SELEXIPAG EG

1. Denominazione del medicinale

Selexipag EG 200 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 400 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 600 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 800 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 1 000 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 1 200 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 1 400 microgrammi compresse rivestite con film Selexipag EG 1 600 microgrammi compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Selexipag EG 200 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 400 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 600 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 600 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 800 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 800 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 1 000 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 000 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 1 200 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 200 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 1 400 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 400 microgrammi di selexipag. Selexipag EG 1 600 microgrammi compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 600 microgrammi di selexipag. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Selexipag EG 200 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, rotonde, con “A2” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 7 mm. Selexipag EG 400 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore viola, rotonde, con “A4” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 7 mm.

Selexipag EG 600 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore rosso, rotonde, con “A6” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 7 mm. Selexipag EG 800 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore marrone, rotonde, con “A8” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 5,5 mm. Selexipag EG 1 000 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore rosso, rotonde, con “A10” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 5,6 mm Selexipag EG 1 200 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore viola, rotonde, con “A12” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 6,5 mm. Selexipag EG 1 400 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro, rotonde, con “A14” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con un diametro di circa 6,6 mm Selexipag EG 1 600 microgrammi compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore marrone, rotonde, con “A16” impresso su un lato e lisce sull’altro lato e con diametro di circa 7 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Selexipag è indicato per il trattamento a lungo termine dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) in pazienti adulti in Classe Funzionale (FC) WHO II e III, sia come terapia di associazione nei pazienti controllati in maniera insufficiente con un antagonista recettoriale dell’endotelina (ERA) e/o un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), che in monoterapia nei pazienti che non sono candidabili a tali terapie. L’efficacia è stata dimostrata in una popolazione di pazienti con IAP comprendente l’IAP idiopatica ed ereditaria, l’IAP associata a malattie del tessuto connettivo e l’IAP associata a cardiopatie congenite semplici corrette (vedere paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento della IAP. Posologia Aumento graduale della dose (titolazione) fino alla dose personalizzata Per ogni paziente deve essere eseguita una titolazione progressiva fino alla dose massima tollerata personalizzata, che può essere compresa tra 200 microgrammi e 1 600 microgrammi, somministrati due volte al giorno (dose di mantenimento personalizzata). La dose di partenza raccomandata è di 200 microgrammi somministrati due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. La dose viene quindi aumentata con incrementi di 200 microgrammi due volte al giorno, solitamente a intervalli settimanali. All’inizio del trattamento e a ogni incremento progressivo, si raccomanda di assumere la prima dose la sera. Durante la fase della titolazione della dose possono verificarsi alcune reazioni avverse che riflettono il meccanismo di azione di selexipag (come cefalea, diarrea, nausea e vomito,

dolore alla mandibola, mialgia, dolore a un arto, artralgia e rossore). Queste reazioni sono generalmente transitorie o gestibili con un trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, se un paziente raggiunge una dose che non può essere tollerata, questa deve essere ridotta al livello di dose precedente. Nei pazienti in cui la titolazione è stata limitata da motivi diversi dalle reazioni avverse che riflettono il meccanismo di azione di selexipag, è possibile considerare un secondo tentativo per continuare la titolazione verso la dose massima tollerata personalizzata, fino a una dose massima di 1 600 microgrammi due volte al giorno. Dose di mantenimento personalizzata La dose massima tollerata raggiunta durante la titolazione deve essere mantenuta. Se nel tempo, a una determinata dose, la terapia risulta meno tollerata, è opportuno considerare un trattamento sintomatico e/o una riduzione della dose al livello di dose immediatamente precedente. Sospensioni o interruzioni Se si dimentica di prendere una dose, questa deve essere assunta il più presto possibile. Se mancano meno di 6 ore circa alla dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta. Se ci si dimentica di seguire il trattamento per 3 giorni o più, Selexipag EG deve essere assunto nuovamente ad una dose più bassa per poi essere progressivamente titolato. C’è un’esperienza limitata relativamente alla sospensione improvvisa di selexipag in pazienti affetti da IAP. Non sono state osservate evidenze di un effetto acuto di rimbalzo. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Selexipag EG, la sospensione deve essere effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Aggiustamento del dosaggio con co-somministrazione di inibitori moderati di CYP2C8 Se co-somministrato con inibitori moderati di CYP2C8 (es. clopidogrel, deferasirox e teriflunomide), la dose totale giornaliera di Selexipag EG deve essere dimezzata, somministrando metà di ciascuna dose due volte al giorno. In alternativa, per raggiungere la metà della dose giornaliera, la somministrazione di Selexipag EG una sola volta al giorno può essere continuata nei pazienti che sono già ben controllati con un regime di dosaggio di una volta al giorno oppure può essere impiegata nei pazienti per i quali non è disponibile la dose appropriata che prevede un trattamento di due volte al giorno con metà dose. Se la terapia non viene tollerata a una determinata dose, è opportuno considerare un trattamento sintomatico e/o una riduzione della dose al livello di dose immediatamente precedente. Quando la co-somministrazione dell’inibitore moderato di CYP2C8 viene interrotta, la dose totale giornaliera di Selexipag EG deve essere aumentata a seconda dei casi. La dose massima di 1 600 microgrammi due volte al giorno non deve essere superata (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥ 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento del regime di dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). C’è un’esperienza clinica limitata in pazienti di oltre 75 anni, pertanto Selexipag EG deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Selexipag non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica severa (Classe C ChildPugh; vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh), la dose di partenza del trattamento deve essere di 100 microgrammi due volte al giorno e quindi aumentata a intervalli settimanali con incrementi di 100 microgrammi due volte al giorno fino allo sviluppo delle reazioni avverse che riflettono il meccanismo di azione di selexipag e che non possono essere tollerate né gestite clinicamente. In questi pazienti la dose massima è di 800 microgrammi somministrata due volte al giorno. In alternativa, la somministrazione di Selexipag EG una sola volta al giorno può essere continuata per raggiungere la metà della dose giornaliera nei pazienti che sono già ben controllati con un regime d

dosaggio di una volta al giorno oppure può essere impiegata nei pazienti per i quali non è disponibile la dose appropriata che prevede un trattamento di due volte al giorno con metà dose. Non è necessario alcun aggiustamento del regime di dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A Child-Pugh). Selexipag EG non è disponibile nel dosaggio da 100 microgrammi, pertanto, qualora fosse necessario questo dosaggio, si devono utilizzare compresse rivestite con film di selexipag da 100 microgrammi con altri marchi disponibili sul mercato. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento del regime di dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non è necessaria alcuna modifica della dose di partenza nei pazienti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2 ); la titolazione della dose deve essere eseguita con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di selexipag nei bambini di età compresa fra 2 e 18 anni non è ancora stata stabilita. I dati provvisori attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica. La somministrazione di selexipag nella popolazione pediatrica non è raccomandata. La sicurezza e l’efficacia del selexipag nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state studiate, poiché gli studi sugli animali hanno mostrato un maggior rischio di intussuscezione. La rilevanza clinica di tali risultati è sconosciuta (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse rivestite con film vanno assunte per via orale la mattina e la sera. Per una migliore tollerabilità, si raccomanda di assumere Selexipag EG con il cibo e, all’inizio di ogni fase di titolazione a incrementi progressivi, di assumere la prima dose aumentata la sera. Le compresse rivestite con film vanno ingerite con acqua. Le compresse non devono essere divise o frantumate, in quanto il rivestimento della compressa protegge il principio attivo dalla luce. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti ad avere sempre assistenza di un’altra persona durante l’assunzione di Selexipag EG nel periodo di titolazione. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Coronaropatia severa o angina instabile. - Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. - Insufficienza cardiaca non compensata se non sotto supervisione medica ravvicinata. - Aritmie severe. - Eventi cerebrovascolari (es. attacchi ischemici transitori, ictus) negli ultimi 3 mesi. - Difetti congeniti o acquisiti a carico delle valvole cardiache con disturbi della funzione miocardica clinicamente rilevanti non correlati a ipertensione polmonare. - Uso concomitante di forti inibitori di CYP2C8 (es. gemfibrozil; vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Ipotensione Selexipag ha proprietà vasodilatatorie che potrebbero portare a una diminuzione della pressione sanguigna. Prima di prescrivere Selexipag EG deve essere valutato con attenzione se questi effetti vasodilatatori possono avere conseguenze negative nei pazienti che presentano determinate condizioni di base (per es. pazienti sottoposti a terapia con farmaci antiipertensivi oppure affetti da ipotensione a riposo, ipovolemia, ostruzione severa dell’eiezione ventricolare sinistra o disfunzione autonomica) (vedere paragrafo 4.8).

Ipertiroidismo Durante l’assunzione di Selexipag EG è stata riscontrata l’insorgenza di ipertiroidismo. Si consiglia di eseguire un test di funzionalità tiroidea secondo quanto clinicamente indicato in presenza di segni o sintomi di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Malattia veno-occlusiva polmonare Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, se compaiono segni di edema polmonare quando Selexipag EG è somministrato in pazienti con IAP deve essere considerata la possibilità di malattia veno-occlusiva polmonare. Se confermata, si deve interrompere il trattamento. Pazienti anziani (≥ 65 anni) Esistendo un’esperienza clinica limitata con selexipag in pazienti di oltre 75 anni, Selexipag EG deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Non si ha esperienza clinica con selexipag in pazienti con severa compromissione epatica (Classe C ChildPugh), pertanto il trattamento non deve essere somministrato in questa popolazione. L’esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo risulta aumentata nei soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh, vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose totale giornaliera di Selexipag EG deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ) si deve prestare particolare attenzione durante la titolazione della dose. Non si ha esperienza con l’uso di Selexipag EG in pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2), pertanto Selexipag EG non deve essere usato in questa popolazione. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace mentre assumono selexipag (vedere paragrafo 4.6). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Effetti di altri medicinali su selexipag Selexipag viene idrolizzato al suo metabolita attivo dalla carbossilesterasi (vedere paragrafo 5.2). Selexipag e il suo metabolita attivo sono soggetti a metabolismo ossidativo principalmente da parte di CYP2C8 e in minor misura di CYP3A4. La glucuronidazione del metabolita attivo è catalizzata dall’UGT1A3 e dall’UGT2B7. Selexipag e il suo metabolita attivo sono substrati di OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag è un substrato debole della pompa di efflusso -glicoproteina-P (Pgp). Il metabolita attivo è un substrato debole della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo non è influenzata dal warfarin. Inibitori di CYP2C8 In presenza di gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, un forte inibitore di CYP2C8, l’esposizione a selexipag è aumentata approssimativamente di 2 volte, mentre l’esposizione al metabolita attivo, il principal

responsabile dell’efficacia, è aumentata approssimativamente di 11 volte. La somministrazione concomitante di Selexipag EG con forti inibitori di CYP2C8 (es. gemfibrozil) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Selexipag EG con clopidogrel (dose di carico di 300 mg o dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno), un inibitore moderato di CYP2C8, non ha mostrato effetti rilevanti sull’esposizione a selexipag, ma ha aumentato l’esposizione al metabolita attivo di approssimativamente 2,2 e 2,7 volte rispettivamente dopo la dose di carico e dopo la dose di mantenimento. La dose totale giornaliera di Selexipag EG deve essere ridotta dimezzando ogni dose se co-somministrato con inibitori moderati di CYP2C8 (es. clopidogrel, deferasirox, teriflunomide). In alternativa, per raggiungere la metà della dose giornaliera, la somministrazione di Selexipag EG una volta al giorno può essere continuata nei pazienti che sono già ben controllati con un regime di dosaggio di una volta al giorno oppure può essere impiegata nei pazienti per i quali non è disponibile la dose appropriata che prevede un trattamento di due volte al giorno con metà dose. Quando la co-somministrazione dell’inibitore moderato di CYP2C8 viene interrotta, la dose totale giornaliera di Selexipag EG deve essere aumentata, a seconda dei casi. La dose massima di 1 600 microgrammi due volte al giorno non deve essere superata (vedere paragrafo 4.2). Induttori di CYP2C8 In presenza di rifampicina 600 mg, una volta al giorno, un induttore di CYP2C8 (e degli enzimi UGT), l’esposizione a selexipag non è cambiata, mentre l’esposizione al metabolita attivo si è ridotta della metà. Un aggiustamento della dose di selexipag potrebbe essere necessario in caso di somministrazione concomitante di induttori di CYP2C8 (per es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina). Inibitori di UGT1A3 e di UGT2B7 L’effetto di forti inibitori di UGT1A3 e di UGT2B7 sull’esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo (acido valproico, probenecid e fluconazolo) non è stato studiato. Si raccomanda prudenza nella somministrazione di questi medicinali in concomitanza con Selexipag EG. Non è possibile escludere una potenziale interazione farmacocinetica con forti inibitori di UGT1A3 e di UGT2B7. Inibitori e induttori di CYP3A4 In presenza di 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir - forte inibitore di CYP3A4 - due volte al giorno, l’esposizione a selexipag è aumentata di circa 2 volte, mentre l’esposizione al metabolita attivo di selexipag è rimasta invariata. Considerando la potenza 37 volte superiore del metabolita attivo, questo effetto non risulta clinicamente rilevante. Dal momento che un forte inibitore di CYP3A4 non ha influenzato la farmacocinetica del metabolita attivo, indicando così che la via metabolica di CYP3A4 non è rilevante per l’eliminazione del metabolita attivo, non ci si aspetta alcun effetto degli induttori di CYP3A4 sulla farmacocinetica del metabolita attivo. Terapie specifiche per la IAP Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, l’uso di selexipag in associazione con un ERA e un inibitore di PDE-5 ha comportato una riduzione del 30% dell’esposizione al metabolita attivo. Inibitori di trasporto (lopinavir/ritonavir) In presenza di 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavirun forte inibitore di OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e di P-gp – due volte al giorno, l’esposizione a selexipag è aumentata di circa 2 volte, mentre l’esposizione al metabolita attivo di selexipag è rimasta invariata. Considerando che la maggior parte degli effetti farmacologici è dovuta al metabolita attivo, questo effetto non risulta clinicamente rilevante. Effetto di selexipag su altri medicinali A concentrazioni clinicamente rilevanti selexipag e il suo metabolita attivo non inibiscono né inducono gli enzimi del citocromo P450 e il trasporto di proteine. Anticoagulanti e inibitori dell’aggregazione piastrinica Selexipag è un inibitore dell’aggregazione piastrinica in vitro. Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, non è stato rilevato alcun aumento rispetto al placebo del rischio di sanguinamento in concomitanza con l’assunzione di selexipag, anche quando selexipag è stato somministrato assieme a

anticoagulanti (come eparina, anticoagulanti cumarinici) o inibitori dell’aggregazione piastrinica. In uno studio su soggetti sani, selexipag (400 microgrammi due volte al giorno) non ha alterato l’esposizione all’Swarfarin (substrato di CYP2C9) o all’R-warfarin (substrato di CYP3A4) dopo una singola dose di warfarin da 20 mg. Selexipag non ha influenzato l’effetto farmacodinamico del warfarin sul rapporto internazionale normalizzato (INR, international normalised ratio). Midazolam Allo stato stazionario (steady state), dopo titolazione fino a 1 600 microgrammi di selexipag due volte al giorno, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’esposizione a midazolam, un substrato sensibile epatico e intestinale di CYP3A4, o del suo metabolita, l’1-idrossimidazolam. La somministrazione concomitante di selexipag con i substrati di CYP3A4 non richiede aggiustamenti di dose. Contraccettivi ormonali Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione con contraccettivi ormonali. Dal momento che selexipag non ha influenzato l’esposizione al midazolam e al R-warfarin, substrati di CYP3A4, o al Swarfarin, substrato di CYP2C9, non ci si attende una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi ormonali. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Le donne in età fertile devono praticare una contraccezione efficace mentre assumono selexipag (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di selexipag in gravidanza. Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva. Selexipag e il suo principale metabolita hanno mostrato in vitro di legarsi ai recettori della prostaciclina (IP) delle specie animali utilizzate nei test di tossicità riproduttiva con una potenza da 20 a 80 volte inferiore rispetto al recettore umano. Pertanto, i margini di sicurezza relativi ai potenziali effetti mediati dal recettore IP sono di conseguenza più bassi rispetto agli effetti non correlati al recettore IP (vedere paragrafo 5.3). Selexipag EG non è raccomandato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzino metodi di contraccezione. Allattamento Non è noto se selexipag o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. Nei ratti, selexipag e i suoi metaboliti sono escreti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per il bambino allattato con latte materno. Selexipag EG non deve essere assunto durante l’allattamento con latte materno. Fertilità Non vi sono dati clinici disponibili. Negli studi sui ratti, la somministrazione di selexipag a dosi elevate ha provocato disturbi transitori al ciclo estrale che non hanno influenzato la fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non è nota la rilevanza di questo effetto nell’uomo. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Selexipag EG ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di selexipag (come cefalea o ipotensione, vedere paragrafo 4.8) devono essere tenuti in considerazione nella valutazione della capacità di guidare veicoli e l’uso di macchinari da parte del paziente. 4.8. Effetti indesiderat

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate sono cefalea, diarrea, nausea e vomito, dolore alla mandibola, mialgia, dolore ad un arto, artralgia e rossore. Queste reazioni sono più frequenti durante la fase di titolazione. La maggior parte di queste reazioni è di lieve o moderata intensità. La sicurezza di selexipag è stata valutata in uno studio a lungo termine di fase 3 controllato con placebo condotto su 1 156 pazienti adulti affetti da IAP sintomatica (studio GRIPHON). La durata media del trattamento è stata di 76,4 settimane (mediana 70,7 settimane) per i pazienti nel gruppo selexipag, mentre di 71,2 settimane (mediana 63,7 settimane) per i pazienti nel gruppo placebo. L’esposizione a selexipag è stata al massimo di 4,2 anni. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse raccolte dal principale studio clinico GRIPHON e durante la vigilanza post-marketing sono indicate nella tabella sottostante. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza in ciascuna classe di sistema ed organo (SOC) e riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia* Emoglobina diminuita* Patologie endocrine Ipertiroidismo* Ormone tireostimolante diminuito Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Calo ponderale Patologie del sistema nervoso Cefalea* Patologie cardiache Tachicardia sinusale* Patologie vascolari Rossore* Ipotensione* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Nasofaringite (di origine non infettiva) Congestione nasale Patologie gastrointestinali Diarrea* Vomito* Nausea* Dolore addominale Dispepsia* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria Eritema Angioedema† Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla mandibola* Mialgia* Artralgia* Dolore a un arto* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore *Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

† Sono stati segnalati casi di angioedema durante l’esperienza post-marketing con una latenza che può superare i 30 giorni di trattamento. Descrizione di reazioni avverse selezionate Effetti farmacologici associati alla fase di titolazione e al trattamento di mantenimento Reazioni avverse associate al meccanismo d’azione di selexipag sono state osservate frequentemente, in particolare durante la fase di titolazione alla dose personalizzata e sono indicate nella tabella seguente: Reazioni avverse simili a quelle associate alla prostaciclina Titolazione Mantenimento Selexipag Placebo Selexipag Placebo Cefalea 64% 28% 40% 20% Diarrea 36% 12% 30% 13% Nausea 29% 13% 20% 10% Dolore alla mandibola 26% 4% 21% 4% Mialgia 15% 5% 9% 3% Dolore a un arto 14% 5% 13% 6% Vomito 14% 4% 8% 6% Rossore 11% 4% 10% 3% Artralgia 7% 5% 9% 5% Questi effetti sono generalmente transitori e gestibili con un trattamento sintomatico. Il 7,5% dei pazienti in cura con selexipag ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni avverse. La percentuale approssimativa di reazioni avverse gravi è stata pari al 2,3% nel gruppo selexipag e allo 0,5% nel gruppo placebo. Nella pratica clinica, sono stati osservati eventi avversi gastrointestinali che hanno risposto a trattamenti antidiarroici, antiemetici e antinausea e/o a medicinali per disturbi della funzionalità gastrointestinale. Gli eventi associati a dolore sono stati di frequente trattati con analgesici (come il paracetamolo). Diminuzione dei livelli di emoglobina In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, sono stati osservati cambiamenti assoluti medi del valore di emoglobina alle visite periodiche rispetto al basale con un range da -0,34 a -0,02 g/dL nel gruppo selexipag rispetto al range da -0,05 a 0,25 g/dL nel gruppo placebo. Una riduzione, rispetto al basale, della concentrazione dell’emoglobina ad un valore inferiore a 10 g/dL è stata riportata nell’8,6% dei pazienti trattati con selexipag e nel 5,0% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti con nuova diagnosi di IAP, sono stati osservati cambiamenti assoluti medi del valore di emoglobina alle visite periodiche rispetto al basale con un range da - 1,77 a -1,26 g/dL nel gruppo in triplice terapia (selexipag, macitentan, tadalafil) rispetto al range da -1,61 a - 1,28 g/dL nel gruppo in duplice terapia (placebo, macitentan e tadalafil). Una riduzione, rispetto al basale, della concentrazione dell’emoglobina ad un valore inferiore a 10 g/dL è stata riportata nel 19,0% dei pazienti nel gruppo in triplice terapia e nel 14,5% nel gruppo in duplice terapia. È stata riportata anemia con frequenza molto comune (13,4%) nel gruppo in triplice terapia rispetto alla frequenza comune (8,3%) nel gruppo in duplice terapia. Test di funzionalità tiroidea In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, ipertiroidismo è stato riportato nell’1,6% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto a nessun caso nei pazienti nel gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della concentrazione mediana dell’ormone stimolante la tiroide (fino a - 0,3 MU/L da una mediana al basale di 2,5 MU/L) è stata osservata nella maggior parte delle visite nel gruppo selexipag. Nel gruppo placebo sono risultati evidenti solo leggeri cambiamenti dei valori mediani. Non vi sono stati cambiamenti nei valori medi di triiodoritonina o tiroxina in entrambi i gruppi. Aumento della frequenza cardiac

Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, è stato osservato un aumento temporaneo della frequenza cardiaca media di 3-4 battiti al minuto a 2-4 ore dopo la somministrazione della dose. Esami ecocardiografici hanno mostrato una tachicardia sinusale nell’11,3% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto all’8,8% dei pazienti nel gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). Ipotensione Nello studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti affetti da IAP, l’ipotensione è stata riportata nel 5,8% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto al 3,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Sono state osservate variazioni assolute medie nel valore della pressione arteriosa sistolica alle visite periodiche rispetto al basale con un range da -2,0 a -1,5 mmHg nel gruppo selexipag rispetto al range da -1,3 a 0,0 mmHg nel gruppo placebo e nel valore della pressione arteriosa diastolica con un range da -1,6 a -0,1 mmHg nel gruppo selexipag rispetto al range da -1,1 a 0,3 mmHg nel gruppo placebo. É stata registrata una diminuzione della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 90 mmHg nel 9,7% dei pazienti nel gruppo selexipag rispetto al 6,7% nel gruppo placebo. Dispepsia In uno studio di fase 3 controllato con placebo in pazienti con nuova diagnosi di IAP, la dispepsia è stata riportata con frequenza molto comune (16,8%) nei pazienti trattati con triplice terapia (selexipag, macitentan, tadalafil) rispetto alla frequenza comune (8,3%) nei pazienti trattati con duplice terapia (placebo, macitentan e tadalafil). Sicurezza a lungo termine Dei 1 156 pazienti che hanno partecipato allo studio principale, 709 pazienti sono entrati in uno studio di estensione in aperto a lungo termine (330 pazienti che hanno continuato ad assumere selexipag provenienti dallo studio GRIPHON e 379 pazienti che avevano ricevuto il placebo in GRIPHON e sono passati a selexipag). Il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati con selexipag per una durata mediana di trattamento di 30,5 mesi e per un massimo di 103 mesi ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato nel principale studio clinico sopra descritto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio fino a 3 200 microgrammi negli adulti. L’unica conseguenza riportata è stata l’insorgenza di nausea lieve e temporanea. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto secondo quanto necessario. È improbabile che la dialisi sia efficace a causa del forte legame di selexipag e del suo metabolita attivo alle proteine.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC27 Meccanismo d’azione Selexipag è un agonista selettivo del recettore IP diverso dalla prostaciclina e dai suoi analoghi. Selexipag è idrolizzato dalla carbossilesterasi con produzione del suo metabolita attivo che è circa 37 volte più potente di selexipag. Selexipag e il metabolita attivo sono agonisti del recettore IP ad alta affinità con un’elevata selettività per il recettore IP rispetto ai recettori prostanoidi (EP1–EP4, DP, FP e TP). La selettività per EP1,

EP3, FP e TP è importante perché questi sono recettori contrattili ben descritti nell’apparato gastrointestinale e nei vasi sanguigni. La selettività per EP2, EP4, e DP1 è importante perché questi recettori mediano gli effetti immunodepressivi. La stimolazione del recettore IP da parte di selexipag e del suo metabolita attivo porta ad effetti vasodilatatori, anti-proliferativi e anti-fibrotici. Selexipag previene il rimodellamento cardiaco e polmonare in un modello di ratto con IAP e provoca una diminuzione proporzionale della pressione polmonare e periferica, indicando che la vasodilatazione periferica riflette l’efficacia farmacodinamica a livello polmonare. Selexipag non provoca né una desensibilizzazione del recettore IP in vitro né la tachifilassi in un modello di ratto. Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca In uno studio specifico sul QT su soggetti adulti sani, dosi ripetute di 800 e 1 600 microgrammi di selexipag due volte al giorno non hanno mostrato alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca (intervallo QTc) o sulla conduzione (intervalli PR e QRS) e hanno lievemente accelerato la frequenza cardiaca (l’aumento corretto per il placebo e aggiustato rispetto al valore basale ha raggiunto i 6-7 battiti al minuto a 1,5-3 ore dalla dose di 800 microgrammi di selexipag e i 9-10 battiti al minuto agli stessi intervalli temporali dopo una dose di 1 600 microgrammi di selexipag). Fattori di coagulazione Negli studi di fase 1 e 2 è stata osservata una leggera diminuzione dei livelli plasmatici del fattore di von Willebrand (vWF) con selexipag; i valori vWF sono rimasti superiori al limite inferiore della norma. Emodinamica polmonare Uno studio clinico di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo ha determinato le variabili emodinamiche dopo 17 settimane di trattamento in pazienti adulti con IAP di classe funzionale WHO II-III che ricevevano in concomitanza ERA e/o inibitori della PDE-5. I pazienti, la cui dose di selexipag è stata titolata fino alla dose personalizzata tollerata (200 microgrammi due volte al giorno con incrementi fino a 800 microgrammi due volte al giorno; N = 33), hanno raggiunto una riduzione media statisticamente significativa nelle resistenze vascolari del 30,3% (95% intervallo di confidenza [IC]: -44,7%, -12,2%; p = 0,0045) e un aumento dell’indice cardiaco (effetto medio del trattamento) di 0,48 L/min/m2 (95% IC: 0,13, 0,83) rispetto al placebo (N = 10). Efficacia e sicurezza clinica Efficacia nei pazienti adulti affetti da IAP (GRIPHON) L’effetto di selexipag sulla progressione della IAP è stato dimostrato in uno studio di fase 3 (GRIPHON), multicentrico, a lungo termine (durata massima dell’esposizione di circa 4,2 anni), in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, basato su eventi, condotto su 1 156 pazienti con IAP sintomatica (classe funzionale WHO I-IV). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (N = 582) o con selexipag (N = 574) due volte al giorno. La dose è stata aumentata a intervalli settimanali, con incrementi di 200 microgrammi due volte al giorno, fino a stabilire la dose di mantenimento personalizzata (200-1 600 microgrammi due volte al giorno). L’endpoint primario dello studio era il tempo alla comparsa entro la fine del trattamento del primo evento di morbilità o mortalità, definito come un composito di morte (per tutte le cause), o ospedalizzazione per IAP, o progressione della IAP con conseguente necessità di trapianto polmonare o settostomia atriale con palloncino, o inizio di una terapia parenterale a base di prostanoidi o di un’ossigenoterapia cronica, o altri eventi legati alla progressione della malattia (per i pazienti in WHO FC II o III al basale) confermata da una diminuzione rispetto al basale (≥ 15%) della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD, 6-minute walk distance) e un peggioramento della classe funzionale WHO (per i pazienti in WHO FC III o IV al basale) o confermata da una diminuzione della 6MWD rispetto al basale (≥ 15%) e la necessità di una terapia aggiuntiva specifica per la IAP.

Tutti gli eventi sono stati confermati da un comitato indipendente di valutazione in cieco rispetto ai gruppi di trattamento. L’età media era di 48,1 anni (range da 18 a 80 anni), con la maggior parte dei soggetti di origine caucasica (65,0%) e sesso femminile (79,8%). Il 17,9% dei pazienti era di età ≥ 65 anni e l’1,1% ≥ 75 anni. Circa l’1%, il 46%, il 53% e l’1% dei pazienti erano rispettivamente in classe funzionale WHO I, II, III e IV al basale. Nella popolazione in studio la IAP idiopatica o ereditaria è stata l’eziologia più comune (58%), seguita da IAP associata a malattie del tessuto connettivo (29%), IAP associata a cardiopatie congenite semplici corrette (10%), e IAP associata ad altre eziologie (farmaci e tossine [2%] e HIV [1%]). All’inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti arruolati (80%) era sottoposta a un trattamento con una dose stabile di una terapia specifica per la IAP, quali un ERA (15%) o un inibitore della PDE5 (32%) oppure una terapia di associazione con ERA e inibitore della PDE5 (33%). La durata totale mediana del trattamento in doppio cieco è stata di 63,7 settimane per il gruppo placebo e 70,7 settimane per il gruppo selexipag. Il 23% dei pazienti trattati con selexipag ha raggiunto dosi di mantenimento tra i 200 e i 400 microgrammi, il 31% ha raggiunto dosi fra i 600 e i 1 000 microgrammi e il 43% ha raggiunto dosi tra 1 200 e 1 600 microgrammi. Il trattamento con selexipag da 200 a 1 600 microgrammi due volte al giorno ha portato a una riduzione, rispetto al placebo, del 40% (hazard ratio [HR] 0,60; 99% IC: 0,46, 0,78; p-value log-rank a una coda < 0,0001) dell’insorgenza di eventi di morbilità e mortalità rilevati fino a 7 giorni dopo l’ultima dose del trattamento (Figura 1). L’effetto benefico di selexipag è stato principalmente determinato da una riduzione dell’ospedalizzazione per la IAP e da una riduzione di altri eventi di progressione della malattia (Tabella 1).

Tabella 1: Riassunto dei risultati Selexipag Selexipa

Endpoints e statistiche Pazienti con un evento Trattamenti a confronto: selexipag vs placebo Placebo (N=582) Selexipag (N=574) Riduzione del rischio assoluto Riduzione del rischio relativo (99% IC) HR (99% IC) p-value Evento di morbilitàmortalità a 58,3% 41,8% 16,5% 40% (22%; 54%) 0,60 (0,46; 0,78) < 0,0001 Ospedalizzazione dovuta alla IAP b n (%) 109 (18,7%) 78 (13,6%) 5,1% 33% (2%; 54%) 0,67 (0,46; 0,98) 0,04 Progressione della malattia b n (%) 100 (17,2%) 38 (6,6%) 10,6% 64% (41%; 78%) 0,36 (0,22; 0,59) < 0,0001 Inizio prostanoide e.v./s.c. o ossigeno terapia b,c n (%) 15 (2,6%) 11 (1,9%) 0,7% 32% (-90%; 76%) 0,68 (0,24; 1,90) 0,53 Decesso fino a EOT + 7 giorni d n (%) 37 (6,4%) 46 (8,0%) -1,7% -17% (-107%; 34%) 1,17 (0,66; 2,07) 0,77 Decesso fino alla chiusura dello studio d n (%) 105 (18,0%) 100 (17,4%) 0,6% 3% (-39%; 32%) 0,97 (0,68; 1,39) 0,42 IC = intervallo di confidenza; EOT = fine del trattamento; HR = Hazard ratio; e.v. = endovenoso; IAP = ipertensione arteriosa polmonare; s.c. = sottocute. a 0,42 % di pazienti con un evento a 36 mesi = 100 x (1 - stima di Kaplan Meier); hazard ratio stimato utilizzando il modello a rischi proporzionali di Cox; p-value log-rank a una coda non stratificato b % di pazienti con un evento facente parte dell’endpoint primario fino EOT + 7 giorni; hazard ratio stimato utilizzando il metodo Aalen Johansen, p-value a due code secondo il test di Gray c Comprende la “necessità di trapianto polmonare o settostomia atriale” (1 paziente nel braccio con selexipag e 2 in quello con placebo) d % di pazienti con un evento fino EOT + 7 giorni o fino alla chiusura dello studio; hazard ratio stimato utilizzando il modello a rischi proporzionali di Cox; p-value log rank a una coda non stratificato L’aumento del numero di decessi, riscontrato fino alla fine del trattamento + 7 giorni ma non osservato alla chiusura dello studio, è stato ulteriormente valutato attraverso modelli matematici che hanno dimostrato che lo sbilanciamento dei decessi è consistente con l’ipotesi di un effetto neutrale sulla mortalità per IAP e la riduzione degli eventi non fatali. L’effetto di selexipag rispetto al placebo sull’endpoint primario è stato coerente per le dosi di mantenimento personalizzate, come mostrato dall’hazard ratio per le tre categorie predefinite (0,60 per 200-400 microgrammi due volte al giorno, 0,53 per 600-1 000 microgrammi due volte al giorno e 0,64 per 1 200-1 600 microgrammi due volte al giorno), che è risultato in linea con l’effetto globale del trattamento (0,60). L’efficacia di selexipag sull’endpoint primario è stata coerente per tutti i sottogruppi di età, razza, eziologia, regione geografica, classe funzionale WHO e come monoterapia o terapia di associazione con un ERA o un inibitore di PDE-5 oppure in triplice associazione con un ERA e un inibitore di PDE-5. Il tempo trascorso fino al decesso o all’ospedalizzazione correlati alla IAP è stato valutato come endpoint secondario. Il rischio di un evento per questo endpoint è stato ridotto del 30% nei pazienti sottoposti a terapi

con selexipag rispetto a quelli nel gruppo placebo (HR 0,70, 99% IC: 0,50, 0,98; test ranghi logaritmici a una coda p = 0,0031). La percentuale di pazienti con un evento al mese 36 è stata del 28,9% e del 41,3% rispettivamente nel gruppo selexipag e in quello placebo, con una riduzione assoluta del rischio del 12,4%. Il numero di pazienti che hanno sperimentato come primo evento decesso o ospedalizzazione riconducibile alla IAP fino alla fine del trattamento è stato di 102 (17,8%) nel gruppo selexipag e di 137 (23,5%) nel gruppo placebo. Il decesso dovuto alla IAP come componente dell’endpoint è stato osservato in 16 (2,8%) pazienti trattati con selexipag e in 14 (2,4%) trattati con placebo. L’ospedalizzazione per la IAP è stata osservata in 86 (15,0%) pazienti nel gruppo selexipag e in 123 (21,1%) pazienti nel gruppo placebo. Selexipag ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per IAP come primo evento rispetto al placebo (HR 0,67, 99% IC: 0,46, 0,98; p-value log-rank a una coda = 0,04). Il numero totale di decessi per qualsiasi causa fino alla chiusura dello studio è stato pari a 100 (17,4%) per il gruppo selexipag e a 105 (18,0%) per il gruppo placebo (HR 0,97, 99% IC: 0,68; 1,39). Il numero di decessi dovuti a IAP fino alla chiusura dello studio è stato pari a 70 (12,2%) per il gruppo selexipag e a 83 (14,3%) per il gruppo placebo. Endpoint relativi alla sintomatologia La capacità di esercizio è stata valutata come endpoint secondario. La 6MWD mediana al basale era di 376 m (range: 90–482 m) e 369 m (range: 50–515 m) rispettivamente nei pazienti del gruppo selexipag e in quelli del gruppo placebo. Alla settimana 26, il trattamento con selexipag ha portato a un effetto mediano corretto con placebo sulla 6MWD misurata a valle del trattamento (cioè circa 12 h dopo la dose) di 12 m (99% IC: 1, 24 m; p-value a una coda = 0,0027). Nei pazienti senza terapia concomitante specifica per la IAP, l’effetto del trattamento corretto con placebo misurato a valle del trattamento è stato di 34 m (99% IC: 10, 63 m). In un sottogruppo di pazienti nello studio GRIPHON la qualità della vita è stata valutata utilizzando il questionario CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Non vi è stato alcun effetto significativo del trattamento dall’inizio dello studio alla 26a settimana. Dati a lungo termine nella IAP I pazienti arruolati nello studio principale (GRIPHON) sono risultati idonei a entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. Un totale di 574 pazienti sono stati trattati con selexipag nello studio GRIPHON; di questi, 330 pazienti hanno continuato il trattamento con selexipag nello studio di estensione in aperto. La durata mediana del follow-up è stata di 4,5 anni e l’esposizione mediana a selexipag è stata di 3 anni. Durante il follow-up, almeno un altro medicinale per la IAP è stato aggiunto a selexipag nel 28,4% dei pazienti. Tuttavia, la maggior parte dell’esposizione al trattamento (86,3%) in tutti i 574 pazienti è stata cumulata senza l’aggiunta di un nuovo medicinale per la IAP. Le stime di Kaplan-Meier di sopravvivenza di questi 574 pazienti nello studio GRIPHON e nello studio di estensione a lungo termine a 1, 2, 5 e 7 anni sono state rispettivamente del 92%, 85%, 71% e 63%. La sopravvivenza a 1, 2, 5 e 7 anni per 273 pazienti in WHO FC II al basale dello studio principale è stata rispettivamente del 97%, 91%, 80% e 70% e per i 294 pazienti in WHO FC III al basale è stata rispettivamente dell’88%, 80%, 62% e 56%. Considerando che il trattamento aggiuntivo per la IAP è stato iniziato in una piccola percentuale di pazienti e che non c’è stato un gruppo di controllo nello studio di estensione, il beneficio in termini di sopravvivenza di selexipag non può essere confermato sulla base di questi dati. Trattamento iniziale in triplice terapia con selexipag, macitentan e tadalafil in pazienti con nuova diagnosi di IAP In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, un totale di 247 pazienti con nuova diagnosi di IAP è stato randomizzato per valutare l’effetto terapeutico del trattamento iniziale in triplice terapia (selexipag, macitentan e tadalafil) (N = 123) rispetto alla duplice terapia (placebo, macitentan e tadalafil) (N = 124). L’endpoint primario, la variazione delle resistenze vascolari polmonari (PVR) rispetto al basale alla 26a settimana, non mostrava una differenza statisticamente significativa tra i gruppi, mentre mostrava un miglioramento rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento (riduzione relativa al 54% nel gruppo con triplice terapia iniziale rispetto al 52% nel gruppo con duplice terapia iniziale). Durante il follow-up mediano di 2 anni, sono deceduti 4 pazienti (3,4%) nel gruppo con triplice terapia e 12 pazienti (9,4%) nel gruppo con duplice terapia.

Popolazione pediatrica Efficacia e sicurezza ad interim nei pazienti pediatrici con IAP (studio SALTO) L’efficacia e la sicurezza nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 e < 18 anni con ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono state valutate in modo descrittivo in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di fase 3 (studio SALTO). In totale, 138 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere selexipag (N = 69) o placebo (N = 69) due volte al giorno. Le dosi di selexipag pari a 100, 150 o 200 microgrammi sono state aumentate fino a 800, 1 200 o 1 600 microgrammi due volte al giorno in base alla categoria di peso e alla tollerabilità (vedere paragrafo 5.2). L’analisi ad interim è stata eseguita quando 92 pazienti avevano completato 24 settimane di trattamento. L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima progressione della malattia confermata dal Comitato per gli Eventi Clinici (CEC), fino a 7 giorni dopo l’ultima dose di trattamento in studio. Gli endpoint secondari ed esploratori includevano la sicurezza e la tollerabilità, la variazione del test del cammino di 6 minuti (6MWD), della classe funzionale (FC) WHO e dei livelli del frammento N-terminale del proormone del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP), ecocardiografia, attività fisica e misure di qualità della vita. Nel complesso, la durata mediana del trattamento è stata di 50 settimane e circa il 50% dei pazienti ha raggiunto i 12 mesi di trattamento. La maggior parte dei pazienti presentava IAP idiopatica (55,8%), era in terapia di fondo combinata (74,6%) ed era in classe funzionale WHO II (76,8%). L’età media era di 11,8 anni (intervallo 3–18 anni). Eventi di progressione della malattia confermati dal CEC sono stati segnalati in 16 pazienti (23,2%) nel gruppo selexipag e in 11 pazienti (15,9%) nel gruppo placebo. La natura delle reazioni avverse segnalate è risultata coerente con il profilo di sicurezza noto di selexipag (caratterizzato prevalentemente da reazioni avverse associate all’attività simile alla prostaciclina; vedere paragrafo 4.8) e con gli eventi attesi in una popolazione affetta da IAP, inclusi eventi avversi correlati alla progressione della malattia. Durante il periodo di titolazione, la reazione avversa vomito è stata segnalata con una frequenza maggiore (19 pazienti [27,5%] nel gruppo selexipag e 5 pazienti [7,2%] nel gruppo placebo) rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8). La progressione della malattia IAP è stata l’evento avverso grave più frequentemente riportato, osservato in 8 pazienti (11,6%) nel gruppo selexipag rispetto a 4 pazienti (5,8%) nel gruppo placebo. Il numero totale di decessi per tutte le cause è stato pari a 7 (10,1%) nel gruppo selexipag e 5 (7,2%) nel gruppo placebo; di questi, 5 (7,2%) e 3 (4,3%) si sono verificati durante il trattamento rispettivamente con selexipag e con placebo. Tutti i decessi, ad eccezione di uno, erano associati a IAP. 5.2. Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo è stata studiata principalmente in soggetti sani. La farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo, sia dopo una dose singola sia dopo una dose multipla, è stata proporzionale alla dose assunta fino a una dose singola di 800 microgrammi e a dosi multiple fino a 1 800 microgrammi due volte al giorno. Dopo una somministrazione di dosi multiple, la condizione di stato stazionario (steady state) di selexipag e del suo metabolita attivo è stata raggiunta entro 3 giorni. Dopo la somministrazione di dosi multiple non è stato registrato alcun accumulo plasmatico, né del composto precursore né del metabolita attivo. In soggetti sani, la variabilità intersoggettiva dell’esposizione (area sotto la curva lungo un intervallo di dosaggio) allo stato stazionario è stata del 43% per selexipag e del 39% per il metabolita attivo. La variazione intrasoggettiva dell’esposizione è stata del 24% per selexipag e del 19% per il metabolita attivo.

L’esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo allo stato stazionario nei pazienti affetti da IAP e nei pazienti sani è stata simile. La farmacocinetica di selexipag e del metabolita attivo nei pazienti affetti da IAP non è stata influenzata dalla severità della malattia e non è cambiata nel tempo. Assorbimento Selexipag viene assorbito rapidamente e viene idrolizzato nel suo metabolita attivo dalla carbossilesterasi. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate di selexipag e del suo metabolita attivo dopo la somministrazione orale si raggiungono rispettivamente entro 1-3 h e 3-4 h. La biodisponibilità assoluta di selexipag nell’uomo è pari a circa il 49%. Questo è molto probabilmente dovuto all’effetto di primo passaggio di selexipag in quanto le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono simili dopo la somministrazione della stessa dose per via orale o intravenosa. In presenza di cibo, l’esposizione a selexipag dopo una singola dose di 400 microgrammi è aumentata del 10% nei soggetti di origine caucasica ed è diminuita del 15% nei soggetti giapponesi, mentre l’esposizione al metabolita attivo è diminuita del 27% (soggetti caucasici) e del 12% (soggetti giapponesi). Più soggetti hanno riportato eventi avversi dopo la somministrazione a stomaco vuoto rispetto che a stomaco pieno. Distribuzione Selexipag e il suo metabolita attivo sono per la maggior parte legati alle proteine plasmatiche (circa il 99% in totale e nella stessa misura all’albumina e alla glicoproteina alfa 1 acida). Il volume di distribuzione di selexipag allo stato stazionario è di 11,7 L. Biotrasformazione Selexipag è idrolizzato al suo metabolita attivo nel fegato e nell’intestino dalla carbossilesterasi. Il metabolismo ossidativo, catalizzato principalmente dal CYP2C8 e in minor misura dal CYP3A4, porta alla formazione dei prodotti idrossilati e dealchilati. L’UGT1A3 e l’UGT2B7 sono coinvolti nella glucuronidazione del metabolita attivo. Fatta eccezione per il metabolita attivo, nessuno dei metaboliti circolanti nel plasma umano supera il 3% del totale dei composti metabolici farmaco-correlati. Sia nei soggetti sani che nei pazienti affetti da IAP, dopo somministrazione orale, l’esposizione al metabolita attivo allo stato stazionario è di circa 3-4 volte superiore rispetto al composto precursore. Eliminazione L’eliminazione di selexipag avviene prevalentemente tramite il metabolismo con un’emivita terminale media di 0,8-2,5 ore. Il metabolita attivo ha un’emivita di 6,2-13,5 ore. La clearance corporea totale di selexipag è di 17,9 L/h. L’escrezione nei soggetti sani è risultata completa 5 giorni dopo la somministrazione e si è verificata principalmente attraverso le feci (per un 93% della dose somministrata) rispetto al 12% escreto nelle urine. Popolazioni speciali Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante, in base a sesso, etnia, età o peso corporeo, sulla farmacocinetica di selexipag e del suo metabolita attivo in soggetti sani o in pazienti affetti da IAP. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di selexipag nei pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 2 e < 18 anni con IAP è stata studiata nello studio di fase 2 in aperto, a braccio singolo (AC-065A203 [N = 62]) e nello studio SALTO [N = 36] [vedere paragrafo 5.1]).

Ai pazienti pediatrici è stata somministrata una dose iniziale di selexipag di 100 microgrammi due volte al giorno (peso corporeo ≥ 9 kg e < 25 kg), 150 microgrammi due volte al giorno (peso corporeo ≥ 25 kg e < 50 kg) e 200 microgrammi due volte al giorno (peso corporeo ≥ 50 kg). La dose è stata aumentata gradualmente fino alla dose massima tollerata individualmente fino a un massimo di 800 microgrammi due volte al giorno (peso corporeo ≥ 9 kg e < 25 kg), 1 200 microgrammi due volte al giorno (peso corporeo ≥ 25 kg e < 50 kg) e 1 600 microgrammi due volte al giorno (peso corporeo ≥ 50 kg). Il regime posologico applicato, aggiustato in base al peso corporeo, ha determinato un’esposizione combinata di selexipag e del suo metabolita attivo paragonabile a quella osservata nei pazienti adulti. Compromissione renale Nei soggetti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ) è stato osservato un aumento da 1,4 a 1,7 volte nell’esposizione (concentrazione plasmatica massima e area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo) a selexipag e al suo metabolita attivo. Compromissione epatica Rispetto ai pazienti sani, l’esposizione a selexipag è aumentata di 2 e 4 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve (Classe A Child-Pugh) o moderata (Classe B Child-Pugh). L’esposizione al metabolita attivo è rimasta pressoché invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve ed è raddoppiata nei soggetti con compromissione epatica moderata. Solo due soggetti con compromissione epatica severa (Classe C Child-Pugh) sono stati sottoposti a una terapia con selexipag. L’esposizione a selexipag e al suo metabolita attivo in questi due soggetti è stata simile a quella dei soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh). In base ai modelli e alle simulazioni provenienti da uno studio su soggetti con compromissione epatica, l’esposizione a selexipag allo stato stazionario in soggetti con compromissione epatica moderata (Classe B Child-Pugh) dopo un regime di somministrazione della dose di una volta al giorno dovrebbe essere circa 2 volte superiore rispetto a quella nei soggetti sani durante un regime di somministrazione della dose di due volte al giorno. L’esposizione al metabolita attivo allo stato stazionario in questi pazienti durante un regime di somministrazione di una volta al giorno dovrebbe essere simile a quella in soggetti sani durante un regime di somministrazione di due volte al giorno. I soggetti con compromissione epatica severa (Classe C ChildPugh) hanno mostrato un’esposizione prevista, allo stato stazionario, identica a quella dei soggetti con compromissione epatica moderata durante un regime di una sola somministrazione al giorno. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In studi di tossicità a dosi ripetute condotti su roditori, una decisa diminuzione della pressione sanguigna derivante da una eccessiva attività farmacologica ha generato segni clinici transitori e una riduzione del consumo di alimenti nonché una riduzione dell’accrescimento corporeo. In cani adulti e giovani, intestino e ossa / midollo osseo sono stati identificati come gli organi bersaglio principali dopo il trattamento con selexipag. Nei cani giovani è stato osservato un ritardo nella chiusura della cartilagine di accrescimento femorale e/o tibiale. Non è stato stabilito un livello NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). Nei cani giovani è stata sporadicamente osservata una intussuscezione dovuta a effetti correlati alla prostaciclina sulla motilità intestinale. I margini di sicurezza adattati in base alla potenza del metabolita attivo sul recettore IP sono stati 2 volte superiori (in base all’esposizione totale) rispetto all’esposizione terapeutica umana. Questi risultati non si sono verificati negli studi di tossicità sui topi o sui ratti. A causa della sensibilità speciespecifica del cane a sviluppare intussuscezione, questo risultato non è considerato rilevante per l’uomo adulto. Una maggiore ossificazione del tessuto osseo e relativi cambiamenti nel midollo osseo rilevati negli studi sui cani sono considerati una conseguenza dell’attivazione dei recettori EP4 nei cani. Poiché i recettori umani EP4 non sono attivati da selexipag o dal suo metabolita attivo, questo effetto è specie-specifico e, pertanto, non è rilevante per l’uomo.

In base all’evidenza totale degli studi di genotossicità condotti, selexipag e il suo metabolita attivo non risultano genotossici. Negli studi di cancerogenicità della durata di due anni, selexipag ha provocato un aumento dell’incidenza di adenomi tiroidei nei topi e di adenomi a cellule di Leydig nei ratti. I meccanismi sono specifici dei roditori. La tortuosità delle arteriole della retina è stata notata dopo 2 anni di trattamento solo nei ratti. Meccanicamente, l’effetto è ritenuto indotto dalla prolungata vasodilatazione e dalle successive modifiche dell’emodinamica oculare. Ulteriori risultati istopatologici di selexipag sono stati osservati soltanto a esposizioni sufficientemente superiori a quella massima nell’uomo indicando una limitata rilevanza per l’uomo. In uno studio sulla fertilità realizzato nei ratti, un prolungamento dei cicli estrali, che ha determinato un aumento dei giorni prima della copulazione, è stato osservato a esposizioni 173 volte superiori a quelle terapeutiche (in base alle esposizioni totali), con il NOEL (No-Observed-Effect-Level) di 30 volte superiore alle esposizioni terapeutiche. Per il resto, i parametri relativi alla fertilità non sono stati influenzati. Selexipag non è risultato teratogenico in ratti e conigli (margini di esposizione superiori all’esposizione terapeutica di 13 volte per selexipag e di 43 volte per il metabolita attivo all’esposizione terapeutica, in base all’esposizione totale). I margini di sicurezza per i potenziali effetti sulla riproduzione mediati dal recettore IP sono stati di 20 per la fertilità e di 5 e 1 (in base all’ esposizione della frazione libera di selexipag) per lo sviluppo embrio-fetale nei ratti e conigli rispettivamente, quando adattati per le differenze nella potenza recettoriale. Nello studio di sviluppo pree post-natale nel ratto, selexipag non ha indotto alcun effetto sulla funzione gestazionale e riproduttiva della progenie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Mannitolo Amido di mais Idrossipropilcellulosa Acido metacrilico-metil metacrilato copolimero (1:1) Magnesio stearato Rivestimento Selexipag EG 200 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro giallo (E172) Selexipag EG 400 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Selexipag EG 600 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520)

Cera carnauba Ossido di ferro rosso (E172) Selexipag EG 800 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Selexipag EG 1 000 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro rosso (E172) Selexipag EG 1 200 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Selexipag EG 1 400 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro giallo (E172) Selexipag EG 1 600 microgrammi compresse rivestite con film Ipromellosa Titanio diossido (E171) Propilene glicole (E1520) Cera carnauba Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Selexipag EG 200 microgrammi e 400 microgrammi compresse rivestite con film Non conservare a temperatura superiore a 30℃.

Selexipag EG 600 microgrammi, 800 microgrammi, 1 000 microgrammi, 1 200 microgrammi, 1 400 microgrammi e 1 600 microgrammi compresse rivestite con film Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister in oPA/Al/PE con essiccante incorporato, sigillati con un foglio di copertura in alluminio. Selexipag EG 200 microgrammi compresse rivestite con film Astuccio con blister contenenti 10 o 60 compresse rivestite con film. Astuccio con blister contenenti 60 o 140 compresse rivestite con film (confezioni di titolazione). Selexipag EG 400 microgrammi, 600 microgrammi, 800 microgrammi, 1 000 microgrammi, 1 200 microgrammi, 1 400 microgrammi e 1 600 microgrammi compresse rivestite con film. Astuccio con blister contenenti 60 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052451010 - "200 microgrammi compresse rivestite con film" 10 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451022 - "200 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451034 - "200 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe (confezione per la titolazione) 052451046 - "200 microgrammi compresse rivestite con film" 140 compresse in blister Opa/Al/Pe (confezione per la titolazione) 052451059 - "400 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451061 - "600 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451073 - "800 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451085 - "1000 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451097 - "1200 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451109 - "1400 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe 052451111 - "1600 microgrammi compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Opa/Al/Pe

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo