ROZLYTREK

1. Denominazione del medicinale

Rozlytrek 100 mg capsule rigide Rozlytrek 200 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Rozlytrek 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di entrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 65 mg di lattosio. Rozlytrek 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 200 mg di entrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 130 mg di lattosio e 0,6 mg del colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Rozlytrek 100 mg capsule rigide Capsula rigida di dimensione 2 (18 mm di lunghezza), con corpo e testa di colore giallo opaco e la dicitura “ENT 100” stampata in blu sul corpo. Rozlytrek 200 mg capsule rigide Capsula rigida di dimensione 0 (21,7 mm di lunghezza), con corpo e testa di colore arancione opaco e la dicitura “ENT 200” stampata in blu sul corpo.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fusione genicadel recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK) Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 mese con tumori solidi che esprimono una fusione genica di NTRK, • che sono affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, e • che non sono stati trattati in precedenza con un inibitore di NTRK • che non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Fusione del gene ROS1 Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Rozlytrek deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Selezione dei pazienti Fusione genica di NTRK Per la selezione dei pazienti con tumori solidi con positività per la fusione genica di NTRK è necessario un test validato. Lo stato di positività per la fusione genica di NTRK deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1). Fusione del gene ROS1 Per la selezione dei pazienti con NSCLC ROS1-positivo è necessario un test validato. Lo stato di positività per ROS1 deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1). Posologia Rozlytrek è disponibile in capsule rigide o granulato rivestito con film. Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica più appropriata in base alla dose necessaria e alle esigenze del paziente. • Le capsule intere sono raccomandate per i pazienti in grado di deglutirle e per i quali la dose richiesta è 100 mg o un multiplo di 100 mg. I pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, oppure che richiedono la somministrazione enterale (per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico), possono essere trattati con le capsule di Rozlytrek preparate come sospensione orale. Vedere paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e paragrafo 6.6. • Rozlytrek granulato rivestito con film è raccomandato per i pazienti pediatrici che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, ma che riescono a ingerire cibi morbidi, e per i quali la dose richiesta è 50 mg o un multiplo di 50 mg. Il granulato rivestito con film deve essere cosparso su cibi morbidi. Per le informazioni prescrittive, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Rozlytrek granulato rivestito con film.

Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 600 mg di entrectinib una volta al giorno. Popolazione pediatrica Popolazione pediatrica di età > 6 mesi La dose raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi si basa sulla superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). I pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, ma che riescono a ingerire cibi morbidi, possono essere trattati con Rozlytrek granulato rivestito con film. Per le informazioni prescrittive, vedere il RCP di Rozlytrek granulato rivestito con film. Tabella 1. Posologia raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi Superficie corporea (BSA)* Dose una volta al giorno ≤0,42 m2 250 mg/m2** 0.43 m2 - 0.50 m2 100 mg 0,51 m2 - 0,80 m2 200 mg 0,81 m2 - 1,10 m2 300 mg 1,11 m2 - 1,50 m2 400 mg ≥ 1,51 m2 600 mg *Le categorie di BSA e la posologia raccomandata nella Tabella 1 si basano su esposizioni strettamente corrispondenti a una dose target di 300 mg/m2 . **Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare le capsule preparate come sospensione orale. Vedere il paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e il paragrafo 6.6. Pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi La dose di entrectinib raccomandata nei pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi è di 250 mg/m2 di BSA una volta al giorno, usando le capsule preparate come sospensione orale. Le capsule somministrate come sospensione orale (uso orale o enterale) consentono incrementi di dosaggio di 10 mg. La dose giornaliera da somministrare deve essere arrotondata all'incremento più vicino di 10 mg, come descritto nella sezione Metodo di somministrazione riportata di seguito e nel paragrafo 6.6. Durata del trattamento Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Dosi posticipate o dimenticate Se viene dimenticata una dose programmata di Rozlytrek, i pazienti possono assumere la dose dimenticata, a meno che quella successiva non debba essere assunta entro 12 ore. Per le capsule intere, in caso di vomito che insorge subito dopo aver assunto una dose di Rozlytrek, i pazienti possono ripetere l’assunzione della dose. Per le capsule somministrate come sospensione orale da soggetti diversi dall’operatore sanitario (per es. persona che si prende cura del paziente o genitori), se la sospensione viene parzialmente o totalmente vomitata/sputata subito dopo aver assunto la dose somministrata, la persona che si prende cura del paziente deve consultare l’operatore sanitario per avere informazioni su come procedere.

Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Rozlytrek in caso di specifiche reazioni avverse (vedere Tabella 3) o in base alla valutazione da parte del medico prescrittore della sicurezza o della tollerabilità del paziente. Adulti Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2). Se i pazienti non riescono a tollerare una dose da 200 mg una volta al giorno, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva. Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2). Tabella 2. Schema di riduzione della dose nei pazienti adulti e pediatrici Dose iniziale una volta al giorno Prima riduzione della dose Seconda riduzione della dose Nei pazienti che non riescono a tollerare Rozlytrek dopo due riduzioni della dose, interrompere il trattamento in via definitiva. 250 mg/m2 Ridurre la dose singola giornaliera a due terzi della dose iniziale* Ridurre la dose singola giornaliera a un terzo della dose iniziale* 100 mg 50 mg o 100 mg una volta al giorno, secondo lo schema** 50 mg una volta al giorno 200 mg 150 mg una volta al giorno 100 mg una volta al giorno 300 mg 200 mg una volta al giorno 100 mg una volta al giorno 400 mg 300 mg una volta al giorno 200 mg una volta al giorno 600 mg 400 mg una volta al giorno 200 mg una volta al giorno *Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare capsule preparate come sospensione orale. Vedere paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e paragrafo 6.6. **Lunedì (100 mg), martedì (50 mg), mercoledì (100 mg), giovedì (50 mg), venerdì (100 mg), sabato (50 mg) e domenica (100 mg). Nella Tabella 3 vengono fornite le raccomandazioni sulle modifiche della dose di Rozlytrek nei pazienti adulti e pediatrici in caso di reazioni avverse specifiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Tabella 3. Modifiche della dose raccomandata di Rozlytrek per reazioni avverse nei pazienti adulti e pediatrici Reazione avversa Severità* Modifica della dose Insufficienza cardiaca congestizia Sintomatica con attività o sforzo da medio a moderato, anche laddove sia indicato un intervento (grado 2 o 3) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 • Riprendere la terapia a una dose ridotta Severa con sintomi a riposo, in attività o con sforzo minimo o laddove sia indicato un intervento (grado 4) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 • Riprendere la terapia a una dose ridotta o interrompere il trattamento secondo quanto clinicamente appropriato Disturbi cognitivi Intollerabili, ma con alterazioni moderate che interferiscono con le attività della vita quotidiana (intollerabili di grado 2) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario Alterazioni severe che limitano le attività della vita quotidiana (grado 3) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • Riprendere la terapia a una dose ridotta Intervento urgente indicato per l’evento (grado 4) • In caso di eventi persistenti, severi o intollerabili, interrompere il trattamento con Rozlytrek secondo quanto clinicamente appropriato Iperuricemia Sintomatica o di grado 4 • Iniziare il trattamento con medicinali ipouricemizzanti • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino al miglioramento dei segni o dei sintomi • Riprendere il trattamento con Rozlytrek alla stessa dose o a una dose ridott

Reazione avversa Severità* Modifica della dose Prolungamento dell’intervallo QT QTc da 481 a 500 ms • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose QTc superiore a 500 ms • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’intervallo QTc ai valori basali • Se i fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT vengono identificati e corretti, riprendere la terapia alla stessa dose • Se non vengono identificati altri fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT, riprendere la terapia a una dose ridotta Torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di aritmia grave • Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva Aumento dei livelli di transaminasi Grado 3 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di grado 3 che si risolvono entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta Grado 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di grado 4, interrompere il trattamento in via definitiv

Reazione avversa Severità* Modifica della dose Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) con concomitante bilirubina totale > 2 volte l’ULN (in assenza di colestasi o emolisi) • Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva Anemia o neutropenia Grado 3 o 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 2 o ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti Grado 3 o 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino a quando la reazione avversa non si risolve o non regredisce al grado 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, valutare la possibilità di interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di grado 4, interrompere il trattamento in via definitiva *La severità è definita in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.0. Inibitori del CYP3A potenti o moderati L’uso concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Negli adulti, se la somministrazione concomitante è inevitabile, l’uso di inibitori del CYP3A potenti o moderati con Rozlytrek deve essere limitato a 14 giorni e la dose di Rozlytrek deve essere ridotta come segue: • 100 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5); • 200 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori moderati del CYP3A. Dopo l’interruzione del trattamento concomitante con inibitori del CYP3A potenti o moderati è possibile istituire nuovamente la dose di Rozlytrek somministrata prima di iniziare tale terapia. Per gli inibitori del CYP3A4 con emivita prolungata può rendersi necessario un periodo di wash-out (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni particolari Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) o severa (Child-Pugh classe C) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati per la funzionalità epatica e le reazioni avverse (vedere Tabella 3). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di entrectinib nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 1 mese non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Rozlytrek è per uso orale o enterale ( per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico). Rozlytrek può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non con pompelmo, succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5). Le capsule rigide devono essere deglutite intere, senza romperle né masticarle. Capsule somministrate come sospensione orale Per maggiori dettagli sulla preparazione delle capsule come sospensione orale, vedere paragrafo 6.6. Rozlytrek deve essere assunto subito dopo la preparazione come sospensione orale. Eliminare la sospensione se non viene utilizzata entro 2 ore (vedere paragrafo 6.4). Dopo aver assunto la sospensione orale, il paziente deve bere acqua per garantire che il medicinale sia stato deglutito completamente. Se è necessaria la somministrazione enterale (per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico), somministrare la sospensione orale con il sondino. Il sondino deve essere risciacquato con acqua o latte dopo aver somministrato Rozlytrek. Per somministrare il medicinale, seguire le istruzioni del produttore relative al sondino enterale; vedere paragrafo 6.6. Nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo sono riportate indicazioni dettagliate sulla somministrazione delle capsule preparate come sospensione orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia in vari tipi di tumori Il beneficio apportato da Rozlytrek è stato definito in studi clinici a braccio singolo comprendenti un numero relativamente basso di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di Rozlytrek sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L’effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, Rozlytrek deve essere usato solo in mancanza di opzioni terapeutiche soddisfacenti (ossia per le quali non è stato definito un beneficio clinico o in caso di esaurimento delle opzioni terapeutiche).

Disturbi cognitivi Negli studi clinici condotti con Rozlytrek sono stati segnalati disturbi cognitivi, compresi stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, compromissione della memoria e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di età superiore a 65 anni hanno sviluppato questi eventi con un’incidenza più elevata rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni di alterazioni cognitive. In base alla severità dei disturbi cognitivi, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2. I pazienti devono essere avvisati in merito alle possibili alterazioni cognitive associate al trattamento con Rozlytrek. In presenza di disturbi cognitivi, ai pazienti deve essere indicato di non guidare e non usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7). Fratture Nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici sono state segnalate fratture (vedere paragrafo 4.8). Le fratture ossee si sono verificate in particolare nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni ed erano localizzate negli arti inferiori (soprattutto femore, tibia, piede e perone). Sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici, alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi nell’area interessata. Quattordici pazienti pediatrici hanno avuto più di una frattura. Le fratture si sono risolte nella maggior parte dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Cinque pazienti pediatrici hanno dovuto sospendere il trattamento con Rozlytrek a causa di una frattura. Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento a causa di fratture. I pazienti con segni o sintomi di fratture ossee (per es. dolore, andatura anormale, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere valutati tempestivamente. Iperuricemia Nei pazienti trattati con entrectinib è stata osservata iperuricemia. I livelli sierici di acido urico devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Rozlytrek e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di iperuricemia. Il trattamento con medicinali ipouricemizzanti deve essere iniziato secondo quanto clinicamente indicato e la terapia con Rozlytrek deve essere sospesa in caso di segni e sintomi di iperuricemia. La dose di Rozlytrek deve essere modificata in base alla severità come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2. Insufficienza cardiaca congestizia Negli studi clinici condotti con Rozlytrek, l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è stata segnalata nel 5,4% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni sono state osservate nei pazienti con anamnesi positiva o negativa per cardiopatia e si sono risolte nel 63,0% dei pazienti dopo un’appropriata gestione clinica e/o la riduzione della dose di Rozlytrek/sospensione della terapia con Rozlytrek. Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per CHF, prima di iniziare il trattamento con Rozlytrek deve essere valutata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF). I pazienti trattati con Rozlytrek devono essere attentamente monitorati. In caso di segni e sintomi clinici di CHF, compreso fiato corto o edema, i pazienti devono essere valutati e trattati come clinicamente opportuno. In base alla severità della CHF, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.

Prolungamento dell’intervallo QTc Negli studi clinici è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con Rozlytrek (vedere paragrafo 4.8). L’uso di Rozlytrek deve essere evitato nei pazienti con intervallo QTc basale superiore a 450 ms, nei pazienti con sindrome del QTc lungo congenita e nei pazienti trattati con medicinali di cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento con Rozlytrek deve essere evitato in pazienti con squilibri elettrolitici o patologie cardiache significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie. Se, a giudizio del medico curante, i potenziali benefici di Rozlytrek in un paziente con una di queste condizioni superano i potenziali rischi, è necessario eseguire un monitoraggio aggiuntivo e prendere in considerazione una consulenza specialistica. Si raccomandano la valutazione dell’ECG e degli elettroliti al basale e dopo 1 mese di trattamento con Rozlytrek. Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti, come clinicamente indicato, durante tutto il trattamento con Rozlytrek. In base alla severità del prolungamento dell’intervallo QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2. Donne in età fertile Se somministrato a donne in gravidanza, Rozlytrek può causare danno fetale. Durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci. Durante il trattamento con Rozlytrek e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Interazioni farmacologiche La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe aumentare la frequenza o la severità delle reazioni avverse. La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitata. Nei pazienti adulti, se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). Durante il trattamento con Rozlytrek, il consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo e arance amare deve essere evitato. La co-somministrazione di Rozlytrek con induttori del CYP3A o della P-gp potenti o moderati comporta una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe ridurre l’efficacia di Rozlytrek. Tale co-somministrazione deve essere evitata. Intolleranza al lattosio Rozlytrek contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Giallo tramonto FCF (E110) Rozlytrek 200 mg capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

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4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di entrectinib su altri medicinali Effetto di entrectinib sui substrati del CYP Entrectinib è un inibitore debole del CYP3A4. Nei pazienti, la co-somministrazione di entrectinib 600 mg una volta al giorno con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) per via orale ha incrementato l’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di midazolam del 50%, ma ha ridotto la concentrazione massima (Cmax) di midazolam del 21%. Si consiglia di prestare cautela quando entrectinib viene somministrato insieme a substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (per es. cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanyl, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) a causa del maggior rischio di reazioni avverse al farmaco. Effetto di entrectinib sui substrati della P-gp I dati in vitro suggeriscono che entrectinib è un potenziale inibitore della glicoproteina P (P-gp). La co-somministrazione di una singola dose di entrectinib da 600 mg con digossina (un substrato sensibile della P-gp) ha incrementato la Cmax e l’AUC della digossina rispettivamente del 28% e del 18%. La clearance renale della digossina è risultata simile tra il trattamento con digossina in monoterapia e la co-somministrazione di digossina con entrectinib, indicando un effetto minimo di entrectinib sulla clearance renale della digossina. L’effetto di entrectinib sull’assorbimento della digossina non è considerato clinicamente rilevante, ma non è noto se l’effetto di entrectinib possa essere più marcato su substrati della P-gp somministrati per via orale maggiormente sensibili come dabigatran etexilato. Effetto di entrectinib sui substrati della proteina BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) Negli studi in vitro è stata osservata l’inibizione della BCRP. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili della BCRP (per es. metotrexato, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati. Effetto di entrectinib su altri substrati dei trasportatori I dati in vitro indicano che entrectinib è potenzialmente un debole inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili di OATP1B1 (per es. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide, bosentan) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati. Effetto di entrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Gli studi in vitro indicano che entrectinib può indurre gli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) (per es. la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di entrectinib con substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (per es. repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione a questi medicinali. Contraccettivi orali Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Si consiglia pertanto alle donne che fanno uso di contraccettivi ormonali ad azione sistemica di utilizzarli insieme a un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6). Effetti di altri medicinali su entrectinib In base ai dati in vitro, il CYP3A4 è l’enzima predominante che media il metabolismo di entrectinib e la formazione di M5, suo principale metabolita attivo.

Effetto degli induttori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di dosi orali multiple di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, con una singola dose orale di entrectinib ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di entrectinib rispettivamente del 77% e del 56%. La co-somministrazione di entrectinib con induttori del CYP3A/della P-gp (compresi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir, desametasone) deve essere evitata. Se la co-somministrazione di Rozlytrek con desametasone non può essere evitata, le raccomandazioni relative alla dose di desametasone devono essere determinate dall’operatore sanitario. Effetto degli inibitori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, con una singola dose orale di entrectinib ha incrementato l’AUCinf del 600% e la Cmax del 173%. In base al modello farmacocinetico basato sulla fisiologia (PBPK), nei bambini dai 2 anni si prevede un effetto di entità simile. La co-somministrazione di inibitori del CYP3A potenti e moderati (compresi, a titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, pompelmo o arance amare) deve essere evitata. Se l’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati è inevitabile, è necessario un aggiustamento della dose di entrectinib (vedere paragrafo 4.2). Anche se non si prevede che i medicinali inibitori della P-gp abbiano un effetto marcato sulla farmacocinetica di entrectinib, si consiglia di prestare cautela in caso di co-somministrazione di inibitori della P-gp potenti o moderati (per es. verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) con entrectinib, in quanto sussiste il rischio di un aumento dell’esposizione a entrectinib (vedere paragrafo 5.2). Effetto dei medicinali che aumentano il pH gastrico su entrectinib La co-somministrazione di lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica (PPI), con una singola dose di entrectinib da 600 mg ha ridotto l’AUC e la Cmax di entrectinib rispettivamente del 25% e del 23%. Quando entrectinib viene co-somministrato con PPI o altri medicinali che aumentano il pH gastrico (per es. antagonisti dei recettori H2 o antiacidi), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Prima di iniziare la terapia con Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sotto supervisione medica. Durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci. Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia pertanto alle donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di aggiungere un metodo di barriera.

Durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono dati disponibili relativi all’uso di entrectinib nelle donne in gravidanza. In base agli studi sugli animali e al meccanismo d’azione, entrectinib può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Rozlytrek non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le pazienti trattate con Rozlytrek devono essere informate del potenziale danno al feto. Alle pazienti occorre indicare di rivolgersi al medico in caso di gravidanza. Allattamento Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek. Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rozlytrek altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano reazioni avverse cognitive, sincope, visione offuscata o capogiri durante il trattamento con Rozlytrek occorre indicare di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state affaticamento, costipazione, diarrea, capogiri, disgeusia, edema, peso aumentato, anemia, creatinina ematica aumentata, nausea, disestesia, dolore, vomito, piressia, artralgia, aspartato aminotransferasi aumentata e dispnea, disturbi cognitivi, tosse e alanina aminotransferasi aumentata. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 2%) sono state infezione ai polmoni (5,3%), fratture (4,1%), dispnea (3,6%), compromissione cognitiva (2,9%), versamento pleurico (2,5%) e piressia (2,5%). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa ha interessato il 6,0% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 4 sono sintetizzate le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate in 762 pazienti adulti e 91 pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek in tre studi clinici negli adulti (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2), in uno studio clinico nei pazienti pediatrici (STARTRK-NG) e in uno studio clinico nei pazienti adulti e pediatrici (TAPISTRY). La durata mediana dell’esposizione è stata di 8,6 mesi. La Tabella 5 include pazienti pediatrici dei tre studi clinici STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY. La durata mediana dell’esposizione è stata di 11,1 mesi. I dati pediatrici nella descrizione di reazioni avverse selezionate riflettono l’esposizione a Rozlytrek in questa popolazione pediatrica estesa valutata ai fini della sicurezza (n = 91). Il profilo di sicurezza osservato nella popolazione pediatrica estesa è risultato coerente con il profilo di sicurezza pediatrico noto della popolazion

15 integrata valutata ai fini di sicurezza presentato nella Tabella 4 di seguito. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000). All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza. Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (n = 853) Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi (%) Categoria di frequenza (tutti i gradi) Grado ≥ 3 (%) Infezioni e infestazioni Infezione delle vie urinarie 15,7 Molto comune 2,7 Infezione ai polmoni1 14,4 Molto comune 6,1* Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia 33,4 Molto comune 9,7 Neutropenia2 15,8 Molto comune 6,1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso aumentato 34,1 Molto comune 10,6 Iperuricemia 16,4 Molto comune 2,3 Appetito ridotto 13,0 Molto comune 0,7 Disidratazione 6,6 Comune 1,1 Sindrome da lisi tumorale 0,2 Non comune 0,2* Patologie del sistema nervoso Capogiri3 36,5 Molto comune 1,9 Disgeusia 35,8 Molto comune 0,2 Disestesia4 24,9 Molto comune 0,4 Disturbi cognitivi5 23,3 Molto comune 3,6 Neuropatia sensoriale periferica6 16,2 Molto comune 1,1 Cefalea 16,1 Molto comune 0,6 Atassia7 15,1 Molto comune 1,5 Disturbi del sonno8 12,8 Molto comune 0,4 Disturbi dell’umore9 9,4 Comune 0,6 Sincope 5,0 Comune 3,5 Patologie dell’occhio Visione offuscata10 11,7 Molto comune 0,2 Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia11 5,4 Comune 2,5* Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato 3,6 Comune 0,9 Miocardite 0,2 Non comune 0,1 Patologie vascolari Ipotensione12 15,9 Molto comune 2,3 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea 23,8 Molto comune 4,9* Tosse 21,1 Molto comune 0,4 Versamento pleurico 6,0 Comune 2,2 Patologie gastrointestinali Costipazione 42,3 Molto comune 0,4 Diarrea 37,9 Molto comune 2,2 Nausea 30,0 Molto comune 0,6 Vomito 25,1 Molto comune 1,1 Dolore addominale 11,6 Molto comune 0,6 Disfagia 10,7 Molto comune 0,6 Patologie epatobiliari AST aumentata 21,1 Molto comune 2,9

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi (%) Categoria di frequenza (tutti i gradi) Grado ≥ 3 (%) ALT aumentata 20,2 Molto comune 3,2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea13 13,4 Molto comune 1,2 Reazione di fotosensibilità 1,9 Comune 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia 21,0 Molto comune 0,7 Mialgia 19,7 Molto comune 0,8 Fratture14 11,3 Molto comune 3,4 Debolezza muscolare 10,4 Molto comune 1,3 Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata 31,5 Molto comune 1,2 Ritenzione urinaria15 10,4 Molto comune 0,6 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza16 43,5 Molto comune 5,0 Edema17 34,3 Molto comune 1,8 Dolore18 25,6 Molto comune 1,5 Piressia 23,8 Molto comune 0,9 * Grado 3-5, comprese reazioni avverse fatali (incluse 4 reazioni di polmonite, 3 reazioni di dispnea, 1 reazione di insufficienza cardiaca e 1 reazione di sindrome da lisi tumorale). 1 Infezione ai polmoni (bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, infezione ai polmoni, polmonite, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori). 2 Neutropenia (neutropenia, conta dei neutrofili diminuita). 3 Capogiri (capogiri, vertigini, capogiri posturali). 4 Disestesia (parestesia, iperestesia, ipoestesia, disestesia). 5 Disturbi cognitivi (disturbo cognitivo, stato confusionale, compromissione della memoria, alterazione dell’attenzione, amnesia, alterazioni dello stato mentale, allucinazioni, delirio, disorientamento, nebbia cerebrale, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, “allucinazioni visive”, “allucinazioni uditive”, compromissione mentale e disturbo mentale). 6 Neuropatia sensoriale periferica (nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica). 7 Atassia (atassia, disturbo dell’equilibrio, disturbi dell’andatura). 8 Disturbi del sonno (ipersonnia, insonnia, problemi del sonno, sonnolenza). 9 Disturbi dell’umore (ansia, labilità affettiva, disturbo affettivo, agitazione, umore depresso, umore euforico, alterazione dell’umore, sbalzi d’umore, irritabilità, depressione, disturbo depressivo persistente, ritardo psicomotorio). 10 Visione offuscata (diplopia, visione offuscata, compromissione della vista). 11 Insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cronica del ventricolo destro, riduzione della frazione di eiezione, edema polmonare). 12 Ipotensione (ipotensione, ipotensione ortostatica). 13 Eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare). 14 Fratture (frattura dell’acetabolo, frattura della caviglia, frattura da avulsione, borsite, lesione della cartilagine, frattura della clavicola, frattura da compressione, frattura del collo del femore, frattura del femore, frattura della fibula, frattura del piede, frattura, osso sacro fratturato, frattura della mano, frattura dell’anca, frattura dell’omero, frattura dell’ileo, frattura mascellare, lesione articolare, frattura di arto, frattura di arto inferiore, frattura vertebrale lombare, frattura osteoporotica, frattura patologica, frattura pelvica, frattura costale, frattura vertebrale da compressione, frattura spinale, spondilolistesi, frattura sternale, frattura da stress, rottura sinoviale, frattura vertebrale toracica, frattura della tibia, frattura dell’ulna, frattura del polso). 15 Ritenzione urinaria (ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, esitazione minzionale, disturbo della minzione, urgenza della minzione). 16 Affaticamento (affaticamento, astenia) 17 Edema (edema della faccia, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, tumefazione periferica). 18 Dolore (dolore dorsale, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscolo-scheletrico, dolore a un arto).

Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (n = 91) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione ai polmoni (28,6%), Infezione delle vie urinarie (23,8%) Infezione delle vie urinarie (23,6%), Infezione ai polmoni (16,4%) Infezione delle vie urinarie (19,8%), Infezione ai polmoni (17,6%) Comune Infezione ai polmoni (6,7%) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia (61,9%), Neutropenia (47,6%) Anemia (34,5%), Neutropenia (27,3%) Anemia (33,3%), Neutropenia (33,3%) Anemia (40,7%), Neutropenia (33%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Peso aumentato (23,8%), Appetito ridotto (14,3%) Peso aumentato (38,5%), Appetito ridotto (29,1%), Disidratazion e (12,7%) Peso aumentato (53,3%), Appetito ridotto (13,3%), Iperuricemia (13,3%) Peso aumentato (38,5%), Appetito ridotto (23,1%) Comune Disidratazion e (4,8%), Iperuricemia (4,8%) Iperuricemia (3,6%) Disidratazion e (8,8%), Iperuricemia (5,5%) Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea (32,7%), Disturbi dell’umore (16,4%), Disturbi del sonno (16,4%), Capogiri (14,5%), Atassia (10,9%) Disgeusia (20%), Disturbi dell’umore (13,3%), Disturbi cognitivi (13,3%), Disestesia (13,3%) Cefalea (20,9%), Disturbi dell’umore (14,3%), Disturbi del sonno (13,2%)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Comune Disturbi dell’umore (9,5%), Disturbi del sonno (9,5%), Disturbi cognitivi (9,5%), Atassia (4,8%), Neuropatia sensoriale periferica (4,8%), Sincope (4,8%) Disturbi cognitivi (9,1%), Disgeusia (9,1%), Disestesia (5,5%), Sincope (5,5%), Neuropatia sensoriale periferica (5,5%) Cefalea (6,7%), Disturbi del sonno (6,7%), Neuropatia sensoriale periferica (6,7%), Sincope (6,7%) Disturbi cognitivi (9,9%), Capogiro (8,8%), Disgeusia (8,8%), Atassia (7,7%), Disestesia (5,5%), Neuropatia sensoriale periferica (5,5%), Sincope (5,5%) Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata (7,3%) Visione offuscata (6,7%) Visione offuscata (5,5%) Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca congestizia (9,5%), Intervallo QTc dell’elettrocar diogramma prolungato (9,5%) Insufficienza cardiaca congestizia (5,5%), Intervallo QTc dell’elettrocar diogramma prolungato (5,5%) Insufficienza cardiaca congestizia (5,5%), Intervallo QTc dell’elettrocar diogramma prolungato (5,5%) Patologie vascolari Comune Ipotensione (9,5%) Ipotensione (7,3%) Ipotensione (6,7%) Ipotensione (7,7%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse (42,9%) Tosse (40%) Tosse (20%), Dispnea (13,3%) Tosse (37,4%) Comune Dispnea (4,8%) Dispnea (9,1%), Versamento pleurico (5,5%) Versamento pleurico (6,7%) Dispnea (8,8%), Versamento pleurico (4,4%) Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito (47,6%), Diarrea (42,9%), Costipazione (42,9%) Vomito (43,6%), Diarrea (43,6%), Costipazione (36,4%), Nausea (34,5%), Dolore addominale (25,5%) Nausea (40%), Costipazione (33,3%), Vomito (20%), Diarrea (20%), Dolore addominale (13,3%) Vomito (40,7%), Diarrea (39,6%), Costipazione (37,4%), Nausea (28,6%), Dolore addominale (19,8%)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Comune Dolore addominale (9,5%), Nausea (4,8%) Patologie epatobiliari Molto comune ALT aumentata (47,6%), AST aumentata (42,9%) AST aumentata (29,1%), ALT aumentata (25,5%) AST aumentata (53,3%), ALT aumentata (46,7%) AST aumentata (36,3%), ALT aumentata (34,1%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea (38,1%) Eruzione cutanea (21,8%) Eruzione cutanea (22%) Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Molto comune Fratture (40%), Artralgia (16,4%) Fratture (20%), Debolezza muscolare (13,3%), Mialgia (13,3%) Fratture (29,7%), Artralgia (11%) Comune Fratture (9,5%) Debolezza muscolare (7,3%), Mialgia (7,3%) Artralgia (6,7%) Debolezza muscolare (6,6%), Mialgia (6,6%) Patologie renali e urinarie Molto comune Creatinina ematica aumentata (19%) Creatinina ematica aumentata (34,5%), Ritenzione urinaria (18,2%) Creatinina ematica aumentata (46,7%) Creatinina ematica aumentata (33%), Ritenzione urinaria (14,3%) Comune Ritenzione urinaria (9,5%) Ritenzione urinaria (6,7%) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Molto comune Piressia (61,9%) Piressia (50,9%), Stanchezza (40%), Dolore (30,9%), Edema (14,5%) Dolore (33,3%), Piressia (33,3%) Stanchezza (20%) Stanchezza (28,6%), Dolore (26,4%), Piressia (50,5%), Edema (11%) Comune Dolore (9,5%), Edema (9,5%), Stanchezza (4,8%)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Le % si riferiscono a tutti i gradi. 1 Lattanti/bambini (di età compresa tra ≥ 28 giorni e < 24 mesi): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, infezione ai polmoni, anemia, AST aumentata, dolore addominale e infezione delle vie urinarie. 2 Bambini (di età compresa tra ≥ 24 mesi < 12 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, fratture, infezione ai polmoni, anemia, ALT aumentata, sincope, AST aumentata, atassia, dispnea, dolore addominale, insufficienza cardiaca congestizia, stanchezza, cefalea, dolore, piressia, infezione delle vie urinarie, artralgia, disturbi cognitivi, costipazione, tosse, appetito ridotto, disidratazione, ipotensione, debolezza muscolare, edema e vomito. 3 Adolescenti (di età compresa tra ≥ 12 e < 18 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, fratture, infezione ai polmoni e cefalea. Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi cognitivi Negli studi clinici sono stati riferiti diversi sintomi cognitivi (paragrafo 4.4), tra cui eventi segnalati come disturbi cognitivi (6,4%), stato confusionale (6,2%), compromissione della memoria (4,9%), alterazione dell’attenzione (4,1%), amnesia (2,3%), alterazioni dello stato mentale (0,9%), allucinazioni (0,8%), delirio (0,8%), disorientamento (0,5%), nebbia cerebrale (0,4%), disturbo da deficit di attenzione/iperattività (0,2%), allucinazioni visive (0,2%), allucinazioni uditive (0,1%), compromissione mentale (0,1%) e disturbo mentale (0,1%). Nel 3,6% dei pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi di grado 3. Nei pazienti adulti che presentavano malattia del sistema nervoso centrale (SNC) al basale è stata registrata una frequenza più elevata di queste reazioni avverse (30%) rispetto a quelli senza malattia del SNC (22,6%). Il tempo mediano all’insorgenza dei disturbi cognitivi è stato 0,95 mesi. Nella popolazione pediatrica, il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell’attenzione di severità di grado 1 e il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell’attenzione di severità di grado 2. Fratture Nel 9,1% (69/762) dei pazienti adulti e nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici si sono riscontrate fratture. In generale, la valutazione dell’interessamento tumorale della sede della frattura non era adeguata; tuttavia, in alcuni pazienti adulti sono state segnalate anomalie radiologiche potenzialmente indicative di interessamento tumorale. Le fratture osservate nei pazienti adulti e pediatrici interessavano soprattutto l’anca o altre fratture degli arti inferiori (per es. femore o diafisi della tibia) e alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi. Il tempo mediano alla frattura negli adulti è stato 8,11 mesi (range: 0,26-45,34 mesi). Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 26,1% degli adulti che hanno manifestato fratture. Diciotto pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek e due pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture. La dose di Rozlytrek è stata ridotta in 2 pazienti a causa di fratture. In totale, sono stati segnalati 52 eventi di frattura in 27 pazienti pediatrici, tra cui 14 pazienti in cui si è verificata più di una frattura. Nei pazienti pediatrici, le fratture hanno interessato principalmente pazienti di età inferiore a 12 anni. Le fratture si sono risolte nell’85,2% (23/27) dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano alla frattura nei pazienti pediatrici è stato 4,3 mesi (range: 2,0-28,65 mesi. Dodici pazienti hanno manifestato fratture di grado 2 e 10 pazienti hanno manifestato fratture di grado 3. Sette delle fratture di grado 3 erano gravi. Rozlytrek è stato sospeso nel 18,5% (5/27) dei pazienti pediatrici che hanno manifestato fratture. Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture. La dose di Rozlytrek è stata ridotta per un paziente pediatrico.

Atassia Nel 15,1% dei pazienti è stata segnalata atassia (tra cui eventi di atassia, disturbo dell’equilibrio e disturbi dell’andatura). Il tempo mediano all’insorgenza dell’atassia è stato 0,5 mesi (range: 0,0365,48 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,7 mesi (range: 0,03-11,99 mesi). L’atassia si è risolta nella maggior parte dei pazienti (55,8%). Le reazioni avverse correlate all’atassia sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti anziani (24,2%) rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni (11,8%). Sincope Nel 5,0% dei pazienti è stata segnalata sincope. In alcuni pazienti è stata riferita sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento dell’intervallo QTc, mentre in altri pazienti non sono state segnalate altre condizioni correlate concomitanti. Prolungamento dell’intervallo QTc Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 47 (7,2%) pazienti con almeno una valutazione ECG post-basale hanno manifestato un prolungamento dell’intervallo QTcF di > 60 ms dopo l’inizio della terapia con entrectinib e 27 (4,1%) pazienti hanno presentato un intervallo QTcF di > 500 ms (paragrafo 4.4). Neuropatia sensoriale periferica Nel 16,2% dei pazienti è stata segnalata neuropatia sensoriale periferica. Il tempo mediano all’insorgenza è stato 0,71 mesi (range: 0,03-81,97 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,9 mesi (range: 0,07-41 mesi). La neuropatia periferica si è risolta nel 48,6% dei pazienti. Patologie dell’occhio Le patologie dell’occhio segnalate negli studi clinici includevano visione offuscata (9%), compromissione della vista (1,9%) e diplopia (1,8%). Il tempo mediano all’insorgenza delle patologie dell’occhio è stato 1,9 mesi (range: 0,03-49,61 mesi). La durata mediana delle patologie dell’occhio è stata di 1,2 mesi (range: 0,03-14,98 mesi). Le reazioni avverse legate a patologie dell’occhio si sono risolte nel 54% dei pazienti. Popolazione pediatrica Il profilo globale di sicurezza di Rozlytrek nella popolazione pediatrica è simile a quello osservato negli adulti. La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata stabilita in base ai dati di 91 pazienti pediatrici in 3 studi clinici (STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY). Di questi, 21 pazienti avevano un’età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, 55 avevano un’età compresa tra ≥ 2 e < 12 anni e 15 avevano un’età compresa tra ≥12 e < 18 anni. Le reazioni avverse e le analisi di laboratorio anormali di severità di grado 3 o 4 che si sono manifestate con maggiore frequenza (con almeno il 5% di aumento dell’incidenza) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono state neutropenia (19,8% versus 4,5%), peso aumentato (18,7% versus 9,6%), fratture ossee (11% versus 2,5%) e infezione ai polmoni (11% versus 5,5%). Non sono stati osservati eventi di grado 5 nei 91 pazienti della popolazione pediatrica valutata per la sicurezza. Gli eventi di grado da 3 a 4 che si sono manifestati con una frequenza ≥ 5% sono stati neutropenia (19,8%), peso aumentato (18,7%), fratture (11%), infezione ai polmoni (11%) e anemia (8,8%).

Il profilo di sicurezza in ciascuna fascia d’età (lattanti e bambini, bambini e adolescenti) è simile al profilo complessivo di sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici. Anziani Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 227 (26,6%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 53 (6,2%) pari o superiore a 75 anni. Il profilo globale di sicurezza di entrectinib nei pazienti anziani è simile a quello osservato nei pazienti di età inferiore a 65 anni. Le reazioni avverse che si sono manifestate con maggiore frequenza (con almeno il 5% di aumento dell’incidenza) negli anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni sono state capogiri (44,9% versus 33,4%), creatinina ematica aumentata (35,7% versus 30%), ipotensione (19,8% versus 14,5%) e atassia (24,2% versus 11,8%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono essere sottoposti ad attenta supervisione e devono essere istituite cure di supporto. Non esistono antidoti noti ad entrectinib.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01EX14 Meccanismo d’azione Entrectinib è un inibitore dei recettori della tropomiosina chinasi TRKA, TRKB e TRKC (codificati rispettivamente dai seguenti geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico [NTRK]: NTRK1, NTRK2 e NTRK3), del protooncogene tirosin-chinasi ROS (ROS1) e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), con valori di IC50 da 0,1 a 2 nM. Il principale metabolita attivo di entrectinib, M5, ha evidenziato potenza e attività analoghe in vitro su TRK, ROS1 e ALK. Le proteine di fusione che includono i domini chinasici di TRK, ROS1 o ALK inducono un potenziale oncogenico attraverso l’iperattivazione delle vie di segnalazione a valle, comportando una proliferazione cellulare incontrollata. In vitro e in vivo entrectinib ha dimostrato di inibire linee di cellule neoplastiche derivanti da diversi tipi di tumore, compresi tumori sottocutanei e intracranici, che presentano i geni di fusione NTRK, ROS1 e ALK. Precedenti trattamenti con altri farmaci che inibiscono le stesse chinasi possono conferire resistenza a entrectinib. Le mutazioni di resistenza a carico del dominio chinasico di TRK identificate dopo l’interruzione del trattamento con entrectinib includono NTRK1 (G595R, G667C) e NTRK3 (G623R, G623E e G623K). Le mutazioni di resistenza a carico del dominio chinasico di ROS1 identificate dopo l’interruzione del trattamento con entrectinib includono G2032R, F2004C e F2004I. Le cause molecolari della resistenza primaria a entrectinib non sono note. Pertanto, non è noto se la presenza di un oncogene driver concomitante oltre alla fusione genica di NTRK influisca sull’efficacia dell’inibizione di TRK.

Efficacia e sicurezza clinica Tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Efficacia nei pazienti adulti L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti adulti affetti da tumori solidi non resecabili o metastatici con fusione genica di NTRK arruolati in uno dei tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) o nello studio clinico multicentrico, multicoorte, in aperto TAPISTRY. Per essere inclusi nel sottogruppo aggregato, i pazienti dovevano essere affetti da tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK confermati con test molecolare, presentare malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, essere stati sottoposti ad almeno 12 mesi di follow-up a partire dalla prima valutazione tumorale dopo l’inizio del trattamento e non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di TRK (i pazienti con mutazioni driver concomitanti, ove note, sono stati esclusi). I pazienti con tumori primitivi del SNC sono stati valutati separatamente secondo i criteri per la valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO). I pazienti hanno ricevuto Rozlytrek 600 mg per via orale una volta al giorno fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Gli endpoint primari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in base ai criteri RECIST v1.1. L’efficacia è stata valutata in 242 pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione genica di NTRK arruolati in questi studi clinici. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano le seguenti: 47,5% pazienti di sesso maschile, età mediana 58 anni (range compreso tra 19 e 92 anni), 37,2% e 9,9% di età pari o superiore rispettivamente a 65 e 75 anni, 49,4% bianchi caucasici, 36,5% asiatici, 3,3% ispanici o latinoamericani e 61,9% con nessuna storia di tabagismo. Il performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era pari a 0 (42,1%), 1 (50%) o 2 (7,9%). La maggior parte dei pazienti (95,5%) presentava malattia metastatica (le sedi più comuni erano il polmone [62,8%], i linfonodi [49,2%], il fegato [33,1%], le ossa [31%] e il cervello [16,5%]), il 4,5% dei pazienti era affetto da malattia localmente avanzata. Il 76,9% e il 52,5% dei pazienti era stato sottoposto rispettivamente a chirurgia e radioterapia per il tumore. Il 71,5% dei pazienti era stato sottoposto a precedente terapia sistemica per il tumore, compresa chemioterapia (61,6%), mentre il 37,2% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per malattia metastatica. I tumori più comuni erano tumore polmonare (24,8%), sarcoma (19%), tumori delle ghiandole salivari (15,7%), tumore della tiroide (13,6%), tumore del colon-retto (7%) e tumore della mammella (7%). La durata mediana globale del follow-up era pari a 35,1 mesi. Nella Tabella 6 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK.

Tabella 6. Efficacia globale secondo BICR negli adulti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 242 Endpoint primari (valutati mediante BICR; RECIST 1.1) Tasso di risposta obiettiva Numero di risposte 152/242 ORR, % (IC al 95%*) 62,8% (56,4; 68,9) Risposta completa, n (%) 41 (16,9%) Risposta parziale, n (%) 111 (45,9%) Durata della risposta** Numero (%) di pazienti con eventi 86/152 (56,6%) Mediana, mesi (IC al 95%) 22 (16,6; 30,4) Risposta duratura a 6 mesi, % (IC al 95%) 85% (80; 91) Risposta duratura a 9 mesi, % (IC al 95%) 78% (71; 84) Risposta duratura a 12 mesi, % (IC al 95%) 69% (62; 77) *Intervalli di confidenza (IC) calcolati con il metodo di Clopper-Pearson. **Mediana e tassi liberi da eventi basati sulle stime di Kaplan-Meier. Nella Tabella 7 che segue sono presentati il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta in funzione del tipo di tumore nei pazienti adulti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK.

Tabella 7. Efficacia in funzione del tipo di tumore negli adulti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Tipo tumorale Pazienti (n = 242) ORR DOR n (%) IC al 95% Range (mesi) Sarcoma 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6* Carcinoma polmonare non a piccole cellule 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6 Carcinoma delle ghiandole salivari (MASC) 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5* Tumore della mammella (secretorio) 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9* Tumore della mammella (non secretorio) 2 NS, PR NA 4,2 Tumore della mammella (NOS) 2 NS, NS NA NA Tumore della mammella (duttale) 1 PD NA NA Tumore della tiroide 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7 Tumore del colon-retto 17 6 (35,3) (14,2; 61,7) 5,6* ; 24* Tumori neuroendocrini 8 5 (62,5) (24,5; 91,5) 7,4; 31,1 Tumori della testa e del collo 5 3 (60,0) (14,7; 94,7) 4,0; 56,5* Tumore del pancreas 6 4 (66,7) (22,3; 95,7) 5,6*; 12,9 Tumore con sede primaria sconosciuta 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1 Tumore dell’ovaio 1 Non CR/PD NA NA Carcinoma dell’endometrio 1 PR NA 38,2 Colangiocarcinoma 1 PR NA 9,3 Tumore gastrointestinale (altro) 1 CR NA 30,4 Tumore gastrointestinale (non CRC) 1 PD NA NA Neuroblastoma 1 NS NA NA Tumore della prostata 1 PD NA NA Tumore del pene 1 PD NA NA Tumore del surrene 1 PD NA NA *Censurato. ORR: tasso di risposta obiettiva; DOR: durata della risposta; MASC: carcinoma secretorio simil-mammario; NA: non applicabile a causa di basso numero o mancanza di risposta; NOS: non altrimenti specificato; CRC: tumore del colon-retto; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; PD: progressione della malattia; NS: non stimabile. A causa della rarità dei tumori positivi per la fusione genica di NTRK, sono stati studiati pazienti con diversi tipi di tumore, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima dell’ORR in funzione del tipo di tumore. È possibile che l’ORR nella popolazione totale non rifletta la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore. L’ORR in 122 pazienti sottoposti ad ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con Rozlytrek è stato del 59,8% [IC al 95%: 50,6; 68,6]; di questi, l’ORR in 97 pazienti che avevano altre alterazioni geniche oltre alla fusione genica di NTRK è stato del 55,7% [IC al 95%: 45,2; 65,8], mentre in 25 pazienti senza altre alterazioni genomiche è stato del 76% [IC al 95%: 54,9; 90,6].

Risposta intracranica Da una valutazione BICR è emerso un sottogruppo di 36 pazienti adulti con metastasi del SNC al basale, comprendente 20 pazienti con lesioni del SNC misurabili. In 14 di questi 20 pazienti (7 CR e 7 PR) è stata riportata risposta intracranica (IC) valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1, per un ORR di 70% (IC al 95%: 45,7; 88,1) e una DOR mediana di 19,7 mesi (IC al 95%: 7,4; 26,6). Cinque di questi 20 pazienti erano stati sottoposti a radioterapia intracranica dell’encefalo nei 2 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Rozlytrek. Tumore primitivo del SNC Nei tre studi clinici, 16 pazienti adulti con tumori primitivi del SNC sono stati trattati con Rozlytrek e sottoposti ad almeno 12 mesi di follow-up. Due dei 16 pazienti adulti hanno avuto una risposta obiettiva valutata mediante BICR secondo i criteri RANO. Efficacia nei pazienti pediatrici L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in 44 pazienti pediatrici affetti da tumori solidi con fusione genica di NTRK arruolati nello studio STARTRK-NG o nello studio TAPISTRY. Per essere inclusi nell’analisi, i pazienti dovevano essere affetti da tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRKconfermati , essere stati sottoposti ad almeno 6 mesi di follow-up, non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di TRK, aver ricevuto almeno una dose di entrectinib e presentare malattia misurabile o valutabile al basale. Ai pazienti sono state somministrate dosi di Rozlytrek comprese tra 20 e 600 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era l’ORR confermato valutato mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1 per i tumori extracranici e in base ai criteri RANO per i tumori primitivi del SNC. Le misure di outcome secondarie di efficacia includevano la durata della risposta confermata valutata mediante BICR e il tempo alla prima risposta obiettiva confermata (CR o PR). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: 45,5% pazienti di sesso maschile, età mediana 4 anni (range compreso tra 2 mesi e 15 anni), 52,3% bianchi caucasici, 34,1% asiatici e 9,1% ispanici o latinoamericani, con una BSA mediana di 0,73 m2 (range: 0,2-1,9 m2 ). Al basale, il 23,8% dei pazienti presentava malattia metastatica, il 76,2% era affetto da malattia localmente avanzata e il 43,2% non era stato sottoposto a precedenti terapie antitumorali sistemiche. La maggior parte dei pazienti era stata sottoposta a trattamento antitumorale, tra cui chirurgia (n = 24), radioterapia (n = 8) e/o terapia sistemica (n = 25). Le sedi della malattia metastatica includevano altra sede (4 pazienti), cervello (3 pazienti) e polmone (3 pazienti). Il 45,5% dei pazienti era affetto da tumori primitivi del SNC. La durata mediana globale del follow-up era pari a 24,2 mesi. Nella Tabella 8 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK.

Tabella 8. Efficacia globale secondo BICR nei pazienti pediatrici con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 44 Endpoint primari** Tasso di risposta obiettiva Numero di risposte 32/44 ORR% (IC al 95%***) 72,7% (57,21; 85,04) Risposta completa, n (%) 20 (45,5%) Risposta parziale, n (%) 12 (27,3%) Endpoint secondari** DOR* Numero (%) di pazienti con eventi 6/32 (18,8%) Mediana, mesi (IC al 95%) NS (25,4; NS) Risposta duratura a 6 mesi, % (IC al 95%) 97% (90; 100) Risposta duratura a 9 mesi, % (IC al 95%) 97% (90; 100) Risposta duratura a 12 mesi, % (IC al 95%) 84% (70; 99) NS = non stimabile. *Mediana e tassi liberi da eventi basati sulle stime di Kaplan-Meier. **Include pazienti con malattia misurabile o valutabile. Analisi BICR in base ai criteri RECIST v1.1 per i tumori solidi (24 pazienti) e in base ai criteri RANO per i tumori primitivi del SNC (20 pazienti). ***Intervalli di confidenza (IC) calcolati con il metodo di Clopper-Pearson. Nella Tabella 9 sono presentati il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta in funzione del tipo di tumore nei pazienti pediatrici con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK. Tabella 9. Efficacia in funzione del tipo di tumore nei pazienti pediatrici con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Tipo di tumore Pazienti (n = 44) ORR DOR n (%) IC al 95% Range (mesi) Tumore primitivo del SNC 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5; 42,3* Fibrosarcoma infantile 11 10 (90,9) (58,7; 99,8) 5,7* ; 24* Sarcoma a cellule fusate 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4* ; 23* Sarcoma (altro) 2 PR; non CR/non PD NA 3,7* Melanoma Tumore del rene Tumore della tiroide 1 1 1 CR PR CR NA NA NA 42,4* 9,2* 11,1* *Censurato. ORR: tasso di risposta obiettiva; DOR: durata della risposta; NA: non applicabile a causa di basso numero o mancanza di risposta; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; PD: progressione della malattia. A causa della rarità dei tumori positivi per la fusione genica di NTRK, sono stati studiati pazienti con diversi tipi di tumore, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, con conseguente incertezza nella stima dell’ORR in funzione del tipo di tumore. È possibile che l’ORR nella popolazione totale non rifletta la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore.

NSCLC ROS1-positivo L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo metastatico trattati con Rozlytrek 600 mg per via orale una volta al giorno e arruolati in uno dei tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2). Per essere inclusi nel sottogruppo aggregato, i pazienti dovevano essere affetti da NSCLC ROS1-positivo recidivante o metastatico confermato dall’esame istologico, avere un performance status secondo l’ECOG ≤ 2, presentare malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1, essere stati sottoposti a ≥ 6 mesi di follow-up e non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di ROS1. Tutti i pazienti sono stati valutati per la presenza di lesioni del SNC al basale. Gli endpoint primari di efficacia erano l’ORR e la DOR, valutati mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano PFS, OS e, nei pazienti con metastasi del SNC al basale, IC-ORR e IC-DOR (anch’essi valutati mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1). L’efficacia è stata valutata in 161 pazienti con NSCLC ROS1-positivo. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano le seguenti: 35,4% pazienti di sesso maschile, età mediana 54 anni (range compreso tra 20 e 86 anni), 24,2% e 4,3% di età superiore rispettivamente a 65 e 75 anni, 44,1% bianchi caucasici, 45,3% asiatici, 4,3% neri, 2,6% ispanici o latinoamericani e 62,7% con nessuna storia di tabagismo. Il performance status secondo l’ECOG al basale era pari a 0 (41%), 1 (49,1%) o 2 (9,9%). La maggior parte dei pazienti (98,1%) presentava malattia metastatica (sedi più comuni: linfonodi [69,6%], polmone [50,3%] e cervello [32,9%]), l’1,9% dei pazienti era affetto da malattia localmente avanzata e il 37,3% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per malattia metastatica. La positività per ROS1 è stata determinata mediante NGS nell’83% dei pazienti, mediante FISH nel 9% dei pazienti e mediante RT-PCR nell’8% dei pazienti. La durata mediana globale del follow-up dalla somministrazione della prima dose era pari a 15,8 mesi. Nella Tabella 10 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo. Tabella 10. Efficacia globale secondo la BICR nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 161 Endpoint primari (valutati mediante BICR; RECIST 1.1) Tasso di risposta obiettiva Numero di risposte 108/161 ORR, % (IC al 95%***) 67,1% (59,25; 74,27) Risposta completa, n (%) 14 (8,7%) Risposta parziale, n (%) 94 (58,4%) Durata della risposta* Numero (%) di pazienti con eventi 48/108 (44,4%) Range (mesi) 1,8** , 42,3** Risposta duratura a 6 mesi, % (IC al 95%) 83% (76; 90) Risposta duratura a 9 mesi, % (IC al 95%) 75% (67; 84) Risposta duratura a 12 mesi, % (IC al 95%) 63% (53; 73) Endpoint secondari (valutati mediante BICR; RECIST 1.1) PFS* Numero (%) di pazienti con eventi 82/161 (50,9%) PFS a 6 mesi, % (IC al 95%) 77% (70; 84) PFS a 9 mesi, % (IC al 95%) 66% (58; 74) PFS a 12 mesi, % (IC al 95%) 55% (47; 64)

Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 161 Sopravvivenza globale* Numero (%) di pazienti con eventi 38/161 (23,6%) OS a 6 mesi, % (IC al 95%) 91% (87; 96) OS a 9 mesi, % (IC al 95%) 86% (81; 92) OS a 12 mesi, % (IC al 95%) 81% (74; 87) . *Tassi liberi da eventi basati sulle stime di Kaplan-Meier. **Censurato. ***Intervalli di confidenza (IC) calcolati con il metodo di Clopper-Pearson Nei pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo valutabili per l’efficacia sottoposti a ≥12 mesi di follow-up (n = 94), l’ORR è stato del 73,4% (IC al 95%: 63,3; 82), la DOR mediana di 16,5 mesi (IC al 95%: 14,6; 28,6) e la PFS mediana di 16,8 mesi (IC al 95%: 12; 21,4). Risposta intracranica Da una valutazione BICR è emerso un sottogruppo di 46 pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo con metastasi del SNC al basale, comprendente 24 pazienti con lesioni del SNC misurabili. In 19 di questi 24 pazienti (3 CR e 16 PR) è stata segnalata risposta intracranica valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1, per un ORR del 79,2% (IC al 95%: 57,8; 92,9). La percentuale di pazienti (IC al 95%) con DOR ≥ 6 mesi, ≥ 9 mesi e ≥ 12 mesi è stata rispettivamente del 76% (56; 97), del 62% (38; 86) e del 55% (29; 80) (stime di Kaplan-Meier). Nove di questi 24 pazienti erano stati sottoposti a radioterapia intracranica dell’encefalo nei 2 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Rozlytrek. Autorizzazione con procedura subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di entrectinib e del principale metabolita attivo (M5) sono stati caratterizzati nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK, nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo e nei soggetti sani. La farmacocinetica di entrectinib e M5 è lineare e non dipendente dalla dose o dal tempo. Lo stato stazionario di entrectinib e M5 viene raggiunto rispettivamente entro una e due settimane dopo la somministrazione giornaliera di Rozlytrek. In base ai dati in vitro, entrectinib è un debole substrato della P-gp. L’esatto contributo in vivo della P-gp non è noto. M5 è un substrato della P-gp. Entrectinib non è un substrato della BCRP, mentre M5 è un substrato della BCRP. Entrectinib e M5 non sono substrati dell’OATP1B1 né dell’OATP1B3. Assorbimento Dopo la somministrazione a stomaco pieno di una singola dose orale di Rozlytrek da 600 mg a pazienti affetti da NSCLC con fusione genica di NTRK e ROS1-positivo, entrectinib è stato assorbito rapidamente, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Tmax) dopo circa 4-6 ore. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 5 giorni con la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno. Il cibo non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di entrectinib. In soggetti adulti sani, l’AUC e la Cmax di Rozlytrek della formulazione in granulato rivestito con film sono risultate simili a quelle delle capsule. Le capsule di Rozlytrek somministrate come sospensione i

30 acqua o latte, per via orale o mediante sondino gastrico o nasogastrico, determinano un’AUC e una Cmax simili a quelle delle capsule deglutite intere. Distribuzione Entrectinib e il principale metabolita attivo M5 sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalle concentrazioni del farmaco. Nel plasma umano, entrectinib e M5 hanno evidenziato un legame proteico analogo, con una percentuale di legame > 99% a una concentrazione clinicamente rilevante. Dopo una singola dose orale di entrectinib, la media geometrica del volume di distribuzione (Vz/F) è stata di 600 L, suggerendo un’ampia distribuzione del farmaco. Entrectinib ha dimostrato un rapporto tra le concentrazioni nel cervello e nel plasma allo stato stazionario pari a 0,4-2,2 in varie specie animali (topi, ratti e cani) a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti. Biotrasformazione Entrectinib viene principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (~76%). Il minore contributo da parte di diversi altri CYP e di UGT1A4 è stato stimato < 25% del totale. Il metabolita attivo M5 (prodotto dal CYP3A4) e l’N-glucuronide coniugato diretto M11 (prodotto da UGT1A4) sono i due principali metaboliti circolanti identificati. Eliminazione Il modello farmacocinetico di popolazione ha stimato che l’accumulo medio allo stato stazionario dopo la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno era 1,89 (±0,381) per entrectinib e 2,01 (±0,437) per M5. Dopo la somministrazione di una singola dose di entrectinib [14 C]-marcato, l’83% della radioattività è stato escreto per via fecale (36% della dose come entrectinib immodificato e 22% come M5), con un’escrezione minima nelle urine (3%). Entrectinib e M5 rappresentano all’incirca il 73% della radioattività nella circolazione sistemica alla Cmax e circa la metà dell’AUCinf della radioattività totale. La clearance apparente (CL/F) stimata di entrectinib e M5 nell’analisi farmacocinetica di popolazione era pari rispettivamente a 19,6 L/h e 52,4 L/h. L’emivita di eliminazione stimata di entrectinib e M5 è stata rispettivamente di 20 e 40 ore. Linearità/Non linearità Entrectinib presenta una farmacocinetica lineare nel range di dose compreso tra 100 e 600 mg. Farmacocinetica in popolazioni particolari Popolazione pediatrica La farmacocinetica di entrectinib è stata valutata in 78 pazienti pediatrici di età superiore a un mese. Nei pazienti di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi la dose somministrata è stata di 250 mg/m2 ; nei pazienti di età > 6 mesi, la dose somministrata è stata di 300 mg/ m2 in base a cinque categorie di BSA, con una dose massima di 600 mg per i bambini con superficie corporea (BSA) ≥ 1,51 m2 . I dati ottenuti dalle analisi di farmacocinetica di popolazione mostrano che nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, la dose di 300 mg di Rozlytrek una volta al giorno per intervallo di BSA tra 0,81 m2 e 1,10 m2 , la dose di 400 mg di Rozlytrek una volta al giorno per intervallo di BSA tra 1,11 m2 e 1,50 m2 e la dose di 600 mg di Rozlytrek una dose una volta al giorno per intervallo di BSA ≥ 1,51 m2 , determina un’esposizione sistemica simile a quella ottenuta negli adulti trattati con una dose di 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno.

I dati derivanti dall’analisi non compartimentale in pazienti di età compresa tra 1 mese e < 6 anni hanno dimostrato che l’esposizione sistemica della somma di entrectinib e M5 nei pazienti pediatrici che ricevevano 250 mg/m2 o 300 mg/m2 di Rozlytrek una volta al giorno era generalmente inferiore all’esposizione sistemica media dei pazienti adulti trattati con 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno. La dose raccomandata in questa categoria di età si basa sui dati disponibili di efficacia e sicurezza. Anziani In base all’analisi farmacocinetica non sono state osservate differenze nell’esposizione a entrectinib tra i pazienti di età superiore a 65 anni e gli adulti più giovani. Compromissione renale Nelle urine sono escrete quantità trascurabili di entrectinib e del metabolita attivo M5 in forma immodificata (~3% della dose), a indicare che la clearance renale riveste un ruolo minore nell’eliminazione del farmaco. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la farmacocinetica di entrectinib non viene significativamente condizionata in caso di compromissione renale. L’impatto della compromissione renale severa sulla farmacocinetica di entrectinib non è noto. Compromissione epatica La farmacocinetica di entrectinib è stata studiata in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) e severa (Child-Pugh classe C), rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg di entrectinib, l’AUClast combinata di entrectinib e M5 non ha mostrato cambiamenti rilevanti nei gruppi con compromissione epatica rispetto al gruppo con funzionalità normale. Il rapporto della media geometrica dell’AUClast (IC al 90%), nei gruppi di pazienti con compromissione epatica, era 1,30 (0,889; 1,89) per la forma lieve, 1,24 (0,886; 1,73) per la forma moderata e 1,39 (0,988; 1,95) per la forma severa rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale. Per entrectinib non legato e M5, il rapporto della media geometrica dell’AUClast (fu) (IC al 90%), nei gruppi di pazienti con compromissione epatica, era 1,91 (1,21; 3,02) per la forma lieve, 1,57 (1,06; 2,31) per la forma moderata e 2,34 (1,57; 3,48) per la forma severa, rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale. Sebbene l’effetto della compromissione epatica sui parametri farmacocinetici della forma non legata abbia generalmente seguito una direzione simile a quella dei parametri farmacocinetici totali, a causa dell’elevato legame non specifico nel tampone e dell’elevata variabilità, i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela. Inoltre è stata riscontrata un’elevata variabilità nell’esposizione sistemica e le esposizioni osservate risultavano essere sovrapponibili tra tutti i gruppi di studio (vedere paragrafo 4.2). Effetti di peso corporeo, razza e sesso Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di entrectinib in base a sesso, razza (asiatici, neri e bianchi) e peso corporeo (da 4 a 130 kg).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità Non sono stati condotti studi di cancerogenicità in grado di definire il potenziale cancerogeno di entrectinib.

Genotossicità Entrectinib non è risultato mutageno in vitro nel test di mutazione inversa batterica (Ames), ma ha dimostrato un potenziale di segregazione anomala dei cromosomi (attività aneugenica) su una coltura di linfociti di sangue periferico umano. Entrectinib non è risultato clastogeno né aneugenico nel test del micronucleo in vivo eseguito sui ratti e non ha indotto danni al DNA nel test della cometa (Comet Assay) sui ratti. Compromissione della fertilità Non sono stati condotti specifici studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib. Negli studi tossicologici a dosi ripetute su ratti e cani, condotti a un’esposizione pari rispettivamente a circa 2,4 e 0,6 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata nell’uomo, non sono stati osservati effetti avversi di entrectinib sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Tossicità della riproduzione In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti sono state osservate tossicità materna (ridotto aumento di peso corporeo e minor consumo di cibo) e malformazioni fetali (compresi difetti di chiusura e malformazioni delle vertebre e delle costole) a 200 mg/kg/die di entrectinib, ossia un’esposizione pari a circa 2 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. A esposizioni pari a < 2 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata, sono state registrate diminuzione del peso corporeo fetale (a dosi basse, intermedie ed elevate) e riduzione dell’ossificazione dello scheletro (a dosi intermedie ed elevate), proporzionalmente alla dose. Studi di tossicità a dosi ripetute In studi a dosi ripetute su ratti e cani adulti e su ratti giovani sono state osservate tossicità correlate a entrectinib a carico del sistema nervoso centrale (convulsioni, andatura anomala, tremori) a un’esposizione pari a ≥ 0,2 volte quella umana (Cmax) alla dose raccomandata, nonché tossicità correlate a entrectinib a carico della pelle (croste/piaghe) e riduzione dei parametri dei globuli rossi a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. Nei ratti e nei cani adulti sono stati osservati effetti sul fegato (ALT aumentata e necrosi epatocellulare) a un’esposizione pari a ≥ 0,6 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. Nei cani sono stati anche osservati diarrea a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata e prolungamenti dell’intervallo QT/QTc a un’esposizione ≥ 0,1 volte quella umana (Cmax) alla dose raccomandata. Studio tossicologico su ratti giovani In uno studio tossicologico della durata di 13 settimane condotto su ratti giovani, agli animali sono state somministrate dosi giornaliere dal giorno 7 post-natale al giorno 97 (all’incirca equivalenti al periodo da neonato ad adulto nell’uomo). Oltre agli effetti sul SNC, alla ptosi e agli effetti sulla pelle, sono stati osservati riduzione dei parametri dei globuli rossi ed effetti sulla crescita e sullo sviluppo nelle fasi di somministrazione e recupero, tra cui ridotto aumento di peso corporeo e ritardo della maturazione sessuale (a ≥ 4 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,1 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata). Sono stati registrati deficit nelle valutazioni neurocomportamentali, compresi la serie di osservazioni funzionali (riduzione della distanza tra le impronte delle zampe posteriori all’atterraggio, riduzione della forza di presa delle zampe anteriori e posteriori, entrambi effetti che sembravano manifestarsi più avanti nell’età), l’apprendimento e la memoria (a ≥ 8 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,2 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata) e diminuzione della lunghezza del femore (a ≥ 16 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,3 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata).

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Acido tartarico (E334) Lattosio Ipromellosa (E464) Crospovidone (E1202) Cellulosa microcristallina (E460) Silice anidra colloidale (E551) Magnesio stearato (E470b) Involucro della capsula Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172 – capsula rigida da 100 mg) Giallo tramonto FCF (E110 – capsula rigida da 200 mg) Inchiostro di stampa Gommalacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Indigotina lacca di alluminio (E132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni. Dopo la preparazione come sospensione orale, usare immediatamente. Eliminare la sospensione orale se non viene utilizzata entro 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale e tenere il flacone saldamente chiuso per proteggerlo dall’umidità. Dopo la preparazione come sospensione orale, non conservare a temperature superiori a 30 °C e utilizzare entro 2 ore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rozlytrek 100 mg capsule rigide Flaconi HDPE contenenti 30 capsule rigide con chiusura antimanomissione a prova di bambino e gel di silice come essiccante integrato nel tappo. Rozlytrek 200 mg capsule rigide Flaconi HDPE contenenti 90 capsule rigide con chiusura antimanomissione a prova di bambino e gel di silice come essiccante integrato nel tappo.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione come sospensione orale La(e) capsula(e) devono essere aperte attentamente e il contenuto deve essere mescolato con acqua potabile o latte a temperatura ambiente per preparare la sospensione orale (vedere Tabella 11). Non toccare occhi, naso o bocca durante la preparazione della sospensione orale. Prima della somministrazione della prima dose, l’operatore sanitario deve indicare al paziente o alla persona che se ne prende cura l’esattaquantità di acqua o latte da aggiungere al contenuto della(e) capsula(e) per preparare la sospensione orale e l’esatta quantità di sospensione orale da prelevare in base alla dose raccomandata nel paragrafo 4.2 e alla Tabella 11. Fornire al paziente o alla persona che se ne prende cura un dispositivo di misurazione (per es. siringa per uso orale). Devono essere disponibili la siringa (con tacche di graduazione di 0,5 mL) e un bicchiere (vuoto e pulito) con una capacità adeguata a contenere il volume totale della sospensione da preparare. La siringa e il bicchiere non sono inclusi nella confezione.. Il bicchiere e la siringa potrebbero essere riutilizzati, in base alle linee guida del produttore. L'operatore sanitario deve indicare al paziente o alla persona che se ne prende cura che la siringa e il bicchiere devono essere utilizzati esclusivamente per la preparazione della sospensione di Rozlytrek e devono essere tenuti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini o di altre persone diverse dalla persona che si prende cura del pazente o dai genitori. La sospensione orale deve essere assunta immediatamente. Eliminare la sospensione se non viene utilizzata entro 2 ore. Tabella 11 Preparazione delle capsule di Rozlytrek come sospensione orale Dose di Rozlytrek da somministrare Numero necessario di capsule da 100 mg o 200 mg Quantità di acqua o latte da mescolare con il contenuto della(e) capsula(e) per preparare la sospensione Quantità di sospensione da prelevare per ottenere la dose prescritta 20 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 1 mL 30 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 1,5 mL 40 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 2 mL 50 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 2,5 m

Dose di Rozlytrek da somministrare Numero necessario di capsule da 100 mg o 200 mg Quantità di acqua o latte da mescolare con il contenuto della(e) capsula(e) per preparare la sospensione Quantità di sospensione da prelevare per ottenere la dose prescritta 60 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 3 mL 70 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 3,5 mL 80 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 4 mL 90 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 4,5 mL 100 mg Una capsula da 100 mg 5 mL 5 mL 110 mg Una capsula da 200 mg 10 mL 5,5 mL 120 mg Una capsula da 200 mg 10 mL 6 mL 130 mg Una capsula da 200 mg 10 mL 6,5 mL 140 mg Una capsula da 200 mg 10 mL 7 mL 150 mg Una capsula da 200 mg 10 mL 7,5 mL 200 mg Una capsula da 200 mg 10 mL 10 mL 300 mg Tre capsule da 100 mg 15 mL 15 mL 400 mg Due capsule da 200 mg 20 mL 20 mL 600 mg Tre capsule da 200 mg 30 mL 30 m

Nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo sono riportate indicazioni dettagliate sulla preparazione e sulla somministrazione delle capsule preparate come sospensione orale. Istruzioni per l’uso del sondino enterale • Verificare le istruzioni del produttore per il formato e le dimensioni del sondino enterale. • Per la somministrazione mediante sondino enterale, prelevare la sospensione con una siringa. • Volumi di somministrazione pari o superiori a 3 mL devono essere suddivisi in almeno due aliquote e il sondino deve essere risciacquato dopo ogni somministrazione.  Per somministrare aliquote pari o superiori a 3 mL deve essere utilizzato un sondino enterale da 8 FR o di diametro maggiore. Tra ogni aliquota, risciacquare il sondino con un volume di acqua o latte equivalente all’aliquota somministrata.  I neonati e i bambini soggetti a limitazioni di liquidi possono necessitare di volumi di risciacquo minimi di 1-3 mL per la somministrazione di Rozlytrek. Le aliquote devono essere aggiustate di conseguenza. • Per un volume di somministrazione di 30 mL, suddividerlo in almeno tre (10 mL) aliquote. Tra ogni aliquota, risciacquare il sondino con 10 mL di acqua o latte. • Il sondino deve essere risciacquato con acqua o latte dopo aver somministrato Rozlytrek. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale, compresa la sospensione residua (non somministrata), devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La sospensione residua (non somministrata) non deve essere smaltita nelle acque reflue. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1460/001 EU/1/20/1460/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 luglio 2020 Data del rinnovo più recente: 16 maggio 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. Denominazione del medicinale

Rozlytrek 50 mg granulato rivestito con film in bustina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni bustina contiene 50 mg di entrectinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato rivestito con film. Granulato rivestito con film di colore arancione brunastro o arancione grigiastro (di circa 2 mm di diametro) in bustina.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fusione genica del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK) Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età superiore a 1 mese con tumori solidi che esprimono una fusione genica diNTRK, • che sono affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, e • che non sono stati trattati in precedenza con un inibitore di NTRK • che non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Fusione del gene ROS1 Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Rozlytrek deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Selezione dei pazienti Fusione genica di NTRK Per la selezione dei pazienti con tumori solidi con positività per la fusione di genica NTRK è necessario un test validato. Lo stato di positività per la fusione genica di NTRK deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).

Fusione del gene ROS1 Per la selezione dei pazienti con NSCLC ROS1-positivo è necessario un test validato. Lo stato di positività per ROS1 deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1). Posologia Rozlytrek è disponibile in capsule rigide o granulato rivestito con film. Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica più appropriata in base alla dose necessaria e alle esigenze del paziente. • Rozlytrek granulato rivestito con film è raccomandato per i pazienti pediatrici che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, ma che riescono a ingerire cibi morbidi, e per i quali la dose richiesta è 50 mg o un multiplo di 50 mg. Il granulo rivestito con film deve essere cosparso su cibi morbidi. • I pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, oppure che richiedono la somministrazione enterale (per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico), possono essere trattati con le capsule di Rozlytrek preparate come sospensione orale. Per le informazioni prescrittive, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Rozlytrek capsule rigide. Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 600 mg di entrectinib una volta al giorno. Popolazione pediatrica Popolazione pediatrica di età > 6 mesi La dose raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi si basa sulla superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). Tabella 1. Posologia raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi Superficie corporea (BSA)* Dose una volta al giorno/Numero di bustine (granulato) ≤0.42 m2 1250 mg/m2** 0.43 m2 - 0.50 m2 100 mg (2 bustine) 0,51 m2 - 0,80 m2 200 mg (4 bustine) 0,81 m2 - 1,10 m2 300 mg (6 bustine) 1,11 m2 - 1,50 m2 400 mg (8 bustine) ≥ 1,51 m2 600 mg (12 bustine) *Le categorie di BSA e la posologia raccomandata nella Tabella 1 si basano su esposizioni strettamente corrispondenti a una dose target di 300 mg/m2 . **Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare capsule preparate come sospensione orale. Per le informazioni prescrittive, vedere il RCP di Rozlytrek capsule rigide. Pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi La dose di entrectinib raccomandata nei pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi è di 250 mg/m2 di BSA una volta al giorno, usando le capsule preparate come sospensione oral

Le capsule somministrate come sospensione orale (uso orale o enterale) consentono incrementi di dosaggio di 10 mg. La dose giornaliera da somministrare deve essere arrotondata all'incremento di 10 mg più vicino Per le informazioni prescrittive, vedere il RCP di Rozlytrek capsule rigide. Durata del trattamento Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Dosi posticipate o dimenticate Se viene dimenticata una dose programmata di Rozlytrek, i pazienti possono assumere la dose dimenticata, a meno che quella successiva non debba essere assunta entro 12 ore. Quando Rozlytrek viene somministrato da persone diverse dall’operatore sanitario (per es. persona che si prende cura del paziente o genitori) e i granuli vengono parzialmente o totalmente vomitati/sputati subito dopo aver assunto la dose somministrata, la persona che si prende cura del paziente deve consultare l’operatore sanitario per avere informazioni su come procedere. Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Rozlytrek in caso di specifiche reazioni avverse (vedere Tabella 3) o in base alla valutazione da parte del medico prescrittore della sicurezza o della tollerabilità del paziente. Adulti Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2). Se i pazienti non riescono a tollerare una dose da 200 mg una volta al giorno, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva. Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2). Tabella 2. Schema di riduzione della dose nei pazienti adulti e pediatrici Dose iniziale una volta al giorno Prima riduzione della dose Seconda riduzione della dose Nei pazienti che non riescono a tollerare Rozlytrek dopo due riduzioni della dose, interrompere il trattamento in via definitiva. 250 mg/m2 Ridurre la dose singola giornaliera a due terzi della dose iniziale* Ridurre la dose singola giornaliera a un terzo della dose iniziale* 100 mg 50 mg o 100 mg una volta al giorno, secondo lo schema** 50 mg una volta al giorno 200 mg 150 mg una volta al giorno 100 mg una volta al giorno 300 mg 200 mg una volta al giorno 100 mg una volta al giorno 400 mg 300 mg una volta al giorno 200 mg una volta al giorno 600 mg 400 mg una volta al giorno 200 mg una volta al giorn

40 *Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare capsule preparate come sospensione orale. Per le informazioni prescrittive, vedere il RCP di Rozlytrek capsule rigide. **Lunedì (100 mg), martedì (50 mg), mercoledì (100 mg), giovedì (50 mg), venerdì (100 mg), sabato (50 mg) e domenica (100 mg). Nella Tabella 3 vengono fornite le raccomandazioni sulle modifiche della dose di Rozlytrek nei pazienti adulti e pediatrici in caso di reazioni avverse specifiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tabella 3. Modifiche della dose raccomandata di Rozlytrek per reazioni avverse nei pazienti adulti e pediatrici Reazione avversa Severità* Modifica della dose Insufficienza cardiaca congestizia Sintomatica con attività o sforzo da medio a moderato, anche laddove sia indicato un intervento (grado 2 o 3) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 • Riprendere la terapia a una dose ridotta Severa con sintomi a riposo, in attività o con sforzo minimo o laddove sia indicato un intervento (grado 4) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 • Riprendere la terapia a una dose ridotta o interrompere il trattamento secondo quanto clinicamente appropriato Disturbi cognitivi Intollerabili, ma con alterazioni moderate che interferiscono con le attività della vita quotidiana (intollerabili di grado 2) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario Alterazioni severe che limitano le attività della vita quotidiana (grado 3) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • Riprendere la terapia a una dose ridotta Intervento urgente indicato per l’evento (grado 4) • In caso di eventi persistenti, severi o intollerabili, interrompere il trattamento con Rozlytrek secondo quanto clinicamente appropriato Iperuricemia Sintomatica o di grado 4 • Iniziare il trattamento con medicinali ipouricemizzanti • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino al miglioramento dei segni o dei sintomi • Riprendere il trattamento con Rozlytrek alla stessa dose o a una dose ridott

Reazione avversa Severità* Modifica della dose Prolungamento dell’intervallo QT QTc da 481 a 500 ms • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose QTc superiore a 500 ms • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’intervallo QTc ai valori basali • Se i fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT vengono identificati e corretti, riprendere la terapia alla stessa dose • Se non vengono identificati altri fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT, riprendere la terapia a una dose ridotta Torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di aritmia grave • Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva Aumento dei livelli di transaminasi Grado 3 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di grado 3 che si risolvono entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta Grado 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di grado 4, interrompere il trattamento in via definitiv

Reazione avversa Severità* Modifica della dose Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) con concomitante bilirubina totale > 2 volte l’ULN (in assenza di colestasi o emolisi) • Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva Anemia o neutropenia Grado 3 o 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 2 o ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti Grado 3 o 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino a quando la reazione avversa non si risolve o non regredisce al grado 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, valutare la possibilità di interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di grado 4, interrompere il trattamento in via definitiva *La severità è definita in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.0. Inibitori del CYP3A potenti o moderati L’uso concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Negli adulti, se la somministrazione concomitante è inevitabile, l’uso di inibitori del CYP3A potenti o moderati con Rozlytrek deve essere limitato a 14 giorni e la dose di Rozlytrek deve essere ridotta come segue: • 100 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5); • 200 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori moderati del CYP3A. Dopo l’interruzione del trattamento concomitante con inibitori del CYP3A potenti o moderati è possibile istituire nuovamente la dose di Rozlytrek somministrata prima di iniziare tale terapia. Per gli inibitori del CYP3A4 con emivita prolungata può rendersi necessario un periodo di wash-out (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni particolari Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) o severa (Child-Pugh classe C) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati per la funzionalità epatica e le reazioni avverse (vedere Tabella 3). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di entrectinib nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 1 mese non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Rozlytrek è per uso orale. Rozlytrek può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non con pompelmo, succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5). Il granulato rivestito con film deve essere cosparso su uno o più cucchiai di cibo morbido (per es. purea di mele, yogurt, budino) e deve essere assunto entro 20 minuti dalla miscelazione. Dopo aver assunto il granulato rivestito con film, il paziente deve bere dell’acqua per garantire che il medicinale sia stato deglutito completamente. Ai pazienti deve essere indicato di non rompere né masticare il granulato rivestito con film per evitare un sapore amaro. Il contenuto di una bustina di granulato rivestito con film non deve essere suddiviso per preparare una dose inferiore. Nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo sono riportate indicazioni dettagliate sulla somministrazione del granulato rivestito con film. Il granulato rivestito con film non è adatto alla somministrazione enterale, in quanto potrebbe ostruire il sondino. Per la somministrazione enterale (per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico), vedere il RCP di Rozlytrek capsule rigide.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia in vari tipi di tumori Il beneficio apportato da Rozlytrek è stato definito in studi clinici a braccio singolo comprendenti un numero relativamente basso di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di Rozlytrek sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L’effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, Rozlytrek deve essere usato solo in mancanza di opzioni terapeutiche soddisfacenti (ossia per le quali non è stato definito un beneficio clinico o in caso di esaurimento delle opzioni terapeutiche). Disturbi cognitivi Negli studi clinici condotti con Rozlytrek sono stati segnalati disturbi cognitivi, compresi stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, compromissione della memoria e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti di età superiore a 65 anni hanno sviluppato questi eventi con un’incidenza più elevata rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni di alterazioni cognitive. In base alla severità dei disturbi cognitivi, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2. I pazienti devono essere avvisati in merito alle possibili alterazioni cognitive associate al trattamento con Rozlytrek. In presenza di disturbi cognitivi, ai pazienti deve essere indicato di non guidare e non usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7). Fratture Nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici sono state segnalate fratture (vedere paragrafo 4.8). Le fratture ossee si sono verificate in particolare nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni ed erano localizzate negli arti inferiori (soprattutto femore, tibia, piede e perone). Sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici, alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi nell’area interessata. Quattordici pazienti pediatrici hanno avuto più di una frattura. Le fratture si sono risolte nella maggior parte dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Cinque pazienti pediatrici hanno dovuto sospendere il trattamento con Rozlytrek a causa di una frattura. Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento a causa di fratture. I pazienti con segni o sintomi di fratture ossee (per es. dolore, andatura anormale, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere valutati tempestivamente. Iperuricemia Nei pazienti trattati con entrectinib è stata osservata iperuricemia. I livelli sierici di acido urico devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Rozlytrek e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di iperuricemia. Il trattamento con medicinali ipouricemizzanti deve essere iniziato secondo quanto clinicamente indicato e la terapia con Rozlytrek deve essere sospesa in caso di segni e sintomi di iperuricemia. La dose di Rozlytrek deve essere modificata in base alla severità come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.

Insufficienza cardiaca congestizia Negli studi clinici condotti con Rozlytrek l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è stata segnalata nel 5,4% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni sono state osservate nei pazienti con anamnesi positiva o negativa per cardiopatia e si sono risolte nel 63,0% dei pazienti dopo un’appropriata gestione clinica e/o la riduzione della dose di Rozlytrek/sospensione della terapia con Rozlytrek. Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per CHF, prima di iniziare il trattamento con Rozlytrek deve essere valutata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF). I pazienti trattati con Rozlytrek devono essere attentamente monitorati. In caso di segni e sintomi clinici di CHF, compreso fiato corto o edema, i pazienti devono essere valutati e trattati come clinicamente opportuno. In base alla severità della CHF, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2. Prolungamento dell’intervallo QTc Negli studi clinici è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con Rozlytrek (vedere paragrafo 4.8). L’uso di Rozlytrek deve essere evitato nei pazienti con intervallo QTc basale superiore a 450 ms, nei pazienti con sindrome del QTc lungo congenita e nei pazienti trattati con medicinali di cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento con Rozlytrek deve essere evitato in pazienti con squilibri elettrolitici o patologie cardiache significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie. Se, a giudizio del medico curante, i potenziali benefici di Rozlytrek in un paziente con una di queste condizioni superano i potenziali rischi, è necessario eseguire un monitoraggio aggiuntivo e prendere in considerazione una consulenza specialistica. Si raccomandano la valutazione dell’ECG e degli elettroliti al basale e dopo 1 mese di trattamento con Rozlytrek. Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti, come clinicamente indicato, durante tutto il trattamento con Rozlytrek. In base alla severità del prolungamento dell’intervallo QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2. Donne in età fertile Se somministrato a donne in gravidanza, Rozlytrek può causare danno fetale. Durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci. Durante il trattamento con Rozlytrek e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Interazioni farmacologiche La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe aumentare la frequenza o la severità delle reazioni avverse. La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitata. Nei pazienti adulti, se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con Rozlytrek, il consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo e arance amare deve essere evitato. La co-somministrazione di Rozlytrek con induttori del CYP3A o della P-gp potenti o moderati comporta una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe ridurre l’efficacia di Rozlytrek. Tale co-somministrazione deve essere evitata. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 600 mg, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di entrectinib su altri medicinali Effetto di entrectinib sui substrati del CYP Entrectinib è un inibitore debole del CYP3A4. Nei pazienti, la co-somministrazione di entrectinib 600 mg una volta al giorno con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) per via orale ha incrementato l’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di midazolam del 50%, ma ha ridotto la concentrazione massima (Cmax) di midazolam del 21%. Si consiglia di prestare cautela quando entrectinib viene somministrato insieme a substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (per es. cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanyl, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) a causa del maggior rischio di reazioni avverse al farmaco. Effetto di entrectinib sui substrati della P-gp I dati in vitro suggeriscono che entrectinib è un potenziale inibitore della glicoproteina P (P-gp). La co-somministrazione di una singola dose di entrectinib da 600 mg con digossina (un substrato sensibile della P-gp) ha incrementato la Cmax e l’AUC della digossina rispettivamente del 28% e del 18%. La clearance renale della digossina è risultata simile tra il trattamento con digossina in monoterapia e la co-somministrazione di digossina con entrectinib, indicando un effetto minimo di entrectinib sulla clearance renale della digossina. L’effetto di entrectinib sull’assorbimento della digossina non è considerato clinicamente rilevante, ma non è noto se l’effetto di entrectinib possa essere più marcato su substrati della P-gp somministrati per via orale maggiormente sensibili come dabigatran etexilato. Effetto di entrectinib sui substrati della proteina BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) Negli studi in vitro è stata osservata l’inibizione della BCRP. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili della BCRP (per es. metotrexato, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati. Effetto di entrectinib su altri substrati dei trasportatori I dati in vitro indicano che entrectinib è potenzialmente un debole inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili di OATP1B1 (per es. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide, bosentan) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati. Effetto di entrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Gli studi in vitro indicano che entrectinib può indurre gli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) (per es. la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di entrectinib con substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (per es. repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione a questi medicinali.

Contraccettivi orali Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Si consiglia pertanto alle donne che fanno uso di contraccettivi ormonali ad azione sistemica di utilizzarli insieme a un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6). Effetti di altri medicinali su entrectinib In base ai dati in vitro, il CYP3A4 è l’enzima predominante che media il metabolismo di entrectinib e la formazione di M5, suo principale metabolita attivo. Effetto degli induttori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di dosi orali multiple di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, con una singola dose orale di entrectinib ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di entrectinib rispettivamente del 77% e del 56%. La co-somministrazione di entrectinib con induttori del CYP3A/della P-gp (compresi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], apalutamide, ritonavir, desametasone) deve essere evitata. Se la co-somministrazione di Rozlytrek con desametasone non può essere evitata, le raccomandazioni relative alla dose di desametasone devono essere determinate dall’operatore sanitario. Effetto degli inibitori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, con una singola dose orale di entrectinib ha incrementato l’AUCinf del 600% e la Cmax del 173%. In base al modello farmacocinetico basato sulla fisiologia (PBPK), nei bambini a partire dai 2 anni si prevede un effetto di entità simile. La co-somministrazione di inibitori del CYP3A potenti e moderati (compresi, a titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, pompelmo o arance amare) deve essere evitata. Se l’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati è inevitabile, è necessario un aggiustamento della dose di entrectinib (vedere paragrafo 4.2). Anche se non si prevede che i medicinali inibitori della P-gp abbiano un effetto marcato sulla farmacocinetica di entrectinib, si consiglia di prestare cautela in caso di co-somministrazione di inibitori della P-gp potenti o moderati (per es. verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) con entrectinib, in quanto sussiste il rischio di un aumento dell’esposizione a entrectinib (vedere paragrafo 5.2). Effetto dei medicinali che aumentano il pH gastrico su entrectinib La co-somministrazione di lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica (PPI), con una singola dose di entrectinib da 600 mg ha ridotto l’AUC e la Cmax di entrectinib rispettivamente del 25% e del 23%. Quando entrectinib viene co-somministrato con PPI o altri medicinali che aumentano il pH gastrico (per es. antagonisti dei recettori H2 o antiacidi), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Prima di iniziare la terapia con Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sotto supervisione medica. Durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci. Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica (vedere paragrafo 4.5). Si consiglia pertanto alle donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di aggiungere un metodo di barriera. Durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono dati disponibili relativi all’uso di entrectinib nelle donne in gravidanza. In base agli studi sugli animali e al meccanismo d’azione, entrectinib può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Rozlytrek non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le pazienti trattate con Rozlytrek devono essere informate del potenziale danno al feto. Alle pazienti occorre indicare di rivolgersi al medico in caso di gravidanza. Allattamento Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek. Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rozlytrek altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano reazioni avverse cognitive, sincope, visione offuscata o capogiri durante il trattamento con Rozlytrek occorre indicare di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state affaticamento, costipazione, diarrea, capogiri, disgeusia, edema, peso aumentato, anemia, creatinina ematica aumentata, nausea, disestesia, dolore, vomito, piressia, artralgia, aspartato aminotransferasi aumentata e dispnea, disturbi cognitivi, tosse e alanina aminotransferasi aumentata. Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 2%) sono state infezione ai polmoni (5,3%), fratture (4,1%), dispnea (3,6%), compromissione cognitiva (2,9%),

49 versamento pleurico (2,5%) e piressia (2,5%). L’interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa ha interessato il 6,0% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 4 sono sintetizzate le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate in 762 pazienti adulti e 91 pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek in tre studi clinici negli adulti (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2), in uno studio clinico nei pazienti pediatrici (STARTRK-NG) e in uno studio clinico nei pazienti adulti e pediatrici (TAPISTRY). La durata mediana dell’esposizione è stata di 8,6 mesi. La Tabella 5 include pazienti pediatrici dei tre studi clinici STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY. La durata mediana dell’esposizione è stata di 11,1 mesi. I dati pediatrici nella descrizione di reazioni avverse selezionate riflettono l’esposizione a Rozlytrek in questa popolazione pediatrica estesa valutata ai fini della sicurezza (n = 91). Il profilo di sicurezza osservato nella popolazione pediatrica estesa è risultato coerente con il profilo di sicurezza pediatrico noto della popolazione integrata di sicurezza presentato nella Tabella 4 di seguito. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000). All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza. Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (n = 853) Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi (%) Categoria di frequenza (tutti i gradi) Grado ≥ 3 (%) Infezioni e infestazioni Infezione delle vie urinarie 15,7 Molto comune 2,7 Infezione ai polmoni1 14,4 Molto comune 6,1* Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia 33,4 Molto comune 9,7 Neutropenia2 15,8 Molto comune 6,1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso aumentato 34,1 Molto comune 10,6 Iperuricemia 16,4 Molto comune 2,3 Appetito ridotto 13,0 Molto comune 0,7 Disidratazione 6,6 Comune 1,1 Sindrome da lisi tumorale 0,2 Non comune 0,2* Patologie del sistema nervoso Capogiri3 36,5 Molto comune 1,9 Disgeusia 35,8 Molto comune 0,2 Disestesia4 24,9 Molto comune 0,4 Disturbi cognitivi5 23,3 Molto comune 3,6 Neuropatia sensoriale periferica6 16,2 Molto comune 1,1 Cefalea 16,1 Molto comune 0,6 Atassia7 15,1 Molto comune 1,5 Disturbi del sonno8 12,8 Molto comune 0,4 Disturbi dell’umore9 9,4 Comune 0,6 Sincope 5,0 Comune 3,5 Patologie dell’occhio Visione offuscata10 11,7 Molto comune 0,2 Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia11 5,4 Comune 2,5*

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi (%) Categoria di frequenza (tutti i gradi) Grado ≥ 3 (%) Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato 3,6 Comune 0,9 Miocardite 0,2 Non comune 0,1 Patologie vascolari Ipotensione12 15,9 Molto comune 2,3 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea 23,8 Molto comune 4,9* Tosse 21,1 Molto comune 0,4 Versamento pleurico 6,0 Comune 2,2 Patologie gastrointestinali Costipazione 42,3 Molto comune 0,4 Diarrea 37,9 Molto comune 2,2 Nausea 30,0 Molto comune 0,6 Vomito 25,1 Molto comune 1,1 Dolore addominale 11,6 Molto comune 0,6 Disfagia 10,7 Molto comune 0,6 Patologie epatobiliari AST aumentata 21,1 Molto comune 2,9 ALT aumentata 20,2 Molto comune 3,2 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea13 13,4 Molto comune 1,2 Reazione di fotosensibilità 1,9 Comune 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia 21,0 Molto comune 0,7 Mialgia 19,7 Molto comune 0,8 Fratture14 11,3 Molto comune 3,4 Debolezza muscolare 10,4 Molto comune 1,3 Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata 31,5 Molto comune 1,2 Ritenzione urinaria15 10,4 Molto comune 0,6 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza16 43,5 Molto comune 5,0 Edema17 34,3 Molto comune 1,8 Dolore18 25,6 Molto comune 1,5 Piressia 23,8 Molto comune 0,9 *Grado 3-5, comprese reazioni avverse fatali (incluse 4 reazioni di polmonite, 3 reazioni di dispnea, 1 reazione di insufficienza cardiaca e 1 reazione di sindrome da lisi tumorale). 1 Infezione ai polmoni (bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, infezione ai polmoni, polmonite, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori). 2 Neutropenia (neutropenia, conta dei neutrofili diminuita). 3 Capogiri (capogiri, vertigini, capogiri posturali). 4 Disestesia (parestesia, iperestesia, ipoestesia, disestesia). 5 Disturbi cognitivi (disturbo cognitivo, stato confusionale, compromissione della memoria, alterazione dell’attenzione, amnesia, alterazioni dello stato mentale, allucinazioni, delirio, disorientamento, nebbia cerebrale, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, “allucinazioni visive”, “allucinazioni uditive”, compromissione mentale e disturbo mentale). 6 Neuropatia sensoriale periferica (nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica). 7 Atassia (atassia, disturbo dell’equilibrio, disturbi dell’andatura). 8 Disturbi del sonno (ipersonnia, insonnia, problemi del sonno, sonnolenza). 9 Disturbi dell’umore (ansia, labilità affettiva, disturbo affettivo, agitazione, umore depresso, umore euforico, alterazione dell’umore, sbalzi d’umore, irritabilità, depressione, disturbo depressivo persistente, ritardo psicomotorio). 10 Visione offuscata (diplopia, visione offuscata, compromissione della vista). 11 Insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cronica del ventricolo destro, riduzione della frazione di eiezione, edema polmonare). 12 Ipotensione (ipotensione, ipotensione ortostatica). 13 Eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare). 14 Fratture (frattura dell’acetabolo, frattura della caviglia, frattura da avulsione, borsite, lesione della cartilagine, frattura della clavicola, frattura da compressione, frattura del collo del femore, frattura del femore, frattura della fibula, frattura del piede, frattura, osso sacro fratturato, frattura della mano, frattura dell’anca, frattura dell’omero, frattura dell’ileo, frattura mascellare, lesione articolare, frattura di arto, frattura di arto inferiore, frattura vertebrale lombare, frattura osteoporotica,

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi (%) Categoria di frequenza (tutti i gradi) Grado ≥ 3 (%) frattura patologica, frattura pelvica, frattura costale, frattura vertebrale da compressione, frattura spinale, spondilolistesi, frattura sternale, frattura da stress, rottura sinoviale, frattura vertebrale toracica, frattura della tibia, frattura dell’ulna, frattura del polso). 15 Ritenzione urinaria (ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, esitazione minzionale, disturbo della minzione, urgenza della minzione). 16 Affaticamento (affaticamento, astenia). 17 Edema (edema della faccia, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, tumefazione periferica). 18 Dolore (dolore dorsale, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscolo-scheletrico, dolore a un arto). Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (n = 91) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione ai polmoni (28,6%), Infezione delle vie urinarie (23,8%) Infezione delle vie urinarie (23,6%), Infezione ai polmoni (16,4%) Infezione delle vie urinarie (19,8%), Infezione ai polmoni (17,6%) Comune Infezione ai polmoni (6,7%) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia (61,9%), Neutropenia (47,6%) Anemia (34,5%), Neutropenia (27,3%) Anemia (33,3%), Neutropenia (33,3%) Anemia (40,7%), Neutropenia (33,0%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Peso aumentato (23,8%), Appetito ridotto (14,3%) Peso aumentato (38,5%), Appetito ridotto (29,1%), Disidratazion e (12,7%) Peso aumentato (53,3%), Appetito ridotto (13,3%), Iperuricemia (13,3%) Peso aumentato (38,5%), Appetito ridotto (23,1%) Comune Disidratazion e (4,8%), Iperuricemia (4,8%) Iperuricemia (3,6%) Disidratazion e (8,8%), Iperuricemia (5,5%)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea (32,7%), Disturbi dell’umore (16,4%), Disturbi del sonno (16,4%), Capogiro (14,5%), Atassia (10,9%) Disgeusia (20%), Disturbi dell’umore (13,3%), Disturbi cognitivi (13,3%), Disestesia (13,3%) Cefalea (20,9%), Disturbi dell’umore (14,3%), Disturbi del sonno (13,2%) Comune Disturbi dell’umore (9,5%), Disturbi del sonno (9,5%), Disturbi cognitivi (9,5%), Atassia (4,8%), Neuropatia sensoriale periferica (4,8%), Sincope (4,8%) Disturbi cognitivi (9,1%), Disgeusia (9,1%), Disestesia (5,5%), Sincope (5,5%), Neuropatia sensoriale periferica (5,5%) Cefalea (6,7%), Disturbi del sonno (6,7%), Neuropatia sensoriale periferica (6,7%), Sincope (6,7%) Disturbi cognitivi (9,9%), Capogiri (8,8%), Disgeusia (8,8%), Atassia (7,7%), Disestesia (5,5%), Neuropatia sensoriale periferica (5,5%), Sincope (5,5%) Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata (7,3%) Visione offuscata (6,7%) Visione offuscata (5,5%) Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca congestizia (9,5%), Intervallo QTc dell’elettrocar diogramma prolungato (9,5%) Insufficienza cardiaca congestizia (5,5%), Intervallo QTc dell’elettrocar diogramma prolungato (5,5%) Insufficienza cardiaca congestizia (5,5%), Intervallo QTc dell’elettrocar diogramma prolungato (5,5%) Patologie vascolari Comune Ipotensione (9,5%) Ipotensione (7,3%) Ipotensione (6,7%) Ipotensione (7,7%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse (42,9%) Tosse (40%) Tosse (20%), Dispnea (13,3%) Tosse (37,4%) Comune Dispnea (4,8%) Dispnea (9,1%), Versamento pleurico (5,5%) Versamento pleurico (6,7%) Dispnea (8,8%), Versamento pleurico (4,4%)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito (47,6%), Diarrea (42,9%), Costipazione (42,9%) Vomito (43,6%), Diarrea (43,6%), Costipazione (36,4%), Nausea (34,5%), Dolore addominale (25,5%) Nausea (40%), Costipazione (33,3%), Vomito (20%), Diarrea (20%), Dolore addominale (13,3%) Vomito (40,7%), Diarrea (39,6%), Costipazione (37,4%), Nausea (28,6%), Dolore addominale (19,8%) Comune Dolore addominale (9,5%), Nausea (4,8%) Patologie epatobiliari Molto comune ALT aumentata (47,6%), AST aumentata (42,9%) AST aumentata (29,1%), ALT aumentata (25,5%) AST aumentata (53,3%), ALT aumentata (46,7%) AST aumentata (36,3%), ALT aumentata (34,1%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea (38,1%) Eruzione cutanea (21,8%) Eruzione cutanea (22%) Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Molto comune Fratture (40%), Artralgia (16,4%) Fratture (20%), Debolezza muscolare (13,3%), Mialgia (13,3%) Fratture (29,7%), Artralgia (11%) Comune Fratture (9,5%) Debolezza muscolare (7,3%), Mialgia (7,3%) Artralgia (6,7%) Debolezza muscolare (6,6%), Mialgia (6,6%) Patologie renali e urinarie Molto comune Creatinina ematica aumentata (19%) Creatinina ematica aumentata (34,5%), Ritenzione urinaria (18,2%) Creatinina ematica aumentata (46,7%) Creatinina ematica aumentata (33%), Ritenzione urinaria (14,3%) Comune Ritenzione urinaria (9,5%) Ritenzione urinaria (6,7%)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Lattanti e bambini1 (n = 21) Bambini2 (n = 55) Adolescenti3 (n = 15) Tutti i pazienti pediatrici (n = 91) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Molto comune Piressia (61,9%) Piressia (50,9%), Stanchezza (40%), Dolore (30,9%), Edema (14,5%) Dolore (33,3%), Piressia (33,3%) Stanchezza (20%) Stanchezza (28,6%), Dolore (26,4%), Piressia (50,4%), Edema (11%) Comune Dolore (9,5%), Edema (9,5%), Stanchezza (4,8%) Le % si riferiscono a tutti i gradi. 1 Lattanti/bambini (di età compresa tra ≥ 28 giorni e < 24 mesi): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, infezione ai polmoni, anemia, AST aumentata, dolore addominale e infezione delle vie urinarie. 2 Bambini (di età compresa tra ≥ 24 mesi < 12 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, fratture, infezione ai polmoni, anemia, ALT aumentata, sincope, AST aumentata, atassia, dispnea, dolore addominale, insufficienza cardiaca congestizia, stanchezza, cefalea, dolore, piressia, infezione delle vie urinarie, artralgia, disturbi cognitivi, costipazione, tosse, appetito ridotto, disidratazione, ipotensione, debolezza muscolare, edema e vomito. 3 Adolescenti (di età compresa tra ≥ 12 e < 18 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia, peso aumentato, frattura, infezione ai polmoni e cefalea. Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi cognitivi Negli studi clinici sono stati riferiti diversi sintomi cognitivi (vedere paragrafo 4.4), tra cui eventi segnalati come disturbi cognitivi (6,4%), stato confusionale (6,2%), compromissione della memoria (4,9%), alterazione dell’attenzione (4,1%), amnesia (2,3%), alterazioni dello stato mentale (0,9%), allucinazioni (0,8%), delirio (0,8%), disorientamento (0,5%), nebbia cerebrale (0,4%), disturbo da deficit di attenzione e iperattività (0,2%), allucinazioni visive (0,2%), allucinazioni uditive (0,1%), compromissione mentale (0,1%) e disturbo mentale (0,1%). Nel 3,6% dei pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi di grado 3. Nei pazienti adulti che presentavano malattia del sistema nervoso centrale (SNC) al basale è stata registrata una frequenza più elevata di queste reazioni avverse (30%) rispetto a quelli senza malattia del SNC (22,6%). Il tempo mediano all’insorgenza dei disturbi cognitivi è stato 0,95 mesi. Nella popolazione pediatrica, il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell’attenzione di severità di grado 1 e il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell’attenzione di severità di grado 2. Fratture Nel 9,1% (69/762) dei pazienti adulti e nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici si sono riscontrate fratture. In generale, la valutazione dell’interessamento tumorale della sede della frattura non era adeguata; tuttavia, in alcuni pazienti adulti sono state segnalate anomalie radiologiche potenzialmente indicative di interessamento tumorale. Le fratture osservate nei pazienti adulti e pediatrici interessavano soprattutto l’anca o altri arti inferiori (per es. diafisi del femore o della tibia) e alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi. Il tempo mediano alla frattura negli adulti è stato 8,11 mesi (range: 0,26-45,34 mesi). Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 26,1% degli adulti che hanno manifestato fratture. Diciotto pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek e due pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture. La dose di Rozlytrek è stata ridotta in 2 pazienti a causa di fratture.

In totale, sono stati segnalati 52 eventi di frattura in 27 pazienti pediatrici, con 14 pazienti in cui si è verificata più di una frattura. Tra i pazienti pediatrici, le fratture hanno interessato principalmente pazienti di età inferiore a 12 anni. Le fratture si sono risolte nell’85,2% (23/27) dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano alla frattura nei pazienti pediatrici è stato 4,3 mesi (range: 2,0-28,65 mesi). Dodici pazienti hanno manifestato fratture di grado 2 e 10 pazienti hanno manifestato fratture di grado 3. Sette delle fratture di grado 3 erano gravi. Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 18,5% (5/27) dei pazienti pediatrici che hanno manifestato fratture. Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture. La dose di Rozlytrek è stata ridotta in un paziente pediatrico. Atassia Nel 15,1% dei pazienti è stata segnalata atassia (tra cui eventi di atassia, disturbo dell’equilibrio e disturbi dell’andatura). Il tempo mediano all’insorgenza dell’atassia è stato 0,5 mesi (range: 0,03-65,48 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,7 mesi (range: 0,03-11,99 mesi). L’atassia si è risolta nella maggior parte (55,8%) dei pazienti. Le reazioni avverse correlate all’atassia sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti anziani (24,2%) rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni (11,8%). Sincope Nel 5,0% dei pazienti è stata segnalata sincope. In alcuni pazienti è stata riferita sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento dell’intervallo QTc, mentre in altri pazienti non sono state segnalate altre condizioni correlate concomitanti. Prolungamento dell’intervallo QTc Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 47 (7,2%) pazienti con almeno una valutazione ECG post-basale hanno manifestato un prolungamento dell’intervallo QTcF > 60 ms dopo l’inizio della terapia con entrectinib e 27 (4,1%) pazienti hanno presentato un intervallo QTcF > 500 ms (vedere paragrafo 4.4). Neuropatia sensoriale periferica Nel 16,2% dei pazienti è stata segnalata neuropatia sensoriale periferica. Il tempo mediano all’insorgenza è stato 0,71 mesi (range: 0,03-81,97 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,9 mesi (range: 0,07-41 mesi). La neuropatia periferica si è risolta nel 48,6% dei pazienti. Patologie dell’occhio Le patologie dell’occhio segnalate negli studi clinici includevano visione offuscata (9%), compromissione della vista (1,9%) e diplopia (1,8%). Il tempo mediano all’insorgenza delle patologie dell’occhio è stato 1,9 mesi (range: 0,03-49,61 mesi). La durata mediana delle patologie dell’occhio è stata di 1,2 mesi (range: 0,03-14,98 mesi). Le reazioni avverse legate a patologie dell’occhio si sono risolte nel 54% dei pazienti. Popolazione pediatrica Il profilo globale di sicurezza di Rozlytrek nella popolazione pediatrica è generalmente simile al profilo di sicurezza negli adulti. La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata stabilita in base ai dati di 91 pazienti pediatrici in 3 studi clinici (STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY). Di questi, 21 pazienti avevano un’età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, 55 avevano un’età compresa tra ≥2 e < 12 anni e 15 avevano un’età compresa tra ≥12 e < 18 anni. Le reazioni avverse e le anomalie di laboratorio di severità di grado 3 o 4 che si sono manifestate con maggiore frequenza (con un’incidenza maggiore di almeno il 5%) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono state neutropenia (19,8% versus 4,5%), peso aumentato (18,7% versus 9,6%), fratture ossee (11% versus 2,5%) e infezione ai polmoni (11% versus 5,5%). Non sono stati osservati eventi di grado 5 nei 91 pazienti della popolazione pediatrica estesa di sicurezza. Gli eventi d

56 grado 3-4 che si sono manifestati con una frequenza ≥ 5% sono stati neutropenia (19,8%), peso aumentato (18,7%), fratture (11%), infezione ai polmoni (11%) e anemia (8,8%). Il profilo di sicurezza in ciascuna fascia d’età (lattanti e bambini, bambini e adolescenti) è simile al profilo complessivo di sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici. Anziani Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 227 (26,6%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 53 (6,2%) pari o superiore a 75 anni. Il profilo globale di sicurezza di entrectinib nei pazienti anziani è simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti di età inferiore a 65 anni. Le reazioni avverse che si sono manifestate con maggiore frequenza (con un’incidenza maggiore di almeno il 5%) negli anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni sono state capogiro (44,9% versus 33,4%), creatinina ematica aumentata (35,7% versus 30%), ipotensione (19,8% versus 14,5%) e atassia (24,2% versus 11,8%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I pazienti che manifestano sovradosaggio devono essere sottoposti ad attenta supervisione e devono essere istituite cure di supporto. Non esistono antidoti noti ad entrectinib.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01EX14 Meccanismo d’azione Entrectinib è un inibitore dei recettori della tropomiosina chinasi TRKA, TRKB e TRKC (codificati rispettivamente dai seguenti geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico [NTRK]: NTRK1, NTRK2 e NTRK3), del protooncogene tirosin-chinasi ROS (ROS1) e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), con valori di IC50 da 0,1 a 2 nM. Il principale metabolita attivo di entrectinib, M5, ha evidenziato potenza e attività analoghe in vitro su TRK, ROS1 e ALK. Le proteine di fusione che includono i domini chinasici di TRK, ROS1 o ALK inducono un potenziale oncogenico attraverso l’iperattivazione delle vie di segnalazione a valle, comportando una proliferazione cellulare incontrollata. In vitro e in vivo entrectinib ha dimostrato di inibire linee di cellule neoplastiche derivanti da diversi tipi di tumore, compresi tumori sottocutanei e intracranici, che presentano i geni di fusione NTRK, ROS1 e ALK. Precedenti trattamenti con altri farmaci che inibiscono le stesse chinasi possono conferire resistenza a entrectinib. Le mutazioni di resistenza a carico del dominio chinasico di TRK identificate dopo l’interruzione del trattamento con entrectinib includono NTRK1 (G595R, G667C) e NTRK3 (G623R, G623E e G623K). Le mutazioni di resistenza a carico del dominio chinasico di ROS1 identificate dopo l’interruzione del trattamento con entrectinib includono G2032R, F2004C e F2004I.

Le cause molecolari della resistenza primaria a entrectinib non sono note. Pertanto, non è noto se la presenza di un oncogene driver concomitante oltre alla fusione genica di NTRK influisca sull’efficacia dell’inibizione di TRK. Efficacia e sicurezza clinica Tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Efficacia nei pazienti adulti L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti adulti affetti da tumori solidi non resecabili o metastatici con fusione genica di NTRK arruolati in uno dei tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) o nello studio clinico multicentrico, multicoorte, in aperto TAPISTRY. Per essere inclusi nel sottogruppo aggregato, i pazienti dovevano essere affetti da tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK confermati con test molecolare, presentare malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, essere stati sottoposti ad almeno 12 mesi di follow-up a partire dalla prima valutazione tumorale dopo l’inizio del trattamento e non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di TRK (i pazienti con mutazioni driver concomitanti, ove note, sono stati esclusi). I pazienti con tumori primitivi del SNC sono stati valutati separatamente secondo i criteri per la valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO). I pazienti hanno ricevuto Rozlytrek 600 mg per via orale una volta al giorno fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Gli endpoint primari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) in base ai criteri RECIST v1.1. L’efficacia è stata valutata in 242 pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione genica di NTRK arruolati in questi studi. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano le seguenti: 47,5% pazienti di sesso maschile, età mediana 58 anni (range compreso tra 19 e 92 anni), 37,2% e 9,9% di età pari o superiore rispettivamente a 65 e 75 anni, 49,4% bianchi caucasici, 36,5% asiatici, 3,3% ispanici o latinoamericani e 61,9% con nessuna storia di tabagismo. Il performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al basale era pari a 0 (42,1%), 1 (50%) o 2 (7,9%). La maggior parte dei pazienti (95,5%) presentava malattia metastatica (le sedi più comuni erano il polmone [62,8%], i linfonodi [49,2%], il fegato [33,1%], le ossa [31%] e il cervello [16,5%]), il 4,5% dei pazienti era affetto da malattia localmente avanzata. Il 76,9% e il 52,5% dei pazienti era stato sottoposto rispettivamente a chirurgia e radioterapia per il tumore. Il 71,5% dei pazienti era stato sottoposto a precedente terapia sistemica per il tumore, compresa chemioterapia (61,6%), mentre il 37,2% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per malattia metastatica. I tumori più comuni erano tumore polmonare (24,8%), sarcoma (19%), tumori delle ghiandole salivari (15,7%), tumore della tiroide (13,6%), tumore del colon-retto (7%) e tumore della mammella (7%). La durata mediana globale del follow-up era pari a 35,1 mesi. Nella Tabella 6 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK.

Tabella 6. Efficacia globale secondo BICR negli adulti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 242 Endpoint primari (valutati mediante BICR; RECIST 1.1) Tasso di risposta obiettiva Numero di risposte 152/242 ORR, % (IC al 95%*) 62,8% (56,4; 68,9) Risposta completa, n (%) 41 (16,9%) Risposta parziale, n (%) 111 (45,9%) Durata della risposta** Numero (%) di pazienti con eventi 86/152 (56,6%) Mediana, mesi (IC al 95%) 22 (16,6; 30,4) Risposta duratura a 6 mesi, % (IC al 95%) 85% (80; 91) Risposta duratura a 9 mesi, % (IC al 95%) 78% (71; 84) Risposta duratura a 12 mesi, % (IC al 95%) 69% (62; 77) *Intervalli di confidenza (IC) calcolati con il metodo di Clopper--Pearson. **Mediana e percentilitassi liberi da eventi basati sulle stime di Kaplan--Meier.* Nella Tabella 7 che segue sono presentati il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta in funzione del tipo di tumore nei pazienti adulti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK. Tabella 7. Efficacia in funzione del tipo di tumore negli adulti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Tipo di tumore Pazienti (n = 242) ORR DOR n (%) IC al 95% Range (mesi) Sarcoma 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6* Carcinoma polmonare non a piccole cellule 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6 Carcinoma delle ghiandole salivari (MASC) 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5* Tumore della mammella (secretorio) 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9* Tumore della mammella (non secretorio) 2 NS, PR NA 4,2 Tumore della mammella (NOS) 2 NS, NS NA NA Tumore della mammella (duttale) 1 PD NA NA Tumore della tiroide 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7 Tumore del colon-retto 17 6 (35,3) (14,2; 61,7) 5,6* ; 24* Tumori neuroendocrini 8 5 (62,5) (24,5; 91,5) 7,4; 31,1 Tumori della testa e del collo 5 3 (60,0) (14,7; 94,7) 4,0; 56,5* Tumore del pancreas 6 4 (66,7) (22,3; 95,7) 5,6* ; 12,9 Tumore con sede primaria sconosciuta 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1 Tumore dell’ovaio 1 Non CR/PD NA NA Carcinoma dell’endometrio 1 PR NA 38,2 Colangiocarcinoma 1 PR NA 9,3 Tumore gastrointestinale (altro) 1 CR NA 30,4 Tumore gastrointestinale (non CRC) 1 PD NA NA Neuroblastoma 1 NS NA N

Tumore della prostata 1 PD NA NA Tumore del pene 1 PD NA NA Tumore del surrene 1 PD NA NA *Censurato. ORR: tasso di risposta obiettiva; DOR: durata della risposta; MASC: carcinoma secretorio simil-mammario; NA: non applicabile a causa di basso numero o mancanza di risposta; NOS: non altrimenti specificato; CRC: tumore del colon-retto; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; PD: progressione della malattia; NS: non stimabile. A causa della rarità dei tumori positivi per la fusione genica di NTRK, sono stati studiati pazienti con diversi tipi di tumore, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima dell’ORR in funzione del tipo di tumore. È possibile che l’ORR nella popolazione totale non rifletta la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore. L’ORR in 122 pazienti sottoposti ad ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con Rozlytrek è stato del 59,8% (IC al 95%: 50,6; 68,6); di questi, l’ORR in 97 pazienti che avevano altre alterazioni genomiche oltre alla fusione genica di NTRK è stato del 55,7% (IC al 95%:45,2; 65,8), mentre in 25 pazienti senza altre alterazioni genomiche è stato del 76% (IC al 95%: 54,9; 90,6). Risposta intracranica Da una valutazione BICR è emerso un sottogruppo di 36 pazienti adulti con metastasi del SNC al basale, comprendente 20 pazienti con lesioni del SNC misurabili. In 14 di questi 20 pazienti (7 CR e 7 PR) è stata riportata risposta intracranica (IC) valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1, per un ORR del 70% (IC al 95%: 45,7; 88,1) e una DOR mediana di 19,7 mesi (IC al 95%:7,4; 26,6). Cinque di questi 20 pazienti erano stati sottoposti a radioterapia intracranica dell’encefalo nei 2 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Rozlytrek. Tumore primitivo del SNC Nei tre studi clinici, 16 pazienti adulti con tumori primitivi del SNC sono stati trattati con Rozlytrek e sottoposti ad almeno 12 mesi di follow-up. Due dei 16 pazienti adulti hanno avuto una risposta obiettiva valutata mediante BICR secondo i criteri RANO. Efficacia nei pazienti pediatrici L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in 44 pazienti pediatrici affetti da tumori solidi con fusione genica di NTRK arruolati nello studio STARTRK-NG o nello studio TAPISTRY. Per essere inclusi nell’analisi, i pazienti dovevano essere affetti da tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK confermati, essere stati sottoposti ad almeno 6 mesi di follow-up, non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di TRK, aver ricevuto almeno una dose di entrectinib e presentare malattia misurabile o valutabile al basale. Ai pazienti sono state somministrate dosi di Rozlytrek comprese tra 20 e 600 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era l’ORR confermato valutato mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1 per i tumori extracranici e in base ai criteri RANO per i tumori primitivi del SNC. Le misure di outcome secondarie di efficacia includevano la durata della risposta confermata valutata mediante BICR e il tempo alla prima risposta obiettiva confermata (CR o PR). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: 45,5% pazienti di sesso maschile, età mediana 4 anni (range compreso tra 2 mesi e 15 anni), 52,3% bianchi caucasici, 34,1% asiatici e 9,1% ispanici o latinoamericani, con una BSA mediana di 0,73 m2 (range: 0,2-1,9 m2 ). Al basale, il 23,8% dei pazienti presentava malattia metastatica, il 76,2% era affetto da malattia localmente avanzata e il 43,2% non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per il tumore. La maggior parte dei pazienti era stata sottoposta a trattamento per il tumore, tra cui chirurgia (n = 24), radioterapia (n = 8) e/o terapia sistemica (n = 25). Le sedi della malattia metastatica includevano altro (4 pazienti), cervello (3 pazienti) e polmone (3 pazienti). Il 45,5% dei pazienti era affetto da tumori primitivi del SNC. La durata mediana globale del follow-up era pari a 24,2 mesi. Nella Tabella 8 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK.

Tabella 8. Efficacia globale secondo BICR nei pazienti pediatrici con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 44 Endpoint primari** Tasso di risposta obiettiva Numero di risposte 32/44 ORR% (IC al 95%***) 72,7% (57,21; 85,04) Risposta completa, n (%) 20 (45,5%) Risposta parziale, n (%) 12 (27,3%) Endpoint secondari** DOR* Numero (%) di pazienti con eventi 6/32 (18,8%) Mediana, mesi (IC al 95%) NS (25,4; NS) Risposta duratura a 6 mesi, % (IC al 95%) 97% (90; 100) Risposta duratura a 9 mesi, % (IC al 95%) 97% (90; 100) Risposta duratura a 12 mesi, % (IC al 95%) 84% (70; 99) NS = non stimabile. *Mediana e tassi liberi da eventi basati sulle stime di Kaplan-Meier. **Include pazienti con malattia misurabile o valutabile. Analisi BICR in base ai criteri RECIST v1.1 per i tumori solidi (24 pazienti) e in base ai criteri RANO per i tumori primitivi del SNC (20 pazienti). ***Intervalli di confidenza (IC) calcolati con il metodo di Clopper-Pearson. Nella Tabella 9 sono presentati il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta in funzione del tipo di tumore nei pazienti pediatrici con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK. Tabella 9. Efficacia in funzione del tipo di tumore nei pazienti pediatrici con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK Tipo di tumore Pazienti (n = 44) ORR DOR n (%) IC al 95% Range (mesi) Tumore primitivo del SNC 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5; 42,3* Fibrosarcoma infantile 11 10 (90,9) (58,7; 99,8)) 5,7* ; 24* Sarcoma a cellule fusate 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4* ; 23* Sarcoma (altro) 2 PR; non CR/non PD NA 3,7* Melanoma Tumore del rene Tumore della tiroide 1 1 1 CR CR CR NA NA NA 42,4* 9,2* 11,1* *Censurato. ORR: tasso di risposta obiettiva; DOR: durata della risposta; NA: non applicabile a causa di basso numero o mancanza di risposta; CR: risposta completa;PR: risposta parziale PD: progressione della malattia. A causa della rarità dei tumori positivi per la fusione genica di NTRK, sono stati studiati pazienti con diversi tipi di tumore, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima dell’ORR in funzione del tipo di tumore. È possibile che l’ORR nella popolazione totale non rifletta la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore.

NSCLC ROS1-positivo L’efficacia di Rozlytrek è stata valutata in un sottogruppo aggregato di pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo metastatico trattati con Rozlytrek 600 mg per via orale una volta al giorno e arruolati in uno dei tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2). Per essere inclusi nel sottogruppo aggregato, i pazienti dovevano essere affetti da NSCLC ROS1-positivo recidivante o metastatico confermato dall’esame istologico, avere un performance status secondo l’ECOG ≤ 2, presentare malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1, essere stati sottoposti a ≥ 6 mesi di follow-up e non essere stati trattati con una precedente terapia a base di un inibitore di ROS1. Tutti i pazienti sono stati valutati per la presenza di lesioni del SNC al basale. Gli endpoint primari di efficacia erano l’ORR e la DOR, valutati mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano PFS, OS e, nei pazienti con metastasi del SNC al basale, IC-ORR e IC-DOR (anch’essi valutati mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1). L’efficacia è stata valutata in 161 pazienti con NSCLC ROS1-positivo. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano le seguenti: 35,4% pazienti di sesso maschile, età mediana 54 anni (range compreso tra 20 e 86 anni), 24,2% e 4,3% di età superiore rispettivamente a 65 e 75 anni, 44,1% bianchi caucasici, 45,3% asiatici, 4,3% neri, 2,6% ispanici o latinoamericani e 62,7% con nessuna storia di tabagismo. Il performance status secondo l’ECOG al basale era pari a 0 (41%), 1 (49,1%) o 2 (9,9%). La maggior parte dei pazienti (98,1%) presentava malattia metastatica (sedi più comuni: linfonodi [69,6%], polmone [50,3%] e cervello [32,9%]), l’1,9% dei pazienti era affetto da malattia localmente avanzata e il 37,3% dei pazienti non era stato sottoposto a precedenti terapie sistemiche per malattia metastatica. La positività per ROS1 è stata determinata mediante NGS nell’83% dei pazienti, mediante FISH nel 9% dei pazienti e mediante RT-PCR nell’8% dei pazienti. La durata mediana globale del follow-up dalla somministrazione della prima dose era pari a 15,8 mesi. Nella Tabella 10 sono sintetizzati i risultati di efficacia nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo. Tabella 10. Efficacia globale secondo la BICR nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo Endpoint di efficacia Rozlytrek n = 161 Endpoint primari (valutati mediante BICR; RECIST 1.1) Tasso di risposta obiettiva Numero di risposte 108/161 ORR, % (IC al 95%***) 67,1% (59,25; 74,27) Risposta completa, n (%) 14 (8,7%) Risposta parziale, n (%) 94 (58,4%) Durata della risposta* Numero (%) di pazienti con eventi 48/108 (44,4%) Range (mesi) 1,8** , 42,3** Risposta duratura a 6 mesi, % (IC al 95%) 83% (76; 90) Risposta duratura a 9 mesi, % (IC al 95%) 75% (67; 84) Risposta duratura a 12 mesi, % (IC al 95%) 63% (53; 73) Endpoint secondari (valutati mediante BICR; RECIST 1.1) PFS* Numero (%) di pazienti con eventi 82/161 (50,9%) PFS a 6 mesi, % (IC al 95%) 77% (70; 84) PFS a 9 mesi, % (IC al 95%) 66% (58; 74) PFS a 12 mesi, % (IC al 95%) 55% (47; 64) Sopravvivenza globale* Numero (%) di pazienti con eventi 38/161 (23,6%)

OS a 6 mesi, % (IC al 95%) 91% (87; 96) OS a 9 mesi, % (IC al 95%) 86% (81; 92) OS a 12 mesi, % (IC al 95%) 81% (74; 87) *Tassi liberi da eventi basati sulle stime di Kaplan-Meier. **Censurato. ***Intervalli di confidenza (IC) calcolati con il metodo di Clopper-Pearson. Nei pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo valutabili per l’efficacia sottoposti a ≥12 mesi di follow-up (n = 94), l’ORR è stato del 73,4% (IC al 95%: 63,3; 82), la DOR mediana di 16,5 mesi (IC al 95%: 14,6; 28,6) e la PFS mediana di 16,8 mesi (IC al 95%: 12; 21,4). Risposta intracranica Da una valutazione BICR è emerso un sottogruppo di 46 pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo con metastasi del SNC al basale, comprendente 24 pazienti con lesioni del SNC misurabili. In 19 di questi 24 pazienti (3 CR e 16 PR) è stata segnalata risposta intracranica valutata mediante BICR in base ai criteri RECIST v1.1, per un ORR del 79,2% (IC al 95%: 57,8; 92,9). La percentuale di pazienti (IC al 95%) con DOR ≥ 6 mesi, ≥ 9 mesi e ≥ 12 mesi è stata rispettivamente del 76% (56; 97), del 62% (38; 86) e del 55% (29; 80) (stime di Kaplan-Meier). Nove di questi 24 pazienti erano stati sottoposti a radioterapia intracranica dell’encefalo nei 2 mesi precedenti l’inizio del trattamento con Rozlytrek. Autorizzazione con procedura subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di entrectinib e del principale metabolita attivo (M5) sono stati caratterizzati nei pazienti con tumori solidi positivi per la fusione genica di NTRK, nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo e nei soggetti sani. La farmacocinetica di entrectinib e M5 è lineare e non dipendente dalla dose o dal tempo. Lo stato stazionario di entrectinib e M5 viene raggiunto rispettivamente entro una e due settimane dopo la somministrazione giornaliera di Rozlytrek. In base ai dati in vitro, entrectinib è un debole substrato della P-gp. L’esatto contributo in vivo della P-gp non è noto. M5 è un substrato della P-gp. Entrectinib non è un substrato della BCRP, mentre M5 è un substrato della BCRP. Entrectinib e M5 non sono substrati dell’OATP1B1 né dell’OATP1B3. Assorbimento Dopo la somministrazione a stomaco pieno di una singola dose orale di Rozlytrek da 600 mg a pazienti affetti da NSCLC con fusione genica di NTRK e ROS1-positivo, entrectinib è stato assorbito rapidamente, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Tmax) dopo circa 4-6 ore. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 5 giorni con la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno. Il cibo non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di entrectinib. In soggetti adulti sani, l’AUC e la Cmax di Rozlytrek della formulazione in granulato rivestito con film sono risultate simili a quelle delle capsule. Le capsule di Rozlytrek somministrato come sospensione in acqua o latte, per via orale o mediante sondino gastrico o nasogastrico, determinano un’AUC e una Cmax simili a quelle delle capsule deglutite intere.

Distribuzione Entrectinib e il principale metabolita attivo M5 sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalle concentrazioni del farmaco. Nel plasma umano, entrectinib e M5 hanno evidenziato un legame proteico analogo, con una percentuale di legame > 99% a una concentrazione clinicamente rilevante. Dopo una singola dose orale di entrectinib, la media geometrica del volume di distribuzione (Vz/F) è stata di 600 L, suggerendo un’ampia distribuzione del farmaco. Entrectinib ha dimostrato un rapporto tra le concentrazioni nel cervello e nel plasma allo stato stazionario pari a 0,4-2,2 in varie specie animali (topi, ratti e cani) a esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti. Biotrasformazione Entrectinib viene principalmente metabolizzato dal CYP3A4 (~76%). Il minore contributo da parte di diversi altri CYP e di UGT1A4 è stato stimato < 25% del totale. Il metabolita attivo M5 (prodotto dal CYP3A4) e l’N-glucuronide coniugato diretto M11 (prodotto da UGT1A4) sono i due principali metaboliti circolanti identificati. Eliminazione Il modello farmacocinetico di popolazione ha stimato che l’accumulo medio allo stato stazionario dopo la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno era 1,89 (±0,381) per entrectinib e 2,01 (±0,437) per M5. Dopo la somministrazione di una singola dose di entrectinib [14 C]-marcato, l’83% della radioattività è stato escreto per via fecale (36% della dose come entrectinib immodificato e 22% come M5), con un’escrezione minima nelle urine (3%). Entrectinib e M5 rappresentano all’incirca il 73% della radioattività nella circolazione sistemica alla Cmax e circa la metà dell’AUCinf della radioattività totale. La clearance apparente (CL/F) stimata di entrectinib e M5 nell’analisi farmacocinetica di popolazione era pari rispettivamente a 19,6 L/h e 52,4 L/h. L’emivita di eliminazione stimata di entrectinib e M5 è stata rispettivamente di 20 e 40 ore. Linearità/Non linearità Entrectinib presenta una farmacocinetica lineare nel range di dose compreso tra 100 e 600 mg. Farmacocinetica in popolazioni particolari Popolazione pediatrica La farmacocinetica di entrectinib è stata valutata in 78 pazienti pediatrici di età superiore a un mese. Nei pazienti di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi la dose somministrata è stata di 250 mg/ m2 ; nei pazienti di età > 6 mesi, la dose somministrata è stata di 300 mg/ m2 in base a cinque categorie di BSA, con una dose massima di 600 mg per i bambini con superficie corporea (BSA) ≥ 1,51 m2 . I dati ottenuti dalle analisi di farmacocinetica di popolazione mostrano che nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni, la dose di 300 mg di Rozlytrek una volta al giorno per intervallo di BSA tra 0,81 m2 e 1,10 m2 , la dose di 400 mg di Rozlytrek una volta al giorno per un intervallo di BSA tra 1,11 m2 e 1,50 m2 e la dose di 600 mg di Rozlytrek una dose una volta al giorno per un intervallo di BSA ≥ 1,51 m2 determina un’esposizione sistemica simile a quella ottenuta negli adulti trattati con una dose di 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno. I dati derivanti dall’analisi non compartimentale in pazienti di età compresa tra 1 mese e < 6 anni hanno dimostrato che l’esposizione sistemica della somma di entrectinib e M5 nei pazienti pediatric

64 che ricevevano 250 mg/ m2 o 300 mg/ m2 di Rozlytrek una volta al giorno era generalmente inferiore all’esposizione sistemica media deipazienti adulti trattati con 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno. La dose raccomandata in questa categoria di età si basa sui dati disponibili di efficacia e sicurezza. Anziani In base all’analisi farmacocinetica non sono state osservate differenze nell’esposizione a entrectinib tra i pazienti di età superiore a 65 anni e gli adulti più giovani. Compromissione renale Nelle urine sono escrete quantità trascurabili di entrectinib e del metabolita attivo M5 in forma immodificata (~3% della dose), a indicare che la clearance renale riveste un ruolo minore nell’eliminazione del farmaco. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la farmacocinetica di entrectinib non viene significativamente condizionata in caso di compromissione renale. L’impatto della compromissione renale severa sulla farmacocinetica di entrectinib non è noto. Compromissione epatica La farmacocinetica di entrectinib è stata studiata in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) e severa (Child-Pugh classe C), rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg di entrectinib, l’AUClast combinata di entrectinib e M5 non ha mostrato cambiamenti rilevanti nei gruppi con compromissione epatica rispetto al gruppo con funzionalità normale. Il rapporto della media geometrica dell’AUClast (IC al 90%), nei gruppi di pazienti con compromissione epatica, era 1,30 (0,889; 1,89) per la forma lieve, 1,24 (0,886; 1,73) per la forma moderata e 1,39 (0,988; 1,95) per la forma severa rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale. Per entrectinib non legato e M5, il rapporto della media geometrica dell’AUClast (fu) (IC al 90%), nei gruppi di pazienti con compromissione epatica, era 1,91 (1,21; 3,02) per la forma lieve, 1,57 (1,06; 2,31) per la forma moderata e 2,34 (1,57; 3,48) per la forma severa, rispetto al gruppo con funzionalità epatica normale. Sebbene l’effetto della compromissione epatica sui parametri farmacocinetici della forma non legata abbia generalmente seguito una direzione simile a quella dei parametri farmacocinetici totali, a causa dell’elevato legame non specifico nel tampone e dell’elevata variabilità, i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela. Inoltre è stata riscontrata un’elevata variabilità nell’esposizione sistemica e le esposizioni osservate risultavano essere sovrapponibili tra tutti i gruppi di studio (vedere paragrafo 4.2). Effetti di peso corporeo, razza e sesso Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di entrectinib in base a sesso, razza (asiatici, neri e bianchi) e peso corporeo (da 4 a 130 kg).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità Non sono stati condotti studi di cancerogenicità in grado di definire il potenziale cancerogeno di entrectinib. Genotossicità Entrectinib non è risultato mutageno in vitro nel test di mutazione inversa batterica (Ames), ma ha dimostrato un potenziale di segregazione anomala dei cromosomi (attività aneugenica) su una coltura di linfociti di sangue periferico umano. Entrectinib non è risultato clastogeno né aneugenico nel test del micronucleo in vivo eseguito sui ratti e non ha indotto danni al DNA nel test della cometa (Comet Assay) sui ratti.

Compromissione della fertilità Non sono stati condotti specifici studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib. Negli studi tossicologici a dosi ripetute su ratti e cani, condotti a un’esposizione pari rispettivamente a circa 2,4 e 0,6 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata nell’uomo, non sono stati osservati effetti avversi di entrectinib sugli organi riproduttivi maschili e femminili. Tossicità della riproduzione In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti sono state osservate tossicità materna (ridotto aumento di peso corporeo e minor consumo di cibo) e malformazioni fetali (compresi difetti di chiusura e malformazioni delle vertebre e delle costole) a 200 mg/kg/die di entrectinib, ossia un’esposizione pari a circa 2 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. A esposizioni pari a < 2 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata, sono state registrate diminuzione del peso corporeo fetale (a dosi basse, intermedie ed elevate) e riduzione dell’ossificazione dello scheletro (a dosi intermedie ed elevate), proporzionalmente alla dose. Studi di tossicità a dosi ripetute In studi a dosi ripetute su ratti e cani adulti e su ratti giovani sono state osservate tossicità correlate a entrectinib a carico del sistema nervoso centrale (convulsioni, andatura anomala, tremori) a un’esposizione pari a ≥ 0,2 volte quella umana (Cmax) alla dose raccomandata, nonché tossicità correlate a entrectinib a carico della pelle (croste/piaghe) e riduzione dei parametri dei globuli rossi a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. Nei ratti e nei cani adulti sono stati osservati effetti sul fegato (ALT aumentata e necrosi epatocellulare) a un’esposizione pari a ≥ 0,6 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata. Nei cani sono stati anche osservati diarrea a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (AUC) alla dose raccomandata e prolungamenti dell’intervallo QT/QTc a un’esposizione pari a ≥ 0,1 volte quella umana (Cmax) alla dose raccomandata. Studio tossicologico su ratti giovani In uno studio tossicologico della durata di 13 settimane condotto su ratti giovani, agli animali sono state somministrate dosi giornaliere dal giorno 7 post-natale al giorno 97 (all’incirca equivalenti al periodo da neonato ad adulto nell’uomo). Oltre agli effetti sul SNC, alla ptosi e agli effetti sulla pelle, sono stati osservati riduzione dei parametri dei globuli rossi ed effetti sulla crescita e sullo sviluppo nelle fasi di somministrazione e recupero, tra cui ridotto aumento di peso corporeo e ritardo della maturazione sessuale (a ≥ 4 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,1 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata). Sono stati registrati deficit nelle valutazioni neurocomportamentali, compresi la serie di osservazioni funzionali (riduzione della distanza tra le impronte delle zampe posteriori all’atterraggio, riduzione della forza di presa delle zampe anteriori e posteriori, entrambi effetti che sembravano manifestarsi più avanti nell’età), l’apprendimento e la memoria (a ≥ 8 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,2 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata) e diminuzione della lunghezza del femore (a ≥ 16 mg/kg/die, ossia un’esposizione pari a circa 0,3 volte quella umana [AUC] alla dose raccomandata).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo dei granuli Cellulosa microcristallina (E460) Acido tartarico (E334) Silice anidra colloidale (E551)

Croscarmellosa sodica (E468) Sodio stearil fumarato Mannitolo (E421) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Polietilenglicole 3350 Alcol polivinilico (parzialmente idrolizzato)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Rozlytrek granulato rivestito con film è confezionato in bustine in foglio di PET/Al/PE laminato. Ogni confezione contiene 42 bustine.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 luglio 2020 Data del rinnovo più recente: 16 maggio 2024

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

70 • Obbligo di condurre attività post-autorizzative Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Studio di efficacia post-autorizzativo (PAES): per caratterizzare ulteriormente l’efficacia di entrectinib nei pazienti con malattia del SNC al basale, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve condurre e presentare i risultati di uno studio randomizzato controllato verso crizotinib in pazienti naïve al trattamento con NSCLC ROS1-positivo. L’endpoint primario sarà la PFS nel sottogruppo di pazienti con metastasi del SNC al basale. Il report dello studio clinico deve essere presentato entro: 31 dicembre 2027 E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis, del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Per confermare ulteriormente l’efficacia indipendente dall’istologia di entrectinib nei pazienti adulti e pediatrici, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare un’analisi aggregata con aumento delle dimensioni del campione di pazienti positivi per la fusione di NTRK afferenti agli studi in corso STARTRK-2, STARTRK-NG e a qualsiasi ulteriore studio clinico condotto in base ad un protocollo concordato. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i risultati di un’analisi ad interim di sicurezza ed efficacia dei pazienti con fusione di NTRK disponibili valutabili per l’efficacia adulti e pediatrici, inclusi gli adolescenti, in conformità al piano integrato di analisi statistica. 31 marzo 2027 Per studiare ulteriormente l’impatto della presenza/assenza di altre alterazioni molecolari sull’efficacia di entrectinib, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i risultati della profilazione genomica del tumore su campioni di plasma e/o tessuto quando possibile al basale e al momento della progressione, insieme all’associazione con gli esiti clinici per istologia tumorale, per i pazienti dell’analisi aggregata aggiornata. 31 marzo 2027