1. Denominazione del medicinale
RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg compresse rivestite con film
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di risedronato sodico (equivalente a 69,6 mg di acido risedronico). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, rosa, ovali 117,7 x 5,8 mm con RSN impresso su di un lato e 75 mg inciso sull’altro.
4. Informazioni cliniche
4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La dose raccomandata per gli adulti è una compressa da 75 mg da assumere per via orale per due giorni consecutivi al mese. La prima compressa deve essere assunta nello stesso giorno di ogni mese, seguita dalla seconda compressa il giorno successivo. L’assorbimento di risedronato sodico è influenzato dall’assunzione di cibo e di cationi polivalenti (vedere paragrafo 4.5), pertanto, per assicurarne un assorbimento adeguato, i pazienti devono assumere RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg prima della colazione: almeno 30 minuti prima della prima assunzione del primo cibo, di altri medicinali o bevande del giorno (fatta eccezione per l’acqua di rubinetto). L’acqua di rubinetto è la sola bevanda che può essere assunta con la compressa di RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg. Si tenga presente che alcune acque minerali possono avere una concentrazione di calcio più elevata e pertanto non devono essere utilizzate (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono essere informati che, nel caso in cui dimentichino di assumere una compressa di RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg, devono prenderla il mattino successivo al giorno in cui se ne ricordano, a meno che il momento di assumere le dosi programmate per il mese successivo non sia entro 7 giorni. I pazienti devono poi riprendere l'assunzione di RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg nei due giorni consecutivi al mese nel giorno in cui la compressa viene assunta di solito. Se le dosi di RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg programmate per il mese successivo sono entro 7 giorni, i pazienti devono aspettare fino alle dosi programmate per il mese successiv
poi continuare a prendere RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg nei due giorni consecutivi ogni mese come programmato originariamente. Non devono essere prese tre compresse nella stessa settimana. La durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi non è stata stabilita. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente sulla base dei benefici e dei potenziali rischi del risedronato, in particolare dopo un utilizzo pari o superiore ai 5 anni. Popolazioni speciali Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in quanto la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione nei soggetti anziani (> 60 anni d’età) sono simili a quelle nei soggetti più giovani. Questo è stato dimostrato anche in pazienti molto anziani, ovvero di 75 anni ed oltre, nella popolazione in postmenopausa. Compromissione renale: Nei pazienti che presentano compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. L’assunzione di risedronato sodico è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica: L’uso di risedronato sodico non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni d’età a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere anche paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale. La compressa deve essere deglutita intera e non succhiata o masticata. Per favorire il transito della compressa nello stomaco assumere RISEDRONATO EUROGENERICI 75 mg con un bicchiere di acqua di rubinetto (≥ 120 ml) mantenendo il busto in posizione eretta. I pazienti non devono coricarsi per 30 minuti dopo aver assunto la compressa (vedere paragrafo 4.4). I supplementi di calcio e vitamina D devono essere presi in considerazione in caso di apporto dietetico inadeguato. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza ed allattamento. Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Cibo, bevande (fatta eccezione per l’acqua di rubinetto) e medicinali contenenti cationi polivalenti (quali calcio, magnesio, ferro e alluminio), interferiscono con l’assorbimento dei bisfosfonati e non devono essere assunti contemporaneamente a risedronato (vedere paragrafo 4.5). Per raggiunger
l’efficacia desiderata, è necessario attenersi strettamente alle istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia dei bisfosfonati nel trattamento dell’osteoporosi è correlata alla presenza di una ridotta densità minerale ossea e/o prevalenza di fratture. L’età avanzata o fattori clinici di rischio per le fratture da soli non giustificano l’inizio del trattamento dell’osteoporosi con un bisfosfonato. L’evidenza a supporto dell’efficacia dei bisfosfonati, compreso il risedronato sodico, in soggetti molto anziani (più di 80 anni) è limitata (vedere paragrafo 5.1). I bisfosfonati sono stati associati ad esofagiti, gastriti, ulcere esofagee e ulcere gastroduodenali. Pertanto, si deve prestare cautela: nei pazienti con anamnesi positiva per disturbi all’esofago che provocano un ritardo del transito o nello svuotamento esofageo, ad es. restringimento o acalasia; nei pazienti incapaci di mantenere il busto eretto per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa; se il risedronato viene somministrato a pazienti con problemi in atto o recenti del tratto gastrointestinale superiore o esofago (incluso l’esofago di Barrett). I medici devono sottolineare ai pazienti l'importanza di prestare attenzione alle istruzioni sulla somministrazione e fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea. I pazienti devono essere informati che nel caso sviluppino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore nella deglutizione, dolore retrosternale o comparsa/peggioramento di bruciori di stomaco, devono rivolgersi tempestivamente ad un medico. L’ipocalcemia deve essere trattata prima dell’inizio della terapia con risedronato. È inoltre necessario correggere altri disturbi delle ossa e del metabolismo minerale (cioè disfunzione paratiroidea, ipovitaminosi D), quando si inizia la terapia con risedronato. È stata segnalata osteonecrosi della mandibola/mascella, in genere associata all’estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l’osteomielite), in pazienti affetti da cancro e sottoposti a regimi terapeutici che includevano i bisfosfonati per lo più somministrati per via endovenosa. Molti di questi pazienti si sottoponevano anche a chemioterapia ed erano trattati con corticosteroidi. È stata anche riportata osteonecrosi della mandibola/mascella in pazienti con osteoporosi trattati con bisfosfonati per via orale. Prima di iniziare un trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti (per esempio cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Nel corso del trattamento questi pazienti devono evitare, se possibile, di sottoporsi a procedure odontoiatriche invasive. In pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola/mascella durante il trattamento con bisfosfonati la chirurgia odontoiatrica dentaria può esacerbare la condizione. Non sono disponibili dati che suggeriscano se la sospensione della terapia con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella nei pazienti che necessitano di sottoporsi a procedure odontoiatriche. Il giudizio clinico del medico curante determinerà il regime terapeutico da applicare ad ogni singolo paziente sulla base del rapporto beneficio/ rischio individuale.
È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti in cui si sospetta una frattura atipica del femore si deve tenere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati fino alla valutazione della paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono stati condotti studi formali di interazione, tuttavia non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali nell’ambito di studi clinici. L’assunzione concomitante di medicinali contenenti cationi polivalenti (per esempio calcio, magnesio, ferro e alluminio) interferisce con l’assorbimento del risedronato sodico (vedere paragrafo 4.4). Il risedronato sodico non è metabolizzato a livello sistemico, non induce gli enzimi del citocromo P450 ed ha un basso legame con le proteine. Negli studi di Fase III sul risedronato sodico a dosaggio giornaliero nel trattamento dell'osteoporosi, rispettivamente il 33% e il 45% dei pazienti hanno assunto acido acetilsalicilico o altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Nello studio di Fase III che comparava 75 mg in 2 giorni consecutivi al mese e 5 mg al giorno nelle donne in postmenopausa, l’uso di acido acetilsalicilico/FANS è stato riferito dal 54,8% delle pazienti. Percentuali simili di pazienti hanno sviluppato eventi avversi gastrointestinali, indipendentemente dall’uso di FANS e aspirina. Se ritenuto opportuno, il risedronato sodico può essere assunto contemporaneamente a terapia estrogenica supplementare. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati sull’uso di risedronato sodico nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non s
conosce il potenziale rischio per gli esseri umani. Studi condotti su animali indicano che una piccola quantità di risedronato sodico è escreta nel latte materno. Il risedronato sodico non deve essere somministrato in gravidanza o in donne che allattano al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Il risedronato sodico non altera, o altera in maniera trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Il risedronato sodico è stato studiato in studi clinici di fase III che hanno coinvolto più di 15.000 pazienti. La maggior parte degli effetti indesiderati riscontrati nel corso degli studi clinici è stato di grado da lieve a moderato e di solito non ha richiesto la sospensione della terapia. Gli effetti avversi riferiti durante gli studi clinici di fase III nelle donne con osteoporosi postmenopausale trattate fino a 36 mesi con risedronato sodico con un dosaggio di 5 mg al giorno (n=5020) o con placebo (n=5048), e considerati possibilmente o probabilmente correlati al risedronato sodico, sono elencati qui di seguito utilizzando la seguente convenzione (l’incidenza verso placebo è indicata tra parentesi): molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema nervoso: Comune: cefalea (1,8% vs. 1,4%) Patologie dell’occhio: Non comune: irite* Patologie gastrointestinali: Comune: stipsi (5,0% vs. 4,8%), dispepsia (4,5% vs. 4,1%), nausea (4,3% vs. 4,0%), dolore addominale (3,5% vs. 3,3%), diarrea (3,0% vs. 2,7%). Non comune: gastrite (0,9% vs. 0,7%), esofagite (0,9% vs. 0,9%), disfagia (0,4% vs.0,2%), duodenite (0,2% vs. 0,1%), ulcera esofagea (0,2% vs. 0,2%) Raro: glossite (<0,1% vs. 0,1%), stenosi esofagea (<0,1% vs. 0,0%). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: dolore muscoloscheletrico (2,1% vs. 1,9%). Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati). Esami diagnostici: Raro: anormalità nei test di funzionalità epatica* * Non è stata segnalata alcuna incidenza rilevante dagli studi clinici di Fase III nell’osteoporosi; la frequenza è basata sui dati di eventi avversi/laboratorio/rechallenge provenienti da studi clinici precedenti. In uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di 2 anni, di confronto tra risedronato sodico 5 mg al giorno (n=613) e risedronato sodico 75 mg compresse in due giorni consecutivi a
mese (n=616) nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, i profili complessivi di sicurezza sono risultati simili. Sono stati riportati i seguenti effetti avversi aggiuntivi considerati dallo sperimentatore come possibilmente o probabilmente correlati al farmaco (incidenza maggiore nel gruppo risedronato sodico 75 mg rispetto al gruppo risedronato sodico 5 mg). Patologie gastrointestinali: Comune: gastrite erosiva (1,5% vs. 0,8%), vomito (1,3% vs. 1,1%). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia (1,5% vs. 1,0%), dolore osseo (1,1% vs. 0,5%) e dolore alle estremità (1,1% vs. 0,5%). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: reazioni di fase acuta, come febbre e/o malattia simil-influenzale (entro 5 giorni dalla prima dose) (0,6% vs. 0,0%). Esami diagnostici: In alcuni pazienti sono state osservate delle diminuzioni iniziali a carattere lieve, transitorio e asintomatico dei livelli sierici di calcio e fosfato. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state segnalate durante l’utilizzo post-marketing (frequenza non nota): Patologie dell’occhio: Irite, uveite. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Osteonecrosi della mascella Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Ipersensibilità e reazioni cutanee, incluso angioedema, rash generalizzato, orticaria, reazioni cutanee bollose, alcune delle quali gravi, compresi casi isolati di Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica e vasculite leucocitoclastica. Perdita dei capelli. Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattica. Patologie epatobiliari: Gravi disturbi epatici. Nella maggior parte dei casi riportati i pazienti erano in trattamento anche con altri medicinali che notoriamente inducono patologie epatiche. Durante il periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate le seguenti reazioni (la cui frequenza è rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapport
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9. Sovradosaggio Non sono disponibili dati specifici sul trattamento del sovradosaggio con risedronato sodico. In caso di sovradosaggio, si possono prevedere diminuzioni del calcio sierico. Alcune di questi pazienti possono anche presentare segni e sintomi di ipocalcemia. Devono essere somministrati latte o antiacidi contenenti magnesio, calcio o alluminio per legare il risedronato e ridurre l’assorbimento del risedronato sodico. In casi di sovradosaggio consistente, è possibile prendere in considerazione l’opportunità di una lavanda gastrica al fine di rimuovere il risedronato sodico non assorbito.
5. Proprietà farmacologiche
5.1. Proprietà farmacodinamiche Classificazione farmacoterapeutica: Bisfosfonati Codice ATC: M05BA07. Meccanismo d’azione Il risedronato sodico è un piridinilbifosfonato che si fissa all’idrossiapatite dell’osso e inibisce il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il turnover osseo viene ridotto mentre l’attività osteoblastica e la mineralizzazione ossea vengono mantenute. Effetti farmacodinamici In studi preclinici, il risedronato sodico ha mostrato una potente azione anti-osteoclastica e antiriassorbimento, determinando un aumento dose-dipendente della massa ossea e della resistenza biomeccanica dell’osso. L’attività del risedronato sodico è stata confermata da misurazioni degli indici biochimici del turnover osseo durante studi farmacodinamici e clinici. In studi condotti su donne in postmenopausa, sono state osservate diminuzioni degli indici biochimici del turnover osseo entro il primo mese, che hanno raggiunto il livello massimo entro 3-6 mesi. In uno studio della durata di 2 anni, diminuzioni degli indici biochimici del turnover osseo (telopeptide N terminale del collagene urinario e fosfatasi alcalina ossea sierica specifica) sono state simili tra risedronato sodico 75 mg compresse in due giorni consecutivi al mese e risedronato sodico 5 mg compressa giornaliera dopo 24 mesi. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale: Molti fattori di rischio sono associati all’osteoporosi postmenopausale, tra cui ridotta massa ossea, ridotta densità minerale ossea, esistenza di precedenti fratture, menopausa precoce, abitudine al fumo, consumo di alcool e anamnesi familiare per l’osteoporosi. La conseguenza clinica dell’osteoporosi è costituita dalle fratture. Il rischio di fratture aumenta con l’aumentare dei fattori di rischio. In base agli effetti sulla variazione percentuale media della DMO a livello della colonna lombare, il risedronato sodico 75 mg (n=524) in due giorni consecutivi al mese si è dimostrato equivalente al risedronato sodico 5 mg al giorno (n=527) nel corso di uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di 2 anni, in donne in postmenopausa con osteoporosi. Entrambi i gruppi hann
mostrato aumenti percentuali medi statisticamente significativi rispetto al basale al mese 6, 12, 24 e endpoint nella DMO della colonna lombare. Il programma clinico per il risedronato sodico somministrato una volta al giorno ha valutato gli effetti del risedronato sodico sul rischio di fratture dell’anca e vertebrali ed ha incluso donne in postmenopausa, sia precoce che tardiva, con o senza fratture. Sono state valutate dosi di 2,5 mg e 5 mg al giorno e tutti i gruppi, inclusi quelli di controllo, ricevevano calcio e vitamina D (se i livelli basali risultavano bassi). Il rischio assoluto e relativo di nuove fratture vertebrali e dell’anca è stato calcolato mediante l’impiego di un’analisi “time-to-first event”. Due studi (n=3.661) controllati verso placebo hanno arruolato donne in postmenopausa d’età inferiore agli 85 anni con fratture vertebrali al basale. Il risedronato sodico 5 mg al giorno somministrato per 3 anni ha determinato la riduzione del rischio di nuove fratture vertebrali rispetto al gruppo di controllo. In donne con almeno 2 fratture vertebrali o 1 frattura vertebrale, la riduzione del rischio relativo di nuove fratture è stata rispettivamente del 49% e del 41% (l’incidenza di nuove fratture vertebrali con risedronato sodico è stata rispettivamente del 18,1% e dell’11,3%, mentre con placebo rispettivamente del 29,0% e del 16,3%). L’effetto del trattamento è stato osservato già dalla fine del primo anno di trattamento. I benefici sono stati dimostrati anche in donne con fratture multiple al basale. La somministrazione di risedronato sodico 5 mg al giorno ha ridotto la perdita staturale annua rispetto al gruppo di controllo. Due ulteriori studi controllati verso placebo hanno reclutato donne in postmenopausa d’età superiore ai 70 anni con o senza fratture vertebrali al basale. Sono state reclutate donne di 7079 anni con un Tscore della DMO del collo del femore <-3 DS (secondo la scala di riferimento fornita dal produttore e corrispondente a –2,5 DS NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey)) ed almeno un altro fattore di rischio. Le donne di 80 o più anni potevano essere reclutate sulla base di almeno un fattore di rischio di tipo non scheletrico per la frattura dell’anca o in base ad una diminuita densità minerale del collo del femore. La significatività statistica dell’efficacia del risedronato sodico nei confronti del placebo è stata raggiunta solo quando i due gruppi trattati con 2,5 mg e 5 mg sono stati combinati. I risultati seguenti si basano solo sull’analisi a posteriori di sottogruppi di pazienti definiti dalla pratica clinica e dall’attuale definizione di osteoporosi: - In un sottogruppo di pazienti con il T-score della DMO del collo del femore ≤- 2,5 DS (NHANES III) e con almeno una frattura vertebrale al basale, risedronato sodico somministrato per 3 anni ha ridotto il rischio di frattura dell’anca nel 46% dei casi rispetto al gruppo di controllo (l’incidenza delle fratture d’anca nei gruppi trattati con risedronato sodico 2,5 mg e 5 mg è stata del 3,8%, con placebo del 7,4%). - I dati suggeriscono che una più limitata protezione può manifestarsi in pazienti più anziani (≥ 80 anni). Questo può essere conseguenza dell’accresciuta importanza dei fattori di rischio non scheletrici per la frattura dell’anca con l’aumentare dell’età. - In questi studi, i dati analizzati come endpoint secondari hanno messo in evidenza un minor rischio di nuove fratture vertebrali in pazienti con una diminuita DMO del collo del femore senza fratture vertebrali ed in pazienti con diminuita DMO del collo del femore con o senza fratture vertebrali. Il risedronato sodico 5 mg al giorno per 3 anni aumenta la densità minerale ossea (DMO), rispetto al gruppo di controllo, della colonna lombare, del collo del femore, del trocantere e del polso e ha mantenuto la densità ossea a livello del terzo mediale del radio.
In uno studio di follow-up della durata di un anno dopo tre anni di trattamento con risedronato sodico 5 mg al giorno si è osservata una rapida reversibilità degli effetti soppressivi del risedronato sodico sulla velocità di turnover dell’osso. Campioni di biopsie ossee effettuate su donne in postmenopausa, trattate con risedronato sodico 5 mg al giorno per 2-3 anni hanno confermato una prevista moderata diminuzione del turnover osseo. Il tessuto osseo formatosi durante il trattamento con risedronato sodico ha mostrato una struttura lamellare e un tasso di mineralizzazione ossea normali. Questi dati insieme alla diminuita incidenza di fratture di natura osteoporotica, correlata a fratture vertebrali nelle donne con osteoporosi, sembra indicare l’assenza di effetti dannosi sulla qualità dell’osso. Rilevamenti endoscopici effettuati su un certo numero di pazienti, sia in terapia con risedronato sodico sia appartenenti al gruppo di controllo, affetti da vari disturbi gastrointestinali di entità da moderata a grave, non hanno evidenziato ulcere gastriche, duodenali o esofagee correlabili al trattamento in entrambi i gruppi, sebbene nel gruppo trattato con risedronato sodico siano stati osservati non comunemente casi di duodenite. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del risedronato sodico sono state oggetto di uno studio di 3 anni (uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a gruppi paralleli della durata di un anno, seguito da 2 anni di trattamento in aperto) condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 4 anni e meno di 16 anni con osteogenesi imperfetta di grado da lieve a moderato. In questo studio, i pazienti con un peso compreso tra 10 e 30 kg hanno ricevuto risedronato alla dose giornaliera di 2.5 mg mentre i pazienti con un peso superiore a 30 kg hanno ricevuto la dose giornaliera di 5 mg. Al termine di una fase in doppio cieco, controllata mediante placebo, randomizzata della durata di un anno, è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della DMO della colonna lombare nel gruppo trattato con risedronato rispetto al gruppo trattato con placebo; tuttavia, nel gruppo trattato con risedronato è stata riscontrata almeno una nuova frattura vertebrale morfometrica (identificata mediante raggi x) rispetto al gruppo trattato con placebo. Durante l’anno in doppio cieco, 30,9% dei pazienti nel gruppo trattato con risedronato e 49,0% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo hanno riportato fratture cliniche. Nel periodo di studio in aperto, durante il quale tutti i pazienti hanno ricevuto risedronato (dal mese 12 al mese 36), fratture cliniche sono state riportate dal 65,3% dei pazienti inizialmente randomizzati nel gruppo trattato con placebo e dal 52,9% dei pazienti inizialmente randomizzati nel gruppo trattato con risedronato. Nel complesso, i risultati sono insufficienti per supportare l’impiego di risedronato sodico nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta di grado da lieve a moderato. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento di una dose orale è relativamente rapido (tmax ~1 ora) ed è indipendente dalla dose nell’ambito delle dosi studiate (studio con dose singola da 2,5 a 30 mg; studi con dosi multiple da 2,5 a 5 mg al giorno e fino a 75 mg in due giorni consecutivi al mese). La biodisponibilità orale della compressa è mediamente dello 0,63% e diminuisce quando il risedronato sodico viene assunto con il cibo. Quando è stata consumata una colazione 30 minuti o 1 ora dopo la somministrazione di una compressa di risedronato la biodisponibilità si è ridotta di circa il 50% e il 30% rispettivamente, rispetto ad un digiuno di 4 ore dopo la dose. L’ingestione di una compressa da 75 mg con acqua dura ha dimostrato di ridurre la biodisponibilità del 60% circa rispetto all’acqua morbida. La biodisponibilità è risultata simile negli uomini e nelle donne.
Distribuzione Il volume di distribuzione medio allo steady state nell’uomo è di 6,3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 24%. Metabolismo Non vi è evidenza che il risedronato sodico venga metabolizzato a livello sistemico. Escrezione Circa la metà della dose assorbita viene eliminata attraverso le urine nell’arco di 24 ore, mentre l’85% di una dose somministrata per via endovenosa viene eliminata nelle urine dopo 28 giorni. La clearance renale media è pari a 105 ml/min e la clearance totale media è pari a 122 ml/min: la differenza è probabilmente attribuibile alla clearance dovuta all’assorbimento sull’osso. La clearance renale non è dipendente dalla concentrazione ed esiste una relazione lineare tra la clearance renale e la clearance della creatinina. Il risedronato sodico non assorbito viene eliminato immodificato nelle feci. Dopo la somministrazione orale la curva concentrazione-tempo mostra tre fasi di eliminazione con una emivita terminale di 480 ore. Popolazioni speciali Anziani Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio. Pazienti trattati con acido acetilsalicilico/FANS Tra i pazienti che assumevano regolarmente acido acetilsalicilico o FANS (3 o più giorni alla settimana) l’incidenza di eventi avversi a livello del tratto gastrointestinale superiore, nei soggetti trattati con risedronato sodico, è risultata simile a quella del gruppo di controllo (vedere paragrafo 4.5). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Nel corso degli studi tossicologici condotti sui ratti e sui cani, sono stati osservati effetti epatotossici dose-dipendenti con risedronato sodico, principalmente come incremento degli enzimi con alterazioni istologiche nel ratto. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Tossicità testicolare è comparsa nel ratto e nel cane per esposizioni considerate superiori all’esposizione terapeutica nell’essere umano. Nei roditori è stata spesso notata la comparsa di irritazione dose-dipendente alle vie aeree superiori. Effetti simili sono stati segnalati con altri bisfosfonati. Si sono osservati anche effetti sul tratto respiratorio inferiore in studi a lungo termine su roditori, tuttavia la rilevanza clinica di questi risultati non è chiara. Negli studi di tossicità riproduttiva per esposizioni prossime a quelle cliniche, sono state osservate variazioni dell’ossificazione a livello sternale e/o cranico nei feti dei ratti trattati e ipocalcemia e mortalità nelle femmine trattate che hanno partorito. Non vi è alcuna prova di teratogenesi alla dose di 3,2 mg/kg/die nel ratto e a quella di 10 mg/kg/die nel coniglio, sebbene i dati siano disponibili solo su un numero limitato di conigli. La tossicità materna ha impedito lo studio di dosi maggiori. Gli studi sulla genotossicità e sulla carcinogenesi non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’essere umano.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1. Elenco degli eccipient
Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Crospovidone A Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Opadry II Rosa Alcol polivinilico Talco Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/PVDC/foglio di alluminio in una scatola di cartone. Blister in confezioni contenenti: 2, 4, 6, 12, 18, 24 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano - Italia
8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Novembre 2015
10. Data di revisione del testo
