ha prodotto effetti embriofetali avversi a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti. Nei ratti in gravidanza, un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die (1 000 volte la dose oftalmica raccomandata) ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione della vitalità fetale. Nei conigli in gravidanza, un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die (10 000 volte la dose oftalmica raccomandata) ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione ponderale del feto. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno di netarsudil. Netarsudil non è risultato mutageno in un saggio di mutazione batterica, in un saggio sul linfoma murino o in un test del micronucleo nel ratto. È stato scoperto che netarsudil e il suo metabolita attivo AR-13503 possiedono un potenziale fototossico in un saggio in vitro 3T3 NRU-PT modificato, in cui la lunghezza d’onda è stata estesa per includere la luce UVB.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Mannitolo Acido borico Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabil

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6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Flacone aperto: 4 settimane dopo la prima apertura del flacone. Non conservare a temperatura superiore a 25 o C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C) fino all’apertura. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rhokiinsa viene fornito sterile in flaconi di polietilene bianco opaco a bassa densità (2,5 mL di contenuto in un contenitore da 4 mL) e punte con tappi in polipropilene bianco e sigilli antimanomissione. Scatola contenente 1 flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlandia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19/11/2019 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Santen Oy Kelloportinkatu 1 33100 Tampere Finlandia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).