ROSUVASTATINA ADAMED

1. Denominazione del medicinale

Rosuvastatina Adamed 5 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina Adamed 10 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina Adamed 20 mg compresse rivestite con film Rosuvastatina Adamed 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rosuvastatina Adamed 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 45,720 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 0,0011 mg di lacca alluminio giallo chinolina (E104). Rosuvastatina Adamed 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 91,440 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 0,0288 mg di lacca di alluminio rosso Allura (E129). Rosuvastatina Adamed 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 182,880 mg di lattosio monoidrato. Rosuvastatina Adamed 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 234,445 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene giallo tramonto (E110) e lacca alluminio rosso cocciniglia (E124). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Rosuvastatina Adamed 5 mg compresse rivestite con film Le compresse sono rotonde, biconvesse, di colore giallognolo, con inciso “5” su un lato. Rosuvastatina Adamed 10 mg compresse rivestite con film Le compresse sono rotonde, biconvesse, di colore rosa chiaro, con inciso “10” su un lato. Rosuvastatina Adamed 20 mg compresse rivestite con film Le compresse sono rotonde, biconvesse, di colore rosa scuro, con inciso “20” su un lato. Rosuvastatina Adamed 40 mg compresse rivestite con film Le compresse sono rotonde, biconvesse, di colore rosso, con inciso “40” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini di 6 anni di età o più con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata.

Adulti, adolescenti e bambini di 6 anni di età o più con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultino appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. Rosuvasatatina Adamed può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedi sotto). Se necessario, un adeguamento alla dose superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzioni degli eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica L’uso pediatrico deve essere eseguito esclusivamente da uno specialista. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner < II – V). L’ipercolesterolemia familiare eterozigote Nei bambini e negli adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno. • Nei bambini da 6 a 9 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose abituale è compreso fra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. • Nei bambini da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose abituale è compreso fra 5 e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. L’adeguamento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli d

colesterolo prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; tale dieta deve essere proseguita durante l’assunzione di rosuvastatina. L'ipercolesterolemia familiare omozigote Nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose massima raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Si raccomanda una dose iniziale di 5-10 mg una volta al giorno, a seconda dell'età, del peso e dell'uso della statina. La titolazione alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità nei pazienti pediatrici, come da raccomandazioni relative al trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti dovrebbero seguire la dieta standard di abbassamento del colesterolo prima dell'inizio della terapia con rosuvastatina; questa dieta dovrebbe essere continuata durante il trattamento con rosuvastatina. Esiste un'esperienza limitata con dosi diverse da 20 mg in questa popolazione. Le compresse da 40 mg non sono adatte per l’uso in pazienti pediatrici. Bambini di età inferiore ai 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state studiate. Pertanto Rosuvastatina Adamed non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni. Uso negli anziani Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri adeguamenti posologici in funzione dell’età. Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità renale Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Rosuvastatina Adamed in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalità epatica In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. Rosuvastatina Adamed è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). In pazienti asiatici la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei questi pazienti. Polimorfismi genetici È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitant

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando rosuvastatina viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Rosuvastatina Adamed è controindicato: − in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; − in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN); − in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); − in pazienti con miopatia; − in pazienti che ricevono una combinazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5); − in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; − durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: − compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60ml/min); − ipotiroidismo; − storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; − storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; − abuso di alcol; − condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco; − pazienti asiatici; − uso concomitante di fibrati; (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase di post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase postmarketing, la frequenza di rabdomiolisi associata a rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Rosuvastatina Adamed deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina Adamed deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • compromissione renale; • ipotiroidismo; • storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; • storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; • abuso di alcol; • età > 70 anni; • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2); • uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). La ripresa della terapia con Rosuvastatina Adamed o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

La Rosuvastatina Adamed non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dalla interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere informato di consultare immediatamente il medico se si presentano sintomi di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario un acido fusidico sistemico prolungato, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una contemporanea somministrazione di Rosuvastatina Adamed e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta vigilanza medica. Rosuvastatina Adamed non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina Adamed deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con Rosuvastatina Adamed deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina Adamed. Etnia Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con rosuvastatina o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di rosuvastatina non sia adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Intolleranza al lattosio Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. Rosuvastatina Adamed 5 mg contiene lacca alluminio giallo chinolina (E104) Può causare reazioni allergiche. Rosuvastatina Adamed 10 mg contiene lacca alluminio rosso allura (E129) Può causare reazioni allergiche. Rosuvastatina Adamed 40 mg contiene giallo tramonto (E110) e lacca alluminio rosso cocciniglia (E124) Possono causare reazioni allergiche.

Malattia interstiziale polmonare Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L. Gravi reazioni avverse cutanee Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Rosuvastatina Adamed deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Rosuvastatina Adamed, il trattamento con Rosuvastatina Adamed non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale secondo la scala di Tanner nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni trattata con rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo 2 anni di trattamento, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull’indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell’attività fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti (vedere paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina Inibitori dei trasportatori proteici: rosuvastatina è un substrato per determinati trasportatori proteici inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Rosuvastatina è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte di Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: l’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l’esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a una riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Interazioni che richiedono adeguamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Se si osserva che il medicinale aumenta l’AUC della rosuvastatina meno di due volte,non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve prestare attenzione se si aumenta la dose di Rosuvastatina Adamed Pharma oltre 20 mg. Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati Aumento di 2 volte o più di 2 volte dell’AUC di rosuvastatina Regime posologico di interazione farmacologica Regime posologico di rosuvastatina Modifica dell’AUC* di rosuvastatina Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni 10 mg, dose singola 7,4 volte ↑ Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1 volte ↑ Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5 mg dose singola 5,2 volte ↑ Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg dose singola 3,8 volte ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola 3,1 volte ↑ Roxadustat 200 mg QOD 10 mg, dose singola 2,9 volte ↑ Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola 2,7 volte ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg dose singola 2,6 volte ↑ Teriflunomide Non disponibile 2,5 volte ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 giorni 10 mg, dose singola 2,3 volte ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni 2,2 volte ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2,1 volte ↑ Capmatinib 400 mg BID 10 mg, dose singola 2,1 volte ↑ Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore 20 mg, dose singola 2 volte ↑ Fostamatinib 100 mg due volte al giorno 20 mg, dose singola 2 volte ↑ Febuxostat 120 mg OD 10 mg, dose singola 1,9 volte ↑ Tafamidis 61 mg BID nei giorni 1 e 2, seguito da OD nei giorni da 3 a 9 10 mg, dose singola 2 volte ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1,9 volte ↑ Aumento inferiore a 2 volte dell’AUC di rosuvastatina Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,6 volte ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5 volte ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola 1,4 volte ↑ Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4 volte ↑ Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,4 volte ↑** Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1,2 volte ↑** Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20 % ↓ Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47 % ↓

* I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la cosomministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. AUC = area sotto la curva; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. La co-somministrazione dei seguenti medicinali/combinazioni di medicinali non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sul rapporto dell'AUC di rosuvastatina: Aleglitazar 0,3 mg 7 giorni di dosaggio; Fenofibrato 67 mg 7 giorni di dosaggio TID; Fluconazolo 200 mg 11 giorni di dosaggio OD; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 giorni di dosaggio BID; Ketoconazolo 200 mg 7 giorni di dosaggio BID; Rifampin 450 mg 7 giorni di dosaggio OD; Silymarin 140 mg 5 giorni di dosaggio TID. Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri medicinali: Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Acido Fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante dell'acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti che hanno ricevuto questa associazione. Se è necessario un trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Rosuvastatina Adamed è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Gravidanza:

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con rosuvastatina inizia una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Allattamento: Dati limitati da rapporti pubblicati indicano che la rosuvastatina è presente nel latte umano. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. In ragione del meccanismo d'azione di Rosuvasatatina Adamed, esiste un rischio potenziale di reazioni avverse nel lattante. Rosuvasatatina Adamed è controindicato durante l'allattamento. Fertilità: Non ci sono effetti conosciuti sulla fertilità dopo l'uso di rosuvastatina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvastatina abbia effetti su tale capacità. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve considerare che durante il trattamento si possono verificare capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. Elenco tabellare delle reazioni avverse La seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina, sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da un'ampia esperienza post-marketing. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); molto rara (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza postmarketing Classificazion e per organi e sistemi (SOC) Comune Non comune Rara Molto rara Non nota Patologie del sistema emolinfopoietic o Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema Patologie endocrine Diabete mellito1 Disturbi psichiatrici Depression

Patologie del sistema nervoso Cefalea, Capogiro Polineuropatia, Perdita di memoria Neuropatia periferica, Disturbi del sonno compresi insonnia e incubi, Miastenia gravis Patologie dell’occhio Miastenia oculare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, Dispnea Patologie gastrointestinali Stipsi, Nausea, Dolore addominale Pancreatite Diarrea Patologie epatobiliari Aumento delle transamina si epatiche Ittero, Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria Sindrome di StevensJohnson, Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Mialgia Miopatia (compresa miosite) e Rabdomiolisi, Sindrome simillupoide, Rottura muscolare Artralgia Miopatia necrotizzante immunomediata Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura Patologie renali e urinarie Ematuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Astenia Edema 1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. E’ stata osservata ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMGCoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. La frequenza di segnalazione di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è piu elevata con la dose da 40 mg. Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • disfunzioni sessuali • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell’attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini ed adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10AA07

Meccanismo d’azione Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo. Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL. Effetti farmacodinamici Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I. Tabella 3. Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale) Dose N LDL-C Ctotale HDL-C TG Non HDL-C ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 La risposta terapeutica viene ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito. Efficacia e sicurezza clinica Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente dalla razza, dal sesso o dall’età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare. Negli studi di fase III, rosuvastatina si è dimostrato efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con rosuvastatina 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C indicati in tali linee guida (<3 mmol/l). In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno dimostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida. Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di terapia), il livello di LDL-C veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di LDL-C (<3 mmol/l). In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina alle dosi di 20-40 mg in 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di LDL-C è stata pari al 22%. In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha dimostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di HDL-C quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico multi-centrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR) 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con rischio d

Framingham < 10% in 10 anni) con un livello di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’Ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness - CIMT)) sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o a placebo per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di 0,0145 mm/anno (95% CI - 0,0196, -0,0093; p<0,0001) la velocità di progressione del CIMT massimo nei 12 segmenti di arteria carotidea rispetto al placebo. Per la rosuvastatina la variazione rispetto al basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), comparata a quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)), osservata per il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nel METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2). Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER), l’effetto della rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato in 17.802 uomini (50 anni) e donne (60 anni). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni. La concentrazione di colesterolo LDL si è ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al grupo trattato con placebo. In un’analisi post-hoc di un sottogruppo di soggetti ad alto rischio, con un punteggio al baseline per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti) è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint combinato, comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 paziente-anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi post-hoc di un sottogruppo di soggetti ad alto rischio (9302 soggetti totali) con un punteggio di rischio al baseline del 5% (estrapolato per includere i soggetti sopra i 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto per il tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente-anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076). Nello studio JUPITER il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e rash (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello del placebo sono stati i seguenti: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), mal di schiena (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo). Popolazione pediatrica In uno studio in doppio-cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine) seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg oppure placebo per un periodo di 12 settimane, e successivamente sono stati trattati tutti quotidianamente con rosuvastatina per 40 settimane. All’arruolamento nello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo LDL si è ridotto del 38,3%, 44,6% e 50,0% rispettivamente con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo. Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con adeguamento della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo LDL, inferiore a 2,8 mmol/l. Dopo 52 settimane di studio, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull’indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) non prevedeva il confronto degli eventi avversi rari. Rosuvastatina è stata anche valutata in uno studio clinico in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo, condotto in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <IIV). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno. Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale LS dal valore basale di colesterolo LDL è stata di -43% (livello basale: 236 mg/dL, mese 24: 133 mg/dL). Per ogni fascia di età, le riduzioni medie percentuali LS dai valori basali di colesterolo LDL sono state di -43% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL), di -45% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL ), e di -35% (livello basale: 241 mg/dL, mese 24: 153 mg/dL) nei gruppi di età dai 6 a <10, da 10 a <14, e da 14 a <18, rispettivamente. Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo nonHDL, colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, trigliceridi/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si è mantenuto durante i due anni. Nessun effetto sulla crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stato rilevato dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). La rosuvastatina è stata studiata in uno studio cross-over, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, con 20 mg una volta al giorno contro il placebo, in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio ha incluso una fase di avvio attiva di 4 settimane di dieta durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase di crossover che consisteva in un periodo di trattamento di 6 settimane con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di trattamento con placebo di 6 settimane e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 20 mg. I pazienti che hanno iniziato lo studio in terapia con ezetimibe o in aferesi hanno continuato il trattamento durante tutto lo studio. Una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) di LDL-C (22,3%, 85,4 mg / dl o 2,2 mmol/l) è stata osservata dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg contro placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative di Total-C (20,1%, p = 0,003), nonHDL-C (22,9%, p = 0,003) e ApoB (17,1%, p = 0,024). Riduzioni sono state osservate anche in TG, LDL-C / HDL-C, Total-C / HDLC, NonHDL-C / HDL-C e ApoB / ApoA-1 dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione di LDL-C dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg seccessive a 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta durante le 12 settimane di terapia continua. Un paziente ha avuto un'ulteriore riduzione di LDL-C (8,0%), Total-C (6,7%) e non-HDL-C (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con 40 mg dopo aumento del dossagio. Durante un esteso trattamento condotto in aperto in 9 di questi pazienti con 20 mg di rosuvastatina per un massimo di 90 settimane, la riduzione di LDL è stata mantenuta nell'intervallo da -12,1% a -21,3%.

In 7 pazienti bambini e adolescenti (di età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote valutati dallo studio in aperto con titolazione forzata della dose (vedi sopra), la riduzione percentuale di LDL-C (21,0%), Total-C (19,2% ) e non HDL-C (21,0%) rispetto al livello basale, dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, era coerente con quella osservata nello studio sopra indicato nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%. Distribuzione: Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina. Metabolismo: Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita Ndesmetil è di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante. Escrezione: La rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina. Linearità: L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple. Popolazioni speciali: Età e sesso: Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. L’esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile o inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti con dislipidemia (vedere “Popolazione pediatrica” piu avanti nel testo). Etnia: Studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri. Compromissione renale: In uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. I

soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani. Compromissione epatica: In uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh pari a 7 o minore. Tuttavia, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori proteici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) vi è il rischio di un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di Rosuvastatina Adamed. Popolazione pediatrica: Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti) ha dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile rispetto al dosaggio e al tempo durante un periodo di due anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Rosuvastatina Adamed 5 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina tipo 102 Lattosio monoidrato Crospovidone tipo A Magnesio stearato Rivestimento della compressa Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518) Lacca alluminio giallo chinolina (E104)

Rosuvastatina Adamed 10 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina tipo 102 Lattosio monoidrato Crospovidone tipo A Magnesio stearato Rivestimento della compressa Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518) Lacca alluminio rosso allura (E129) Rosuvastatina Adamed 20 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina tipo 102 Lattosio monoidrato Crospovidone tipo A Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518) Carminio (E120) Rosuvastatina Adamed 40 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina tipo 102 Lattosio monoidrato Crospovidone tipo A Magnesio stearato Rivestimento della compressa Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina (E1518) Giallo tramonto (E110) Lacca Alluminio Rosso cocciniglia (E124)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PA/Alluminio/PVC/Alluminio da 28, 56 o 98 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna particolare precauzione.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Adamed S.r.l. -Via G. Mazzini, 20 - 20123 Milano - Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

048435010 - "5 mg Compresse rivestite con film" 28 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435022 - "5 mg Compresse rivestite con film" 56 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435097 - "5 mg Compresse rivestite con film" 98 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435034 - "10 mg Compresse rivestite con film" 28 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435046 - "10 mg Compresse rivestite con film" 56 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435109 - "10 mg Compresse rivestite con film" 98 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435059 - "20 mg Compresse rivestite con film" 28 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435061 - "20 mg Compresse rivestite con film" 56 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435111 - "20 mg Compresse rivestite con film" 98 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435073 - "40 mg Compresse rivestite con film" 28 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435085 - "40 mg Compresse rivestite con film" 56 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL 048435123 - "40 mg Compresse rivestite con film" 98 Compresse in blister PA/AL/PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07/01/2021 Data del rinnovo più recente: 06/02/2025

10. Data di revisione del testo