ROSANTA

1. Denominazione del medicinale

ROSANTA 5 mg compresse rivestite con film ROSANTA 10 mg compresse rivestite con film ROSANTA 15 mg compresse rivestite con film ROSANTA 20 mg compresse rivestite con film ROSANTA 30 mg compresse rivestite con film ROSANTA 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ROSANTA 5 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 48 mg di lattosio. ROSANTA 10 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 95 mg di lattosio. ROSANTA 15 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 15 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 143 mg di lattosio. ROSANTA 20 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 190 mg di lattosio. ROSANTA 30 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 30 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 128 mg di lattosio. ROSANTA 40 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 171 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. ROSANTA 5 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, di colore giallo, diametro: 5,5 mm. ROSANTA 10 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, rosa, con linea di frattura su un lato, diametro: 7 mm.

La compressa può essere divisa in dosi uguali. ROSANTA 15 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film rotonda, convessa, di colore giallo, con impresso “15” su un lato e liscia sull’altro, diametro: 8 mm. ROSANTA 20 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, rosa con una linea di incisione su un lato, diametro: 9 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. ROSANTA 30 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film rotonda, convessa, di colore giallo, con impresso "30" su un lato e con una linea di incisione sull'altro lato, diametro: 8 mm. La linea di incisione non è destinata alla rottura della compressa. ROSANTA 40 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, rosa con una linea di incisione su un lato, dimensioni: 11,5 x 7 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni affetti da ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) come integratore della dieta quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso) è inadeguata. Adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti considerati ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard ipocolesterolemizzante che deve essere continuata durante il trattamento. La dose deve essere personalizzata in base all'obiettivo della terapia e alla risposta del paziente, utilizzando le attuali linee guida di riferimento. ROSANTA può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Trattamento dell'ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale una volta al giorno sia nei pazienti mai trattati con statine che in quelli in precedenza trattati con un altro inibitore della HMG CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere conto del livello di colesterolo del singolo paziente e del rischio cardiovascolare futuro, nonché del potenziale rischio di reazioni avverse (vedere di seguito). Se necessario, dopo 4 settimane può essere effettuato un aggiustamento della dose al livello di dose successivo (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell'aumento del numero di segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto a dosi inferiori (vedere paragrafo 4.8), deve essere preso in considerazione un aggiustamento finale alla dose da 30 mg o alla dose massima di 40 mg solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (i

particolare quelli con ipercolesterolemia familiare), che non raggiungono il loro obiettivo di trattamento con 20 mg e sui quali verrà eseguito un follow-up di routine (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista quando si iniziano le dosi da 30 mg o 40 mg. Prevenzione di eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata era di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica L'uso pediatrico deve essere effettuato esclusivamente da specialisti. Bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni (stadio di Tanner <II-V) Ipercolesterolemia familiare eterozigote Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote la dose iniziale usuale è di 5 mg al giorno. • Nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose usuale è di 5-10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. • Nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose usuale è di 5-20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. La definizione della dose deve essere condotta in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici, come indicato nelle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti a una dieta ipocolesterolemizzante standard prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con rosuvastatina. Ipercolesterolemia familiare omozigote Nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Si consiglia una dose iniziale di 5-10 mg una volta al giorno, a seconda dell'età, del peso e del precedente uso di statina. La titolazione alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere condotta in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici, come indicato nelle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti a una dieta ipocolesterolemizzante standard prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con rosuvastatina. Vi è un'esperienza limitata con dosi diverse da 20 mg in questa popolazione. Le dosi da 30 mg e 40 mg non sono adatte all'uso nei pazienti pediatrici. Bambini di età inferiore a 6 anni La sicurezza e l'efficacia dell'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, ROSANTA non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni. Uso negli anziani Nei pazienti di età >70 anni si raccomanda una dose iniziale di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario alcun altro aggiustamento della dose in relazione all'età. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min). Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate nei pazienti con compromissione renal

moderata. L'uso di ROSANTA nei pazienti con compromissione renale grave è controindicato per tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione epatica Non è stato riscontrato alcun aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti con punteggi Child-Pugh pari o inferiori a 7. Tuttavia, è stata osservata un'esposizione sistemica aumentata nei soggetti con punteggi Child-Pugh pari a 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere presa in considerazione una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza nei soggetti con punteggi Child-Pugh superiori a 9. ROSANTA è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia È stata osservata una maggiore esposizione sistemica nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg per i pazienti di origine asiatica. Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate in questi pazienti. Polimorfismo genetico Sono noti specifici tipi di polimorfismi genetici che possono portare a una maggiore esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sono noti per avere tali specifici tipi di polimorfismo, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di ROSANTA. Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia (vedere paragrafo 4.4). Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato di varie proteine trasportatrici (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando ROSANTA viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad es. ciclosporina e determinati inibitori della proteasi, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, considerare l'interruzione temporanea della terapia con ROSANTA. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ROSANTA è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli aggiustamenti del dosaggio di ROSANTA devono essere attentamente considerati (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

ROSANTA è controindicato: • nei pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti • nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) • nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). • nei pazienti con miopatia • nei pazienti che assumono una combinazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5) • nei pazienti che assumono ciclosporina concomitante • durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive appropriate. Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) • ipotiroidismo • storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditar

• storia precedente di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o fibrato • abuso di alcol • situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici • pazienti asiatici • uso concomitante di fibrati. (Vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti a carico dei reni Proteinuria, rilevata tramite test con dipstick e per lo più di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di ROSANTA, in particolare 40 mg, dove è stata transitoria o intermittente nella maggior parte dei casi. La proteinuria non ha dimostrato di essere predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Il tasso di segnalazione di eventi renali gravi nell'uso post-marketing è più alto con la dose da 40 mg. Una valutazione della funzionalità renale deve essere presa in considerazione durante il followup di routine dei pazienti trattati con una dose da 40 mg. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Effetti sul muscolo scheletrico, ad esempio mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi sono stati segnalati in pazienti trattati con ROSANTA con tutte le dosi e in particolare con dosi >20 mg. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati segnalati con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un'interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si deve usare cautela con il loro uso combinato. Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il tasso di segnalazione di rabdomiolisi associato a ROSANTA nell'uso post-marketing è più alto con la dose da 40 mg. Misurazione della creatina chinasi La creatina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una plausibile causa alternativa di aumento della CK che potrebbe confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test ripetuto conferma un CK basale >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento ROSANTA, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • compromissione renale • ipotiroidismo • storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • storia precedente di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o fibrato • abuso di alcol • età >70 anni • situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2) • uso concomitante di fibrati. In tali pazienti il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare immediatamente dolori muscolari inspiegabili, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono notevolmente elevati (>5xULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤5xULN). Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano alla normalità, allora deve essere presa in considerazione la reintroduzione di ROSANTA o di un inibitore alternativo dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa con un attento monitoraggio. Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è giustificato. Ci sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine,

inclusa la rosuvastatina. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e creatina chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Negli studi clinici, non vi è stata alcuna evidenza di effetti muscolo-scheletrici aumentati nel piccolo numero di pazienti trattati con ROSANTA e terapia concomitante. Tuttavia, è stato osservato un aumento dell'incidenza di miosite e miopatia in pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell'acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotici azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di ROSANTA e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni nei livelli lipidici mediante l'uso combinato di ROSANTA con fibrati o niacina deve essere attentamente soppesato rispetto ai potenziali rischi di tali combinazioni. Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate con l'uso concomitante di un fibrato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Acido fusidico ROSANTA non deve essere somministrato contemporaneamente a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente un medico se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessaria la somministrazione sistemica prolungata di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una somministrazione concomitante di ROSANTA e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica. ROSANTA non deve essere utilizzato in pazienti affetti da una condizione acuta e grave che suggerisca miopatia o predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni incontrollate). Gravi reazioni avverse cutanee Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di questa reazione, ROSANTA deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una grave reazione come SJS o DRESS con l'uso di ROSANTA, il trattamento con ROSANTA non deve essere ripreso in questo paziente in nessun momento. Effetti a carico del fegato Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, ROSANTA deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica prima e 3 mesi dopo l'inizio del trattamento. ROSANTA deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche è superiore di 3 volte il limite superiore della norma. Il tasso di segnalazione di eventi epatici gravi (costituiti principalmente da aumento delle transaminasi epatiche) nell'uso post-marketing è più alto con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con ROSANTA. Etnia Gli studi di farmacocinetica mostrano un aumento dell'esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori della proteasi È stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che hanno ricevuto rosuvastatina contemporaneamente a vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve tenere in considerazione sia il beneficio della riduzione dei lipidi mediante l'uso di ROSANTA nei pazienti HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si iniziano e si aumentano le dosi di ROSANTA in pazienti trattati con inibitori della proteasi. L'uso concomitante con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato a meno che la dose di ROSANTA non venga aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di diabete futuro, possono produrre un livello di iperglicemia in cui è appropriata la cura formale del diabete. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe essere motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito e stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,66,9 mmol/l. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell'indice di massa corporea (BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale mediante stadiazione di Tanner nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni che assumono rosuvastatina è limitata a un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico su bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente aumenti di CK >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio o aumento dell'attività fisica rispetto alle osservazioni negli studi clinici sugli adulti (vedere paragrafo 4.8). Eccipienti Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto dei medicinali co-somministrati sulla rosuvastatina Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui quella di trasporto dell’assorbimento epatico OATP1B1 e del trasporto di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di ROSANTA con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con ROSANTA e ciclosporina, i valori di AUC della rosuvastatina sono stati in media 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). ROSANTA è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. Inibitori della proteasi: sebbene il meccanismo esatto dell'interazione sia sconosciuto, l'uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare fortemente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto di combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata a un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina. L'uso concomitante di ROSANTA e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di ROSANTA in base all'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l'uso concomitante di ROSANTA e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell'AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati di studi di interazione specifici, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con il fenofibrato, tuttavia potrebbe verificarsi un'interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia quando somministrati da soli. Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate con l'uso concomitante di un fibrato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Questi pazienti devono anche iniziare con la dose da 5 mg. Ezetimibe: l'uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC della rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Antacidi: La somministrazione simultanea di rosuvastatina con una sospensione antiacida contenente alluminio e idrossido di magnesio ha determinato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è stato attenuato quando l'antiacido è stato somministrato 2 ore dopo ROSANTA. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. Eritromicina: l'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato una diminuzione del 20% dell'AUC e una diminuzione del 30% della Cmax della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall'aumento della motilità intestinale causato dall'eritromicina. Ticagrelor: il ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi, l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a una diminuzione della funzionalità renale, a un aumento del livello di CPK e a rabdomiolisi. Enzimi del citocromo P450: i risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un substrato scarso per questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni farmacologiche derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario co-somministrare ROSANTA con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di ROSANTA devono essere aggiustate. Iniziare con una dose giornaliera di ROSANTA da 5 mg se l'aumento previsto dell'esposizione (AUC) è di circa 2 volte o superiore. La dose giornaliera massima di ROSANTA deve essere aggiustata in modo che l'esposizione prevista alla rosuvastatina non super

verosimilmente quella di una dose giornaliera di ROSANTA da 40 mg assunta senza medicinali interagenti, ad esempio una dose di ROSANTA da 20 mg con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di ROSANTA da 10 mg con combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Se si osserva che il medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve usare cautela se si aumenta la dose di ROSANTA oltre i 20 mg. Tabella 1. Effetto dei medicinali co-somministrati sull'esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati Aumento di 2 volte o più dell'AUC della rosuvastatina Regime di dosaggio del farmaco interagente Regime di dosaggio di rosuvastatina Modifica nell’AUC* di Rosuvastatina Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni 10mg dose singola 7.4 volte ↑ Ciclosporin da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7.1 volte ↑ Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5mg, dose singola 5.2 volte ↑ Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg, dose singola 3.8 volte ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola 3.1 volte ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola 2.7 volte ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg, dose singola 2.6 volte ↑ Teriflunomide Non disponibile 2.5 volte ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 giorni 10 mg, dose singola 2.3 volte ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni 2.2 volte ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2.1 volte ↑ Capmatinib 400 mg BID 10 mg, dose singola 2.1 volte↑ Clopidogrel 300 mg di carico, seguito da 75 mg a 24 ore 20 mg, dose singola 2 volte ↑ Fostamatinib 100 mg due volte al giorno 20 mg, dose singola 2 volte ↑

Febuxostat 120mg OD 10 mg, single dose 1.9 volte ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg,dose singola 1.9 volte ↑ Aumento inferiore a 2 volte dell'AUC della rosuvastatina Regime di dosaggio del farmaco interagente Regime di dosaggio di rosuvastatina Modifica nell’AUC* di Rosuvastatina Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.6 volte ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1.5 volte ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola 1.4 volte ↑ Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1.4 volte ↑ Itraconazole 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.4 volte ↑** Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1.2 volte ↑** Diminuzione dell'AUC della rosuvastatina Regime di dosaggio del farmaco interagente Rosuvastatin dose regimen Modifica nell’AUC* di Rosuvastatina Erythromycin 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20% ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓ * I dati forniti come variazione x volte rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e rosuvastatina da sola. I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % rispetto alla rosuvastatina da sola. L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓". ** Sono stati condotti diversi studi di interazione a diversi dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo AUC = area sotto la curva; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno I seguenti prodotti/associazioni medicinali non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina in caso di somministrazione concomitante: Aleglitazar 0,3 mg dosaggio 7 giorni; Fenofibrato 67 mg dosaggio 7 giorni TID; Fluconazolo 200 mg dosaggio 11 giorni OD; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dosaggio 8 giorni BID; Ketoconazolo 200 mg dosaggio 7 giorni BID; Rifampicina 450 mg dosaggio 7 giorni OD; Silimarina 140 mg dosaggio 5 giorni TID. Effetto della rosuvastatina sui medicinali co-somministrati Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aumento del dosaggio di ROSANTA in pazienti trattati contemporaneamente con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può determinare un aumento dell'International Normalised Ratio (INR). L'interruzione o la riduzione del dosaggio di ROSANTA può determinare una diminuzione dell'INR. In tali situazioni, è auspicabile un monitoraggio appropriato dell'INR.

Contraccettivo orale/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l'uso concomitante di ROSANTA e di un contraccettivo orale ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi livelli plasmatici aumentati devono essere considerati quando si selezionano le dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici in soggetti che assumono contemporaneamente ROSANTA e TOS; pertanto, non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è stata ben tollerata. Altri prodotti medicinali: Digossina: sulla base dei dati provenienti da studi di interazione specifici, non sono previste interazioni clinicamente rilevanti con la digossina. Acido fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia farmacodinamica che farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione. Se è necessario un trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con ROSANTA deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica: Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. L'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

ROSANTA è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sugli animali forniscono prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente rimane incinta durante l'uso di questo prodotto, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La rosuvastatina viene escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati relativi all'escrezione nel latte negli esseri umani (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per determinare l'effetto di ROSANTA sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, in base alle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che ROSANTA influenzi questa capacità. Quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che possono verificarsi vertigini durante il trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse osservate con ROSANTA sono generalmente lievi e transitorie. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con ROSANTA si sono ritirati a causa di reazioni avverse. Tabella delle reazioni avvers

Sulla base dei dati degli studi clinici e della vasta esperienza post-marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100 a <1/10); Non comune (≥1/1.000 a <1/100); Raro (≥1/10.000 a <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse basate sui dati degli studi clinici e sull'esperienza post-marketing Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non noto Patologie del sistema ematico e linfatico Trombocitopenia Disturbi del Sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema Patologie del Sistema endocrino Diabete mellito1 Disturbi psichiatrici Depressione Patoloige del Sistema nervoso Mal di testa Vertigini Polineuropatia Perdita della memoria Neuropatia periferica Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi) Patologie dell’occhio Miastenia Oculare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Patologie gastrointestinali Stitichezza Nausea Dolore addominale Pancreatite Diarrea Patologie epatobiliari Aumento delle transaminase epatiche Ittero Epatit

Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Prurito Rash Orticaria Sindrome di StevensJohnson Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie muscoloscheletrici e del tessuto connettivo Mialgia Miopatia (inclusa miosite) Rabdomiolisi Sindrome lupussimile Rottura dei muscoli Artralgia Disturbi del tendine, a volte complicati da rottura Miopatia necrotizzante immunomediata Patologie renali e urinarie Ematuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Edema 1 La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, trigliceridi elevati, anamnesi di ipertensione). Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, l'incidenza delle reazioni avverse al farmaco tende a essere dose-dipendente. Effetti renali: proteinuria, rilevata tramite test con dipstick e per lo più di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con ROSANTA. Variazioni della proteina nelle urine da nessuna o traccia a ++ o più sono state osservate in <1% dei pazienti in qualche momento durante il trattamento con 10 e 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento della variazione da nessuna o traccia a + è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con la terapia continuata. La revisione dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing fino ad oggi non ha identificato un'associazione causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. È stata osservata ematuria in pazienti trattati con ROSANTA e i dati degli studi clinici mostrano che l'incidenza è bassa. Effetti sul muscolo scheletrico: effetti sul muscolo scheletrico, ad esempio mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti trattati con ROSANTA con tutte le dosi e in particolare con dosi >20 mg.

È stato osservato un aumento dose-correlato dei livelli di CK in pazienti che assumevano rosuvastatina; la maggior parte dei casi è stata lieve, asintomatica e transitoria. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è stato osservato un aumento delle transaminasi dose-correlato in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina; la maggior parte dei casi era lieve, asintomatica e transitoria. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • Disfunzione sessuale • Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) I tassi di segnalazione di rabdomiolisi, gravi eventi renali ed eventi epatici gravi (costituiti principalmente da aumento delle transaminasi epatiche) sono più elevati con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica: aumenti della creatinchinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio o aumento dell'attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico di 52 settimane su bambini e adolescenti rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.4). Per altri aspetti, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è stato simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione di sospette reazioni avverse: La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali sospette reazioni avverse tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere istituite misure di supporto come richiesto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A07 Meccanismo di azione La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che limita la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d'azione primario della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per l'abbassamento del colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici LDL sulla superficie cellulare, migliorando l'assorbimento e il catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo così il numero totale di particelle VLDL e LDL. Effetti farmacodinamici La rosuvastatina riduce il colesterolo LDL elevato, il colesterolo totale e i trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Riduce anche ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG e aumenta ApoA-I (vedere Tabella 3). La rosuvastatina riduce anche i rapporti LDL-C/HDL-C, C totale/HDL-C e non-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoAI.

Tabella 3. Risposta alla dose nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale) Dose N LDLC TotalC HDLC TG Non HDL-C ApoB ApoAI Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Un effetto terapeutico si ottiene entro 1 settimana dall'inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si ottiene in 2 settimane. La risposta massima si ottiene solitamente entro 4 settimane e si mantiene in seguito. Efficacia clinica e sicurezza La rosuvastatina è efficace negli adulti con ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indipendentemente da razza, sesso o età e in popolazioni speciali come diabetici o pazienti con ipercolesterolemia familiare. Da dati aggregati di fase III, la rosuvastatina ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (LDL-C basale medio circa 4,8 mmol/L) secondo gli obiettivi delle linee guida riconosciute dalla European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi EAS per i livelli di LDL-C (<3 mmol/L). In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina da 20 mg a 80 mg in un modello di titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto benefico sui parametri lipidici e sul trattamento per raggiungere gli obiettivi prefissati. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), l'LDL-C è stato ridotto del 53%. Il trentatré percento (33%) dei pazienti ha raggiunto le linee guida EAS per i livelli di LDLC (<3 mmol/L). In uno studio in aperto con titolazione forzata, 42 pazienti (inclusi 8 pazienti pediatrici) con ipercolesterolemia familiare omozigote sono stati valutati per la loro risposta a rosuvastatina 20-40 mg. Nella popolazione complessiva, la riduzione media dell'LDL-C è stata del 22%. In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, la rosuvastatina ha dimostrato di avere un'efficacia additiva nell'abbassare i trigliceridi quando usata in associazione con fenofibrato e nell'aumentare i livelli di HDL-C quando usata in associazione con niacina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di coronaropatia (definito come rischio di Framingham <10% in 10 anni), con un LDL-C medio di 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ma con aterosclerosi subclinica (rilevata tramite l'ispessimento dell'intima media della carotide) sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o placebo per 2 anni. La rosuvastatina ha rallentato significativamente la velocità di progressione del CIMT massimo per i 12 siti dell'arteria carotidea rispetto al placebo di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95% 0,0196, -0,0093; p<0,0001]. La variazione rispetto al basale è stata di -0,0014 mm/anno (- 0,12%/anno (non significativo)) per la rosuvastatina rispetto a una progressione di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) per il placebo. Non è stata ancora dimostrata alcuna correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La popolazione studiata in METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione target di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta solo a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2). In the Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) study, the effect of rosuvastati

on the occurrence of major atherosclerotic cardiovascular disease events was assessed in 17,802 men (≥50 years) and women (≥60 years). I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale a placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per una durata media di 2 anni. La concentrazione di colesterolo LDL è stata ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo. In un'analisi post-hoc di un sottogruppo ad alto rischio di soggetti con un punteggio di rischio Framingham basale >20% (1558 soggetti) si è verificata una significativa riduzione dell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p=0,028) con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 pazienti-anno è stata di 8,8. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc di un sottogruppo di soggetti ad alto rischio (9302 soggetti in totale) con un rischio SCORE basale ≥5% (estrapolato per includere soggetti di età superiore a 65 anni) si è verificata una significativa riduzione dell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico (p=0,0003) con il trattamento con rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi è stata di 5,1 per 1000 pazienti-anno. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,076). Nello studio JUPITER, il 6,6% dei soggetti trattati con rosuvastatina e il 6,2% dei soggetti trattati con placebo hanno interrotto l'uso del farmaco in studio a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati: mialgia (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), dolore addominale (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) ed eruzione cutanea (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Gli eventi avversi più comuni a un tasso maggiore o uguale al placebo sono stati infezione del tratto urinario (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), nasofaringite (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), mal di schiena (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo) e mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo). Popolazione pediatrica In uno studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine) seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina della durata di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), in aperto, i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, femmine almeno 1 anno dopo il menarca) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina 5, 10 o 20 mg o placebo al giorno per 12 settimane e poi tutti hanno ricevuto rosuvastatina al giorno per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17%, 18%, 40% e 25% erano rispettivamente allo stadio di Tanner II, III, IV e V. L'LDL-C è stato ridotto del 38,3%, 44,6% e 50,0% rispettivamente da rosuvastatina 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo. Alla fine delle 40 settimane, in aperto, con titolazione fino all'obiettivo, con dosaggio fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno, 70 pazienti su 173 (40,5%) avevano raggiunto l'obiettivo di LDL-C inferiore a 2,8 mmol/L. Dopo 52 settimane di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Questo studio (n=176) non era adatto per il confronto di rari eventi avversi da farmaco. La rosuvastatina è stata anche studiata in uno studio di 2 anni in aperto, di titolazione fino all'obiettivo, su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n=64) potevano titolare fino a una dose massima di 10 mg una volta al giorno e i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n=134) fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione percentuale media LS rispetto al valore basale dell'LDL-C era del -43% (baseline: 236 mg/dL, mese 24: 133 mg/dL). Per ogni fascia d'età, le riduzioni percentuali medie LS rispetto ai valori basali di LDL-C sono state -43% (baseline: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL), -45% (baseline: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL) e -35% (baseline: 241 mg/dL, mese 24: 153 mg/dL) rispettivamente nelle fasce d'età da 6 a <10, da 10 a <14 e da 14 a <18. La rosuvastatina da 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre ottenuto cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDLC/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Questi cambiamenti erano ciascuno nella direzione di risposte lipidiche migliorate e sono stati mantenuti per 2 anni. Non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). La rosuvastatina è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, cross-over con 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio includeva una fase di introduzione dietetica attiva di 4 settimane durante la quale i pazienti venivano trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase cross-over consistente in un periodo di trattamento di 6 settimane con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di trattamento con placebo di 6 settimane e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti venivano trattati con rosuvastatina 20 mg. I pazienti che entravano nello studio con ezetimibe o terapia di aferesi continuavano il trattamento per tutta la durata dello studio. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0,005) dell'LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dL o 2,2 mmol/L) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative del C-totale (20,1%, p=0,003), del C-non-HDL (22,9%, p=0,003) e dell'ApoB (17,1%, p=0,024). Sono state inoltre osservate riduzioni di TG, C-LDL/C-HDL, C-totale/C-HDL, C-non-HDL/C-HDL e ApoB/ApoA-1 dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione dell'LDL-C dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg dopo 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. Un paziente ha avuto un'ulteriore riduzione di LDL-C (8,0%), Total-C (6,7%) e non-HDL-C (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con 40 mg dopo l'aumento della dose. Durante un trattamento in aperto esteso in 9 di questi pazienti con 20 mg di rosuvastatina fino a 90 settimane, la riduzione di LDL-C è stata mantenuta nell'intervallo da -12,1% a -21,3%. Nei 7 bambini e pazienti adolescenti valutabili (di età compresa tra 8 e 17 anni) dello studio in aperto con titolazione forzata con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la percentuale di riduzione di LDL-C (21,0%), C-totale (19,2%) e C-non-HDL (21,0%) rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg era coerente con quella osservata nello studio sopra menzionato in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote. L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, della dislipidemia primaria combinata (mista) e nella prevenzione di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: le concentrazioni plasmatiche massime di rosuvastatina vengono raggiunte circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%. Distribuzione: la rosuvastatina viene ampiamente assorbita dal fegato, che è il sito primario della sintesi del colesterolo e della clearance dell'LDL-C. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo: la rosuvastatina subisce un metabolismo limitato (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro utilizzando epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un substrato scarso per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il CYP2C9 è stato il principale isoenzima coinvolto, con 2C19, 3A4 e 2D6 coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è circa il 50% meno attivo della rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività inibitrice della HMGCoA reduttasi circolante. Escrezione: circa il 90% della dose di rosuvastatina viene escreta immodificata nelle feci (costituita da sostanza attiva assorbita e non assorbita) e la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto immodificato nelle urine. L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore. L'emivita di eliminazione non aumenta a dosi più elevate. La clearance plasmatica media geometrica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'assorbimento epatico di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante nell'eliminazione epatica di rosuvastatina. Linearità: l'esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. Non ci sono cambiamenti nei parametri farmacocinetici dopo dosi giornaliere multiple. Popolazioni speciali: Età e sesso: non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. L'esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile o inferiore a quella nei pazienti adulti con dislipidemia (vedere "Popolazione pediatrica" di seguito). Etnia: gli studi di farmacocinetica mostrano un aumento di circa 2volte nell'AUC e nella Cmax mediane nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici; gli asiatico-indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte nell'AUC e nella Cmax mediane. Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rivelato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra i gruppi caucasici e neri. Insufficienza renale: in uno studio su soggetti con vari gradi di compromissione renale, la malattia renale da lieve a moderata non ha avuto influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita Ndesmetil. I soggetti con grave compromissione (CrCl <30 ml/min) hanno avuto un aumento di 3 volte nella concentrazione plasmatica e un aumento di 9 volte nella concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rosuvastatina nei soggetti sottoposti a emodialisi erano circa il 50% maggiori rispetto ai volontari sani. Insufficienza epatica: in uno studio su soggetti con vari gradi di compromissione epatica, non vi è stata alcuna evidenza di una maggiore esposizione a rosuvastatina in soggetti con punteggi Child-Pugh pari o inferiori a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggi Child-Pugh pari a 8 e 9 hanno mostrato un aumento dell'esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh inferiori. Non vi è alcuna esperienza in soggetti con punteggi Child-Pugh superiori a 9. Polimorfismi genetici: la disposizione degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) c'è un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. I singoli polimorfismi di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che sono noti per avere questi tipi di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di ROSANTA. Popolazione pediatrica: due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17

anni (totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l'esposizione nei pazienti pediatrici appare paragonabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L'esposizione alla rosuvastatina era prevedibile rispetto alla dose e al tempo in un periodo di 2 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano alcun rischio speciale per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno. Non sono stati valutati test specifici per gli effetti su hERG. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate negli animali a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica sono state le seguenti: negli studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute all'azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e, in misura minore, con effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani a dosaggi più elevati. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con dimensioni ridotte della cucciolata, peso della cucciolata e sopravvivenza dei cuccioli osservati a dosi tossiche per la madre, dove le esposizioni sistemiche erano diverse volte superiori al livello di esposizione terapeutica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Crospovidone Idrossipropilcellulosa Sodio idrogeno carbonato Magnesio stearato Film di rivestimento Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Triacetina Ossido di ferro giallo (E 172) in ROSANTA 5 mg, 15 mg and 30 mg compresse rivestite con film Ossido di ferro rosso (E 172) in ROSANTA 10 mg, 20 mg and 40 mg compresse rivestite con film

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC-Alluminio contenenti 28, 30, 60, 90 o 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PIAM Farmaceutici S.p.A. Via XII Ottobre, 10 16121 Genova Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051717015 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717027 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717039 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717041 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717054 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717066 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717078 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717080 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717092 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717104 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717116 - "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717128 - "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717130 - "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717142 - "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717155 - "15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717167 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717179 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717181 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717193 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717205 - "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717217 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/A

051717229 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717231 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717243 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717256 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717268 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717270 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717282 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717294 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 051717306 - "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo