ROCEFIN

1. Denominazione del medicinale

Rocefin 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rocefin 1g /10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso Ciascun flaconcino contiene 1 g di ceftriaxone come ceftriaxone sodico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere: polvere cristallina di colore da bianco a giallognolo-arancio. Solvente: soluzione limpida e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rocefin è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dalla nascita): Meningite batterica Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale Otite media acuta Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Infezioni delle ossa e delle articolazioni Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Gonorrea Sifilide Endocardite batterica Rocefin può essere impiegato: Nel trattamento di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti. Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusi i neonati da 15 giorni di vita. Nella profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico. Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Formattato: Sinistro: 2,54 cm, Destro 2,54 cm, Superiore: 2,54 cm, In basso: 2,54 cm, Larghezza 21,59 cm, Altezza: 27,94 cm, Distanza intestazione dal bordo: 1,27 cm, Distanza piè di pagina dal bordo: 1,27 c

Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associata a, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate. Rocefin deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali non rientri nel suo spettro d’azione (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervallo raccomandato. Adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisita in comunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisita in ospedale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore). Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite media acuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Rocefin può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1-2 g per 3 giorni. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgic

3 2 g in singola somministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministrati come dose singola intramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore). Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite media acuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Rocefin può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgic

4 50-80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Neonati da 0 a 14 giorni di vita Rocefin è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica). Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioni intraddominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale Infezioni delle ossa e delle articolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/Kg. Indicazioni per i neonati di 0-14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici: Otite media acuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 50 mg/kg. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20-50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Durata della terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, i

5 trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica. Pazienti anziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente. Pazienti con alterazione della funzionalità epatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con alterazione della funzionalità renale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia. Pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia. Modo di somministrazione Rocefin può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via di somministrazione preferenziale) o mediante iniezione endovenosa lenta della durata di 5 minuti. L’iniezione endovena intermittente deve essere effettuata nell’arco di 5 minuti preferibilmente nelle grandi vene. Dosi endovena di 50 mg/kg o più nei bambini fino a 12 anni devono essere somministrate mediante infusione. Nei neonati, per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le iniezioni intramuscolari devono essere effettuate quando non risulti possibile praticare la via endovenosa o nel caso in cui questa fosse la meno appropriata per il paziente. Per somministrazioni a dosi superiori a 2 g deve essere utilizzata la via di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3). I diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer o di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per l

6 somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni contenenti calcio (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 6.2). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell’intervento chirurgico. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone, od a qualsiasi altra cefalosporina. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxone è controindicato in caso di: Neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)* Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame della bilirubina venga compromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina. Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni. Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti beta-lattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone; la frequenza di tali eventi no

7 è tuttavia nota (vedere paragrafo 4.8). Interazione con altri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra (vedere paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rocefin nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica. Rocefin è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.3). Anemia emolitica immuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso Rocefin, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Rocefin, sia in adulti sia in bambini, sono stati riferiti gravi casi di anemia emolitica, tra cui casi fatali. Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia. Trattamento a lungo termine Durante il trattamento prolungato si deve eseguire un esame emocromocitometrico a intervalli regolari.

Colite/Crescita eccessiva dei microorganismi non sensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili. Grave insufficienza renale ed epatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafo 4.2). Interferenze con le analisi sierologiche Poiché Rocefin può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. Rocefin può determinare anche risultati falsi positivi nei test della galattosemia (vedere paragrafo 4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con Rocefin deve essere eseguita con metodica enzimatica (vedere paragrafo 4.8). La presenza di ceftriaxone può falsamente sottostimare i valori glicemici rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio della glicemia. Si prega di fare riferimento alle istruzioni per l'uso per ogni sistema. Se necessario devono essere utilizzati metodi di analisi alternativi. Sodio Questo medicinale contiene 85,4 mg di sodio per flaconcino da 1 g, equivalente al 4,3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Spettro antibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare la somministrazione di un antibiotico aggiuntivo. Uso della lidocaina Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altri informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa. Litiasi biliar

Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.8). Stasi biliare In pazienti trattati con Rocefin, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso un ruolo di Rocefin quale agente o cofattore scatenante della precipitazione biliare. Litiasi renale Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio. Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di JarischHerxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente una condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclono, convulsioni), si deve valutare la sospensione di ceftriaxone.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di Rocefin o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenent

10 calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandato dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale). In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con l’associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni tra ceftriaxone per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale). Nei pazienti trattati con ceftriaxone, il test di Coombs può comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone, come altri antibiotici, può dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia. Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguita con metodica enzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e potenti diuretici (quali la furosemide). La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primo trimestre, soltanto se il beneficio supera il rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità Dagli studi di riproduzione non sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici. I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 - < 1/10) Non comune (≥ 1/1000 - < 1/100) Raro (≥ 1/10000 - < 1/1000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colite pseudomembranosab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemia emoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimerb Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Sindrome di Kounis Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitato nella colecistib Kernittero Epatite c Epatite colestaticab,

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)b Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Reazione in sede di iniezione Piressia Edema Brividi Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al test di Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertanto definita "Non nota". b Vedere paragrafo 4.4 c Di solito reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxon

Descrizione di una selezione di reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4). Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Sono stati segnalati casi di precipitazione di ceftriaxone nel tratto urinario principalmente in bambini trattati con alte dosi (es. > 80 mg/kg/giorno o dosi totali superiori a 10 grammi) e in pazienti con altri fattori di rischio (es. disidratazione, confinamento a letto). Questo evento può essere asintomatico o sintomatico, e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post renale solitamente reversibili dopo interruzione del ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Reazione in sede di iniezione L'iniezione intramuscolare o endovenoso è clinicamente considerata dolorosa. Altre reazioni in sede di iniezione includono eritema in sede di iniezione, stravaso in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione ed ematoma in sede di iniezione. Le complicazioni incluse l'infezione in sede dell'iniezione e l'ascesso in sede dell'iniezione sono state segnalate raramente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismo d’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica. Resistenza La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi: • idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative. • ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per ceftriaxone. • impermeabilità della membrana esterna negli organismi Gram-negativi. • pompe di efflusso batteriche. Valori soglia delle analisi di sensibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per ceftriaxone e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx . Efficacia clinica verso patogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£ Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Streptococcus agalactiae (Gruppo B) Streptococcus pneumoniae Streptococchi del gruppo viridan

Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis . Providencia spp. Treponema pallidum Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi: Clostridium difficile Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone. + grado di resistenza > 50% in almeno una regione % Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l. Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione della via di somministrazione. Penetrazione in tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedere paragrafo 4.6). Legame proteic

Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 512 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adulti è di circa 8 ore. Pazienti con alterazione della funzionalità epatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteico e da un corrispondente aumento della clearance non renale di ceftriaxone totale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale. Pazienti anziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazione pediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alterato legame proteico. Nel corso dell’infanzia, l’emivita risulta più bassa rispetto ai neonati o agli adulti. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto a quelli osservati negli adulti. Linearità/Non linearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale,

19 e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero (non legato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole specie bersaglio (ossia: %T > MIC).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio-ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione, né genotossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ceftriaxone.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ceftriaxone polvere: nessuno Acqua solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi. Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e Rocefin, la somministrazione non deve avvenire attraverso la stessa siringa o nella stessa soluzione di infusione.

6.3 Periodo di validità

Flaconcini o fiale non aperti: 3 anni La stabilità chimica e fisica durante l’uso del prodotto ricostituito è stata dimostrata per almeno 6 ore a un

20 temperatura uguale o inferiore a 25 °C, oppure 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi indicati sopra per la stabilità chimica e fisica durante l’uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rocefin 1 g /10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso Ceftriaxone polvere: flaconcino in vetro con tappo in gomma fluorobutilica e capsula in alluminio. Acqua solvente: fiala in vetro con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Confezione da 1 flaconcino o fiala.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Preparazione della soluzione iniettabile Si raccomanda di usare soluzioni appena preparate. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3. Rocefin non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa. Rocefin si ricostituisce completamente nel rispettivo solvente entro 150 secondi. La soluzione ricostituita è una soluzione chiara con un colore da giallo a marrone-giallo. Uso negli adulti e nei bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Per l’iniezione endovenosa si deve dissolvere 1 g di Rocefin in 10 ml dell’acqua per preparazioni iniettabili fornita. Il flaconcino deve rotolare delicatamente tra i palmi ed essere ispezionato visivamente per garantire che la ricostituzione sia completa e che non sia presente particolato. L’iniezione deve essere somministrata in 5 minuti, direttamente nella vena o attraverso il tubo di una infusione endovenosa. Vedere anche le informazioni al paragrafo 6.2. Uso nella popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Nei neonati, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia bilirubinica.

Il volume di spostamento di 1 g di Rocefin è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili. Ciò richiede l’offset del volume del solvente per facilitare il dosaggio peso dipendente (principalmente nei bambini fino a 12 anni), nel caso in cui venga dosata e somministrata solo una parte della soluzione totale. Per ottenere una soluzione finale con cencentrazione di 100 mg/ml, ricostituire 1 g di Rocefin in 9,4 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche S.p.A. - Viale G.B. Stucchi 110, 20900 Monza (MB)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Rocefin 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 10 ml AIC n° 025202096

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data del rinnovo più recente: giugno 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Rocefin 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Rocefin 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rocefin 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino di polvere contiene 1 g di ceftriaxone come ceftriaxone sodico. Ogni 1 ml di solvente contiene 10 mg di lidocaina cloridrato, corrispondenti a 35 mg di lidocaina cloridrato per 3,5 ml. Rocefin 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino di polvere contiene 250 mg di ceftriaxone come ceftriaxone sodico. Ogni 1 ml di solvente contiene 10 mg di lidocaina cloridrato, corrispondenti a 20 mg di lidocaina cloridrato per 2 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere: polvere cristallina di colore da bianco a giallognolo-arancio. Solvente: soluzione limpida e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rocefin è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dalla nascita): Meningite batterica Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale Otite media acuta Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Infezioni delle ossa e delle articolazioni Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Gonorre

Sifilide Endocardite batterica Rocefin può essere impiegato: Nel trattamento di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusi i neonati da 15 giorni di vita Nella profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associata a, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate Rocefin deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali non rientri nel suo spettro d’azione (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervallo raccomandato. Adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisita in comunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisita in ospedale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite media acuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Rocefin può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1-2 g per 3 giorni. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 2 g in singola somministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministrati come dose singola intramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti. La dose massima di lidocaina nei bambini per singola dose somministrata non deve superare i 5 mg/kg di peso corporeo. Nei bambini obesi la dose massima deve essere calcolata considerando il peso corporeo ideale in base al sesso ed all’età. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massim

25 dell'intervallo di dose raccomandata. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore). Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite media acuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Rocefin può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 50-80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Neonati da 0 a 14 giorni di vita Rocefin è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica). Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioni intraddominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale Infezioni delle ossa e delle articolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/Kg. Indicazioni per i neonati di 0-14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici:

Otite media acuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 50 mg/kg. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20-50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Durata della terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica. Pazienti anziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente. Pazienti con alterazione della funzionalità epatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con alterazione della funzionalità renale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia. Pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia. Modo di somministrazione Rocefin può essere somministrato tramite iniezione intramuscolare profonda. Le iniezioni intramuscolari devono essere somministrate in profondità in un muscolo sufficientemente grande e non si deve iniettar

27 più di 1 g nella stessa sede. Poiché si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione accidentale endovenosa deve essere prevenuta previa aspirazione mediante siringa prima dell'iniezione. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell’intervento chirurgico. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ceftriaxone Ipersensibilità a ceftriaxone, od a qualsiasi altra cefalosporina. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxone è controindicato in caso di: Neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)* Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame della bilirubina venga compromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina. Lidocaina Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità nota alla lidocaina o ad altri anestetici amidici - Blocco atrioventricolare completo - Ipovolemia Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Ceftriaxon

Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti betalattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o Sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone; la frequenza di tali eventi non è tuttavia nota (vedere paragrafo 4.8). Interazione con altri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti con più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra (vedere paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rocefin nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica.

Rocefin è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.3). Anemia emolitica immuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso Rocefin, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Rocefin, sia in adulti sia in bambini, sono stati riferiti gravi casi di anemia emolitica, tra cui casi fatali. Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia. Trattamento a lungo termine Durante il trattamento prolungato si deve eseguire un esame emocromocitometrico a intervalli regolari. Colite/Crescita eccessiva dei microorganismi non sensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili. Grave insufficienza renale ed epatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafo 4.2). Interferenze con le analisi sierologiche Poiché Rocefin può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. Rocefin può determinare anche risultati falsi positivi nei test della galattosemia (vedere paragrafo 4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con Rocefin deve essere eseguita con metodica enzimatica (vedere paragrafo 4.8). La presenza di ceftriaxone può falsamente sottostimare i valori glicemici rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio della glicemia. Si prega di fare riferimento alle istruzioni per l'uso per ogni sistema. Se necessario devono essere utilizzati metodi di analisi alternativi. Sodi

Rocefin 1 g /3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Rocefin 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare contiene 85,4 mg di sodio per flaconcino da 1 g, equivalente al 4,3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Rocefin 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Rocefin 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per flaconcino da 250mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Spettro antibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare la somministrazione di un antibiotico aggiuntivo. Litiasi biliare Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcioceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.8). Stasi biliare In pazienti trattati con Rocefin, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso un ruolo di Rocefin quale agente o cofattore scatenante della precipitazione biliare. Litiasi renale Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio. Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di JarischHerxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un

31 condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto. Lidocaina La lidocaina (contenuta nel solvente dell’iniezione intramuscolare) deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave, epilessia, compromissione della conduzione cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia o depressione respiratoria. La lidocaina deve essere usata con cautela anche in presenza di agenti che interagiscono notoriamente con la lidocaina aumentandone la disponibilità o gli effetti additivi, per es. fenitoina, o prolungandone l’eliminazione, per es. insufficienza epatica o renale che potrebbe determinare l’accumulo di metaboliti della lidocaina. La somministrazione di lidocaina per via intramuscolare potrebbe incrementare le concentrazioni di creatinfosfoschinasi, che possono interferire con la diagnosi di infarto acuto del miocardio. Essendosi rivelata porfirinogenica negli animali, la lidocaina deve essere evitata nei soggetti che soffrono di porfiria. Nei neonati, la concentrazione sierica ottimale di lidocaina necessaria per evitare tossicità, come convulsioni e aritmie cardiache, in questa fascia d’età non è nota. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclono, convulsioni), si deve valutare la sospensione di ceftriaxone.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ceftriaxone I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di Rocefin o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8).

Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandato dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale). In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni tra ceftriaxone per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale). Nei pazienti trattati con ceftriaxone, il test di Coombs può comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone, come altri antibiotici, può dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia. Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguita con metodica enzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e potenti diuretici (quali la furosemide). La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone. Lidocaina Interazioni farmacocinetiche: la lidocaina è un substrato degli enzimi di CYP450, CYP1A2 e CYP3A4. Il metabolismo della lidocaina può essere pertanto inibito dalla somministrazione concomitante di inibitori di CYP (per es. claritromicina, eritromicina, cimetidina) e potenziato dalla somministrazione concomitante di induttori enzimatici (per es. barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina). Interazioni farmacodinamiche: gli effetti tossici sistemici potrebbero essere additivi durante l’uso concomitante di principi attivi strutturalmente analoghi agli anestetici amidici locali (per es. farmaci antiaritmici come mexiletina o tocainide). L’iniezione i.m. di Rocefin (con un solvente contenente lidocaina) deve essere pertanto somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a trattamento con questi medicinali. Gli effetti dei miorilassanti possono essere potenziati dalla lidocaina. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali somministrati in concomitanza.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Ceftriaxone Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrat

33 durante la gravidanza, e in particolare durante il primo trimestre, soltanto se il beneficio supera il rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia per la madre. Fertilità Dagli studi di riproduzione non sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile. Lidocaina Gravidanza Benché dagli studi sugli animali non sia emersa alcuna evidenza di danni al feto, la lidocaina non deve essere somministrata durante i primi mesi della gravidanza, a meno che non si ritenga che i benefici superino i relativi rischi. Allattamento Nel latte materno vengono secrete piccole quantità di lidocaina. Durante l’utilizzo di lidocaina nelle madri che allattano al seno occorre tenere presente la possibilità, per quanto rara, che si sviluppi una reazione allergica nel lattante. Fertilità Non esistono dati disponibili sulla fertilità associata all’uso di lidocaina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Ceftriaxone Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici. I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 - < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000 - < 1/100) Raro (≥ 1/10000 - < 1/1000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colite pseudomembranosab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemia emoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimerb Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Sindrome di Kounis Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitato nella colecistib Kernittero Epatite c Epatite colestaticab,

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)b Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Reazione in sede di iniezione Piressia Edema Brividi Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al test di Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertanto definita "Non nota".

37 b Vedere paragrafo 4.4 c Di solito reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone Infezioni ed infestazioni Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4). Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Sono stati segnalati casi di precipitazione di ceftriaxone nel tratto urinario principalmente in bambini trattati con alte dosi (es. > 80 mg/kg/giorno o dosi totali superiori a 10 grammi) e in pazienti con altri fattori di rischio (es. disidratazione, confinamento a letto). Questo evento può essere asintomatico o sintomatico, e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post renale solitamente reversibili dopo interruzione del ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Reazione in sede di iniezione L'iniezione intramuscolare è clinicamente considerata dolorosa. Altre reazioni in sede di iniezione includono eritema in sede di iniezione, stravaso in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione ed ematoma in sede di iniezione. Le complicazioni incluse l'infezione in sede dell'iniezione e l'ascesso in sede dell'iniezione sono state segnalate raramente. Lidocaina I dati presentati di seguito illustrano gli effetti indesiderati osservati con l’utilizzo di lidocaina. Non esistono dati specifici sull’uso combinato di ceftriaxone e lidocaina. Le reazioni avverse alla lidocaina sono generalmente dovute all’aumento delle concentrazioni plasmatiche a causa di iniezione intravascolare accidentale, dosaggio eccessivo o rapido assorbimento da parte di aree ricche di vasi, oppure potrebbero essere imputabili a ipersensibilità, idiosincrasia o ridotta tolleranza da parte del paziente. La tossicità sistemica interessa principalmente il sistema nervoso centrale e/o cardiovascolare.

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche o anafilattoidi e shock anafilattico) Disturbi psichiatrici Nervosismo Patologie del sistema nervoso Capogiri o stordimento Tremore Parestesia nella regione circumorale Intorpidimento della lingua Sonnolenza Convulsioni Coma. Patologie dell’occhio Visione offuscata Diplopia Amaurosi fugace Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Iperacusia Patologie cardiache Bradicardia Depressione miocardica Aritmia cardiaca Arresto cardiaco Patologie vascolari Ipotensione Collasso circolatorio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Orticaria Edema (tra cui angioedema, edema del viso)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Ceftriaxone Sintomi In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Trattamento Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico. Lidocaina Sintomi Il sovradosaggio con lidocaina può manifestarsi come eccitazione transitoria del sistema nervoso centrale con sintomi precoci: sbadigli, irrequietezza, capogiri, nausea, vomito, disartria, atassia, disturbi dell’udito e della vista. In caso di intossicazione moderata, possono manifestarsi contrazione muscolare e convulsioni. A questi possono seguire perdita di coscienza, depressione respiratoria e coma. In caso di intossicazione severa, a causa della diminuzione della contrattilità del miocardio e della riduzione della velocità di trasmissione dell’impulso cardiaco, ipotensione e collasso cardiovascolare possono essere seguiti da blocco cardiaco completo ed arresto cardiaco. Trattamento Convulsioni, ipotensione e depressione respiratoria ed eventi cardiaci, devono essere trattati come necessario nella pratica clinica. L’ossigenazione ottimale continua ed il supporto della ventilazione e del circolo ematico sono di vitale importanza nel trattamento dell’acidosi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Ceftriaxone Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismo d’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti l

40 penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica. Resistenza La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi: • idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative. • ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per ceftriaxone. • impermeabilità della membrana esterna negli organismi Gram-negativi. • pompe di efflusso batteriche. Valori soglia delle analisi di sensibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per ceftriaxone e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx . Efficacia clinica verso patogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£ Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Streptococcus agalactiae (Gruppo B) Streptococcus pneumoniae Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidi

Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi: Clostridium difficile Altri: Chlamydia spp.

Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone. + grado di resistenza > 50% in almeno una regione % Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti Lidocaina: La lidocaina (contenuta nel solvente per l’iniezione i.m.) è un anestetico locale amidico. Viene usata per finalità di blocco nervoso e di anestesia locale tramite il blocco uso-dipendente dei canali del sodio. È caratterizzata da una rapida insorgenza d’azione (circa 15 minuti a seguito dell’iniezione intramuscolare). Dopo l’iniezione intramuscolare, gli effetti si protraggono fino a 60-90 minuti. Da uno studio clinico è emerso che un diluente a base di lidocaina all’1% attenua il dolore (riduzione > 6 volte in un punteggio di valutazione del dolore 15 minuti dopo l’iniezione, p < 0,01) dopo la somministrazione intramuscolare di Rocefin.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I risultati farmacocinetici presentati di seguito si basano su studi a singolo agente nei quali Rocefin o lidocaina sono stati somministrati in monoterapia. La lidocaina non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di ceftriaxone dopo la somministrazione intramuscolare di Rocefin. Ceftriaxone Assorbimento Dopo iniezione intramuscolare i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono circa la metà di quelli osservati dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose per via intramuscolare di 1 g è di circa 81 mg/l e si raggiunge in 2-3 ore dopo la somministrazione. L’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella della somministrazione endovenosa di una dose equivalente. Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione della via di somministrazione. Penetrazione in tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livell

43 plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedere paragrafo 4.6). Legame proteico Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 5-12 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adulti è di circa 8 ore. Pazienti con alterazione della funzionalità epatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteico e da un corrispondente aumento della clearance non renale di ceftriaxone totale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale. Pazienti anziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazione pediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alterato legame proteico. Nel corso dell’infanzia, l’emivita risulta più bassa rispetto ai neonati o agli adulti. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, ne

44 lattanti e nei bambini rispetto a quelli osservati negli adulti. Linearità/Non linearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero (non legato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole specie bersaglio (ossia: %T > MIC). Lidocaina Assorbimento La lidocaina viene assorbita rapidamente. La velocità di assorbimento dipende dalla vascolarizzazione della sede di iniezione. Distribuzione La lidocaina ha un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 91 L. Penetrazione in tessuti particolari. La lidocaina attraversa facilmente la placenta e l’equilibrio della concentrazione di farmaco libero viene raggiunto con rapidità. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto a quello osservato nella madre, con conseguenti concentrazioni plasmatiche totali più basse nel feto. Legame proteico. Il legame della lidocaina con le proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione e si riduce parallelamente all’aumento della concentrazione. A concentrazioni comprese tra 1 e 5 μg/ml, il 6080% della lidocaina è legato alle proteine. Il legame dipende anche dalla concentrazione plasmatica dell’alfa 1-glicoproteina acida. È stata dimostrata la capacità della lidocaina di attraversare la barriera emato-encefalica. Biotrasformazione La lidocaina viene prevalentemente metabolizzata per via epatica. I principali metaboliti della lidocaina sono monoetilglicinexilidide, glicinexilidide, 2,6-dimetilanilina e 4-idrossi-2,6-dimetilanilina. Si ritiene che la N-dealchilazione della lidocaina in monoetilglicinexilidide venga mediata sia da CYP1A2 sia da CYP3A4. Il metabolita 2,6-dimetilanilina viene convertito in 4-idrossi-2,6-dimetilanilina da CYP2A6 e CYP2E1. Eliminazion

La clearance della lidocaina nel plasma dopo la somministrazione in bolo endovenoso è pari a 9-10 ml/min/kg. L’emivita di eliminazione della lidocaina dopo l’iniezione in bolo endovenoso ammonta normalmente a 1,5-2 ore. Il monoetilglicinexilidide ha un’emivita di circa 2,3 ore, mentre il glicinexilidide di circa 10 ore e può accumularsi dopo la somministrazione a lungo termine. Solo il 3% della lidocaina viene escreto in forma immodificata per via renale. Circa il 73% della lidocaina compare nelle urine come metabolita 4-idrossi-2,6-dimetilanilina. Pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, dopo la somministrazione endovenosa, l’emivita della lidocaina ha registrato un aumento pari a circa 3 volte. L’alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [ClCr] 30-60 ml/min) non influisce sulla farmacocinetica della lidocaina, ma potrebbe incrementare l’accumulo del metabolita glicinexilidide dopo la somministrazione endovenosa. Tuttavia, con l’aumento dell’accumulo del metabolita glicinexilidide nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (ClCr < 30 ml/min), la clearance della lidocaina appare indicativamente dimezzata, mentre l’emivita risulta all’incirca raddoppiata. Nei pazienti in emodialisi trattati con una dose endovenosa di lidocaina, la farmacocinetica della lidocaina e il suo metabolita principale monoetilglicinexilidide non risultano significativamente alterati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcioceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione, né genotossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ceftriaxone. Non sono stati condotti studi preclinici sull’associazione di ceftriaxone e lidocaina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Ceftriaxone polvere: nessuno Lidocaina solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e Rocefin, la somministrazione non deve avvenire attraverso la stessa siringa o nella stessa soluzione per infusione.

6.3 Periodo di validità

Flaconcini o fiale non aperti: 3 anni La stabilità chimica e fisica durante l’uso del prodotto ricostituito è stata dimostrata per almeno 6 ore a una temperatura uguale o inferiore a 25 °C, oppure 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi indicati sopra per la stabilità chimica e fisica durante l’uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggerli dalla luce. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.7 Natura e contenuto del contenitore

Rocefin 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Ceftriaxone polvere: flaconcino in vetro con tappo in gomma fluorobutilica e capsula in alluminio. Lidocaina solvente: fiala in vetro con 3,5 ml di soluzione.Sono disponibili confezioni da 1 flaconcino e da 1 fiala. Rocefin 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Ceftriaxone polvere: flaconcino in vetro con tappo in gomma fluorobutilica e capsula in alluminio. Lidocaina solvente: fiala in vetro con 2 ml di soluzione. Sono disponibili confezioni da 1 flaconcino e da 1 fiala.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Preparazione delle soluzioni iniettabili: Si raccomanda di usare soluzioni appena preparate. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinal

47 ricostituito, vedere paragrafo 6.3. Rocefin non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa, eccetto soluzione di lidocaina cloridrato all’1% (solo per iniezione intramuscolare). Rocefin si ricostituisce completamente nel rispettivo solvente entro 150 secondi. La soluzione ricostituita è una soluzione chiara con un colore da giallo a marrone-giallo. Rocefin 1 g polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Uso negli adulti e nei bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dissolvere 1 g di Rocefin in 3,5 ml della soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Il flacone deve rotolare delicatamente tra i palmi ed essere ispezionato visivamente per garantire che la ricostituzione sia completa e che non sia presente particolato. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Le dosi superiori a 1 g devono essere frazionate e iniettate in più di una sede. Uso nella popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Il volume di spostamento di 1 g di Rocefin è 0,71 ml in una soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Ciò richiede l’offset del volume del solvente per facilitare il dosaggio peso dipendente (principalmente nei bambini fino a 12 anni), nel caso in cui venga dosata e somministrata solo una parte della soluzione totale. Per ottenere una soluzione finale con concentrazione di 285 mg/ml, ricostituire 1 g di Rocefin in 2,9 ml di soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Rocefin 250 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Uso negli adulti e nei bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dissolvere 250 mg di Rocefin in 2 ml della soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Il flacone deve rotolare delicatamente tra i palmi ed essere ispezionato visivamente per garantire che la ricostituzione sia completa e che non sia presente particolato. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Uso nella popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Il volume di spostamento di 250 mg di Rocefin è 0,18 ml in una soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Ciò richiede l’offset del volume del solvente per facilitare il dosaggio peso dipendente (principalmente nei bambini fino a 12 anni), nel caso in cui venga dosata e somministrata solo una parte della soluzione totale. Per ottenere una soluzione finale con concentrazione di 125 mg/ml, ricostituire 250 mg di Rocefin in 1,9 ml di soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Le dosi superiori a 1 g devono essere frazionate e iniettate in più di una sede. Vedere anche le informazioni al paragrafo 6.2.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche S.p.A. - Viale G.B. Stucchi 110, 20900 Monza (MB)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Rocefin 250 mg/2 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 2 ml AIC n° 025202019 Rocefin 1 g/3,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 1 flaconcino polvere + 1 fiala solvente da 3,5 ml AIC n° 025202058

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Rinnovo: Giugno 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione Ogni flacone contiene 2 g di ceftriaxone come ceftriaxone sodico. Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione Ogni flaconcino contiene 1 g di ceftriaxone come ceftriaxone sodico

3. Forma farmaceutica

2 g polvere per soluzione per infusione Polvere per soluzione per infusione. 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere cristallina di colore da bianco a giallognolo-arancio.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rocefin è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dalla nascita): Meningite batterica Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale Otite media acuta Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Infezioni delle ossa e delle articolazioni Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Gonorrea Sifilide Endocardite batterica Rocefin può essere impiegato:

Nel trattamento di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusi i neonati da 15 giorni di vita Nella profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associata a, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate Rocefin deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali non rientri nel suo spettro d’azione (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renale del paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervallo raccomandato. Adulti e bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisita in comunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisita in ospedale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite media acuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, Rocefin può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 1-2 g per 3 giorni. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 2 g in singola somministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministrati come dose singola intramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazione due volte al giorno (ogni 12 ore).

Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite media acuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, Rocefin può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornaliera di 50 mg/kg per 3 giorni. Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 50-80 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Borreliosi di Lyme disseminata (precoce [stadio II] e tardiva [stadio III]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Neonati da 0 a 14 giorni di vita Rocefin è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica). Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioni intraddominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite acquisita in ospedale Infezioni delle ossa e delle articolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandata. Non si deve eccedere la dose massima giornaliera di 50 mg/Kg. Indicazioni per i neonati di 0-14 giorni di vita che necessitano di specifici schemi posologici: Otite media acuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di Rocefin 50 mg/kg.

Profilassi pre-operatoria delle infezioni del sito chirurgico 20-50 mg/kg in singola somministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali o locali. Durata della terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica. Pazienti anziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente. Pazienti con alterazione della funzionalità epatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessità di correggere la dose, a condizione che la funzionalità renale non sia compromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con alterazione della funzionalità renale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min) il dosaggio di ceftriaxone non deve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia. Pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia. Modo di somministrazione Somministrazione intramuscolare Rocefin può essere somministrato da iniezione intramuscolare profonda. Iniezioni intramuscolari dovrebbero essere somministrate bene all'interno della massa di un muscolo relativamente grande e non più di 1 g dovrebbe essere somministrato in un sito. Poiché il solvente utilizzato è la lidocaina, la soluzione risultante non deve mai essere somministrata pe

54 via endovenosa (vedi sezione 4.3). La somministrazione accidentale endovenosa deve essere prevenuta previa aspirazione mediante siringa prima dell'iniezione. Somministrazione endovenosa Rocefin può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via di somministrazione preferenziale) o mediante iniezione endovenosa lenta della durata di 5 minuti, l’iniezione endovena intermittente deve essere effettuata nell’arco di 5 minuti preferibilmente nelle grandi vene. Dosi endovena di 50 mg/kg o più nei bambini fino a 12 anni devono essere somministrate mediante infusione. Nei neonati, per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le iniezioni intramuscolari devono essere effettuate quando non risulti possibile praticare la via endovenosa o nel caso in cui questa fosse la meno appropriata per il paziente. Per somministrazioni a dosi superiori a 2 g deve essere utilizzata la via di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafo 4.3). I diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer o di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni contenenti calcio (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 6.2). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell’intervento chirurgico. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone o a qualsiasi altra cefalosporina. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxone è controindicato in caso di: Neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)* Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame della bilirubina venga compromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina.

Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni. Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti betalattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone; la frequenza di tali eventi non è tuttavia nota (vedere paragrafo 4.8). Interazione con altri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra (vedere paragrafi 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Rocefin nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica. Rocefin è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere paragrafo 4.3). Anemia emolitica immuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso Rocefin, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Rocefin, sia in adulti sia in bambini, sono stati riferiti gravi casi di anemia emolitica, tra cui casi fatali. Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia. Trattamento a lungo termine Durante il trattamento prolungato si deve eseguire un esame emocromocitometrico a intervalli regolari. Colite/Crescita eccessiva dei microorganismi non sensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microorganismi non sensibili. Grave insufficienza renale ed epatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafo 4.2). Interferenze con le analisi sierologiche Poiché Rocefin può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. Rocefin può determinare anche risultati falsi positivi nei test della galattosemia (vedere paragrafo 4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con Rocefin deve essere eseguita con metodica enzimatica (vedere paragrafo 4.8).

La presenza di ceftriaxone può falsamente sottostimare i valori glicemici rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio della glicemia. Si prega di fare riferimento alle istruzioni per l'uso per ogni sistema. Se necessario devono essere utilizzati metodi di analisi alternativi. Sodio Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione contiene 169,1 mg di sodio per flacone da 2 g, equivalente all’ 8,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione contiene 85, 4 mg di sodio per flaconcino da 1 g, equivalente al 4,3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Spettro antibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare la somministrazione di un antibiotico aggiuntivo. Uso della lidocaina Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altre informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa. Litiasi biliare Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcioceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 4.8). Stasi biliare In pazienti trattati con Rocefin, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere escluso un ruolo di Rocefin quale agente o cofattore scatenante della precipitazione biliare. Litiasi renal

Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio. Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di JarischHerxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente una condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclono, convulsioni), si deve valutare la sospensione di ceftriaxone.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di Rocefin o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandato dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale). In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni tra ceftriaxone per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenos

59 orale). Nei pazienti trattati con ceftriaxone, il test di Coombs può comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone, come altri antibiotici, può dare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia. Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguita con metodica enzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxone e potenti diuretici (quali la furosemide). La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primo trimestre, soltanto se il beneficio supera il rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia per la madre. Fertilità Dagli studi di riproduzione non sono emersi effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debita cautela nel guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, rash e aumento degli enzimi epatici. I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici.

Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 - < 1/10) Non comune (≥ 1/1000 - < 1/100) Raro (≥ 1/10000 - < 1/1000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colite pseudomembranosab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemia emoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimerb Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Sindrome di Kounis Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitato nella colecistib Kernittero Epatite c Epatite colestaticab,

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)b Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Reazione in sede di iniezione Piressia Edema Brividi Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al test di Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertanto definita "Non nota".

63 b Vedere paragrafo 4.4 c Di solito reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone Descrizione di una selezione di reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4). Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Sono stati segnalati casi di precipitazione di ceftriaxone nel tratto urinario principalmente in bambini trattati con alte dosi (es. > 80 mg/kg/giorno o dosi totali superiori a 10 grammi) e in pazienti con altri fattori di rischio (es. disidratazione, confinamento a letto). Questo evento può essere asintomatico o sintomatico, e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post renale solitamente reversibili dopo interruzione del ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Reazione in sede di iniezione L'iniezione intramuscolare o endovenoso è clinicamente considerata dolorosa. Altre reazioni in sede di iniezione includono eritema in sede di iniezione, stravaso in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione ed ematoma in sede di iniezione. Le complicazioni incluse l'infezione in sede dell'iniezione e l'ascesso in sede dell'iniezione sono state segnalate raramente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismo d’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte della cellula batterica. Resistenza La resistenza batterica a ceftriaxone potrebbe essere dovuta a uno o più dei seguenti meccanismi: • idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative. • ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per ceftriaxone. • impermeabilità della membrana esterna negli organismi Gram-negativi. • pompe di efflusso batteriche. Valori soglia delle analisi di sensibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per ceftriaxone e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Efficacia clinica verso patogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, deve essere chiesto il parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£

Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£ Streptococcus pyogenes (Gruppo A) Streptococcus agalactiae (Gruppo B) Streptococcus pneumoniae Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus para-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi: Clostridium difficile Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a ceftriaxone. + grado di resistenza > 50% in almeno una regione % Ceppi produttori di ESBL sono sempre resistenti

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l. Somministrazione intramuscolare Dopo l'iniezione intramuscolare, i livelli medi di ceftriaxone nel plasma sono circa la metà di quelli osservati dopo la somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose intramuscolare di 1 g è di circa 81 mg/l e si raggiunge in 2 - 3 ore dopo la somministrazione. L'area sotto la curva concentrazione-tempo del plasma dopo la somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo la somministrazione endovenosa di una dose equivalente. Somministrazione endovenosa Dopo la somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli medi di ceftriaxone nel plasma sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l. Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vi

67 biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione della via di somministrazione. Penetrazione in tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedere paragrafo 4.6). Legame proteico Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 5-12 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adulti è di circa 8 ore. Pazienti con alterazione della funzionalità epatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteico e da un corrispondente aumento della clearance non renale di ceftriaxone totale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale.

Pazienti anziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazione pediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alterato legame proteico. Nel corso dell’infanzia, l’emivita risulta più bassa rispetto ai neonati o agli adulti. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto a quelli osservati negli adulti. Linearità/Non linearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero (non legato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole specie bersaglio (ossia: %T > MIC).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcioceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione, né genotossicità. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ceftriaxone.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini o i flaconi di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino o un flacone ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e Rocefin, la somministrazione non deve avvenire attraverso la stessa siringa o nella stessa soluzione di infusione.

6.3 Periodo di validità

Flaconcini o flaconi non aperti: 3 anni. La stabilità chimica e fisica durante l’uso del prodotto ricostituito è stata dimostrata per almeno 6 ore a una temperatura uguale o inferiore a 25 °C, oppure 24 ore a una temperatura di 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare i tempi indicati sopra per la stabilità chimica e fisica durante l’uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere il flaconcino o il flacone nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale dopo ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

6.8 Natura e contenuto del contenitore

Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione Flacone in vetro da 50 ml con tappo in gomma fluorobutilica e capsula in alluminio. Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione Flaconcino in vetro da 15 ml con tappo in gomma fluorobutilica e capsula in alluminio. Confezione da 1 flaconcino o flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Preparazione della soluzione per iniezione ed infusione Si raccomanda di usare soluzioni appena preparate. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Rocefin si ricostituisce completamente nel rispettivo solvente entro 150 secondi. La soluzione ricostituita è una soluzione chiara con un colore da giallo a marrone-giallo. Rocefin non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa, eccetto soluzione di lidocaina cloridrato all’1% (solo per iniezione intramuscolare). La linea di infusione deve essere lavata dopo ogni somministrazione. Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione Uso negli adulti e nei bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Per l’infusione e.v. si devono dissolvere 2 g di Rocefin in 40 ml di uno dei seguenti fluidi per infusione privi di calcio: sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 0,45% + destrosio 2,5%, destrosio 5%, destrosio 10%, destrano 6% in destrosio 5%, acqua per preparazioni iniettabili. Il flacone deve rotolare delicatamente tra i palmi ed essere ispezionato visivamente per garantire che la ricostituzione sia completa e che non sia presente particolato. L’infusione deve essere somministrata nell’arco di almeno 30 minuti. Vedere anche le informazioni al paragrafo 6.2. Uso nella popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Nei neonati, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia bilirubinica. Il volume di spostamento di 2 g di Rocefin è di 1,37 ml in acqua per preparazioni iniettabili. Ciò richiede l’offset del volume del solvente per facilitare il dosaggio peso dipendente (principalmente nei bambini fino a 12 anni), nel caso in cui venga dosata e somministrata solo una parte della soluzione totale. Per ottenere una soluzione finale con cencentrazione di 50 mg/ml, ricostituire 2 g di Rocefin in 39 ml di fluidi per infusione privi di calcio. Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione Somministrazione endovenosa (per iniezione e infusione) Uso negli adulti e nei bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Si deve dissolvere 1 g di Rocefin in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il flaconcino deve rotolare delicatamente tra i palmi ed essere ispezionato visivamente per garantire che la ricostituzione sia completa e che non sia presente particolato. Per l’iniezione endovenosa, somministrare in 5 minuti, direttamente nella vena o attraverso il tubo di una infusione endovenosa. Vedere anche le informazioni al paragrafo 6.2. In alternativa, per l’infusione endovenosa, la soluzione ricostituita deve essere trasferita in 10 ml di uno dei seguenti fluidi per infusione privi di calcio: sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 0,45% + destrosio 2,5%, destrosio 5%, destrosio 10%, destrano 6% in destrosio 5%, acqua per preparazioni iniettabili. L’infusione deve essere somministrata nell’arco di almeno 30 minuti. Vedere anche le informazioni al paragrafo 6.2. Uso nella popolazione pediatric

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Nei neonati, si devono somministrare dosi endovenose nell’arco di 60 minuti per ridurre il rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica. Il volume di spostamento di 1 g di Rocefin è 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili. Ciò richiede l’offset del volume del solvente per facilitare il dosaggio peso dipendente (principalmente nei bambini fino a 12 anni), nel caso in cui venga dosata e somministrata solo una parte della soluzione totale. Per ottenere una soluzione finale con concentrazione di 100 mg/ml, ricostituire 1 g di Rocefin in 9,4 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Somministrazione intramuscolare Uso negli adulti e nei bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dissolvere 1 g di Rocefin in 3,5 ml di soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Il flaconcino deve rotolare delicatamente tra i palmi ed essere ispezionato visivamente per garantire che la ricostituzione sia completa e che non sia presente particolato. La soluzione deve essere somministrata per iniezione intramuscolare profonda. Le dosi superiori a 1 g devono essere frazionate e iniettate in più di una sede. Uso nella popolazione pediatrica Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni di vita a 12 anni di età (< 50 kg) Il volume di spostamento di 1 g di Rocefin è 0,71 ml in una soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%. Ciò richiede l’offset del volume del solvente per facilitare il dosaggio peso dipendente (principalmente nei bambini fino a 12 anni), nel caso in cui venga dosata e somministrata solo una parte della soluzione totale. Per ottenere una soluzione finale con concentrazione di 285 mg/ml, ricostituire 1 g di Rocefin in 2,9 ml di soluzione di cloridrato di lidocaina all’1%.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche S.p.A. - Viale G.B. Stucchi 110, 20900 Monza (MB)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino AIC n° 025202108 Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusione 1 flaconcino AIC n° 025202122

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Rocefin 2 g polvere per soluzione per infusione Rinnovo: giugno 2010 Rocefin 1 g polvere per soluzione iniettabile/per infusion

Data prima autorizzazione: 02 marzo 2022

10. Data di revisione del testo