SALMETEROLO E FLUTICASONE EG

1. Denominazione del medicinale

SALMETEROLO E FLUTICASONE EG 25 microgrammi/50 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione SALMETEROLO E FLUTICASONE EG 25 microgrammi/125 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione SALMETEROLO E FLUTICASONE EG 25 microgrammi/250 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose (erogata dalla valvola dosatrice) contiene: 25 mcg di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 50, 125 o 250 mcg di fluticasone propionato. Ciò equivale ad una dose erogata (dall’inalatore) di 23 mcg di salmeterolo e 46, 115 o 230 mcg di fluticasone propionato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione pressurizzata per inalazione. Il contenitore contiene una sospensione omogenea. Le bombolette sono inserite all’interno di un contenitore di plastica che incorpora al suo interno un orifizio nebulizzatore chiuso con un cappuccio di protezione lilla. Le bombolette sono inserite all’interno di un contenitore di plastica che incorpora al suo interno un orifizio nebulizzatore chiuso con un cappuccio di protezione viola. Le bombolette sono inserite all’interno di un contenitore di plastica che incorpora al suo interno un orifizio nebulizzatore chiuso con un cappuccio di protezione violetto.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche SALMETEROLO E FLUTICASONE EG è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un medicinale di associazione (β2 agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: - in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β2 agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”. oppure - in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria sia con β2 agonisti a lunga durata d’azione. 4.2. Posologia e modo di somministrazion

Posologia I pazienti devono essere informati che l’assunzione giornaliera della terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG, al fine di ricavarne il miglior beneficio, è necessaria anche quando essi non presentano sintomi. I pazienti devono essere sottoposti ad un controllo medico regolare, in modo da garantire che il dosaggio assunto di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica. La dose deve corrispondere alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo può comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide per via inalatoria. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β2 agonista a lunga durata d’azione possono passare al trattamento con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni. Ai pazienti deve essere prescritta la dose di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravità della patologia. Nota: il dosaggio di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG 25 mcg /50 mcg non è appropriato per il trattamento dell’asma grave di adulti e bambini. Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β2 agonista e/o corticosteroide. Dosi raccomandate Adulti ed adolescenti di 12 anni di età in poi: Due inalazioni di 25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato due volte al giorno. oppure Due inalazioni di 25 mcg di salmeterolo e 125 mcg di fluticasone propionato due volte al giorno. oppure Due inalazioni di 25 mcg di salmeterolo e 250 mcg di fluticasone propionato due volte al giorno. In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno e limitazione del flusso respiratorio da moderata a grave) per i quali è essenziale un rapido raggiungimento del controllo dell’asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è di due inalazioni di 25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta raggiunto il controllo dell’asma, il trattamento deve essere rivalutato e deve essere considerata la possibilità di passare alla somministrazione di una terapia con il solo corticosteroide per via inalatoria. Un controllo regolare dei pazienti nella fase di riduzione posologica è importante. Non è stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità sopra descritti non sono soddisfatti. In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. SALMETEROLO E FLUTICASONE EG non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma lieve. Il dosaggio di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG 25 mcg/50 mcg non è appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave s

raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa. Popolazione pediatrica Bambini di età pari o superiore ai 4 anni: Due inalazioni di 25 mcg di salmeterolo e 50 mcg di fluticasone propionato due volte al giorno. Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante l’inalazione di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG è di 100 mcg due volte al giorno. La sicurezza e l’efficacia di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG nei bambini di età inferiore a 4 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). I bambini di età inferiore a 12 anni possono avere delle difficoltà nel sincronizzare l’uso dell’erogatore aerosol con l’inspirazione. L’uso del distanziatore AeroChamber Plus® con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG è raccomandato nei pazienti che hanno, o è probabile che abbiano, difficoltà nel coordinare l’uso dell’erogatore con l’inspirazione. Con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG deve essere usato solo l’apparecchio distanziatore AeroChamber Plus® . Altri dispositivi distanziatori non devono essere usati con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG e i pazienti non devono passare da un distanziatore all’altro. Uno studio clinico recente ha dimostrato che pazienti pediatrici che usavano l’apparecchio distanziatore raggiungevano un’esposizione simile a quella degli adulti che non usavano l’apparecchio distanziatore e ai pazienti pediatrici che usavano salmeterolo/fluticasone polvere per inalazione (Diskus); ciò conferma che gli apparecchi distanziatori compensano la non adeguata tecnica inalatoria (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono ricevere un’idonea istruzione per l’uso appropriato e la manutenzione del proprio inalatore e del distanziatore; inoltre la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato ai polmoni. I pazienti devono usare l’apparecchio distanziatore raccomandato AeroChamber Plus® in quanto passare ad usare un altro un apparecchio distanziatore può dar luogo a modifiche della dose distribuita ai polmoni (vedere paragrafo 4.4). Si deve sempre rivalutare la minima dose efficace quando viene introdotto o cambiato l’apparecchio inalatore in uso. Speciali gruppi di pazienti: Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con compromissione renale. Non vi sono dati disponibili sull’uso di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG in pazienti con compromissione epatica. Modo di somministrazione: uso inalatorio. Istruzioni per l’uso: I pazienti devono ricevere adeguate istruzioni per un uso appropriato dell’inalatore (vedere il foglio illustrativo). Durante l’inalazione il paziente deve preferibilmente stare in posizione eretta o seduto. L’inalatore è stato progettato per un impiego in posizione verticale. Verifica del funzionamento dell’inalatore: Prima di utilizzare per la prima volta l’inalatore i pazienti dovrebbero testarne il funzionamento. Per fare ciò è necessario togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare ben

l’inalatore, tenere l’inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto il boccaglio, quindi effettuare spruzzi nell’aria per accertarsi che funzioni. Questi step devono essere ripetuti una seconda volta, agitando l’inalatore prima di rilasciare il secondo puff nell’aria. L’inalatore deve essere agitato immediatamente prima di effettuare ciascuno spruzzo. Qualora l’inalatore non sia stato utilizzato da una settimana o più, o l’inalatore sia troppo freddo (al di sotto di 0°C) il cappuccio protettivo del boccaglio deve essere tolto, il paziente deve agitare bene l’inalatore e deve effettuare due spruzzi in aria. Uso dell’inalatore: 1. Il paziente deve rimuovere il coperchio del boccaglio premendo delicatamente i lati del coperchio. 2. Il paziente deve controllare all’interno e all’esterno dell’inalatore, compreso il boccaglio, per verificare la presenza di particelle depositate. 3. Il paziente deve agitare bene l’inalatore per assicurarsi di rimuovere qualsiasi particella depositata e che il contenuto dell’inalatore sia miscelato in modo uniforme. 4. Il paziente deve tenere l’inalatore in posizione verticale fra il pollice e l’indice (il pollice deve appoggiare sulla base dell’inalatore, sotto il boccaglio). 5. Il paziente deve espirare per quanto possibile e porre il boccaglio in bocca in mezzo ai denti e chiudervi le labbra intorno. Il paziente deve essere istruito in modo da non mordere il boccaglio. 6. Immediatamente dopo aver iniziato ad inspirare attraverso la bocca, il paziente deve premere con fermezza la parte superiore dell’inalatore per rilasciare SALMETEROLO E FLUTICASONE EG continuando ad inspirare costantemente e profondamente. 7. Trattenendo il respiro, il paziente deve togliere l’inalatore dalla bocca e sollevare il dito dalla parte superiore dell’inalatore. Il paziente deve continuare a trattenere il respiro il più a lungo possibile. 8. Per assumere una seconda inalazione, il paziente deve tenere l’inalatore in posizione verticale e deve attendere circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni da 3 a 7. 9. Il paziente deve rimettere immediatamente il coperchio del boccaglio nella posizione corretta premendo con fermezza e facendolo scattare. Questo non richiede una pressione eccessiva, il coperchio deve posizionarsi con uno scatto nella sua sede. IMPORTANTE Il paziente non deve effettuare in maniera affrettata le fasi 5, 6 e 7. È importante che il paziente inizi ad inspirare il più lentamente possibile immediatamente prima di premere l’inalatore. Per le prime volte il paziente deve esercitarsi di fronte ad uno specchio. Se osserva una “nebbiolina” che proviene dalla parte superiore o dai lati dell’inalatore deve ripetere l’operazione partendo dalla fase 3. I pazienti devono risciacquare la bocca con acqua e sputarla, e/o spazzolare i denti dopo ogni dose di medicinale, al fine di ridurre il rischio di candidosi orofaringea e di raucedine. Pulizia (dettagliata anche nel foglio illustrativo): L’inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana. 1. Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio. 2. Non rimuovere il contenitore dall’inalatore in materiale plastico.

3. Asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio e dell’inalatore plastico con un panno o con un tessuto asciutto. 4. Rimettere il coperchio protettivo sul boccaglio nella posizione corretta. Questo non richiede una pressione eccessiva, il coperchio si deve posizionare con uno scatto nella sua sede. NON IMMERGERE IL CONTENITORE METALLICO NELL’ACQUA. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego SALMETEROLO E FLUTICASONE EG non deve essere usato per il trattamento dei sintomi dell’asma acuta per cui è necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza ed a breve durata d’azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il proprio inalatore da impiegare per la risoluzione di un attacco acuto di asma. I pazienti non devono iniziare la terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG durante un episodio di riacutizzazione dell’asma o se hanno un peggioramento significativo o un peggioramento acuto dell’asma. Durante il trattamento con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG si possono verificare eventi avversi gravi correlati all’asma ed episodi di riacutizzazione. I pazienti devono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l’inizio della terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG. Un aumento dell’uso di medicinali per il sollievo dei sintomi dell’asma (broncodilatatori a breve durata d’azione), o una diminuita risposta ai medicinali per il sollievo dei sintomi sono indice di un peggioramento del controllo dell’asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea. Una volta che i sintomi dell’asma siano controllati, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG. È importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG non deve essere interrotto bruscamente a causa del rischio di peggioramento. La terapia deve essere ridotta sotto controllo medico. Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, SALMETEROLO E FLUTICASONE EG deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e altre infezioni delle vie respiratorie di origine fungina, virale o altro. Un trattamento appropriato deve essere prontamente adottato, se opportuno. Raramente, a dosi terapeutiche elevate salmeterolo/fluticasone propionato può causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Salmeterolo/fluticasone propionato deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio.

Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8) e ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva SALMETEROLO E FLUTICASONE EG a pazienti con anamnesi di diabete mellito. Come con altre terapie inalatorie si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro sibilante e del respiro corto dopo l’assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso insorge a seguito della somministrazione di un broncodilatatore a rapida azione e deve essere immediatamente trattato. Si deve immediatamente sospendere la terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa. Sono stati riferiti effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β2 agonisti, come tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono a essere transitori e a ridursi con la terapia regolare. Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. È molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (specie nei bambini) (vedere paragrafo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). È importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma. Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi può dar luogo a soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di 1000 mcg. Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenalica acuta includono: traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere: anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Deve essere presa in considerazione la necessità di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva. L’assorbimento sistemico del salmeterolo e del fluticasone propionato avviene in massima parte attraverso i polmoni. Dal momento che l’impiego di un apparecchio distanziatore con un inalatore pre-dosato può aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve considerare che ciò può condurre potenzialmente ad un aumento del rischio che si verifichino effetti avversi sistemici. I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalità della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzionalità surrenalica deve essere monitorata con regolarità. Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza. Questa possibilità di una compromissione residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un’appropriata terapia corticosteroidea. Il grado di compromissione della funzionalità surrenalica può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche. Il ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l’impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. Esiste anche un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministra contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Nell’ambito di uno studio della durata di 3 anni, condotto in pazienti con Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) che ricevevano salmeterolo e fluticasone propionato in una combinazione a dose fissa somministrata tramite Diskus/Inalatore in confronto a placebo (vedere paragrafo 4.8), si è osservato un aumento delle segnalazioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore (particolarmente polmonite e bronchite). In uno studio della durata di 3 anni condotto in pazienti con BPCO, i pazienti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (< 25 kg/m²) ed i pazienti affetti da una forma molto grave della malattia (FEV1 < 30% dell’atteso) erano in una condizione di maggior rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento. I medici devono prestare particolare attenzione per il possibile sviluppo di polmonite e di altre infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti con BPCO, dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni e delle riacutizzazioni della BPCO spesso si sovrappongono. Se un paziente con BPCO grave ha manifestato polmonite il trattamento con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG deve essere valutato nuovamente. La sicurezza e l’efficacia di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG non sono state stabilite in pazienti con BPCO e pertanto SALMETEROLO E FLUTICASONE EG non è indicato per l’uso nel trattamento di pazienti con BPCO. L’uso contemporaneo di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l’esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento contemporaneo con ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino potenzialmente il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Popolazione pediatrica Bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni, trattati con alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente ≥ 1.000 mcg/die), possono essere particolarmente a rischio di effetti sistemici. Effetti sistemici possono verificarsi particolarmente con alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita in bambini ed adolescenti e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Deve essere presa in considerazione la possibilità di indirizzare il bambino o l’adolescente ad un pediatra specialista in pneumologia. Si raccomanda che l’altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione I bloccanti β adrenergici possono indebolire o contrastare l’effetto del salmeterolo. Devono essere evitati sia i β bloccanti non selettivi che selettivi nei pazienti con asma, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego. La terapia con β2 agonisti può causare ipokalemia potenzialmente grave. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuta poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati della xantina, steroidi e diuretici.

L’uso concomitante di altri farmaci che contengono β adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo. Fluticasone propionato In condizioni normali, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ciò a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo CYP3A4 nell’intestino e nel fegato. Pertanto, sono improbabili interazioni clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato. In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in soggetti sani, il ritonavir, (un inibitore molto potente del citocromo CYP3A4) alla dose di 100 mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico. Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici non superino l’aumento di rischio di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi. In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l’esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola. Ciò ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo. Si ritiene che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo e medicinali contenenti cobicistat, e con inibitori moderati del CYP3A come l’eritromicina, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici. Le associazioni devono essere evitate a meno che il beneficio non superi il potenziale aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. Salmeterolo Potenti inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 mcg due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione di salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni) in confronto al trattamento con solo salmeterolo o solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo per dosi ripetute. La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina, ritonavir). Moderati inibitori del citocromo CYP3A4 La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno per via orale) e di salmeterolo (50 mcg due volte al giorno per via inalatoria) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo ad un piccolo ma non statisticamente significativo aumento dell’esposizione a salmeterolo (1.4 volte la Cmax e 1.2 volt

l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun grave effetto avverso. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non vi sono dati nell’uomo. Tuttavia, studi nell’animale hanno mostrato che non c’è alcun effetto del salmeterolo e del fluticasone propionato sulla fertilità. Gravidanza Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale correlata a salmeterolo e fluticasone propionato. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di β2 agonisti adrenergici e glucocorticoidi (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di SALMETEROLO E FLUTICASONE EG nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto. Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell’asma. Allattamento Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato e i loro metaboliti siano escreti nel latte umano. Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e loro metaboliti, sono escreti nel latte di ratti che allattano. Non può essere escluso un rischio in neonati/bambini allattati al seno. Deve essere deciso se smettere di allattare al seno o sospendere la terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari SALMETEROLO E FLUTICASONE EG non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Poiché SALMETEROLO E FLUTICASONE EG contiene salmeterolo e fluticasone propionato, la tipologia e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti possono essere previste. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due principi attivi. Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati al salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza nel braccio placebo non è stata presa in considerazione. Classificazione per sistemi e organi Evento avverso Frequenz

Infezioni ed infestazioni Candidosi della bocca e della gola Comune Polmonite Comune1,3 Bronchite Comune1,3 Candidosi esofagea Raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni: - Reazioni di ipersensibilità cutanea Non comune - Angioedema (principalmente del viso ed edema orofaringeo) Raro - Sintomi respiratori (dispnea) Non comune - Sintomi respiratori (broncospasmo) Raro - Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Raro Patologie endocrine Sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea Raro4 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Comune3 Iperglicemia Non comune4 Disturbi psichiatrici Ansia Non comune Disturbi del sonno Non comune Modifiche comportamentali, incluse iperattività psicomotoria e irritabilità (particolarmente nei bambini) Raro Depressione, aggressività (specie nei bambini) Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune1 Tremori Non comune Patologie dell’occhio Cataratta Non comune Glaucoma Raro4 Visione offuscata Non nota4 Patologie cardiache Palpitazioni Non comune Tachicardia Non comune Aritmie cardiache (incluse: tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Raro Fibrillazione atriale Non comune Angina pectoris Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinofaringite Molto comune2,3 Irritazione della gola Comune Raucedine/disfonia Comune Sinusite Comune1,3 Broncospasmo paradosso Raro4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Contusioni Comune1,3 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Comune Fratture traumatiche Comune1,3 Artralgia Comune Mialgia Comune 1. Segnalato comunemente con il placebo 2. Segnalato molto comunemente con il placebo 3. Segnalato in uno studio nell’arco di 3 anni condotto su pazienti con BPCO 4. Vedere paragrafo 4.4

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sono stati segnalati gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con β2 agonisti, quali tremore, palpitazioni e cefalea, ma questi tendono ad essere transitori ed a ridursi con la terapia regolare. Come con altre terapie per inalazione può verificarsi broncospasmo paradosso con un immediato aumento di respiro sibilante e dispnea dopo la somministrazione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde a un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. SALMETEROLO E FLUTICASONE EG deve essere interrotto immediatamente, il paziente valutato e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa. A causa del componente fluticasone propionato, in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidosi (mughetto) della bocca e della gola e, raramente, dell’esofago. La raucedine e l’incidenza di candidosi della bocca e della gola possono essere alleviate risciacquando la bocca con acqua e/o spazzolando i denti dopo l’uso del medicinale. La candidosi sintomatica della bocca e della gola può essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG. Popolazione pediatrica I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, l’aspetto cushingoide, la soppressione surrenalica e il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche riportare ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse . 4.9. Sovradosaggio Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci assunti singolarmente. I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono capogiri, aumento della pressione sanguigna sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente βagonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un’appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre si può verificare ipokaliemia e pertanto devono essere monitorati i livelli sierici di potassio. Deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio. Acuto: l’inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate può condurre ad una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: la riserva surrenale deve essere monitorata e può essere necessario il trattamento con corticosteroidi sistemici. Quando stabilizzata, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide per via inalatoria alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale. In caso di sovradosaggio sia acuto che cronico da fluticasone propionato, la terapia con SALMETEROLO E FLUTICASONE EG deve essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, escluso anticolinergici. Codice ATC: R03AK06 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici: SALMETEROLO E FLUTICASONE EG contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione. Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i principi attivi. Salmeterolo: Il salmeterolo è un agonista selettivo dei β2 adrenorecettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’exosito del recettore. Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei β2 agonisti convenzionali a breve durata di azione. Fluticasone propionato: Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Efficacia e sicurezza clinica Studi Clinici con salmeterolo e fluticasone sospensione pressurizzata per inalazione nell’asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo e fluticasone propionato rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) impiegato da solo, al fine di verificare il raggiungimento dell’obiettivo di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **Controllo Totale dell’asma oppure della più alta dose di farmaco dello studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con salmeterolo e fluticasone propionato raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide. Il *Buon controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con salmeterolo e fluticasone propionato che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario perché il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon controllo era di 16 giorni per salmeterolo e fluticasone propionato confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici, naïve alla terapia con steroidi, il tempo di trattamento necessario per ottenere un Buon controllo individuale era di 16 giorni per salmeterolo e fluticasone propionato, in confronto ai 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato: Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (BC) ed il **Controllo Totale (CT) dell’Asma in un periodo di 12 mesi Trattamento precedente allo studio Salmeterolo/FP FP BC CT BC CT Assenza di corticosteroide inalatorio (solo beta-2-agonista a breve durata d’azione SABA) 78% 50% 70% 40% Bassa dose di corticosteroide inalatorio (≤ 500 mcg beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 75% 44% 60% 28% Dose media di corticosteroide inalatorio (da > 500 a 1000 mcg beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) 62% 29% 47% 16%

Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento 71% 41% 59% 28% *Buon controllo dell’asma: periodo uguale o inferiore a 2 giorni con punteggio dei sintomi maggiore di 1 (punteggio dei sintomi pari ad 1 definito come ‘sintomi per un breve periodo durante il giorno’), utilizzo di SABA minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte/settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. **Controllo totale dell’asma; assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale all’80% del predetto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad una modifica della terapia. I risultati di questo studio suggeriscono che salmeterolo e fluticasone propionato 50/100 mcg due volte al giorno può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2). Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione di 2 inalazioni di salmeterolo e fluticasone propionato due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di salmeterolo e fluticasone propionato, per un periodo massimo di 14 giorni, comporta un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al β-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [< 1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [< 1%]); ed una simile incidenza degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con una inalazione due volte al giorno. Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere preso in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al β-agonista. Asma Studio Multicentrico per l’uso del Salmeterolo nell’Asma (SMART) SMART è stato uno studio della durata di 28 settimane, condotto negli Stati Uniti, che ha valutato la sicurezza del salmeterolo rispetto a placebo in aggiunta alla terapia abituale in soggetti adulti e adolescenti. Sebbene non siano emerse differenze significative nell’endpoint primario combinato, numero di decessi per cause respiratorie e condizioni di natura respiratoria pericolose per la vita, lo studio ha mostrato un aumento significativo di decessi per asma nei pazienti che avevano assunto salmeterolo (13 morti su 13.176 pazienti nel gruppo in trattamento con salmeterolo rispetto a 3 morti su 13.179 pazienti nel gruppo con placebo). Lo studio non era disegnato per valutare l’impatto dell’uso concomitante del corticosteroide per via inalatoria, e solo il 47% dei soggetti ha riferito l’utilizzo al basale di corticosteroidi per via inalatoria (ICS). Sicurezza ed efficacia di salmeterolo-FP rispetto a FP da solo nel trattamento dell’asma Sono stati condotti due studi multicentrici della durata di 26 settimane per confrontare la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo-FP rispetto al solo FP, uno in soggetti adulti e adolescenti (studio AUSTRI) e l’altro in soggetti pediatrici di 4-11 anni (studio VESTRI). Per entrambi gli studi, i soggetti arruolati avevano asma persistente da moderata a grave con anamnesi di ospedalizzazione correlata all’asma o riacutizzazione dell’asma nell’anno precedente. L’obiettivo principale di ogni studio era di determinare se l’aggiunta di LABA alla terapia ICS (salmeterolo-FP) era non inferiore a ICS (FP) da sola in termini di rischio di eventi gravi asmatici (ospedalizzazione correlata all’asma, intubazione endotracheale e morte). Un obiettivo secondario di efficacia di questi studi era di valutare se ICS/LABA (salmeterolo-FP) fosse superiore alla terapia ICS da sola (FP) in termini di grave riacutizzazione dell’asma (definita come deterioramento dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso a causa di asma che ha richiesto corticosteroidi sistemici).

Un totale di 11679 e 6208 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento negli studi AUSTRI e VESTRI, rispettivamente. Per l’endpoint primario di sicurezza, la non inferiorità è stata raggiunta per entrambi gli studi (vedere la tabella seguente). Eventi gravi correlati all’asma negli studi di 26 settimane AUSTRI e VESTRI AUSTRI VESTRI Salmeterolo-FP (n= 5834) FP (n=5845) Salmeterolo-FP (n= 3107) FP (n=3101) Endpoint composito (ospedalizzazioni correlate all’asma, intubazione endotracheale o decesso) 34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%) Rapporto di rischio (95% IC) SalmeteroloFP/FP 1,029 (0,6381,662)a 1,285 (0,7262,272)b Decesso 0 0 0 0 Ospedalizzazione correlata all’asma 34 33 27 21 Intubazione endotracheale 0 2 0 0 a Se la stima superiore del 95% IC risultante per il rischio relativo era inferiore a 2,0, è stata stabilita la non inferiorità. b Se la stima risultante del 95% IC superiore per il rischio relativo era inferiore a 2.675, è stata stabilita la non inferiorità. Per l’endpoint secondario di efficacia, la riduzione del tempo alla prima riacutizzazione dell’asma per salmeterolo-FP rispetto a FP è stata osservata in entrambi gli studi, tuttavia solo nello studio AUSTRI ha incontrato rilevanza statistica: AUSTRI VESTRI Salmeterolo-FP (n = 5834) FP (n=5845) Salmeterolo-FP (n = 3107) FP (n =3101) Numero di soggetti con una riacutizzazione di asma 480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%) Salmeterolo-FP/FP rapporto del rischio (95% IC) 0,787 (0,698, 0,888) 0,859 (0,729, 1,012) Popolazione pediatrica: Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini dai 6 ai 16 anni con asma sintomatica, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è ugualmente efficace al raddoppio della dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzionalità polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l’effetto sulle riacutizzazioni. In uno studio che ha randomizzato bambini dai 4 agli 11 anni [n = 428], salmeterolo/fluticasone propionato (Diskus) (50/100 mcg, una inalazione due volte al giorno) è stato confrontato con salmeterolo/fluticasone propionato sospensione pressurizzata (25/50 mcg, due inalazioni due volte al giorno) in uno studio di trattamento a 12 settimane. La variazione media dalla baseline aggiustata della media del flusso di picco respiratorio mattutino nelle settimane da 1 a 12 è stata di 37,7 L/min nel gruppo in trattamento con la (Diskus) e di 38,6 L/min nel gruppo in trattamento con la sospensione pressurizzata. In termini di giorni e notti liberi dall’uso di medicinali di soccorso e liberi da sintomi sono stati osservati miglioramenti in entrambi i gruppi di trattamento. È stato condotto uno studio multicentrico di 8 settimane, in doppio cieco, per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'inalatore con dose predosata di salmeterolo-FP (25/50 microgrammi, 1 o 2 inalazioni due volte al giorno) rispetto al solo FP (50 microgrammi, 1 o 2 inalazioni due volte al giorno) in pazienti pediatric

giapponesi (da 6 mesi a 4 anni di età) con asma bronchiale infantile. Il novantanove percento (148/150) e novantacinque percento (142/150) dei pazienti randomizzati a ricevere salmeterolo-FP o solo FP, rispettivamente, hanno completato il periodo di studio in doppio cieco. La sicurezza del trattamento a lungo termine con inalatore a dose predosata di salmeterolo-FP (25/50 microgrammi, 1 o 2 inalazioni due volte al giorno) è stata valutata in un periodo di estensione di 16 settimane, in aperto. Il novantatre percento (268/288) hanno completato il periodo di proroga. Lo studio non è riuscito a raggiungere l'endpoint primario di efficacia della variazione media rispetto al basale del punteggio totale dei sintomi dell'asma (periodo in doppio cieco). Non è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa a favore del salmeteroloFP rispetto a FP (95% Cl [-2,47; 0,54], p = 0,206). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza tra salmeterolo-FP rispetto al solo FP (periodo di 8 settimane in doppio cieco); inoltre, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con la somministrazione di salmeteroloFP nel periodo di estensione di 16 settimane in aperto. Tuttavia, i dati riguardo efficacia e sicurezza di salmeterolo-FP sono insufficienti a stabilire il rapporto benefico/rischio di salmeterolo-FP in bambini al di sotto di 4 anni d’età. Medicinali contenenti fluticasone propionato nell’asma durante la gravidanza Uno studio di coorte epidemiologico retrospettivo osservazionale che utilizza record sanitari elettronici provenienti dal Regno Unito è stato condotto per valutare il rischio di Malformazioni Congenite Maggiori (MCM) dopo l’esposizione nel primo trimestre al solo FP inalato e salmeterolo-FP in relazione ad ICS non FP. Nessun placebo è stato incluso in questo studio come confronto. All’interno della coorte di asma di 5362 gravidanze durante il primo trimestre ad ICS, sono stati identificati 131 MCM diagnosticati; 1612 (30%) sono stati esposti a FP o salmeterolo-FP di cui sono state identificate 42 MCM diagnosticate. L’Odds Ratio aggiustato per MCM diagnosticati entro 1 anno è stato di 1,1 (IC 95%: 0,5 - 2,3) per le donne FP esposte vs non FP esposte con asma moderata e 1,2 (IC 95%: 0,7 - 2,0) per donne con asma da significativa a grave. Nessuna differenza nel rischio di MCM è stata identificata in seguito all’esposizione durante il primo trimestre al solo FP rispetto al salmeterolo-FP. I rischi assoluti di MCM nei diversi stadi di gravità dell’asma variavano da 2,0 a 2,9 ogni 100 gravidanze esposte a FP, paragonabili ai risultati di uno studio di 15.840 gravidanze non esposte alle terapie per l’asma nel database di ricerca di medicina generale (2,8 eventi MCM per 100 gravidanze). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascuno di essi è simile a quella osservata quando i farmaci sono somministrati separatamente. Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente. Salmeterolo: Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell’effetto terapeutico. Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL o meno). Fluticasone propionato: La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente dal 5 all’11% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l’inalazione. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria. L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere ingerita ma contribuisce minimamente all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con un

disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata. La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 L) ed un’emivita finale di circa 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%. Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La principale via è rappresentata dal metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati. La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato. Popolazione pediatrica L’effetto del trattamento per 21 giorni con l’inalatore 25/50 mcg di salmeterolo e fluticasone propionato (2 inalazioni 2 volte al giorno con o senza apparecchio distanziatore) o l’inalatore di polvere secca Diskus bambini di età compresa fra 4 e 11 anni con asma lieve. L’esposizione sistemica al fluticasone propionato è stata simile per l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato con apparecchio distanziatore (107 pg hr/mL [95% CI: 45.7, 252.2]) e l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato polvere secca Diskus (138 pg hr/mL [95% CI: 69,3, 273,2]), ma inferiore per l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato (24 pg hr/mL [95% CI: 9,6, 60,2]). L’esposizione sistemica al salmeterolo è stata simile per l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato, l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato con apparecchio distanziatore e l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato polvere secca Diskus (126 pg hr/mL [95% CI: 70, 225]), 103 pg hr/mL [95% CI: 54, 200], e 110 pg hr/mL [95% CI: 55, 219], rispettivamente). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Negli studi sull’animale in cui il salmeterolo ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive. Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi nell’animale con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della somministrazione concomitante in ratti, a dosi associate all’induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si è osservato l’aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell’osso occipitale. Né salmeterolo xinafoato né il fluticasone propionato hanno mostrato alcun potenziale di genotossicità. Il propellente non clorofluorocarburo, norflurano, ha dimostrato, in un’ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipient

Propellente: norflurano (HFA134a) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C, proteggere dalla luce diretta del sole. Non forare o bruciare il contenitore anche quando esso sia vuoto. Come per la maggior parte dei farmaci contenuti in contenitori sotto pressione, l’effetto terapeutico di questo medicinale può diminuire quando il contenitore è freddo. 6.5. Natura e contenuto del contenitore La sospensione è contenuta in un contenitore sotto pressione in lega di alluminio sigillato con una valvola dosatrice. Il contenitore è posto in un inalatore in materiale plastico fornito di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere. Un contenitore sotto pressione eroga 120 dosi. I dispositivi sono disponibili in contenitori di cartone che contengono: 1 inalatore da 120 dosi 3 inalatori da 120 dosi È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. Numero di autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 Gennaio 2022

10. Data di revisione del testo

Dicembre 2021