ROLCYA

1. Denominazione del medicinale

Rolcya 60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene 60 mg di denosumab in 1 mL di soluzione (60 mg/mL).

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di

mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti

Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo per ogni mL di soluzione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra o leggermente

brunastra con un pH compreso tra 4,9 e 5,5 e un’osmolalità compresa tra 245 e 345 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini con aumentato rischio di

fratture. Nelle donne in post-menopausa, denosumab riduce significativamente il rischio di fratture

vertebrali, non vertebrali e dell’anca.

Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro della

prostata con aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro della

prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, denosumab riduce significativamente il rischio

di fratture vertebrali.

Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine, in

pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandata è 60 mg di denosumab somministrati come singola iniezione sottocutanea, una

volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.

I pazienti devono ricevere una adeguata integrazione di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).

Ai pazienti in trattamento con Rolcya deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda

La durata totale ottimale del trattamento antiriassorbitivo per l’osteoporosi (che include denosumab e

bisfosfonati) non è stata stabilita. La necessità di trattamento continuo deve essere periodicamente

riesaminata sul singolo paziente, sulla base dei benefici e dei potenziali rischi di denosumab, in

particolare dopo 5 o più anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.4).

Anziani (età ≥ 65)

Nei pazienti anziani non è richiesto alcun adattamento della dose.

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun adattamento della dose (vedere

paragrafo 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio del calcio).

Non sono disponibili dati su pazienti in terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi e

compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare, GFR < 30 mL/min).

Nei pazienti con compromissione epatica, la sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state

studiate (vedere paragrafo 5.2).

Rolcya non deve essere usato nei bambini di età < 18 anni a causa di problematiche di sicurezza

relative a ipercalcemia grave e potenziale inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dentale

(vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Nei bambini di età compresa tra 2 e 17 anni, i dati al momento disponibili

sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo.

La somministrazione deve essere eseguita da un soggetto adeguatamente formato nelle tecniche di

Per le istruzioni su uso, manipolazione e smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del

medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Integrazione di calcio e vitamina D

È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D.

Precauzioni per l’uso

È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L’ipocalcemia deve essere corretta prima

dell’inizio della terapia attraverso un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D. Il monitoraggio

clinico dei livelli di calcio è raccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare

ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se durante il trattamento alcuni pazienti

manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per l’elenco dei sintomi), i livelli di

calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare i sintomi indicativi di

In ambito post-marketing, è stata riportata ipocalcemia severa sintomatica (risultante in

ospedalizzazione, eventi pericolosi per la vita e casi fatali). Sebbene nella maggior parte dei casi si sia

verificata nelle primissime settimane dall’inizio della terapia, si è verificata anche successivamente.

Il trattamento concomitante con glucocorticoidi è un ulteriore fattore di rischio di ipocalcemia.

Pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a

dialisi, presentano un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. I rischi di sviluppare ipocalcemia e

conseguenti aumenti dei livelli di ormone paratiroideo aumentano all'aumentare del grado di

compromissione renale. Sono stati riportati casi severi e fatali. In tali pazienti sono particolarmente

importanti un apporto adeguato di calcio, di vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio , vedere

I pazienti trattati con denosumab possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che

richiedono l’ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi

immediatamente al medico, se sviluppano segni o sintomi di cellulite.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)

L’ONJ è stata raramente segnalata in pazienti trattati con denosumab, per il trattamento

dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca, l’inizio del

trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato. In pazienti con fattori di rischio concomitanti,

prima del trattamento con denosumab, si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e

una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio .

Quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ, devono essere considerati i seguenti

fattori di rischio:

• la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con

farmaci più potenti), la via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per

via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo.

• cancro, condizioni di comorbilità (per esempio, anemia, coagulopatie, infezione), fumo.

• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia a

testa e collo.

• scarsa igiene orale, malattia periodontale, protesi dentarie non inserite correttamente,

preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio, estrazioni dentali).

Durante il trattamento con denosumab, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una

buona igiene orale, ad effettuare dei controlli dentali periodici, e a segnalare immediatamente ogni

sintomo a livello orale, quali mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di ulcere

della bocca o la presenza di secrezioni. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono

essere eseguite solamente dopo attenta valutazione e devono essere evitate in stretta prossimità con la

somministrazione di denosumab.

Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra

il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. Deve essere considerata

l’interruzione temporanea del trattamento, fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a

mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.

Osteonecrosi del canale uditivo esterno

Con l’uso di denosumab, è stata segnalata osteonecrosi del canale uditivo esterno. Tra i possibili

fattori di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la

chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. In pazienti in trattamento con

denosumab, che presentino sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio,

deve essere considerata la possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno .

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con denosumab sono stati segnalati casi di fratture femorali atipiche (vedere

paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono manifestarsi con traumi minimi o senza traumi,

nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Tali eventi sono caratterizzati da specifici reperti

radiografici. Fratture femorali atipiche sono state osservate anche in pazienti con alcune condizioni di

comorbidità (per esempio, carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di

utilizzo di determinati medicinali (per esempio, bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa

protonica). Questi eventi si sono manifestati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture

analoghe, segnalate in associazione all’uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, in pazienti

trattati con denosumab, che hanno subito una frattura della diafisi femorale, deve essere monitorato il

femore controlaterale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata

l’interruzione della terapia con denosumab, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi

individuale del rapporto beneficio/rischio. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono

essere avvertiti di segnalare l’insorgenza di dolori, nuovi o insoliti, a coscia, anca o inguine. I pazienti

che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.

Trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine

Il trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine (che include sia denosumab che bisfosfonati) può

contribuire ad un aumentato rischio di esiti avversi come osteonecrosi della mandibola/mascella e

fratture femorali atipiche dovute ad una significativa soppressione del rimodellamento osseo (vedere

Interruzione del trattamento

A seguito dell'interruzione del trattamento con denosumab, è prevista una diminuzione della densità

minerale ossea (BMD) (vedere paragrafo 5.1), con conseguente aumento del rischio di fratture.

Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della BMD e la valutazione di un trattamento alternativo in

base alle linee guida.

Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab

I pazienti in trattamento con Rolcya non devono essere trattati contemporaneamente con altri

medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici negli adulti con metastasi

ossee da tumori solidi).

Ipercalcemia nei pazienti pediatrici

Rolcya non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età < 18). È stata osservata ipercalcemia grave. In

studi clinici, alcuni casi hanno presentato complicazioni dovute a lesione renale acuta.

Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo per ogni mL di soluzione. Deve essere tenuto presente

l'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e

l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni mL di soluzione, cioè

essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In uno studio di interazione, denosumab non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che

viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che denosumab non dovrebbe

alterare la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4.

Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della

terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenziale rischio di interazione farmacodinamica

è considerato basso.

In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab), condotto in donne in

post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non

sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

I dati relativi all’uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli

animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Rolcya non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure

contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il

trattamento con Rolcya e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che eventuali effetti di

Rolcya siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli

anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l’avanzare della

gravidanza, con la quantità maggiore trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza.

Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente

modificati nei quali l’attivatore recettoriale del fattore nucleare-κB ligando (RANKL) è stato rimosso

(topi knockout) suggeriscono che, durante la gravidanza, l’assenza del RANKL (il bersaglio di

denosumab - vedere paragrafo 5.1) potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria,

causando una compromissione dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Deve essere

presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere a terapia con Rolcya, tenendo in

considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non

indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rolcya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più comuni reazioni avverse con denosumab (osservate in più di un paziente su dieci) sono dolore

muscoloscheletrico e dolore a un arto. In pazienti trattati con denosumab sono stati osservati casi di

cellulite con frequenza non comune, rari casi di ipocalcemia, ipersensibilità, osteonecrosi della

mascella/mandibola e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 - descrizione di reazioni

Tabella delle reazioni avverse

I dati mostrati nella Tabella 1 descrivono le reazioni avverse osservate negli studi clinici di fase II e III

nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno

ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee.

Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere

tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla

base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per sistemi

e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro

della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa

Classificazione per sistemi e

organi secondo MedDRA

Frequenza Reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni Comune

Infezione delle vie urinarie

Infezione delle vie respiratorie superiori

Disturbi del sistema

Ipersensibilità a farmaci1

Disturbi del metabolismo e della

Patologie del sistema nervoso Comune Sciatica

Patologie gastrointestinali Comune

Patologie della cute e del tessuto

Eruzioni lichenoidi da farmaci1

Vasculite da ipersensibilità

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

Dolore a un arto

Osteonecrosi della mandibola/mascella1

Fratture femorali atipiche1

Osteonecrosi del canale uditivo esterno2

Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate.

Vedere paragrafo 4.4.

In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la

sindrome simil-influenzale è stata segnalata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2% nei soggetti

trattati con denosumab e dello 0,7% nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia

emersa in un’analisi combinata dei diversi studi, essa non è stata osservata in un’analisi stratificata.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In due studi clinici di fase III controllati verso placebo, su donne con osteoporosi post-menopausale, a

seguito della somministrazione di denosumab, circa lo 0,05% (2 su 4 050) delle pazienti ha

manifestato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L). Diminuzioni dei livelli

sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) non sono stati invece osservati nei due studi clinici di fase III

controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa, nè nello studio clinico di

fase III controllato verso placebo in uomini con osteoporosi.

Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati rari casi di ipocalcemia

sintomatica severa, risultanti in ospedalizzazione, eventi pericolosi per la vita e casi fatali,

principalmente in pazienti in trattamento con denosumab ad aumentato rischio di ipocalcemia che,

nella maggior parte dei casi, si è manifestata nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di

manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa, hanno incluso intervallo QT prolungato,

tetania, crisi epilettiche e alterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici con

denosumab, i sintomi di ipocalcemia hanno incluso parestesie o rigidità dei muscoli, contrazioni,

spasmi e crampi muscolari.

In studi clinici di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva delle infezioni cutanee è

risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con denosumab: in donne con osteoporosi

postmenopausale (placebo [1,2%, 50 su 4 041] vs. denosumab [1,5%, 59 su 4 050]); in uomini con

osteoporosi (placebo [0,8%, 1 su 120] vs. denosumab [0%, 0 su 120]); in pazienti con cancro della

mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs.

denosumab [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono state

segnalate nello 0,1% (3 su 4 041) delle donne con osteoporosi postmenopausale trattate con placebo,

rispetto allo 0,4% (16 su 4 050) delle donne in trattamento con denosumab. Prevalentemente si è

trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della

prostata, le infezioni cutanee segnalate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi

trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con denosumab (0,6%, 5 su 860).

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Negli studi clinici sull’osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata,

sottoposti a terapia ormonale ablativa, su un totale di 23 148 pazienti inclusi, l’ONJ è stata segnalata

raramente, in 16 pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tredici di questi casi di ONJ si sono manifestati in

donne con osteoporosi post-menopausale, in seguito al trattamento con denosumab fino a 10 anni,

durante l’estensione dello studio di fase III. L’incidenza di ONJ è stata 0,04% a 3 anni, 0,06% a 5 anni

e 0,44% a 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di ONJ è aumentato con la durata

dell’esposizione a denosumab.

Il rischio di ONJ è stato valutato anche in uno studio di coorte retrospettivo in 76 192 donne in

post-menopausa che avevano appena cominciato il trattamento con denosumab. L’incidenza di ONJ è

stata 0,32% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,26 - 0,39) nelle pazienti trattate con denosumab

fino a 3 anni e 0,51% (IC 95%: 0,39 - 0,65) nelle pazienti trattate con denosumab fino a 5 anni di

Fratture atipiche del femore

Nel programma di studio clinico sull’osteoporosi, nei pazienti trattati con denosumab, le fratture

femorali atipiche sono state segnalate raramente (vedere paragrafo 4.4).

In un singolo studio clinico, di fase III controllato verso placebo, su pazienti con cancro della prostata

in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di

diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i

gruppi di trattamento, in donne con osteoporosi post-menopausale o in uomini con osteoporosi e in

donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.

Reazioni di ipersensibilità al farmaco

Successivamente all’immissione in commercio, in pazienti in trattamento con denosumab sono stati

segnalati rari eventi di ipersensibilità al farmaco che includono eruzione cutanea, orticaria,

tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche.

Il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato segnalato nei pazienti trattati con denosumab

successivamente all’immissione in commercio. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato

molto comune in entrambi i gruppi trattati con denosumab e placebo. Il dolore muscoloscheletrico che,

negli studi, ha portato alla sospensione del trattamento, è stato non comune.

Eruzioni lichenoidi da farmaci

Successivamente alla immissione in commercio, in alcuni pazienti sono state osservate eruzioni

lichenoidi da farmaci (per esempio, reazioni simil-lichen planus).

Altre popolazioni speciali

Rolcya non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età < 18). È stata osservata ipercalcemia grave

(vedere paragrafo 5.1). Alcuni casi in studi clinici hanno presentato complicazioni dovute a lesione

Nel corso degli studi clinici, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina

< 30 mL/min) o sottoposti a dialisi, hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in

assenza di integrazione di calcio. Nei pazienti con compromissione renale severa o sottoposti a dialisi,

è importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Negli studi clinici, non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Nel corso degli studi clinici,

denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dosi cumulative fino

a 1 080 mg nell’arco di 6 mesi) e non sono state osservate ulteriori reazioni avverse.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa – Altri farmaci che

agiscono su struttura e mineralizzazione ossee, codice ATC: M05BX04

Rolcya è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della

Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL, al quale si lega con

elevata affinità e specificità, prevenendo l’attivazione del suo recettore RANK, presente sulla

superficie degli osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell’interazione RANKL/RANK inibisce

formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo,

sia a livello corticale che trabecolare.

Il trattamento con denosumab riduce rapidamente il ricambio (turnover) osseo, raggiungendo il nadir

per il marcatore sierico di riassorbimento osseo telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX)

(riduzione dell’85%) in 3 giorni. La riduzione del CTX si è mantenuta per tutto l’intervallo di dosi. Al

termine di ogni intervallo di dosi, le riduzioni del CTX risultavano parzialmente attenuate da una

riduzione massima ≥ 87% a circa ≥ 45% (intervallo 45-80%), riflettendo la reversibilità degli effetti di

denosumab sul rimodellamento osseo una volta che i livelli sierici diminuiscono. Tali effetti si sono

mantenuti continuando il trattamento. I marcatori di ricambio (turnover) osseo raggiungevano in

genere i livelli pre-trattamento entro 9 mesi dall’ultima somministrazione. Alla ripresa del trattamento,

le riduzioni del CTX indotte da denosumab erano simili a quelle osservate in pazienti che non avevano

ricevuto trattamento (naïve) che iniziavano il trattamento con denosumab.

Durante il trattamento con denosumab possono svilupparsi anticorpi diretti contro denosumab. Non è

stata osservata alcuna correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la farmacocinetica, la

risposta clinica o gli eventi avversi.

Efficacia e sicurezza clinica in donne con osteoporosi post-menopausale

L’efficacia e la sicurezza di denosumab somministrato una volta ogni 6 mesi per 3 anni, sono state

valutate in donne in post-menopausa (7 808 donne di età compresa tra i 60 e i 91 anni, delle quali

il 23,6% aveva prevalenti fratture vertebrali) con valori basali di BMD (densità minerale ossea)

espressi in T-score a livello della colonna lombare o del totale dell’anca compresi tra -2,5 e -4,0 e con

una probabilità assoluta media di frattura a 10 anni del 18,60% (decili: 7,9–32,4%), per fratture

osteoporotiche maggiori e del 7,22% (decili: 1,4–14,9%) per fratture dell’anca. Dallo studio sono state

escluse le donne affette da altre patologie o in trattamento con terapie in grado di influenzare il

metabolismo osseo . Le pazienti hanno ricevuto una supplementazione quotidiana di calcio

(almeno 1 000 mg) e di vitamina D (almeno 400 UI).

Effetti sulle fratture della colonna vertebrale

Denosumab ha ridotto in modo significativo il rischio di nuove fratture della colonna vertebrale

a 1, 2 e 3 anni (p < 0,0001) (vedere Tabella 2).

Tabella 2: Effetti di denosumab sul rischio di nuove fratture della colonna vertebrale

Percentuale di donne con frattura (%) Riduzione del

rischio assoluto (%)

(IC al 95%)

rischio relativo (%)

(IC al 95%)

n = 3 906

n = 3 902

0-1 anno 2,2 0,9 1,4 (0,8 - 1,9) 61 (42 - 74)**

0-2 anni 5,0 1,4 3,5 (2,7 - 4,3) 71 (61 - 79)**

0-3 anni 7,2 2,3 4,8 (3,9 - 5,8) 68 (59 - 74)*

* p < 0,0001, ** p < 0,0001 – analisi esplorativa

Effetto sulle fratture dell’anca

Denosumab ha dimostrato una riduzione relativa del 40% (riduzione del rischio assoluto dello 0,5%)

del rischio di frattura dell’anca a 3 anni (p < 0,05). L’incidenza di frattura dell’anca a 3 anni è stata

pari all’1,2% nel gruppo placebo e allo 0,7% nel gruppo trattato con denosumab.

In un’analisi a posteriori (post-hoc), in donne di età superiore a 75 anni, è stato osservato per

denosumab una riduzione del rischio relativo del 62% (riduzione del rischio assoluto dell’1,4%,

Effetto su tutte le fratture cliniche

Denosumab ha ridotto significativamente tutti i tipi/gruppi di fratture (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Effetto di denosumab sul rischio di fratture cliniche a 3 anni

Percentuale di donne con

rischio assoluto (%)

(IC al 95%)

rischio relativo (%)

(IC al 95%) Placebo

n = 3 906

n = 3 902

Qualunque frattura clinica1 10,2 7,2 2,9 (1,6 - 4,2) 30 (19 - 41)***

Frattura della colonna vertebrale

2,6 0,8 1,8 (1,2 - 2,4) 69 (53 - 80)***

Frattura non della colonna

8,0 6,5 1,5 (0,3 - 2,7) 20 (5 - 33)**

Frattura maggiore3non della

6,4 5,2 1,2 (0,1 - 2,2) 20 (3 - 34)*

Frattura osteoporotica maggiore4 8,0 5,3 2,7 (1,6 - 3,9) 35 (22 - 45)***

* p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (obiettivo/endpoint secondario dopo correzione per molteplicità),

***p ≤ 0,0001

+ Incidenza di eventi basata sulle stime di Kaplan-Meier a 3 anni.

Incluse fratture cliniche della colonna vertebrale e non vertebrali.

Escluse quelle a carico di vertebre, cranio, volto, mandibola, metacarpo e falangi delle dita di mani e

Incluse pelvi, femore distale, tibia prossimale, coste, omero prossimale, avambraccio e anca.

Incluse fratture cliniche di colonna vertebrale, anca, avambraccio e omero, sulla base della

In donne con valori basali di BMD, espressi in T-score del collo femorale, ≤ -2,5, denosumab ha

ridotto il rischio di fratture non vertebrali (riduzione del rischio relativo del 35%, riduzione del rischio

assoluto del 4,1%, p < 0,001, analisi esplorativa).

La riduzione dell’incidenza di nuove fratture della colonna vertebrale, fratture dell’anca e fratture non

vertebrali, da parte di denosumab, nell’arco di 3 anni è rimasta costante, indipendentemente dal rischio

basale di frattura a 10 anni.

Effetti sulla densità minerale ossea

Denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati, a 1, 2 e 3 anni,

rispetto al trattamento con placebo. Nell’arco di 3 anni, denosumab ha aumentato la BMD del 9,2% a

livello della colonna lombare, del 6,0% a livello dell’anca totale, del 4,8% a livello del collo femorale,

del 7,9% a livello del trocantere dell’anca, del 3,5% a livello del terzo distale del radio e del 4,1% a

livello di tutto il corpo (total body) (tutti p < 0,0001).

In studi clinici che hanno valutato gli effetti dell’interruzione di denosumab, la BMD ritornava

approssimativamente ai livelli pre-trattamento entro 18 mesi dall’ultima somministrazione e rimaneva

superiore al placebo. Questi dati indicano che il trattamento continuativo con desosumab è necessario

per mantenere l’effetto della terapia. La ripresa della terapia con denosumab portava a incrementi della

BMD simili a quelli registrati quando denosumab veniva somministrato per la prima volta.

Studio di estensione in aperto per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale

Un totale di 4 550 donne (2 343 denosumab e 2 207 placebo), che non hanno omesso più di una

somministrazione del farmaco nello studio più rilevante (pivotal) sopra descritto e che hanno

completato la visita al 36o mese dello studio, hanno fornito il consenso per essere arruolate in uno

studio di estensione multinazionale, multicentrico, in aperto, a singolo braccio della durata di 7 anni,

per valutare la sicurezza e l’efficacia di denosumab nel lungo termine. Nello studio di estensione, tutte

le donne hanno ricevuto denosumab alla dose di 60 mg ogni 6 mesi, così come hanno ricevuto

quotidianamente calcio (almeno 1 g) e vitamina D (almeno 400 UI). Un totale di 2 626 soggetti (58%

delle donne incluse nello studio di estensione, corrispondenti al 34% delle donne incluse nello studio

più rilevante (pivotal) hanno completato lo studio di estensione.

Nelle pazienti trattate con denosumab fino a 10 anni, rispetto al basale dello studio principale

(pivotal), la BMD è aumentata del 21,7% a livello della colonna lombare, del 9,2% a livello dell’anca

totale, del 9,0% a livello del collo femorale, del 13,0% a livello del trocantere e del 2,8% a livello del

terzo distale del radio. Alla fine dello studio, nei pazienti trattati per 10 anni, il T-score medio della

BMD a livello della colonna lombare è stato di -1,3.

L’incidenza di fratture è stata valutata come obiettivo (endpoint) di sicurezza, ma l’efficacia nella

prevenzione delle fratture non può essere stimata a causa dell’alto numero di interruzioni e del disegno

in aperto. In pazienti che sono rimasti in trattamento con denosumab per 10 anni (n = 1 278),

l’incidenza cumulativa di nuove fratture della colonna vertebrale e non vertebrali è stata

approssimativamente del 6,8% e 13,1% rispettivamente, in pazienti che, per qualsiasi motivo non

hanno completato lo studio, hanno avuto tassi più elevati di fratture in corso di trattamento.

Durante lo studio di estensione, si sono manifestati tredici casi accertati di osteonecrosi della

mandibola/mascella (ONJ) e due casi accertati di fratture atipiche del femore.

Efficacia e sicurezza clinica in uomini con osteoporosi

L’efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato una volta ogni 6 mesi per 1 anno, sono state

valutate in 242 uomini, di età compresa tra i 31 e gli 84 anni. I soggetti con una velocità di filtrazione

glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2, erano stati esclusi dallo studio. Tutti gli uomini

hanno ricevuto una integrazione quotidiana di calcio (almeno 1 000 mg) e vitamina D

(almeno 800 UI).

La variabile primaria di efficacia è stata la variazione percentuale della BMD a livello della colonna

lombare; l’efficacia anti-fratturativa non è stata valutata. In tutti i siti scheletrici misurati, a 12 mesi,

denosumab ha aumentato significativamente la BMD, rispetto al placebo: 4,8% a livello della colonna

lombare, 2,0% a livello dell’anca totale, 2,2% a livello del collo femorale, 2,3% a livello del trocantere

dell’anca e 0,9% a livello del terzo distale del radio (tutti p < 0,05). Denosumab, a distanza di 1 anno,

ha aumentato la BMD a livello della colonna lombare, nel 94,7% degli uomini, rispetto al basale.

A 6 mesi, sono stati osservati aumenti significativi nella BMD a livello della colonna lombare,

dell’anca totale, del collo femorale e del trocantere dell’anca (p < 0,0001).

Istologia ossea in donne con osteoporosi post-menopausale e in uomini con osteoporosi

L’istologia ossea è stata valutata dopo 1-3 anni di trattamento con denosumab, in 62 donne con

osteoporosi post-menopausale o con una ridotta massa ossea che non avevano ricevuto terapie per

l’osteoporosi (naïve) o che erano state precedentemente trattate con alendronato. Cinquantanove donne

hanno partecipato al sotto-studio sulle biopsie ossee al 24o mese (n = 41) e/o al 84o mese (n = 22) dello

studio di estensione in donne con osteoporosi post-menopausale. L’istologia ossea è stata anche

valutata in 17 uomini con osteoporosi dopo 1 anno di trattamento con denosumab. I risultati delle

biopsie ossee hanno mostrato ossa di normale architettura e qualità senza alcuna evidenza di difetti di

mineralizzazione, osso non lamellare o fibrosi midollare. Nello studio di estensione in donne con

osteoporosi postmenopausale, i risultati dell’istomorfometria hanno mostrato che gli effetti

antiriassorbitivi di denosumab, misurati come tassi di frequenza di attivazione e di formazione

dell’osso, si sono mantenuti nel tempo.

Efficacia e sicurezza clinica in pazienti con perdita ossea associata a terapia di deprivazione

Efficacia e sicurezza di denosumab somministrato, una volta ogni 6 mesi per 3 anni, sono state

valutate in uomini con cancro della prostata non metastatico, confermato istologicamente, in

trattamento con ADT (1 468 uomini di età compresa tra i 48 e i 97 anni), con aumentato rischio di

frattura (definito come età > 70 anni o < 70 anni con valori di BMD espressi in T-score a livello della

colonna lombare, dell’anca totale o del collo femorale < -1,0 o storia di una pregressa frattura

osteoporotica). Tutti i soggetti ricevevano una integrazione quotidiana di calcio (almeno 1 000 mg) e

vitamina D (almeno 400 UI).

Rispetto al trattamento con placebo, in tutti i siti scheletrici misurati a 3 anni, denosumab ha

aumentato significativamente la BMD del 7,9% a livello della colonna lombare, del 5,7% a livello

dell’anca totale, del 4,9% a livello del collo femorale, del 6,9% a livello del trocantere dell’anca,

del 6,9% a livello del terzo distale del radio e del 4,7% a livello di tutto il corpo (total body) (tutti

p < 0,0001). In un’analisi esplorativa pianificata prospetticamente, 1 mese dopo la prima

somministrazione, sono stati osservati incrementi significativi della BMD a livello della colonna

lombare, dell’anca totale, del collo femorale e del trocantere dell’anca.

Denosumab ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo di nuove fratture della

colonna vertebrale: a 1 anno, 85% (riduzione del rischio assoluto dell’1,6%), a 2 anni, 69% (riduzione

del rischio assoluto del 2,2%) e, a 3 anni, 62% (riduzione del rischio assoluto del 2,4%) (tutti

p < 0,01).

Efficacia e sicurezza clinica in pazienti con perdita ossea associata alla terapia adiuvante con inibitori

L’efficacia e la sicurezza di denosumab somministrato una volta ogni 6 mesi per 2 anni sono state

studiate in donne con cancro della mammella non metastatico (252 donne di età compresa

tra 35 e 84 anni), con valori di BMD basali espressi in T-score compresi tra -1,0 e -2,5 a livello della

colonna lombare, dell’anca totale o del collo femorale. Tutte le donne ricevevano una integrazione

quotidiana di calcio (almeno 1 000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI).

La variabile primaria di efficacia era la variazione percentuale della BMD della colonna lombare,

mentre l’efficacia sulle fratture non è stata valutata. Rispetto al trattamento con placebo, a 2 anni,

denosumab ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati: del 7,6% a

livello della colonna lombare, del 4,7% a livello dell’anca totale, del 3,6% a livello del collo femorale,

del 5,9% a livello del trocantere dell’anca, del 6,1% a livello del terzo distale del radio e del 4,2% a

livello di tutto il corpo (total body) (tutti p < 0,0001).

Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi.

L'efficacia e la sicurezza di denosumab sono state studiate in 795 pazienti (70% donne e 30% uomini),

di età compresa tra 20 e 94 anni, trattati con ≥ 7,5 mg al giorno di prednisone per via orale (o

Sono state studiate due sottopopolazioni: in trattamento continuativo con glucocorticoidi (≥ 7,5 mg al

giorno di prednisone o suo equivalente per ≥ 3 mesi, prima dell'arruolamento nello studio; n = 505) e

da poco in terapia con glucocorticoidi (≥ 7,5 mg al giorno di prednisone o suo equivalente per

< 3, mesi prima dell'arruolamento nello studio; n = 290). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per

ricevere, per 2 anni, denosumab 60 mg, per via sottocutanea, ogni 6 mesi o risedronato per via

orale 5 mg, una volta al giorno (controllo attivo). I pazienti hanno ricevuto una integrazione quotidiana

di calcio (almeno 1 000 mg) e di vitamina D (almeno 800 UI).

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nella sottopopolazione in trattamento continuativo con glucocorticoidi, denosumab ha mostrato di

indurre un maggior aumento della BMD a livello della colonna lombare, rispetto a risedronato

a 1 anno (denosumab 3,6%, risedronato 2,0%; p < 0,001) e a 2 anni (denosumab 4,5%,

risedronato 2,2%; p < 0,001). Nella sottopopolazione da poco in terapia con glucocorticoidi,

denosumab ha dimostrato un maggior aumento della BMD a livello della colonna lombare rispetto a

risedronato a 1 anno (denosumab 3,1%, risedronato 0,8%; p < 0,001) e a 2 anni (denosumab 4,6%,

risedronato 1,5%; p < 0,001).

Inoltre, denosumab ha mostrato un aumento percentuale medio significativamente maggiore della

BMD dal valore basale, a livello dell’anca totale, del collo femorale e del trocantere dell’anca, rispetto

La potenza dello studio non consentiva di individuare una differenza nelle fratture. A 1 anno,

l'incidenza per paziente di una nuova frattura della colonna vertebrale, dimostrata radiograficamente,

era del 2,7% (denosumab), rispetto al 3,2% (risedronato). L'incidenza per paziente di una frattura non

vertebrale era del 4,3% (denosumab), rispetto al 2,5% (risedronato). A 2 anni, i numeri corrispondenti

erano 4,1%, rispetto a 5,8%, per le nuove fratture della colonna vertebrale dimostrate

radiograficamente e 5,3%, rispetto a 3,8%, per le fratture non vertebrali. La maggior parte delle

fratture si è manifestata nella sottopopolazione GC-C.

Uno studio di fase III, a braccio singolo, è stato condotto con lo scopo di valutare l’efficacia, la

sicurezza e la farmacocinetica in bambini con osteogenesi imperfetta, di età compresa tra 2 e 17 anni,

di cui il 52,3% era di sesso maschile e l’88,2% era caucasico. Un totale di 153 soggetti ha ricevuto

inizialmente denosumab 1 mg/kg per via sottocutanea (s.c.), fino a un massimo di 60 mg, ogni 6 mesi

per 36 mesi. Sessanta soggetti sono passati alla somministrazione ogni 3 mesi.

Al 12o mese della somministrazione ogni 3 mesi, la variazione media (errore standard, ES), dal valore

basale, dei minimi quadrati (LS) del punteggio BMD-z (BMD-z score) della colonna lombare, è stata

di 1,01 (0,12).

Gli eventi avversi più comuni segnalati durante la somministrazione ogni 6 mesi sono stati artralgia

(45,8%), dolore a un arto (37,9%), dolore dorsale (32,7%) e ipercalcinuria (32,0%). È stata segnalata

ipercalcemia durante la somministrazione ogni 6 mesi (19%) e ogni 3 mesi (36,7%). Eventi avversi

severi di ipercalcemia (13,3%) sono stati osservati durante la somministrazione ogni 3 mesi.

In uno studio di estensione (N = 75), durante la somministrazione ogni 3 mesi, sono stati osservati

eventi avversi severi di ipercalcemia (18,5%).

Gli studi sono stati interrotti anticipatamente a causa dell’insorgenza di eventi rischiosi per la vita e di

ospedalizzazioni dovute all’ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi

paralleli condotto su 24 pazienti pediatrici con osteoporosi indotta da glucocorticoidi di età compresa

tra 5 e 17 anni, volto a valutare la variazione rispetto al basale dello Z-score della BMD a livello della

colonna lombare, la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite, pertanto, denosumab non deve

essere usato per questa indicazione.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il

medicinale di riferimento contenente denosumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica

per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ablativa con ormone sessuale, e nei sottogruppi

della popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni per il trattamento dell’osteoporosi (vedere

paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione sottocutanea di una dose pari a 1,0 mg/kg, equivalente all’incirca alla

dose approvata di 60 mg, l’esposizione basata sull’AUC (area sotto la curva) è stata pari al 78%

rispetto alla somministrazione per via endovenosa della stessa dose. Per una dose sottocutanea

di 60 mg, la massima concentrazione sierica (Cmax) di denosumab, pari a 6 mcg/mL

(intervallo 1-17 mcg/mL), si raggiungeva in 10 giorni (intervallo 2-28 giorni).

Denosumab è composto unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline native ed è

improbabile che venga eliminato attraverso il metabolismo epatico. È prevedibile che il metabolismo e

l’eliminazione del farmaco seguano le vie della clearance delle immunoglobuline, che conducono alla

degradazione in piccoli peptidi e in singoli aminoacidi.

Dopo aver raggiunto la Cmax, i livelli sierici diminuivano con un’emivita di 26 giorni

(intervallo 6-52 giorni), in un periodo di 3 mesi (intervallo 1,5-4,5 mesi). 6 mesi dopo la

somministrazione della dose, il 53% dei pazienti non presentava quantità misurabili di denosumab

Non è stato osservato alcun accumulo o cambiamento nella farmacocinetica di denosumab nel tempo,

dopo dosaggio multiplo sottocutaneo di 60 mg, una volta ogni 6 mesi. La farmacocinetica di

denosumab non veniva influenzata dalla formazione di anticorpi leganti deosumab ed era simile negli

uomini e nelle donne.

Età (28-87 anni), etnia e stato della malattia (ridotta massa ossea od osteoporosi; cancro della prostata

o della mammella) non sembrano avere effetti significativi sulla farmacocinetica di denosumab.

Sulla base dell’AUC e della Cmax, si è osservata una tendenza tra peso corporeo più elevato e minore

esposizione al medicinale. Tuttavia, tale tendenza non è stata considerata clinicamente rilevante, in

quanto gli effetti farmacodinamici basati sui marcatori del ricambio (turnover markers) osseo e sugli

incrementi della BMD, sono stati costanti in un ampio intervallo di pesi corporei.

In studi a dosaggio variabile (dose-ranging), denosumab presentava una farmacocinetica non lineare,

dose-dipendente, con una clearance più bassa a dosi o concentrazioni più elevate, ma con incrementi

dell’esposizione approssimativamente proporzionali alle dosi, per dosaggi uguali o superiori a 60 mg.

In uno studio su 55 pazienti con vari gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di

compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab.

Non è stato eseguito nessuno studio specifico sui pazienti con compromissione epatica. In generale, gli

anticorpi monoclonali non vengono eliminati attraverso metabolismo epatico. È prevedibile che la

farmacocinetica di denosumab non sia influenzata dalla compromissione epatica.

Rolcya non deve essere usato nelle popolazioni pediatriche (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

In uno studio di fase III su pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta (N = 153), in tutti i gruppi di

età, le concentrazioni sieriche massime di denosumab sono state osservate il 10o giorno . Per la

somministrazione ogni 3 mesi e ogni 6 mesi, le concentrazioni sieriche medie di denosumab sono

risultate più elevate per i bambini di età compresa tra 11 e 17 anni, mentre i bambini di età compresa

tra 2 e 6 anni hanno presentato le concentrazioni medie più basse.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità con dosi singole e ripetute, condotti in scimmie cinomolgo (cynomolgus), dosaggi

di denosumab che hanno provocato una esposizione sistemica fino a 100-150 volte superiore rispetto

alla dose umana raccomandata, non hanno avuto alcun impatto su fisiologia cardiovascolare, fertilità

maschile o femminile o prodotto tossicità d’organo specifica.

Non sono stati effettuati test standard per indagare la potenziale genotossicità di denosumab, in quanto

tali test non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, date le sue caratteristiche, è improbabile che

denosumab abbia un potenziale genotossico.

In studi a lungo termine sugli animali, la potenziale carcinogenicità di denosumab non è stata valutata.

In studi preclinici condotti su topi knockout che non esprimevano RANK o RANKL, è stata osservata

una compromissione della formazione dei linfonodi fetali. In topi knockout che non esprimevano

RANK o RANKL è stata anche osservata assenza della lattazione dovuta all’inibizione della

maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo delle strutture lobulo-alveolari della ghiandola

durante la gravidanza).

In uno studio condotto su scimmie cinomolgo (cynomolgus) trattate, durante il periodo equivalente al

primo trimestre di gravidanza, con dosaggi di denosumab che provocavano una esposizione sistemica,

in termini di AUC, fino a 99 volte superiore alla dose utilizzata nell’uomo (60 mg ogni 6 mesi), non

sono stati osservati danni alla madre o al feto. In questo studio non sono stati esaminati i linfonodi

In un altro studio condotto su scimmie cinomolgo (cynomolgus) trattate, durante la gravidanza, con

dosaggi di denosumab che provocavano una esposizione sistemica, in termini di AUC, 119 volte

superiore alla dose utilizzata nell’uomo (60 mg ogni 6 mesi), si è osservato un aumento di parti di feti

morti e di mortalità postnatale; una crescita ossea anormale con ridotta resistenza dell’osso, ridotta

ematopoiesi e malallineamento dentale; assenza di linfonodi periferici e ridotta crescita neonatale. Non

è stato stabilito un livello al quale non si osservano effetti dannosi sulla riproduzione. Sei mesi dopo la

nascita le anomalie ossee osservate sono regredite e non ci sono stati effetti sull’eruzione dentale.

Tuttavia gli effetti sui linfonodi e sul malallineamento dentale persistevano e, in un animale, è stata

osservata una mineralizzazione in diversi tessuti, di entità da lieve a moderata (di incerta correlazione

con il trattamento). Prima del travaglio, non c’è stata evidenza di danni alla madre; durante il travaglio

sono stati riportati raramente eventi avversi a carico della madre. Lo sviluppo della ghiandola

mammaria materna è stato normale.

In studi preclinici sulla qualità ossea, condotti in scimmie trattate a lungo termine con denosumab, la

riduzione del ricambio (turnover) osseo si è accompagnata ad un miglioramento della resistenza ossea

e ad una normale istologia. Nelle scimmie ovariectomizzate trattate con denosumab, i livelli di calcio

erano transitoriamente diminuiti, mentre quelli dell’ormone paratiroideo temporaneamente aumentati.

In topi maschi, geneticamente modificati per esprimere RANKL umano (topi knockin), sottoposti a

frattura transcorticale, denosumab ritardava la rimozione della cartilagine e il rimodellamento del callo

osseo, rispetto al gruppo di controllo, ma la resistenza biomeccanica non veniva negativamente

I topi knockout (vedere paragrafo 4.6) che non esprimevano RANK o RANKL mostravano un calo

ponderale, una crescita ossea ridotta e una mancata eruzione dentale. In ratti neonati, l’inibizione del

RANKL (bersaglio della terapia con denosumab), con elevate dosi di osteoprotegerina legata a Fc

(OPG-Fc), è stata associata a inibizione della crescita ossea e dell’eruzione dentale. In questo modello,

queste modificazioni erano parzialmente reversibili con la sospensione della somministrazione

dell’inibitore del RANKL. Primati in fase adolescenziale, trattati con dosi di denosumab

27 e 150 volte (dosi da 10 e 50 mg/kg) superiori alle dosi utilizzate in clinica, presentavano anomalie

delle piastre di crescita. Pertanto, nei bambini con piastre di crescita aperte, il trattamento con

denosumab potrebbe compromettere la crescita ossea e inibire l’eruzione dentale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale*

Sorbitolo (E 420)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)*

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

* Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Una volta tolto dal frigorifero, Rolcya può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C)

fino a 30 giorni, nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Deve essere

utilizzato entro questo periodo di 30 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una soluzione da 1 mL, in una siringa preriempita monouso, di vetro di tipo I, con un ago

calibro 29 in acciaio inossidabile, con protezione di sicurezza, cappuccio dell’ago in gomma

(elastomero termoplastico), tappo dello stantuffo in gomma (gomma bromobutilica) e asta dello

stantuffo in plastica.

Confezione da una siringa preriempita con protezione di sicurezza.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

• Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata. Non iniettare la soluzione

se appare torbida o contiene particelle visibili.

• Non agitare.

• Per evitare reazioni in sede di iniezione, prima dell’iniezione, lasciare che la siringa preriempita

raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25 °C) e iniettare lentamente.

• Iniettare l’intero contenuto della siringa preriempita.

Le istruzioni dettagliate per l’uso sono riportate nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 luglio 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.