ROCLANDA

1. Denominazione del medicinale

Roclanda 50 microgrammi/mL + 200 microgrammi/mL collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost e 200 microgrammi di netarsudil (come mesilato). Eccipiente con effetti noti Ogni mL di soluzione contiene 200 microgrammi di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio). Soluzione limpida, incolore, pH 5 (indicativamente). Osmolalità: 280 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Roclanda è indicato per la riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti con glaucoma primario ad angolo aperto o ipertensione dell’occhio nei quali la monoterapia con una prostaglandina o netarsudil determini una riduzione della PIO insufficiente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Roclanda deve essere iniziato esclusivamente da un oculista o da un operatore sanitario qualificato in oftalmologia. Posologia La dose raccomandata è di una goccia nello(negli) occhio(i) affetto(i) una volta al giorno alla sera. I pazienti non devono instillare più di una goccia nello(negli) occhio(i) affetto(i) ogni giorno. Se si dimentica una dose, il trattamento deve continuare con la dose successiva alla sera. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Roclanda nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso oftalmico. I dati sulle potenziali interazioni specifiche per latanoprost + netarsudil sono riportati nel paragrafo 4.5. Se l’associazione latanoprost + netarsudil deve essere usata in concomitanza con altri medicinali oftalmici per uso topico, ogni medicinale deve essere somministrato a distanza di almen

3 cinque minuti dall’altro. A causa delle proprietà vasodilatatorie di netarsudil, gli altri colliri devono essere somministrati prima di latanoprost + netarsudil. Gli unguenti oftalmici devono essere somministrati per ultimi. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione di latanoprost + netarsudil e possono essere riposizionate 15 minuti dopo la sua somministrazione (vedere paragrafo 4.4). Come per ogni collirio, per ridurre il possibile assorbimento sistemico si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione puntale) per un minuto. Questa operazione deve essere effettuata immediatamente dopo aver instillato ogni goccia. Al fine di evitare la contaminazione della soluzione, la punta del contagocce non deve entrare in contatto con l’occhio, le strutture circostanti, le dita o qualsiasi altra superficie. Dall’uso di soluzioni contaminate possono derivare gravi danni agli occhi e conseguente perdita della vista.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pigmentazione dell’iride Latanoprost può causare una graduale alterazione del colore dell’occhio poiché aumenta la quantità di pigmento marrone presente nell’iride. Prima di istituire la terapia, i pazienti devono essere informati della possibilità di una variazione permanente del colore degli occhi. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. L’aumento della pigmentazione dell’iride non ha mostrato di determinare conseguenze cliniche negative ed è possibile proseguire il trattamento con medicinali contenenti latanoprost anche dopo aver riscontrato la pigmentazione dell’iride. I pazienti devono comunque essere monitorati regolarmente e, nel caso in cui il quadro clinico lo richieda, il trattamento con medicinali contenenti latanoprost può essere sospeso. Cheratite erpetica I medicinali contenenti latanoprost devono essere usati con cautela in pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e devono essere evitati nei casi di cheratite da herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente specificamente associata agli analoghi delle prostaglandine. Rischio di edema maculare Le segnalazioni di edema maculare con medicinali contenenti latanoprost hanno riguardato principalmente pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o con lenti in camera anteriore o in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide (come la retinopatia diabetica e l’occlusione venosa retinica). I medicinali contenenti latanoprost devono essere usati con cautela nei pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o con lenti in camera anteriore o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide. Rischio di irite/uveite Nei pazienti con noti fattori di rischio predisponenti allo sviluppo di irite/uveite, i medicinali contenenti latanoprost possono essere usati con cautela.

Esacerbazione dell’asma Vi è un’esperienza limitata sull’uso di latanoprost in pazienti asmatici, ma dopo la commercializzazione del medicinale sono stati segnalati alcuni casi di esacerbazione dell’asma e/o della dispnea. I pazienti asmatici devono quindi essere trattati con cautela in attesa di acquisire un’esperienza sufficiente con l’associazione. Alterazione del colore della pelle periorbitale Nel corso del trattamento con medicinali contenenti latanoprost è stata osservata un’alterazione del colore della pelle periorbitale; la maggior parte delle segnalazioni ha riguardato pazienti giapponesi. L’esperienza acquisita finora dimostra che l’alterazione del colore della pelle periorbitale non è permanente e in alcuni casi risulta reversibile mentre si prosegue il trattamento con latanoprost. Cambiamenti nelle ciglia Il trattamento con medicinali contenenti latanoprost può gradualmente modificare le ciglia e la peluria dell’occhio trattato e delle aree circostanti; questi cambiamenti includono l’allungamento, l’ispessimento, la pigmentazione e l’infoltimento delle ciglia o della peluria e la crescita di ciglia con orientamento anomalo. I cambiamenti nelle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Edema corneale epiteliale reticolare L’edema corneale epiteliale reticolare (RECE) è stato segnalato a seguito della somministrazione di medicinali contenenti netarsudil, in particolare in pazienti con edema corneale preesistente o precedente intervento chirurgico oculare. Il RECE si risolve in genere con l’interruzione del medicinale contenente netarsudil. I pazienti devono essere avvisati di informare il proprio medico in caso manifestino una riduzione della vista o dolore agli occhi durante l’uso di Roclanda. L’efficacia di Roclanda non è stata studiata oltre i 12 mesi. Eccipiente con effetti noti Benzalconio cloruro Questo medicinale contiene benzalconio cloruro. È stato segnalato che benzalconio cloruro provoca irritazione oculare, sintomi di secchezza oculare e può influire sul film lacrimale e sulla superficie corneale ed è noto per causare cambiamento di colore delle lenti a contatto morbide. Deve essere usato con cautela nei pazienti con occhi secchi e nei pazienti in cui la cornea può essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi di interazione in vitro hanno mostrato che mischiando colliri contenenti tiomersal a latanoprost + netarsudil si può formare del precipitato. Eventuali altri colliri devono essere applicati a distanza di almeno cinque minuti (vedere paragrafo 4.2). Studi in vitro hanno indicato che netarsudil è un potenziale inibitore degli isoenzimi del CYP450 nella cornea; tuttavia, finora non sono state osservate evidenze cliniche di interazioni farmacocinetiche locali. Sono stati riferiti casi di aumenti paradossi della PIO dopo la somministrazione oftalmica concomitante di due analoghi delle prostaglandine. L’uso di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine non è pertanto raccomandato.

5

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di latanoprost + netarsudil in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Non si ritiene che netarsudil possa causare effetti durante la gravidanza, dal momento che l’esposizione sistemica a netarsudil è trascurabile (vedere paragrafo 5.2). Gli studi sugli animali con somministrazione endovenosa di netarsudil non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva a esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). Latanoprost potrebbe causare effetti farmacologici dannosi durante la gravidanza e/o sul feto/neonato (vedere paragrafo 5.3). L’associazione latanoprost + netarsudil non deve pertanto essere usata durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se netarsudil/metaboliti siano escreti nel latte materno. Tuttavia, sebbene non si ritenga che netarsudil possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica a netarsudil di donne che allattano è prevedibilmente trascurabile, non sono disponibili dati clinici rilevanti (vedere paragrafo 5.2). Latanoprost e i suoi metaboliti potrebbero essere escreti nel latte materno. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Roclanda tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di netarsudil sulla fertilità maschile o femminile. Tuttavia, non sono previsti effetti, poiché l’esposizione sistemica a netarsudil è trascurabile (vedere paragrafo 5.2). Gli studi sugli animali hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Roclanda altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di visione offuscata transitoria durante l’instillazione, prima di guidare veicoli o usare macchinari il paziente deve attendere che la visione torni nitida.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente osservate negli studi clinici sono state l’iperemia congiuntivale, (46% dei pazienti), dolore in sede di instillazione (14%), cornea verticillata (12%) e prurito oculare (7%). Negli studi clinici non sono state segnalate reazioni avverse serie. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate con l’associazione latanoprost + netarsudil, somministrata una volta al giorno e durante gli studi clinici e la sorveglianza postcommercializzazione con i singoli componenti latanoprost e netarsudil. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascun

6 classe sistemico-organica, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza e alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) oppure non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Raro Cheratite erpetica2 Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea, Contrazioni muscolari involontarie, Capogiro, Difetto del campo visivo3 Patologie dell’occhio Molto comune Iperemia congiuntivale1 , Cornea verticillata1 , Dolore in sede di instillazione, Iperpigmentazione dell’iride2 , Cambiamenti delle ciglia o della peluria delle palpebre (allungamento, ispessimento, pigmentazione e aumento del numero delle ciglia)2 Comune Emorragia della congiuntiva, Visione offuscata, Lacrimazione aumentata, Eritema della palpebra, Prurito oculare, Irritazione oculare, Acuità visiva ridotta, Edema delle palpebre, Cheratite puntata, Disturbo corneale, Edema congiuntivale, Congiuntivite allergica, Dolore oculare, Occhio secco, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Croste del margine palpebrale, Blefarite, Eritema in sede di instillazione, Fastidio in sede di instillazione, Colorazione vitale della cornea presente Non comune Prurito della palpebra, Disturbo della congiuntiva, Opacità corneale, Secrezione oculare, Depositi corneali, Congiuntivite, Dacriostenosi acquisita, Infiammazione oculare, Parestesia dell’occhio, Follicoli della congiuntiva, Tumefazione degli occhi, Disfunzione delle ghiandole di Meibomio, Pigmentazione corneale,

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Diplopia, Congiuntivite non infettiva, Sensibilità oculare anormale, Cheratite, Disturbo della rifrazione, Flare della camera anteriore, Irritazione della congiuntiva, Pressione intraoculare aumentata, Eruzione cutanea della palpebra, Secchezza cutanea della palpebra, Crescita delle ciglia, Affezione lacrimale, Irite, Compromissione della visione, Distrofia della cornea, Secchezza in sede di instillazione, Prurito in sede di instillazione, Reazione in sede di instillazione, Complicazione oculare associata a dispositivo, stanchezza, Parestesia in sede di instillazione, Edema maculare, incluso edema maculare cistoide2 , Uveite2 , Iperemia oculare, Retinopatia diabetica3 , Allergia oculare3 , Fastidio oculare, Disturbo palpebrale3 , Ectropion3 , Opacità lenticolari3 , Astenopia3 , Iperemia episclerale3 , Visione con alone3 , Infiammazione della camera anteriore3 , Cecità3 , Congiuntivocalasia, Eczema delle palpebre3 , Glaucoma3 , Aderenze dell’iride3 , Iride bombé3 , Ipertensione dell’occhio3 , Irritazione in sede di instillazione3 , Occhi vitrei3 , Edema in sede di instillazione3 , Colorazione della congiuntiva3 , Rapporto fovea/disco del nervo ottico aumentato3 , Madarosi3 Pigmentazione delle palpebre, Disturbi dell’occhio, Emorragia retinica, Fotofobia Raro Edema corneale2 , Erosione della cornea2 ,

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Edema periorbitale2 , Trichiasi2 , Distichiasi2 , Cisti dell’iride2 , Reazione cutanea localizzata sulle palpebre2 , Scurimento della pelle delle palpebre2 , Pseudopemfigoide della congiuntiva oculare2 Molto raro Alterazioni periorbitali e palpebrali che provocano un approfondimento del solco palpebrale2 Non nota Edema corneale epiteliale reticolare3 Patologie cardiache Non comune Angina2 , Palpitazioni2 Molto raro Angina instabile2 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Epistassi, Congestione nasale, Fastidio nasale3 , Rinalgia3 Asma2 , Dispnea2 Raro Esacerbazione di asma2 Patologie gastrointestinali Non comune Nausea, Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Dermatite da contatto Non comune Lichenificazione, Cute secca, Eritema, Malattia della pelle, Dermatite allergica3 Petecchie, Eczema Raro Prurito2 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Dolore alla mandibola/mascella, Mialgia2 , Artralgia2 , Policondrite3 , Debolezza muscolare, Sindrome di Sjögren Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Dolore toracico2 Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Non comune Escoriazione3 1 Per ulteriori informazioni, vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate 2 Ulteriore reazione avversa osservata con latanoprost in monoterapia 3 Ulteriore reazione avversa osservata con netarsudil in monoterapia Descrizione di reazioni avverse selezionate Iperemia della congiuntiva L’iperemia della congiuntiva è stata la reazione avversa più frequentemente segnalata associata al trattamento con latanoprost + netarsudil negli studi clinici ed è attribuita all’effetto di vasodilatazione della classe di medicinali inibitori della Rho-chinasi. L’iperemia della congiuntiva era tipicamente di severità lieve e sporadica. Tuttavia, una percentuale relativamente ridotta di soggetti con iperemi

9 moderata o severa ha sospeso il trattamento a causa di questa reazione avversa (5% negli studi clinici di fase 3). Cornea verticillata La cornea verticillata si è verificata in circa il 13% dei pazienti in studi clinici controllati di fase 3. La cornea verticillata osservata nei pazienti trattati con latanoprost + netarsudil è stata riscontrata per la prima volta dopo 4 settimane di somministrazione giornaliera. Questa reazione non ha comportato alcuna apparente alterazione funzionale visiva nei pazienti. La maggior parte dei casi di cornea verticillata si è risolta con la sospensione del trattamento. L’incidenza della cornea verticillata è stata più elevata in alcune sottopopolazioni: anziani (≥ 65 anni) rispetto a non anziani (18,8 contro 11,5%); maschi rispetto a femmine (18,8 contro 13%) e nei bianchi rispetto ad altre razze (21,7 contro 2,5%). Pigmentazione dell’iride Roclanda contiene latanoprost, che è un analogo della prostaglandina F2α. La maggior parte delle reazioni avverse associate a latanoprost è di natura oculare. In uno studio della durata di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell’iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Questa alterazione del colore dell’occhio è stata osservata in prevalenza in pazienti con iridi di colore misto, ossia blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. Negli studi su latanoprost, l’insorgenza dell’alterazione è stata generalmente osservata nei primi 8 mesi di trattamento, raramente durante il secondo o terzo anno e mai dopo il quarto anno di trattamento. La frequenza di progressione della pigmentazione dell’iride si riduce nel tempo ed è stabile per cinque anni. L’effetto dell’aumentata pigmentazione dell’iride oltre i cinque anni non è stato valutato. Nella maggior parte dei casi l’alterazione del colore dell’iride è lieve e spesso non osservabile clinicamente. L’incidenza in pazienti con iridi di colore misto oscilla tra il 7 e l’85% e l’incidenza maggiore si osserva nelle iridi di colore giallo-marrone. L’alterazione non è stata osservata in pazienti con occhi di colore blu omogeneo ed è stata riscontrata solo raramente in pazienti con occhi di colore grigio, verde o marrone omogeneo. L’alterazione del colore è dovuta a un aumento del contenuto di melanina nei melanociti dello stroma dell’iride e non a un aumento del numero di melanociti. Di solito la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma può imbrunire anche tutta l’iride o settori dell’iride. Dopo la sospensione del trattamento non è stata osservata un’ulteriore pigmentazione marrone dell’iride. Negli studi clinici condotti finora, questo effetto non si è associato ad alcun sintomo o alterazione patologica. Nevi ed efelidi dell’iride non sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato un accumulo di pigmento nella rete trabecolare o in altre zone della camera anteriore. Altre popolazioni speciali Anziani Ad eccezione della cornea verticillata (vedere sopra), non è stata osservata alcuna differenza nel profilo di sicurezza di latanoprost + netarsudil tra soggetti di età <65 o ≥65 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esposizione sistemica al componente netarsudil dell’associazione latanoprost + netarsudil in seguito a somministrazione oftalmica topica si è dimostrata trascurabile.

Eccetto irritazione oculare e iperemia della congiuntiva, non sono noti altri effetti indesiderati oculari correlati al sovradosaggio di latanoprost. In caso di ingestione accidentale di latanoprost, possono essere utili le seguenti informazioni: un flacone contiene 125 microgrammi di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma una dose di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolore addominale, capogiro, stanchezza, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per infusione endovenosa nella scimmia a dosi fino a 500 microgrammi/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. Somministrazioni endovenose di latanoprost nella scimmia sono state correlate a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, se applicato per via topica nell’occhio ad una dose sette volte superiore a quella usata in clinica, latanoprost non ha indotto broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderata. In caso di sovradosaggio topico di latanoprost + netarsudil, lo(gli) occhio(i) può(possono) essere lavato(i) con acqua corrente. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto e sintomatica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, preparati antiglaucoma e miotici, codice ATC: S01EE51 Meccanismo d’azione Roclanda contiene due principi attivi: latanoprost e netarsudil. Questi due componenti abbassano la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. Sebbene sia latanoprost sia netarsudil riducano la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo, i rispettivi meccanismi d’azione sono diversi. Gli studi sugli animali e sull’uomo suggeriscono che il principale meccanismo d’azione di netarsudil, un inibitore della Rho-chinasi, è l’aumento del deflusso trabecolare. Questi studi indicano inoltre che netarsudil riduce la PIO abbassando la pressione venosa episclerale. Gli studi sugli animali e sull’uomo indicano che il principale meccanismo d’azione di latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è l’aumento del deflusso uveosclerale, sebbene nell’uomo sia stato riferito un certo aumento della facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso). Efficacia e sicurezza clinica Roclanda è stato valutato in 3 studi clinici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, condotti su 1 686 pazienti con glaucoma ad angolo aperto e ipertensione oculare. Gli studi 301 e 302 hanno arruolato soggetti con PIO <36 mmHg e confrontato l’effetto di riduzione della PIO dell’associazione latanoprost + netarsudil somministrata una volta al giorno con la somministrazione dei singoli componenti, netarsudil 0,02% una volta al giorno e latanoprost 0,005% una volta al giorno. Il trattamento è durato 12 mesi nello studio 301 e 3 mesi nello studio 302. L’età mediana dei partecipanti agli studi era di 66 anni (intervallo compreso tra 18 e 99 anni). Lo Studio 303 ha valutato l’efficacia ipotensiva sull’occhio di latanoprost + netarsudil rispetto a bimatoprost 0,03%/timololo 0,5%. La durata del trattamento era di 6 mesi. Gli studi 301 e 302 erano progettati per dimostrare la superiorità dell’associazione latanoprost + netarsudil somministrata una volta al giorno la sera rispetto ai singoli component

11 netarsudil 0,02% una volta al giorno e latanoprost 0,005% una volta al giorno. L’indicatore primario dell’esito di efficacia era la PIO media (minimi quadrati, LS) in ciascuno dei 9 punti temporali misurati alle ore 08:00, 10:00 e 16:00 al giorno 15, al giorno 43 e al giorno 90. L’effetto di riduzione della media della PIO dell’associazione latanoprost + netarsudil è stato di 1-3 mmHg superiore rispetto alla monoterapia sia con netarsudil 0,02% sia con latanoprost 0,005% nel corso di 3 mesi (figure 1 e 2). Nello studio 301 le riduzioni della PIO si sono mantenute, dimostrando la superiorità statistica di latanoprost + netarsudil nei 12 mesi del periodo di trattamento. In tutti i casi, le differenze nella PIO media (LS) sono risultate clinicamente rilevanti e statisticamente significative (p < 0,0001) fino al mese 3. Circa il 30% dei soggetti inclusi negli studi di fase 3 aveva una PIO al basale ≥ 27 mmHg (132, 136 e 143 nei gruppi trattati rispettivamente con latanoprost + netarsudil, latanoprost e netarsudil). In tali soggetti, l’associazione latanoprost + netarsudil ha evidenziato, in tutti i punti temporali, un’efficacia di diminuzione della PIO superiore in misura statisticamente significativa rispetto a ciascuno dei suoi componenti. In entrambi gli studi, il medicinale in associazione ha ridotto la PIO di ulteriori 1,7 mmHg, a un valore di 3,7 mmHg, rispetto a latanoprost da solo, e di ulteriori 3,4 mmHg, a un valore di 5,9 mmHg, rispetto a netarsudil da solo. Figura 1. PIO media (mmHg) per gruppo di trattamento e differenza della PIO media tra i trattamenti dello studio 301 latanoprost + netarsudil vs netarsudil IC 95% 3,0 (2,5-3,6) 3,0 (2,4-3,6) 2,4 (1,9-3,0) 3,2 (2,6-3,8) 2,9 (2,3-3,5) 2,3 (1,7-2,8) 3,1 (2,5-3,8) 3,2 (2,5-3,8) 2,0 (1,4-2,6) latanoprost + netarsudil vs latanoprost IC 95% 2,3 (1,7-2,8) 2,6 (2,0-3,2) 2,3 (1,8-2,9) 1,7 (1,1-2,4) 1,9 (1,3-2,5) 1,7 (1,1-2,2) 1,5 (0,9-2,1) 1,7 (1,1-2,3) 1,3 (0,7-1,9) La PIO media (LS) in ciascuno dei punti temporali post-basali è stata calcolata utilizzando un’analisi della covarianza aggiustata per la PIO basale e basata sui dati osservati in tutti i soggetti randomizzati (238 nel gruppo latanoprost + netarsudil, 244 nel gruppo netarsudil, 236 nel gruppo latanoprost). 15,6 14,9 14,8 16,0 15,2 15,3 16,1 15,2 15,4 18,6 17,9 17,2 19,1 18,1 17,6 19,3 18,4 17,4 17,8 17,4 17,2 17,7 17,1 17,0 17,6 16,9 16,7 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Giorno 15 (08:00) Giorno 15 (10:00) Giorno 15 (16:00) Giorno 43 (08:00) Giorno 43 (10:00) Giorno 43 (16:00) Giorno 90 (08:00) Giorno 90 (10:00) Giorno 90 (16:00) Roclanda Netarsudil Latanoprost Basale 8 10 16 24,8 23,7 22,6 Basale 8 10 16 24,8 23,5 22,6 Basale 8 10 16 24,6 23,4 22,4

12 16,1 15,3 15,2 16,4 15,5 15,5 16,4 15,6 15,6 19,4 18,0 17,5 19,6 18,4 17,9 20,0 18,4 18,0 18,1 17,7 17,1 17,9 17,4 17,1 17,9 17,5 17,1 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Giorno 15 (08:00) Giorno 15 (10:00) Giorno 15 (16:00) Giorno 43 (08:00) Giorno 43 (10:00) Giorno 43 (16:00) Giorno 90 (08:00) Giorno 90 (10:00) Giorno 90 (16:00) Roclanda Netarsudil Latanoprost Basale 8 10 16 24,7 23,3 22,4 Basale 8 10 16 24,7 23,4 22,8 Basale 8 10 16 24,8 23,2 22,6 Figura 2. PIO media (mmHg) per gruppo di trattamento e differenza della PIO media tra i trattamenti dello studio 302 latanoprost + netarsudil vs netarsudil IC 95% 3,4 (2,8-3,9) 2,7 (2,2-3,2) 2,2 (1,7-2,8) 3,2 (2,6-3,8) 2,9 (2,3-3,4) 2,3 (1,8-2,9) 3,6 (3,0-4,2) 2,8 (2,3-3,4) 2,4 (1,9-2,9) latanoprost + netarsudil vs latanoprost IC 95% 2,0 (1,5-2,6) 2,4 (1,9-2,9) 1,9 (1,3-2,4) 1,5 (0,9-2,1) 1,9 (1,3-2,4) 1,6 (1,0-2,1) 1,5 (0,9-2,2) 2,0 (1,4-2,5) 1,5 (1,0-2,1) La PIO media (LS) in ciascuno dei punti temporali post-basali è stata calcolata utilizzando un’analisi della covarianza aggiustata per la PIO basale e basata sui dati osservati in tutti i soggetti randomizzati (245 nel gruppo latanoprost + netarsudil, 255 nel gruppo netarsudil, 250 nel gruppo latanoprost). Circa il 67% dei soggetti inclusi nei gruppi di trattamento con latanoprost + netarsudil degli studi di fase 3 era caucasico e il 30% nero o afroamericano. Oltre la metà aveva un’età ≥65 anni. Ad eccezione dell’incidenza della cornea verticillata (paragrafo 4.8), non sono state osservate altre differenze nel profilo di sicurezza tra razze o fasce di età. I tassi di completamento negli studi 301 e 302 erano inferiori nei gruppi trattati con latanoprost + netarsudil e con netarsudil rispetto al gruppo trattato con latanoprost. I tassi di sospensione dovuti a eventi avversi al mese 3 sono stati dell’8,7% per il gruppo trattato con latanoprost + netarsudil aggregato rispetto al 7,6% per il gruppo trattato con netarsudil aggregato e all’1% per il gruppo trattato con latanoprost aggregato. I tassi di sospensione dovuti a eventi avversi al mese 12 nello studio 301 sono stati del 19,7% per il gruppo trattato con latanoprost + netarsudil rispetto al 21,7% per il gruppo trattato con netarsudil e all’1,7% per il gruppo trattato con latanoprost. La maggior parte delle sospensioni era associata a eventi di natura oculare. L’evento avverso più frequentemente segnalato, associato alla sospensione nel gruppo trattato con latanoprost + netarsudil è stata l’iperemia della congiuntiva (7,6% al mese 12). Nella maggior parte dei casi gli eventi avversi riferiti con latanoprost + netarsudil erano di intensità lieve. Lo Studio 303 era uno studio prospettico in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, con controllo attivo, a gruppi paralleli, della durata di 6 mesi, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia ipotensiva sull’occhio di latanoprost + netarsudil rispetto a bimatoprost + timololo in 430 soggetti con pressione intraoculare elevata. I soggetti sono stati randomizzati a un regime di trattamento programmato a dose fissa con latanoprost + netarsudil (218 soggetti), una goccia una volta al giorno (QD) ogni sera i

13 entrambi gli occhi (OU) o al trattamento di confronto bimatoprost + timololo (212 soggetti) una goccia QD ogni sera OU per circa 180 giorni dopo un periodo di washout. L’esito primario di efficacia era il confronto di latanoprost + netarsudil rispetto a bimatoprost + timololo per la IOP media in punti temporali specifici alla Settimana 2, Settimana 6 e al Mese 3. L’analisi primaria è stata eseguita sulla popolazione ITT con imputazione tramite metodo Monte Carlo basato su Catena di Markov (Markov Chain Monte Carlo, MCMC). Questa analisi ha dimostrato la non inferiorità clinica della soluzione oftalmica latanoprost + netarsudil rispetto a bimatoprost + timololo con dosaggio QD nella popolazione ITT entro il limite superiore dell’IC al 95% con una differenza (latanoprost + netarsudil - bimatoprost + timololo) ≤ 1,5 mmHg in tutti e 9 i punti temporali e ≤ 1 mmHg nella maggior parte (6 su 9) dei punti temporali dalla Settimana 2 fino al Mese 3, in conformità ai criteri di successo. La soglia per la non inferiorità clinica di latanoprost + netarsudil QD rispetto a bimatoprost + timololo QD (la differenza tra gruppi ≤ 1,5 mmHg) è stata dimostrata nella popolazione PP in 8 punti temporali su 9 (08:00, 10.00 e 16:00) alla Settimana 2, fino al Mese 3 utilizzando il metodo MCMC. Tuttavia, la non inferiorità clinica non è stata rispettata complessivamente, dal momento che al punto temporale 08:00 della Settimana 6, il limite superiore dell’IC al 95% era di 1,55. Complessivamente, c’è stata una riduzione media della IOP nel corso della giornata di circa 9,5 mmHg sia tra il gruppo latanoprost + netarsudil che tra il gruppo bimatoprost + timololo. Il tasso di sospensione complessivo dal trattamento dello studio dovuto a TEAE è stato dell’11,2%. Un numero superiore di soggetti nel gruppo di trattamento latanoprost + netarsudil QD ha sospeso il trattamento dello studio a causa di TEAE (20,2%) rispetto al gruppo bimatoprost + timololo QD (1,9%), e la maggior parte dei TEAE che hanno causato la sospensione erano TEAE oculari. In nessun gruppo di trattamento sono stati segnalati eventi avversi gravi associati al trattamento, e il profilo di sicurezza rimane coerente con il profilo noto per latanoprost + netarsudil e/o latanoprost o netarsudil come monoterapia. L’efficacia e la sicurezza di latanoprost + netarsudil in soggetti con epitelio corneale compromesso o patologie oculari coesistenti, ad es. la sindrome pseudoesfoliativa e quella da dispersione del pigmento, non sono state stabilite. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Roclanda in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la riduzione della pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le esposizioni sistemiche a netarsudil e al suo metabolita attivo, AR-13503, sono state valutate in 18 soggetti sani dopo somministrazione oftalmica topica di netarsudil 200 microgrammi/mL una volta al giorno (una goccia bilateralmente al mattino) per 8 giorni. Non erano riscontrabili concentrazioni plasmatiche quantificabili di netarsudil [limite inferiore di quantificazione (LLOQ) 0,100 ng/mL] dopo la somministrazione della dose al giorno 1 e al giorno 8. È stata osservata soltanto una concentrazione plasmatica di 0,11 ng/mL del metabolita attivo per un soggetto al giorno 8, 8 ore dopo la somministrazione della dose. Latanoprost (peso molecolare 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che diventa biologicamente attivo dopo reazione di idrolisi nella forma acida. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il principio attivo che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Gli studi sull’uomo indicano che il picco d

14 concentrazione nell’umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione per via topica. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di latanoprost raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione Dopo somministrazione oftalmica topica, netarsudil viene metabolizzato dalle esterasi nell’occhio in un metabolita attivo, AR-13503. La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il metabolismo principale avviene nel fegato. Nell’uomo l’emivita plasmatica è di 17 minuti. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che i metaboliti principali (1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor) non esercitano alcuna o solo una debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Netarsudil I dati preclinici relativi a netarsudil non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità dello sviluppo. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica. La somministrazione endovenosa di netarsudil a ratti e conigli in gravidanza durante l’organogenesi non ha prodotto effetti embriofetali avversi a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti. Nei ratti in gravidanza, la dose di 0,1 mg/kg/die non ha mostrato effetti avversi materni o embriofetali, mentre un dosaggio pari o superiore a 0,3 mg/kg/die ha mostrato un aumento della perdita post-impianto e una riduzione della vitalità fetale. Nei conigli in gravidanza, la dose di 3 mg/kg/die non ha mostrato effetti materni o embriofetali, mentre la dose di 5 mg/kg/die ha mostrato un aumento della perdita postimpianto e una riduzione ponderale del feto. Non sono stati condotti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno di netarsudil. Netarsudil non è risultato mutageno in un saggio di mutazione batterica, in un saggio sul linfoma murino o in un test del micronucleo nel ratto. È stato scoperto che netarsudil e il suo metabolita attivo AR-13503 possiedono un potenziale fototossico in un saggio in vitro 3T3 NRU-PT modificato, in cui la lunghezza d’onda è stata estesa per includere la luce UVB. Latanoprost La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato, con un margine di sicurezza tra dose clinica oculare e tossicità sistemica di almeno 1 000 volte. Dosi elevate di latanoprost, pari a circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrate a scimmie non anestetizzate per via endovenosa hanno dimostrato un aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. Negli studi sugli animali latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell’occhio con dosi fino a 100 microgrammi/occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è di circa 1,5 microgrammi/occhio/die). Nella scimmia, comunque, latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell’iride. La pigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina ne

15 melanociti dell’iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. L’alterazione del colore dell’iride può essere permanente. Studi di tossicità oculare cronica hanno inoltre dimostrato che la somministrazione di 6 microgrammi/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica in seguito alla somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell’uomo. Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2α, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che si tratta di un effetto di classe. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi e indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi sul topo e sul ratto sono risultati negativi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. Negli studi di tossicità embrionale sul ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5, 50 e 250 microgrammi/kg/die) per via endovenosa. Comunque latanoprost induce effetti letali per l’embrione nel coniglio alla dose di 5 microgrammi/kg/die e a dosi superiori. La dose di 5 microgrammi/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa, caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato e aborto e da peso fetale ridotto. Non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Mannitolo (E 421) Acido borico Sodio idrossido (E 524) (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Flacone aperto: 4 settimane dopo la prima apertura del flacone. Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

16

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Roclanda viene fornito in flaconi di polietilene trasparente a bassa densità (2,5 mL di contenuto in un contenitore da 4 mL) e punte in polipropilene a bassa densità con tappi a vite in polipropilene bianco e sigilli anti-manomissione. Scatola contenente 1 o 3 flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlandia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1502/001 EU/1/20/1502/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 gennaio 2021 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Santen Oy Kelloportinkatu 1 33100 Tampere Finlandia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).