SAMYR

1. Denominazione del medicinale

SAMYR 400 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile SAMYR 400 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativae quantitativa

 SAMYR 400 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo: Ademetionina (Solfo-Adenosil-L-Metionina) 1,4-butandisolfonato 760 mg pari a ione 400 mg Eccipienti con effetti noti: sodio idrossido  SAMYR 400 mg compresse gastroresistenti Una compressa gastroresistente contiene: Principio attivo: Ademetionina (Solfo-Adenosil-L-Metionina) 1,4-butandisolfonato 760 mg pari a ione 400 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Formafarmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile  polvere liofilizzata da bianca a giallastra  solvente:soluzione chiara da incolore a gialla Compressa gastroresistente, ovale da bianca a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento delle sindromi depressive negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento può essere iniziato attraverso somministrazione parenterale e continuato per via orale oppure si può iniziare per via orale.

Posologia Flaconcini: 1 flaconcino al giorno per cicli di 15-20 giorni, per via endovenosa o intramuscolare (equivalente a 400 mg/die). Compresse: 2 - 3 compresse al dì secondo prescrizione medica (equivalente a 800-1200 mg/die). La terapia può essere iniziata per via parenterale (un flaconcino al giorno per via endovenosa o intramuscolare per 15 - 20 giorni) e proseguita per via orale (2 - 3 compresse al giorno). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di ademetionina nei bambini non è stata stabilita. Anziani Gli studi clinici condotti con ademetionina non hanno arruolato un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni, tale da determinare se rispondono in modo differente dai soggetti più giovani. L’esperienza clinica riportata non ha identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere fatta con cautela, iniziando dalla dose più bassa all’interno del range terapeutico, e considerando la più alta frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti oppure di altre terapie farmacologiche. Pazienti con compromissione renale. Sono presenti dati clinici limitati in pazienti affetti da alterazioni della funzionalità renale. Perciò si raccomanda cautela quando si somministra ademetionina a tali pazienti. Pazienti con compromissione epatica I parametri farmacocinetici sono simili nei volontari sani e nei pazienti con patologie epatiche croniche. Modo di somministrazione Polvere e solvente per soluzione iniettabil

La polvere liofilizzata per somministrazione IM o IV deve essere dissolta usando il relativo solvente al momento dell’uso, la porzione non utilizzata deve essere scartata. La dose appropriata di ademetionina per la somministrazione IV deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione salina ed infusa lentamente. Ademetionina non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o soluzioni contenenti ioni calcio. Se la polvere di liofilizzato appare diversa dal colore bianco/giallastro (a causa di una lesione della fiala oppure a causa della esposizione al calore), il prodotto non deve essere utilizzato. Compresse Le compresse di ademetionina devono essere deglutite intere e non masticate. Per un migliore assorbimento della sostanza attiva e per un effetto terapeutico completo, le compresse di ademetionina non devono essere assunte ai pasti. Le compresse di ademetionina devono essere estratte dal blister immediatamente prima dell’uso. Se le compresse appaiono diverse dal colore bianco/giallastro (a causa della presenza di fori nell’ involucro in alluminio), si raccomanda di non utilizzare il prodotto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti affetti da difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (es. deficit della cistationina betasintetasi, difetti del metabolismo della vitamina B12).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L'iniezione per via endovenosa va praticata lentamente (vedere paragrafo 4.2). I livelli di ammonio devono essere monitorati in pazienti con stati precirrotici e cirrotici o di iperammoniemia dopo somministrazione orale di ademetionina. Poichè deficit di vitamina B12 e folato possono diminuire i livelli di ademetionina, i pazienti a rischio (affetti da anemia, da patologie epatiche, in gravidanza o in caso di potenziali deficit vitaminici dovuti ad altre patologie o ad abitudini alimentari come ad esempio i veganiani) dovrebbero effettuare test del sangue routinariamente per controllare i livelli plasmatici. In caso si riscontrassero dei deficit, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o folato prima o in concomitanza con la somministrazione di ademetionina (vedere paragrafo 5.2).

Suicidio/Ideazione suicidaria (in pazienti con sindromi depressive) La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione specificativa. Poichè possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali Samyr è prescritto possono anche essere associate ad un aumento del rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. È sconsigliata l’assunzione in pazienti con malattia bipolare. Sono stati riportati casi di passaggio dalla depressione all’ipomania o alla mania quando in trattamento con ademetionina. In letteratura è stato riportato un solo caso di sindrome serotoninergica in pazienti che assumono ademetionina e clomipramina. Sebbene si supponga che l’interazione sia potenziale, si raccomanda cautela quando si somministra ademetionina in concomitanza con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali e fito integratori a base di triptofano (vedere paragrafo 4.5).

L’efficacia di ademetionina nel trattamento della depressione è stata studiata attraverso studi clinici a breve termine (durata di 3-6 settimane). L’efficacia di ademetionina nel trattamento della depressione per periodi più lunghi non è nota. I pazienti devono essere incoraggiati ad informare i propri medici se i loro sintomi non si riducono oppure peggiorano durante il trattamento a base di ademetionina. I pazienti affetti da depressione sono a rischio di suicidio e di altri eventi seri pertanto devono ricevere un supporto psichiatrico continuo durante la terapia a base di ademetionina per assicurare che i sintomi della depressione siano adeguatamente considerati e trattati. In pazienti in trattamento con ademetionina sono stati riportati casi di ansia transiente oppure di esacerbazione di stati di ansia. Nella maggior parte dei casi, non è stato necessario interrompere il trattamento. In pochi casi, gli stati d’ansia si sono risolti riducendo il dosaggio oppure interrompendo la terapia. Interferenza con il saggio immunologico per la omocisteina Ademetionina interferisce con i saggi immunologici per la omocisteina, in pazienti in trattamento con ademetionina il saggio può mostrare livelli elevati falsati di omocisteina plasmatica. Pertanto, in pazienti in trattamento con ademetionina, si raccomanda di utilizzare saggi non immunologici per misurare i livelli plasmatici di omocisteina. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Samyr 400 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”. Samyr 400 mg compresse gastroresistenti contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È stata riportata sindrome serotoninergica in pazienti che assumono ademetionina e clomipramina. Pertanto si raccomanda cautela quando si somministra ademetionina in concomitanza con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali e fito integratori a base di triptofano (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Gravidanza e allattamento

Quando richiesto da particolari condizioni cliniche (colestasi, vomito gravidico), può essere impiegato con tranquillità in corso di gravidanza senza conseguenze indesiderate per la madre ed il feto. Gravidanza Durante studi clinici condotti su pazienti con colestasi gravidica non sono state osservate reazioni avverse nelle donne trattate con ademetionina a dosaggi terapeutici negli ultimi tre mesi di gravidanza. È consigliabile somministrare ademetionina nei primi tre mesi di gravidanza solo se assolutamente necessario. Allattamento Ademetionina deve essere assunta durante l’allattamento solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il neonato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con ademetionina, in alcuni pazienti si sono verificati casi di capogiro. Pertanto, si consiglia di non guidare o di usare macchinari fino a quando non si è ragionevolmente certi che la terapia a base di ademetionina non influisce sulla capacità di guidare e di svolgere tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

Non sono stati segnalati casi di assuefazione o di farmaco-dipendenza. Raramente, e in soggetti particolarmente sensibili, SAMYR può provocare disturbi del ritmo sonno-veglia. Data l'acidità del pH a cui, per ragioni di stabilità, è mantenuto il principio attivo nelle compresse, da parte di alcuni pazienti sono stati segnalati, dopo somministrazione del prodotto per via orale, pirosi e senso di peso epigastrico. In pazienti con sindrome depressiva è stato riportato ideazione/comportamento suicidario (vedere il paragrafo 4.4). Durante gli studi clinici, più di 2100 pazienti sono stati esposti ad ademetionina. Gli eventi maggiormente riportati durante il trattamento con ademetionina sono stati; cefalea, diarrea e nausea. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati, con le frequenze di seguito indicate, sia durante studi clinici con ademetionina (n= 2115) che a seguito di segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse sono elencate per classe di sistema di organi e le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000; <1/100), rara (≥1/10000,

<1/1000) molto rara (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili) Classe di sistema di organi Frequenza Reazione avversa Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, nausea Non comune Secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbo gastrointestinale, vomito. Rara Distensione addominale, esofagite Patologie epatobiliari Rara Non nota Colica biliare Cirrosi epatica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Astenia, edema, piressia, brividi* , reazioni in sede di somministrazione* , necrosi al sito di iniezione* Rara Malessere Non nota Sintomi simil-influenzali Disturbi del sistema Immunitario Non comune Ipersensibilità, reazione anafilattoide o reazione anafilattica (es. vampate, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, dolore toracico, oppressione al petto, alterazione della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia)* Infezioni ed Infestazioni Non comune Infezione delle vie urinarie Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Artralgia, spasmi muscolari Patologie del Sistema Comune Cefalea,

nervoso Non comune Capogiri, parestesia, disgeusia* Distrubi psichiatrici Comune Ansia, insonnia Non comune Agitazione, stato confusionale Rara Ideazione/comportamento suicidario (vedere il paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Edema della laringe * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Non comune Iperidrosi, angioedema* reazioni allergiche cutanee (es rash, prurito, orticaria, eritema)* Patologie cardiache Non nota Disturbi cardiovascolari Patologie vascolari Non comune Vampate, ipotensione, flebite *Agli effetti indesiderati provenienti da segnalazioni spontanee, che non sono stati osservati durante gli studi clinici, è stata attribuita una frequenza pari a “non comune”, in base al fatto che la stima del limite superiore del 95% dell’ intervallo di confidenza non è superiore a 3/X dove X=2115 (numero totale dei soggetti arruolati negli studi clinici). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio con ademetionina, il medico deve contattare i centri antiveleno locali. In generale i pazienti devono essere monitorati e deve essere fornita loro terapia di supporto.

5. Proprietàfarmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, Aminoacidi e derivati. Codice ATC: A16AA02 Ademetionina o S-Adenosil L-metionina, è un derivato dell’amminoacido metionina. A causa della sua instabilità strutturale, per essere utilizzata come medicinale orale, l’ademetionina deve essere stabilizzata sottoforma di sale. La sostanza attiva è il sale, ademetionina 1,4-butandisolfonato (ademetionina SD4). Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici La S-Adenosil L-metionina (ademetionina) è un amminoacido naturalmente presente a distribuzione pressoché ubiquitaria nei tessuti e nei fluidi dell'organismo, dove interviene in importanti processi biologici negli uomini e negli animali principalmente come coenzima e come donatore di gruppi metilici (reazioni di transmetilazione). La transmetilazione è inoltre essenziale nello sviluppo del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari e contribuisce alla fluidità delle membrane. Ademetionina può penetrare la barriera ematoencefalica e la transmetilazione ademetionina-mediata è critica nella formazione dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale incluse le catecolamine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina. L’ademetionina è anche precursore dei composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, CoA, ecc.) nelle reazioni di transulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante nel fegato è importante nella detossificazione epatica. Ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione in pazienti affetti da malattie epatiche causate da alcol e non. Sia il folato che la vitamina B12 sono co-fattori essenziali nel metabolismo e nel ripristino dell’ademetionina. Il trasferimento del gruppo metilico (transmetilazione) dalla ademetionina a molecole biologiche come ormoni, neurotrasmettitori, acidi nucleici, proteine, fosfolipidi costituisce una tappa fondamentale nei processi metabolici dell'organismo. Nell'infanzia e nell'adolescenza i livelli di ademetionina sono elevati, nell'adulto essi decrescono in maniera apprezzabile e si riducono ulteriormente nell'anziano.

In soggetti depressi è stata dimostrata una carenza di ademetionina nel liquido cerebrospinale. Dati sperimentali ottenuti nell'animale e nell'uomo hanno dimostrato che l'ademetionina è in grado di superare la barriera ematoencefalica e pertanto produrre un aumento dei livelli cerebrali e liquorali del composto. Un aumento delle concentrazioni di ademetionina è in grado di influenzare pertanto i processi di transmetilazione che assumono particolare importanza a livello cerebrale in quanto intervengono nel metabolismo dei neurotrasmettitori catecolaminici (dopamina, noradrenalina, adrenalina), indolaminici (serotonina e melatonina) ed imidazolici (istamina). Un trattamento con ademetionina è in grado di aumentare il turnover di alcuni neurotrasmettitori quali serotonina e noradrenalina. Un'altra importante azione farmacologica dell'ademetionina è svolta a livello delle membrane neuronali dove una corretta metilazione dei fosfolipidi è alla base di una corretta fluidità delle membrane stesse. Quando vi è una diminuita fluidità delle membrane anche l'attività -recettoriale è diminuita come ad esempio nei processi di invecchiamento; in questi casi dati sperimentali hanno dimostrato che un trattamento cronico con ademetionina è in grado di ripristinare una corretta metilazione dei fosfolipidi e una corretta funzionalità recettoriale. Depressione L’ademetionina è stata somministrata per via orale o parenterale nella gestione della depressione. Da un'analisi dei dati di letteratura sull'efficacia dell’ademetionina nel trattamento dei disturbi è risultato che ademetionina è dotata di attività antidepressiva in pazienti affetti da differenti tipi di depressione (endogena unipolare, neurotica, disturbi distimici). L'azione antidepressiva si manifesta entro 5 - 7 giorni di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico di SAMYR è di tipo bi-esponenziale ed è composto da una fase apparente di distribuzione rapida nei tessuti e da una fase di depurazione caratterizzata da un'emivita di circa 1,5 ore. Per via intramuscolare l'assorbimento del farmaco è praticamente completo (96%); i valori plasmatici massimi di ademetionina si raggiungono dopo circa 45 minuti dalla somministrazione.

La biodisponibilità orale è aumentata quando l’ademetionina è somministrata in condizioni di digiuno. La concentrazione di picco plasmatico ottenuta dopo somministrazione delle compresse gastroresistenti è dose correlata con picco di concentrazioni plasmatiche di 0.5 a 1 mg/l raggiunto da 3 a 5 ore dopo una somministrazione singola compresa tra 400 mg fino a 1000 mg. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a tornare a valori basali entro le 24 ore. Distribuzione Volumi di distribuzione di 0,41 e 0,44 l/kg sono stati riportati per dosaggi di 100 mg e 500 mg di ademetionina rispettivamente. Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile essendo minore o uguale del 5%. Metabolismo Le reazioni che producono, consumano e rigenarano ademetionina prendono il nome di ciclo dell’ademetionina. Nel primo passaggio di questo ciclo, una metilasi ademetionina dipendente utilizza ademetionina come substrato per produrre la Sadenosil omocisteina. La S-adenosil omocisteina è poi idrolizzata in omocisteina e adenosina dalla SAdenosil omocisteina idrolasi. L’omocisteina è poi ritrasformata in metionina con il trasferimento di un gruppo metile dal 5metiltetraidrofolato. Alla fine, la metionina può essere convertita ad ademetionina, completando il ciclo. Escrezione In uno studio in cui è stata somministrata ademetionina radioattiva (14C del gruppo metile) per via orale in 3 volontari sani, l’escrezione urinaria della radioattività è stata pari a 15,5  1,5 % dopo 48 ore e l’escrezione fecale è stata pari a 23,5  3,5 % dopo 72 ore, lasciando approssimativamente il 60% incorporato in accumuli stabili.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati eseguiti studi tossicologici, sia a dosi singole che ripetute, in specie animali multiple, inclusi topi, ratti, criceti e cani di entrambi i sessi per via orale e intravenosa. Test di tossicità ripetuta hanno indicato che i reni sono gli organi bersaglio nei ratti e nei criceti e in misura minore nei cani. Probabilmente, nei ratti un ulteriore organo bersaglio sono i testicoli. Non sono state osservate ulteriori modifiche significative in altri organi. Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e di mutagenesi che non hanno dimostrato nessun altro segno rilevante di tossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

 SAMYR 400 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Una fiala di solvente da 5 ml contiene: acqua per preparazioni iniettabili, Llisina, sodio idrossido.  SAMYR 400 mg compresse gastroresistenti Cellulosa microcristallina, magnesio stearato, polietilenglicole 6000, polimetacrilati, polisorbati, silice colloidale, silicone emulsionato, sodio-amido glicolato, talco, sodio idrossido.

6.2 Incompatibilità

Il SAMYR 400 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile non va miscelato con soluzioni alcaline o contenenti ioni di calcio (vedere paragrafo 4.2). SAMYR compresse gastroresistenti Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

 SAMYR 400 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: 3 anni  SAMYR 400 mg compresse gastroresistenti: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

SAMYR 400 mg compresse gastroresistenti Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. SAMYR 400 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Conservare a temperatura non superiore a 30° C. Dal punto di vista chimico-fisico il prodotto ricostituito rimane stabile per 6 ore. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, le condizioni di conservazione (dopo ricostituzione) sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e comunque non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non avvenga in condizioni di asepsi controllata e validata.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

SAMYR compresse gastroresistenti  Astuccio contenente 2 blister (alluminio/alluminio) da 10 compresse gastroresistenti da 400 mg SAMYR polvere e solvente per soluzione iniettabile  Astuccio contenente 5 flaconcini di vetro a chiusura ermetica (tappo di gomma e ghiera in alluminio con coperchio in polipropilene) da 400 mg + 5 fiale di vetro contenenti 5 ml di solvente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Modalità di apertura della fiala di solvente: INDICAZIONI PER L'APERTURA:  posizionare la fiala come indicato nella figura 1;  esercitare una pressione con il pollice posto sopra il punto colorato come indicato nella figura 2. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIOMylan Italia S.r.l Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

- SAMYR “400mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 5 flaconcini polvere + 5 fiale solvente da 5ml - A.I.C.: n. 022865176 - SAMYR 400 mg compresse gastroresistenti 20 compresse gastroresistenti da 400 mg - A.I.C.: n. 022865188

9. Datadi primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 28.04.1993

Data del rinnovo più recente: 01.06.2010

10. Datadi revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

SAMYR 100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile SAMYR 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti

2. Composizione qualitativae quantitativa

 SAMYR 100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo: Ademetionina (Solfo-Adenosil-L-Metionina) solfato p-toluensolfonato 192 mg pari a ione 100 mg Eccipienti con effetti noti: sodio idrossido  SAMYR 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Un flaconcino di polvere contiene: Principio attivo: Ademetionina 1,4-butandisolfonato 380 mg pari a ione 200 mg Eccipienti con effetti noti: sodio idrossido  SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti Una compressa gastroresistente contiene: Principio attivo: Ademetionina 1,4-butandisolfonato 380 mg pari a ione 200 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Formafarmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile  polvere liofilizzata da bianca a giallastra  dolvente:soluzione chiara da incolore a gialla Compressa gastroresistente rotonda, gialla .

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento delle sindromi depressive negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento può essere iniziato attraverso somministrazione parenterale e continuato per via orale oppure si può iniziare per via orale. Posologia Flaconcini: 1-2 flaconcini al dì per cicli di 15-20 giorni, per via endovenosa o intramuscolare (equivalente a 100-200 mg/die o equivalente a 200-400mg/die). Compresse: Terapia di attacco: 400 mg 2-3 volte al dì per 15-30 giorni (equivalente a 800-1200 mg/die). Terapia di mantenimento: 200 mg 2-3 volte al dì secondo prescrizione medica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ademetionina nei bambini non è stata stabilita. Anziani Gli studi clinici condotti con ademetionina non hanno arruolato un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni, tale da determinare se rispondono in modo differente dai soggetti più giovani. L’esperienza clinica riportata non ha identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere fatta con cautela, iniziando dalla dose più bassa all’interno del range terapeutico, e considerando la più alta frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti oppure di altre terapie farmacologiche. Pazienti con compromissione renale. Sono presenti dati clinici limitati in pazienti affetti da alterazioni della funzionalità renale. Perciò si raccomanda cautela quando si somministra ademetionina a tali pazienti. Pazienti con compromissione epatica I parametri farmacocinetici sono simili nei volontari sani e nei pazienti con patologie epatiche croniche. Modo di somministrazion

Polvere e solvente per soluzione iniettabile La polvere liofilizzata per somministrazione IM o IV deve essere dissolta usando il relativo solvente al momento dell’uso, la porzione non utilizzata deve essere scartata. La dose appropriata di ademetionina per la somministrazione IV deve essere ulteriormente diluita in 250 ml di soluzione salina ed infusa lentamente. Ademetionina non deve essere mescolata con soluzioni alcaline o soluzioni contenenti ioni calcio. Se la polvere di liofilizzato appare diversa dal colore bianco/giallastro (a causa di una lesione della fiala oppure a causa della esposizione al calore), il prodotto non deve essere utilizzato. Compresse Le compresse di ademetionina devono essere deglutite intere e non masticate. Per un migliore assorbimento della sostanza attiva e per un effetto terapeutico completo, le compresse di ademetionina non devono essere assunte ai pasti. Le compresse di ademetionina devono essere estratte dal blister immediatamente prima dell’uso. Se le compresse appaiono di colore brunastro (a causa della presenza di fori nell’ involucro in alluminio), si raccomanda di non utilizzare il prodotto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti affetti da difetti genetici che influenzano il ciclo della metionina e/o causano omocistinuria e/o iperomocisteinemia (es.deficit della cistationina betasintetasi, difetti del metabolismo della vitamina B12).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

L'iniezione per via endovenosa va praticata lentamente (vedere paragrafo 4.2). I livelli di ammonio devono essere monitorati in pazienti con stati precirrotici e cirrotici o di iperammoniemia dopo somministrazione orale di ademetionina. Poichè deficit di vitamina B12 e folato possono diminuire i livelli di ademetionina, i pazienti a rischio (affetti da anemia, da patologie epatiche, in gravidanza o in caso di potenziali deficit vitaminici dovuti ad altre patologie o ad abitudini alimentari come ad esempio i veganiani) dovrebbero effettuare test del sangue routinariamente per controllare i livelli plasmatici. In caso si riscontrassero de

deficit, si raccomanda il trattamento con vitamina B12 e/o folato prima o in concomitanza con la somministrazione di ademetionina (vedere pararagrafo 5.2). Suicidio/Ideazione suicidaria (in pazienti con sindromi depressive)La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione specificativa. Poichè possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali Samyr è prescritto possono anche essere associate ad un aumento del rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. È sconsigliata l’assunzione in pazienti con malattia bipolare. Sono stati riportati casi di passaggio dalla depressione all’ipomania o alla mania, quando in trattamento con ademetionina. In letteratura è stato riportato un solo caso di sindrome serotoninergica in pazienti che assumono ademetionina e clomipramina. Sebbene si supponga ch

l’interazione sia potenziale , si raccomanda cautela quando si somministra ademetionina in concomitanza con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e medicinali e fito integratori a base di triptofano (vedere paragrafo 4.5). L’efficacia di ademetionina nel trattamento della depressione è stata studiata attraverso studi clinici a breve termine (durata di 3-6 settimane). L’efficacia di ademetionina nel trattamento della depressione per periodi più lunghi non è nota. I pazienti devono essere incoraggiati ad informare i propri medici se i loro sintomi non si riducono oppure peggiorano durante il trattamento a base di ademetionina. I pazienti affetti da depressione sono a rischio di suicidio e di altri eventi seri pertanto devono ricevere un supporto psichiatrico continuo durante la terapia a base di ademetionina per assicurare che i sintomi della depressione siano adeguatamente considerati e trattati. In pazienti in trattamento con ademetionina sono stati riportati casi di ansia transiente oppure di esacerbazione di stati di ansia. Nella maggior parte dei casi, non è stato necessario interrompere il trattamento. In pochi casi, gli stati d’ansia si sono risolti riducendo il dosaggio oppure interrompendo la terapia. Interferenza con il saggio immunologico per la omocisteina Ademetionina interferisce con i saggi immunologici per la omocisteina, in pazienti in trattamento con ademetionina il saggio può mostrare livelli elevati falsati di omocisteina plasmatica. Pertanto, in pazienti in trattamento con ademetionina, si raccomanda di utilizzare saggi non immunologici per misurare i livelli plasmatici di omocisteina. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Samyr 100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”. Samyr 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”. Samyr 200 mg compresse gastroresistenti contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È stata riportata sindrome serotoninergica in pazienti che assumono ademetionina e clomipramina. Pertanto, si raccomanda cautela quando s

somministra ademetionina in concomitanza con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli antidepressivi triciclici (come la clomipramina) e i medicinali e fito integratori a base di triptofano (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Durante studi clinici condotti su pazienti con colestasi gravidica non sono state osservate reazioni avverse nelle donne trattate con ademetionina a dosaggi terapeutici negli ultimi tre mesi di gravidanza. È consigliabile somministrare ademetionina nei primi tre mesi di gravidanza solo se assolutamente necessario. È consigliabile somministrare ademetionina nei primi tre mesi di gravidanza solo se assolutamente necessario. Allattamento Ademetionina deve essere assunta durante l’allattamento solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il neonato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante il trattamento con ademetionina, in alcuni pazienti si sono verificati casi di capogiro. Pertanto, si consiglia di non guidare o di usare macchinari fino a quando non si è ragionevolmente certi che la terapia a base di ademetionina non influisce sulla capacità di guidare e di svolgere tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

Non sono stati segnalati casi di assuefazione o di farmaco-dipendenza. Raramente, e in soggetti particolarmente sensibili, il SAMYR può provocare disturbi del ritmo sonno-veglia. Data l'acidità del pH a cui, per ragioni di stabilità, è mantenuto il principio attivo nelle compresse, da parte di alcuni pazienti sono stati segnalati, dopo somministrazione del prodotto per via orale, pirosi e senso di peso epigastrico. In pazienti con sindrome depressiva è stato riportato ideazione/comportamento suicidario (vedere il paragrafo 4.4). Durante gli studi clinici, più di 2100 pazienti sono stati esposti ad ademetionina. Gli eventi maggiormente riportati durante il trattamento con ademetionina sono stati; cefalea, diarrea e nausea. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati, con le frequenze di seguito indicate, sia durante studi clinici con ademetionina (n= 2115) che a seguito di segnalazioni spontanee.

Le reazioni avverse sono elencate per classe di sistema di organi e le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000; <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000) molto rara (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili) Classe di sistema di organi Frequenza Reazione avversa Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, nausea Non comune Secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza, dolore gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, disturbo gastrointestinale, vomito. Rara Distensione addominale, esofagite Patologie epatobiliari Rara Non nota Colica biliare Cirrosi epatica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Astenia, edema, piressia, brividi* , reazioni in sede di somministrazione* , necrosi al sito di iniezione* Rara Malessere Non nota Sintomi simil-influenzali Disturbi del sistema Immunitario Non comune Ipersensibilità, reazione anafilattoide o reazione anafilattica (es. vampate, dispnea, broncospasmo, dolore alla schiena, dolore toracio, oppressione al petto, alterazione della pressione arteriosa (ipotensione, ipertensione) o della frequenza cardiaca (tachicardia, bradicardia)* Infezioni ed Infestazioni Non comune Infezione delle vie urinarie Patologie del sistema Non comune Artralgia, spasmi muscolar

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie del Sistema nervoso Comune Cefalea, Non comune Capogiri, parestesia, disgeusia* Distrubi psichiatrici Comune Ansia, Insonnia Non comune Agitazione, stato confusionale Rara Ideazione/comportamento suicidario (vedere il paragrafo 4.4). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Edema della laringe * Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Non comune Iperidrosi, angioedema* reazioni allergiche cutanee (es rash, prurito, orticaria, eritema)* Patologie cardiache Non nota Disturbi cardiovascolari Patologie vascolari Non comune Vampate, ipotensione, flebite *Agli effetti indesiderati provenienti da segnalazioni spontanee, che non sono stati osservati durante gli studi clinici, è stata attribuita una frequenza pari a “non comune”, in base al fatto che la stima del limite superiore del 95% dell’ intervallo di confidenza non è superiore a 3/X dove X=2115 (numero totale dei soggetti arruolati negli studi clinici). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio con ademetionina, il medico deve contattare i centri antiveleno locali. In generale i pazienti devono essere monitorati e deve essere fornita loro terapia di supporto.

5. Proprietàfarmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, Aminoacidi e derivati. Codice ATC: A16AA02 Ademetionina o S-Adenosil L-metionina, è un derivato dell’amminoacido metionina. A causa della sua instabilità strutturale, per essere utilizzata come medicinale orale, l’ademetionina deve essere stabilizzata sottoforma di sale. La sostanza attiva è il sale, ademetionina 1,4-butandisolfonato (ademetionina SD4). Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici La S-Adenosil L-metionina (Ademetionina) è un amminoacido naturalmente presente a distribuzione pressoché ubiquitaria nei tessuti e nei fluidi dell'organismo, dove interviene in importanti processi biologici negli uomini e negli animali principalmente come coenzima e come donatore di metili (reazioni di transmetilazione). La transmetilazione è inoltre essenziale nello sviluppo del doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari e contribuisce alla fluidità delle membrane. Ademetionina può penetrare la barriera emato encefalica e la transmetilazione ademetionina mediata è critica nella formazione dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale incluse le catecolamine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e istamina. L’ademetionina è anche precursore dei composti solforati fisiologici (cisteina, taurina, glutatione, CoA, ecc.) nelle reazioni di transulfurazione. Il glutatione, il più potente antiossidante nel fegato, è importante nella detossificazione epatica. Ademetionina aumenta i livelli epatici di glutatione in pazienti affetti da malattie epatiche causate da alcol e non. Sia il folato che la vitamina B12 sono co-fattori essenziali nel metabolismo e nel ripristino di ademetionina. Il trasferimento del gruppo metilico (transmetilazione) da ademetionina a molecole biologiche come ormoni, neurotrasmettitori, acidi nucleici, proteine,

fosfolipidi costituisce una tappa fondamentale nei processi metabolici dell'organismo. Nell'infanzia e nell'adolescenza i livelli di ademetionina sono elevati, nell'adulto essi decrescono in maniera apprezzabile e si riducono ulteriormente nella terza età. I processi di transmetilazione assumono particolare valore a livello cerebrale in quanto intervengono nel metabolismo dei neurotrasmettitori catecolaminici (dopamina, noradrenalina, adrenalina), indolaminici (serotonina e melatonina) ed imidazolici (istamina). L’ademetionina esogena supera la barriera ematoencefalica, incrementa la concentrazione di ademetionina liquorale ed aumenta nel cervello il turnover di serotonina e noradrenalina. Inoltre il trattamento cronico con ademetionina consente di prevenire la riduzione della metilazione dei fosfolipidi che si verifica durante la senescenza; di conseguenza viene conservata la fluidità delle membrane sinaptosomiali e l'efficienza dei recettori -adrenergici. Questi dati hanno suggerito l'impiego di ademetionina nelle sindromi depressive, caratterizzate da un ridotto turnover di serotonina e/o noradrenalina e da una inadeguata sensibilità -recettoriale. Depressione L’ademetionina è stata somministrata per via orale o parenterale nella gestione della depressione. Da un'analisi dei dati di letteratura sull'efficacia dell’ademetionina nel trattamento dei disturbi è risultato che ademetionina è dotata di attività antidepressiva in pazienti affetti da differenti tipi di depressione (endogena unipolare, neurotica, disturbi distimici). L'azione antidepressiva si manifesta entro 5 - 7 giorni di trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nell'uomo, dopo somministrazione endovenosa, il profilo farmacocinetico di SAMYR è di tipo bi-esponenziale ed è composto da una fase apparente di distribuzione rapida nei tessuti e da una fase di depurazione caratterizzata da un'emivita di circa 1,5 ore. Per via intramuscolare l'assorbimento del farmaco è praticamente completo (96%); i valori plasmatici massimi di ademetionina si raggiungono dopo circa 45 minuti dalla somministrazione.

La biodisponibilità orale è aumentata quando l’Ademetionina è somministrata in condizioni di digiuno. La concentrazione di picco plasmatico ottenuta dopo somministrazione delle compresse gastroresistenti è dose correlata con picco di concentrazioni plasmatiche di 0,5 a 1 mg/l raggiunto da 3 a 5 ore dopo una somministrazione singola compresa tra 400 mg fino a 1000 mg. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a tornare a valori basali entro le 24 ore. Distribuzione Volumi di distribuzione di 0,41 e 0,44 l/kg sono stati riportati per dosaggi di 100 mg e 500 mg di Ademetionina rispettivamente. Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile essendo minore o uguale del 5%. Metabolismo Le reazioni che producono, consumano e rigenarano ademetionina prendono il nome di ciclo dell’Ademetionina. Nel primo passaggio di questo ciclo, una metilasi ademetionina dipendente utilizza ademetionina come substrato per produrre la Sadenosil omocisteina. La S-adenosil omocisteina è poi idrolizzata in omocisteina e adenosina dalla SAdenosil omocisteina idrolasi. L’omocisteina è poi ritrasformata in metionina con il trasferimento di un gruppo metile dal 5metiltetraidrofolato. Alla fine, la metionina può essere convertita ad ademetionina, completando il ciclo. Escrezione In uno studio in cui è stata somministrata ademetionina radioattiva (14C del gruppo metile) per via orale in 3 volontari sani, l’escrezione urinaria della radioattività è stata pari a 15,5  1,5 % dopo 48 ore e l’escrezione fecale è stata pari a 23,5  3,5 % dopo 72 ore, lasciando approssimativamente il 60% incorporato in accumuli stabili.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati eseguiti studi tossicologici sia a dosi singole che ripetute in specie animali multiple, inclusi topi, ratti, criceti e cani di entrambi i sessi per via orale e intravenosa. Test di tossicità ripetuta hanno indicato che i reni sono gli organi bersaglio nei ratti e nei criceti e in misura minore nei cani. Probabilmente, nei ratti un ulteriore organo bersaglio sono i testicoli. Non sono state osservate ulteriori modifiche significative in altri organi.

Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e di mutagenesi che non hanno dimostrato nessun altro segno rilevante di tossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

 SAMYR 100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Un flaconcino di polvere 100 mg contiene: mannitolo. Una fiala di solvente da 5 ml contiene: acqua per preparazioni iniettabili, L-lisina, sodio idrossido  SAMYR 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Un flaconcino di polvere 100 mg contiene: mannitolo. Una fiala di solvente da 5 ml contiene: acqua per preparazioni iniettabili, L-lisina, sodio idrossido  SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti Silice colloidale, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato, copolimero acido metacrilico, polietilenglicole 6000, simeticone, polisorbato 80, sodio idrossido, talco, ossido di ferro.

6.2 Incompatibilità

Il SAMYR 100 mg/5ml e 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile non va miscelato con soluzioni alcaline o contenenti ioni di calcio (vedere paragrafo 4.2). SAMYR compresse gastroresistenti Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

 SAMYR 100 mg/5ml e 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: 3 anni  SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti: 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. SAMYR 100 mg/5 ml e 200 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Conservare a temperatura non superiore a 30° C. Dal punto di vista chimico-fisico il prodotto ricostituito rimane stabile per 6 ore. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, le condizioni di conservazione (dopo ricostituzione) sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e comunque no

devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la ricostituzione non avvenga in condizioni di asepsi controllata e validata.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

SAMYR 100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile  Astuccio contenente 5 flaconcini di vetro a chiusura ermetica (tappo di gomma e ghiera metallica in alluminio) da 100 mg + 5 fiale di vetro contenenti 5 ml di solvente. SAMYR 200 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile  Astuccio contenente 5 flaconcini di vetro a chiusura ermetica (tappo di gomma e ghiera metallica in alluminio) da 200 mg + 5 fiale di vetro contenenti 5 ml di solvente. SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti  Astuccio contenente 2 blister (alluminio/alluminio) da 10 compresse gastroresistenti da 200 mg. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Modalità di apertura della fiala di solvente: INDICAZIONI PER L'APERTURA:  posizionare la fiala come indicato nella figura 1;  esercitare una pressione con il pollice posto sopra il punto colorato come indicato nella figura 2.  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla nomativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan Italia S.r.l Via Vittor Pisani 20, 20124 Milan

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

- SAMYR 100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 5 flaconcini polvere +5 fiale solvente da 5 ml - A.I.C.: n. 022865149 - SAMYR 200mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - 5 flaconcini polvere +5 fiale solvente 5 ml - A.I.C.: n. 022865190 - SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti - 20 compresse gastroresistenti da 200 mg - A.I.C.: n. 022865202

9. Datadi primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: - SAMYR “100 mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 5 flaconcini polvere +5 fiale solvente da 5 ml: 16.08.1983 - SAMYR “ 200mg/5ml polvere e solvente per soluzione iniettabile” 5 flaconcini polvere +5 fiale solvente 5 ml: 21.06.1984 - SAMYR 200 mg compresse gastroresistenti “20 compresse gastroresistenti da 200 mg” : 09.07.1982 Data del rinnovo più recente: 01.06.2010

10. Datadi revisione del testo