SERTRALINA KRKA

1. Denominazionedel medicinale

Sertralina Krka 50 mg compressa rivestita con film Sertralina Krka 100 mg compressa rivestita con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 o 100 mg di sertralina (come sertralina cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 50 mg: compressa ovale rivestita con film di colore bianco, leggermente biconvessa, con linea di frattura su un lato e la scritta “S3" impressa sull’altro. La compressa può essere divisa in due dosi uguali. 100 mg: compressa rivestita con film bianca, rotonda, leggermente biconvessa con i bordi smussati e linea di frattura su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sertralina è indicata per il trattamento di: Episodi depressivi maggiori. Prevenzione delle recidive di episodi depressivi maggiori. Disturbo da attacchidi panico, con o senza agorafobia. Disturbi ossessivo-compulsivi (OCD) in pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni. Disturbo da ansia sociale. Sindrome da stress post-traumatico (PTSD).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento iniziale Depressione e OCD Il trattamento con Sertralina Krka deve essere iniziato alla dose di 50 mg/die. Disturbo da attacchi di panico, PTSD e Disturbo da Ansia Sociale La terapia deve essere iniziata alla dose di 25 mg/die. Dopo una settimana, la dose deve essere aumentata a 50 mg una volta al giorno. È stato dimostrato che questo regime posologico riduce la frequenza degli effettiindesiderati che caratterizzano il disturbo da attacchi di panico nella fase iniziale del trattamento. Titolazione Depressione, OCD,Disturbo da Attacchi di Panico, Disturbo da Ansia Sociale e PTSD I pazienti che non rispondono alla dose di 50 mg possono ottenere un beneficio con incrementi della dose. Le modificazioni posologiche devono essere effettuate con incrementi di 50 mg ad intervalli di almeno una settimana, fino ad un massimo di 200 mg/die. Tenuto conto che la sertralina ha un’emivita di eliminazione di 24 ore, non si devono effettuare modificazioni posologiche con una frequenza superiore ad una volta alla settimana.

La comparsa dell’effetto terapeutico si può osservare entro 7 giorni. Tuttavia l’effetto terapeutico può manifestarsi dopo periodi di tempo superiori, in particolare nel trattamento dell’OCD. Mantenimento Durante un trattamento prolungato, il dosaggio deve essere mantenuto al livello terapeutico più basso, con successivo aggiustamento posologico a seconda della risposta clinica. Depressione Un trattamento prolungato può essere appropriato anche nel prevenire le ricorrenze degli episodi depressivi maggiori (MDE). Nella maggior parte dei casi, la dose raccomandata nella prevenzione delle recidive degli episodi depressivi maggiori è la stessa utilizzata nel corso degli episodi stessi. I pazienti affettida depressione devono essere trattatiper un periodo sufficiente di almeno 6 mesi in modo da garantire che siano liberi dai sintomi. Disturbo da attacchi di panico e OCD Il proseguimento del trattamento nel disturbo da attacchi di panico e nell’OCD deve essere valutato regolarmente, perché l’efficacia nella prevenzione delle ricadute non è stata dimostrata per questi disturbi. Anziani La somministrazione negli anziani deve essere effettuata con cautela perché questi pazienti possono essere a maggior rischio di iponatriemia (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica L’impiego della sertralina in pazienti con disturbi epatici deve essere effettuato con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica devono essere adottati dosaggi più bassi e meno frequenti (vedere paragrafo 4.4). La sertralina non deve essere utilizzata in casi di grave compromissione epatica perché non sono disponibili dati clinici in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Uso in pazienti con danno renale Non sono necessariaggiustamenti posologici nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Bambini ed adolescenti con Disturbi Ossessivo-Compulsivi Età 13-17 anni: iniziare il trattamento alla dose di 50 mg una volta al giorno. Età 6-12 anni: iniziare il trattamento alla dose di 25 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno dopo una settimana. In caso di mancata risposta, le dosi successive possono essere aumentate di 50 mg in 50 mg nell’arco di tempo di alcune settimane, al bisogno. La dose massima giornaliera è 200 mg al giorno. Tuttavia, il peso corporeo dei bambini generalmente inferiore a quello degli adulti deve essere tenuto in considerazione quando si aumenta la dose oltre i 50 mg. Non si devono effettuare modificazioni posologiche ad intervalli inferiori ad una settimana. Non è stata dimostrata l’efficacia in pazienti pediatrici con disturbi depressivi maggiori. Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere anche paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Sertralina deve essere somministrata una volta al giorno, al mattino o alla sera. Sertralina compresse può essere somministrata con o senza cibo. Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento con sertralin

Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con la sertralina la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Se si dovessero manifestare sintomi non tollerabili a seguito della riduzione della dose o al momento dell’interruzione del trattamento, si potrà prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente il medico potrà continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso concomitante degli inibitori irreversibili delle monoaminoossidasi (IMAO) è controindicato a causa delrischio di sindrome serotoninergica con sintomi come agitazione, tremori ed ipertermia. Il trattamento con sertralina non deve essere avviato per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un IMAO irreversibile. Il trattamento con sertralina deve essere interrotto almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un IMAO irreversibile (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di pimozide è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sindrome serotoninergica (SS) o Sindrome Neurolettica Maligna (SNM). Lo sviluppo di sindromi che possono mettere a rischio la vita del paziente, quali la Sindrome Serotoninergica (SS) oppure la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) è stato segnalato con l’utilizzo di SSRI, compreso il trattamento con sertralina. Il rischio di SS o SNM con SSRI viene incrementato con l’utilizzo concomitante di altri farmaciserotoninergici (compresi, altri antidepressivi serotoninergici, triptani), con farmaciche alterano il metabolismo della serotonina (inclusi gli IMAO,ad esempio blu di metilene), gli antipsicotici e altri farmacidopamino antagonisti e altri farmacioppiacei. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di SS o SNM (vedere paragrafo 4.3). Passaggio da una terapia con Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI), antidepressivi o farmaci per i disturbi ossessivo-compulsivi Vi è limitata esperienza controllata riguardo quale sia il momento più opportuno per passare da una terapia con SSRI, antidepressivi o farmaciindicati nel trattamento dei disturbi ossessivocompulsivi a sertralina. In questa fase,viene richiesta particolare cautela e vigilanza da parte del medico, soprattutto se si sostituisce un farmaco a lunga durata d’azione come la fluoxetina. Altri farmaci serotoninergici (ad es.triptofano,fenfluramina e agonisti 5-HT) La somministrazione concomitante di sertralina e altri farmaciche potenziano gli effetti della neurotrasmissione serotoninergica come triptofano, fenfluramina o gli agonisti 5-HT o l’Erba di San Giovanni (Hypericumperforatum),medicinale a base di piante, deve essere effettuata con cautela ed evitata quando possibile a causa della potenziale interazione farmacodinamica. Prolungamento dell'intervallo QTc / torsione di punta (TdP) I casidi prolungamento dell'intervallo QTc e torsioni di punta (TdP) sono stati riportati durante l'uso post-marketing di sertralina. La maggior parte delle segnalazioni si è verificata in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc / TdP. Pertanto sertralina deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc. Attivazione di ipomania o mania L’insorgenza di sintomi di mania/ipomania è stata segnalata in un piccolo numero di pazienti trattati con antidepressivi e farmaci per i disturbi ossessivo-compulsivi disponibili in commercio, inclusa la sertralina. Pertanto, la sertralina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con stori

4 di mania/ipomania. È necessaria un’attenta supervisione da parte del medico. Il trattamento con sertralina deve essere interrotto nei pazienti che entrano in una fase maniacale. Schizofrenia I sintomi psicotici possono aggravarsi nei pazienti schizofrenici. Convulsioni In corso di trattamento con sertralina possono verificarsi convulsioni: l’uso di sertralina deve essere evitato in pazienti con epilessia instabile e i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati. La somministrazione di sertralina deve essere interrotta nei pazienti che manifestano convulsioni. Suicidio/ideazioni suicidarie/tentativi di suicidio o peggioramento clinico La depressione è associata ad un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (comportamento o pensieri suicidari). Tale rischio persiste fino a quando si verifica una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive,i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasidel miglioramento. Altre condizioni psichiatriche per le quali la sertralina viene prescritta possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento o pensieri suicidari. Inoltre, queste condizioni possono essere associate aldisturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con altri disturbi depressivi maggiori si devono quindi osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. I pazienti con una storia di eventi suicidi-correlati, o quelli che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto al placebo nella terapia di pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore ai 25 anni per i pazienti trattati con antidepressivi rispetto a quelli in trattamento con placebo. Una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, deve essere sempre associata alla terapia farmacologica con antidepressivi, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti della dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, l’insorgenza di comportamenti o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. Popolazione pediatrica Sertralina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età,ad eccezione dei pazienti affetti da disturbi ossessivo-compulsivi di età compresa tra 6 e 17 anni. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, sono disponibili solo limitate evidenze cliniche, dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti inclusi effettisulla crescita,la maturazione sessuale e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Alcuni casi di ritardo di crescita e pubertà ritardata sono stati riportati dopo la commercializzazione. La rilevanza clinica e la causalità non sono ancora chiari (vedere paragrafo 5.3 per corrispondenti dati preclinici di sicurezza). I medici devono tenere sott

5 osservazione i pazienti pediatrici sottoposti a trattamento a lungo termine per il possibile sviluppo di anomalie relative a crescita e sviluppo. Sanguinamento anomalo/emorragia Con l’uso degli SSRI sono stati riportati casi di sanguinamento anomalo, inclusi disturbi emorragici a livello cutaneo (ecchimosi e porpora), ed altri eventi emorragici come sanguinamento gastrointestinale o ginecologico, inclusa emorragia mortale. Si consiglia cautela nei pazienti che assumono SSRI, in particolare in caso di uso concomitante con i farmaci che notoriamente influiscono sulla funzione piastrinica (ad es. anticoagulanti, antipsicotici atipici e fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)), come anche in pazienti con precedenti disturbi emorragici (vedere paragrafo 4.5). Iponatriemia L’iponatriemia può verificarsi a seguito di trattamento con SSRI o SNRI, inclusa la sertralina. In molti casi, l’iponatriemia sembra essere il risultato di una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Sono stati segnalati casidi livelli di sodio sierico inferiori a 110 mmol/l. I pazienti anziani possono essere maggiormente a rischio di iponatriemia quando sono in trattamento con SSRI e SNRI. Anche i pazienti che assumono diuretici o che presentano comunque una deplezione di volume possono presentare un rischio maggiore (vedere anche Uso nei pazienti anziani). L’interruzione del trattamento con sertralina deve essere presa in considerazione in pazienti con iponatriemia sintomatica e dovrà essere istituita un’appropriata terapia medica. I segni e i sintomi dell’iponatriemia includono cefalea,difficoltà di concentrazione, compromissione della memoria, confusione, debolezza ed instabilità fisica che può causare cadute. I segnied i sintomi associati ai casipiù gravi e/o acuti hanno incluso allucinazioni, sincope, attacchi epilettici, coma, arresto respiratorio e morte. Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento con sertralina I sintomi da sospensione osservati quando il trattamento viene interrotto sono comuni, in particolare in caso di brusca interruzione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, tra i pazienti trattati con sertralina, l’incidenza delle reazioni da sospensione è stata del 23% nei pazienti che interrompevano la sertralina rispetto al 12% dei pazienti che proseguivano il trattamento con sertralina. Il rischio di comparsa dei sintomi da sospensione può dipendere da diversi fattori, compresi la durata e la dose della terapia e la frequenza della riduzione della dose. Le reazioni più comunemente segnalate sono state capogiri, disturbi del sensorio (inclusa parestesia),disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente, l’intensità di tali sintomi è da lieve a moderata; tuttavia in alcuni pazienti può essere grave. In genere compaiono entro i primi giorni di sospensione del trattamento, ma in casi molto rari questi sintomi sono comparsi in pazienti che avevano inavvertitamente saltato una dose. Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti, e di solito si risolvono entro 2 settimane, sebbene in alcuni individui possano durare più a lungo (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto di ridurre gradualmente la dose di sertralina quando si sospende il trattamento, in un arco di tempo di diverse settimane o mesi, in base alle necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso di sertralina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione interna di irrequietezza e di agitazione psicomotoria quale l’impossibilità di sedere o stare immobile, generalmente associate ad un malessere soggettivo. Ciò è più probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che sviluppino questi sintomi, l’aumento del dosaggio può essere dannoso. Compromissione epatica La sertralina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Uno studio di farmacocinetica con somministrazione di dosi multiple condotto in soggetti con cirrosi epatica lieve e non progressiv

6 ha dimostrato un aumento dell’emivita plasmatica del farmaco e una AUC e Cmax corrispondenti a circa tre volte i valori riscontrati nei soggetti normali. Non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi relativamente al legame con le proteine plasmatiche. La sertralina deve essere pertanto usata con cautela in soggetti con disturbi epatici. Se la sertralina viene somministrata a pazienti con compromissione epatica devono essere adottatidosaggi più bassi e meno frequenti. La sertralina non deve essere utilizzata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2). Danno renale La sertralina è ampiamente metabolizzata e la quantità di farmaco escreta nelle urine sotto forma immodificata risulta trascurabile. Negli studi condotti su pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) o da moderato a grave (clearance della creatinina 10-29 ml/min) i parametri farmacocinetici (AUC0-24 o Cmax) dopo somministrazione di dosi multiple non si sono rivelati significativamente dissimili dai controlli. Il dosaggio di sertralina non deve essere modificato in relazione al grado di danno renale. Uso nei pazienti anziani Più di 700 pazienti anziani (età > 65 anni) hanno partecipato a studi clinici. Il tipo e l’incidenza delle reazioni avverse nei pazienti anziani sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti più giovani. L’uso di SSRI ed SRNI, inclusa la sertralina, è stato comunque associato a casi di iponatriemia clinicamente significativa nei pazienti anziani che possono essere maggiormente a rischio di questo evento avverso (vedere Iponatriemia al paragrafo 4.4). Diabete In pazienti con diabete il trattamento con un SSRI può alterare il controllo glicemico. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose di insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali. Terapia elettroconvulsivante Non sono disponibili studi clinici che abbiano stabilito i rischi o i benefici dell’uso combinato di ECT e sertralina. Succo di pompelmo La somministrazione di sertralina con succo di pompelmo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Interferenza con il test di screening delle urine Sono stati riportati falso-positivi ai test immunologici urinari per le benzodiazepine nei pazienti in trattamento con sertralina. Questo è dovuto alla mancanza di specificità dei test di screening. Risultati falso-positivi possono protrarsi per diversi giorni dopo la sospensione del trattamento con sertralina. Test di conferma quali gas cromatografia/spettrometria di massa,distingueranno la sertralina dalle benzodiazepine Glaucoma ad angolo chiuso Gli SSRI, inclusa la sertralina, possono influenzare la dimensione della pupilla provocando midriasi. Questo effetto midriatico ha la capacità di restringere l’angolo dell’occhio determinando un aumento della pressione intraoculare e glaucoma ad angolo chiuso, specialmente nei pazienti predisposti. La sertralina deve essere pertanto usata con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con storia di glaucoma.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Controindicato Inibitori delle monoaminossidasi IMAO irreversibili (selegilina)

La sertralina non deve essere utilizzata in combinazione con gli IMAO irreversibili come la selegilina. Il trattamento con sertralina non deve essere avviato almeno nei 14 giorni successivi all’interruzione del trattamento con un IMAO irreversibile. Il trattamento con sertralina deve essere interrotto almeno 7 giorni prima l’inizio del trattamento con un IMAO irreversibile (vedere paragrafo 4.3). IMAO reversibile e selettivo (moclobemide) A causa del rischio di sindrome serotoninergica, la combinazione di sertralina ed un inibitore reversibile e selettivo degli IMAO, come la moclobemide, non deve essere somministrata. A seguito di trattamento con un inibitore reversibile e selettivo degli IMAO è possibile un periodo di interruzione inferiore ai 14 giorni prima di iniziare il trattamento con sertralina. Si raccomanda di interrompere il trattamento con sertralina almeno nei 7 giorni che precedono l’inizio del trattamento con un IMAO reversibile (vedere paragrafo 4.3). IMAO reversibile non selettivo (linezolid) L’antibiotico linezolid è un IMAO debole reversibile e non selettivo e non deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con sertralina (vedere paragrafo 4.3). Reazioni avverse gravi sono state riportate in pazienti che hanno recentemente interrotto il trattamento con un IMAO (ad esempio blu di metilene) ed iniziato quello con sertralina, o che hanno interrotto di recente la terapia con sertralina prima di iniziare il trattamento con un IMAO. Queste reazioni hanno incluso tremore, mioclono, diaforesi, nausea, vomito, vampate di calore, capogiri ed ipertermia con caratteristiche sovrapponibili a quelle della sindrome maligna da neurolettici, convulsioni e morte. Pimozide Un aumento dei livelli di pimozide di circa il 35% è stato osservato in uno studio clinico condotto con pimozide in singola dose (2 mg) Questo aumento dei livelli non è stato associato ad alterazioni nell’ECG. Mentre non si conosce il meccanismo di questa interazione, a causa del ristretto indice terapeutico della pimozide, la somministrazione concomitante di sertralina e pimozide è controindicata (vedere anche il paragrafo 4.3). Somministrazione concomitante con sertralina non raccomandata Farmaci deprimenti il SNC e alcool La somministrazione concomitante di sertralina 200 mg/die non ha potenziato gli effetti di alcool, carbamazepina, aloperidolo o fenitoina sulla performance cognitiva e psicotomoria nei soggetti sani; tuttavia, l’uso concomitante di sertralina e alcool non è raccomandato. Altri farmaci serotoninergici Vedere paragrafo 4.4. Si consiglia cautela con il fentanil (utilizzato in anestesia generale o nel trattamento del dolore cronico) altri farmaciserotoninergici (inclusi altri antidepressivi serotoninergici, triptani) e altri farmacioppiacei. Precauzioni particolari I farmaci che prolungano l'intervallo QT Il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e / o aritmie ventricolari (per es. TDP) può essere aumentato con l'uso concomitante di altri farmaciche prolungano l'intervallo QTc (per es. alcuni antipsicotici ed antibiotici) (vedere paragrafo 4.4). Liti

Nel corso di uno studio controllato verso placebo effettuato su volontari sani, la cosomministrazione di sertralina e litio non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica del litio, ma ha determinato un incremento degli episodi di tremore rispetto al gruppo in terapia con placebo, evidenziando una possibile interazione farmacodinamica. Quando la sertralina viene somministrata con il litio i pazienti devono essere opportunamente monitorati. Fenitoina Da uno studio clinico controllato verso placebo condotto su volontari sani è emerso che la somministrazione cronica di sertralina alla dose di 200 mg/die non causa una inibizione clinicamente significativa del metabolismo della fenitoina. Poiché in alcuni casiin pazienti in trattamento con sertralina è stata riportata l’esposizione ad alti livelli di fenitoina si consiglia comunque di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina dopo l’inizio della terapia con sertralina, effettuando gli opportuni aggiustamenti posologici della fenitoina. Inoltre, la somministrazione concomitante di fenitoina può causare una riduzione dei livelli plasmatici di sertralina. Non si può escludere che altri induttori del CYP3A4,per esempio fenobarbital, carbamazepina, Erba di San Giovanni, rifampicina possano causare una riduzione dei livelli plasmatici di sertralina. Triptani Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati raramente segnalati casidi pazienti con debolezza, iperreflessia, incoordinazione, confusione, ansia e agitazione a seguito dell’uso di sertralina e sumatriptan. I sintomi della sindrome serotoninergica possono verificarsi anche con altri farmacidella stessa classe (triptani). Se l’uso concomitante di sertralina e triptani è clinicamente giustificato, si consiglia un’appropriata osservazione del paziente (vedere paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di sertralina 200 mg/die e warfarin ha comportato un piccolo ma statisticamente significativo aumento del tempo di protrombina, che in alcuni casi rari può alterare il valore di INR. Pertanto,il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato quando si inizia o si interrompe il trattamento con sertralina. Interazioni con altri medicinali, digossina, atenololo, cimetidina La somministrazione concomitante di cimetidina ha causato una riduzione sostanziale della clearance della sertralina. Il significato clinico di queste variazioni non è noto. La sertralina non ha avuto effettisulla capacità di blocco beta-adrenergico dell’atenololo. Non sono state osservate interazioni tra sertralina 200 mg/die e digossina. Bloccanti neuromuscolari Gli SSRI possono ridurre l'attività di colinesterasi plasmatica con conseguente prolungamento dell'azione di blocco neuromuscolare di mivacurium o di altri bloccanti neuromuscolari. Farmaci che agiscono sulla funzione piastrinica Il rischio di sanguinamento può aumentare quando i medicinali che agiscono sulla funzione piastrinica (ad es. FANS, acido acetilsalicilico e ticlopidina) o altri medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento vengono somministrati insieme agli SSRI, inclusa la sertralina (vedere paragrafo 4.4). Farmaci metabolizzati dal Citocromo P450 La sertralina può esercitare un’azione inibitoria lieve-moderata dell’attività del CYP 2D6. La somministrazione cronica di sertralina 50 mg/die ha evidenziato un incremento moderato (media 23%-37%) dei livelli plasmatici steady-state di desipramina (un marker dell’attività dell’isozima CYP 2D6). Interazioni clinicamente rilevanti possono verificarsi con altri substrati del CYP 2D6 con un indice terapeutico ristretto tra cui gli antiaritmici di classe 1C come il propafenone e la flecainide, gli antidepressivi triciclici e gli antipsicotici tipici, specialmente se la sertralina viene somministrata ad alti dosaggi.

La sertralina non agisce come inibitore di CYP3A4,CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2 in misura clinicamente rilevante. Ciò è stato confermato dagli studi di interazione in vivo condotti con substrati del CYP3A4 (cortisolo endogeno, carbamazepina, terfenadina, alprazolam), il substrato del CYP2C19 diazepam e i substrati del CYP2C9 (tolbutamide, glibenclamide e fenitoina). Gli studi in vitro indicano che la sertralina ha un potenziale di inibizione trascurabile o del tutto inesistente per il CYP1A2 . In uno studio cross-over condotto su otto soggetti sani giapponesi l’assunzione di tre bicchieri di succo di pompelmo al giorno ha aumentato di circa il 100% i livelli plasmatici di sertralina. Pertanto,l’assunzione di succo di pompelmo deve essere evitato durante il trattamento con sertralina (vedere paragrafo 4.4.). Sulla base dello studio sull’interazione con il succo di pompelmo, non può essere escluso che la somministrazione contemporanea di sertralina con potenti inibitori del CYP3A4, come inibitori della proteasi, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina e nefazodone possa determinare aumenti persino maggiori nell’esposizione alla sertralina. Questo ha impatto anche sugli inibitori moderati del CYP3A4 come aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil e diltiazem. L’assunzione di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata durante il trattamento con sertralina. I livelli plasmatici di sertralina sono aumentati di circa il 50% nei metabolizzatori lenti del CYP2C19 se paragonati ai metabolizzatori veloci del CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2). Non si può escludere l’interazione con forti inibitori del CYP2C19 come omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, fluoxetina, fluvoxamina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati sulle donne in gravidanza. Tuttavia, i numerosi dati disponibili non hanno rivelato che sertralina induca malformazioni congenite. Negli studi condotti sugli animali sono stati osservati effetti sulla riproduzione, probabilmente causatidalla tossicità conseguente all’azione farmacodinamica del composto nei confronti della madre e/o dall’azione farmacodinamica diretta del composto nei confronti del feto (vedere paragrafo 5.3). In alcuni neonati, le cui madri erano state sottoposte a terapia con sertralina, è stata riportata una sintomatologia compatibile con la sindrome da privazione da farmaco. La stessa sintomatologia è stata riportata anche con altri antidepressivi SSRI. L’uso di sertralina non è raccomandato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna siano tali che i benefici del trattamento superino i potenziali rischi. I neonati devono essere tenuti sotto osservazione se l’utilizzo della sertralina da parte della madre continua durante le ultime fasi della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. In seguito all’uso materno di sertralina durante gli ultimi mesi di gravidanza possono presentarsinel neonato i seguenti sintomi: difficoltà respiratoria, cianosi, apnea,episodi convulsivi, alterazioni della temperatura,difficoltà nell’alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperreflessia, tremori, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto continuo, sonnolenza e difficoltà del sonno. Questi sintomi possono essere conseguenti agli effetti serotoninergici o ai sintomi da sospensione. Nella maggior parte dei casile complicanze si manifestano immediatamente o in tempi brevi (<24 ore) dopo il parto. Dati epidemiologici hanno indicato che l’assunzione di SSRI in gravidanza, soprattutto nella fase avanzata della gestazione, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (persistent pulmonary hypertension in neonates - PPHN). Ilrischio è stato riscontrato in circa 5 casi su 1.000 gravidanze. Nella popolazione generale, l’incidenza è di 1 - 2 casi di PPHN ogni 1.000 gravidanze.

Allattamento al seno I dati pubblicati sui livelli di sertralina rilevabile nel latte materno evidenziano che la sertralina ed il suo metabolita N-desmetilsertalina sono escretinel latte materno. Generalmente i livelli sierici di sertralina nei neonati sono risultati trascurabili o non rilevabili, con l’eccezione di un neonato con livelli sierici corrispondenti a circa il 50% del livello riscontrato nella madre (ma senza evidenti effetti clinici sul neonato). Non sono stati riportati ad oggi eventi avversi sulla salute dei piccoli allattati da madri in trattamento con sertralina, ma non è possibile escludere eventuali rischi. L’uso di sertralina nelle donne che allattano non è consigliato a meno che, a giudizio del medico, i benefici siano superiori ai rischi. Fertilità I dati sugli animali non hanno mostrato un effetto della sertralina sui parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Nell’uomo, segnalazioni provenienti da pazienti trattati con alcuni SSRI hanno dimostrato che l’effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. Finora non è stato osservato impatto sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la sertralina non altera le capacità psicomotorie. Tuttavia, poiché i farmacipsicotropi possono alterare le facoltà mentali o fisiche richieste per affrontare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare un’automobile o usare macchinari, i pazienti devono essere opportunamente avvertiti.

4.8 Effetti indesiderati

La nausea è l’effetto indesiderato più comune. Nel trattamento del disturbo da ansia sociale si è verificata disfunzione sessuale (mancata eiaculazione) nell’uomo nel 14% dei soggetti in trattamento con sertralina rispetto allo 0% con placebo. Questi effetti indesiderati sono dosedipendenti e sono spesso di natura transitoria con il proseguimento del trattamento. Il profilo degli effetti indesiderati comunemente osservati negli studi in doppio cieco controllati verso placebo in pazienti con OCD,disturbo da attacchi di panico, PTSD e disturbo da ansia sociale è stato simile a quello osservato negli studi clinici condotti in pazienti affettida depressione. Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse osservate nella fase di commercializzazione del medicinale (frequenza non nota) e nel corso degli studi clinici controllati verso placebo (comprendenti un totale di 2542 pazienti in trattamento con sertralina e 2145 con placebo) sulla depressione, OCD,disturbo da attacchidi panico, PTSD e disturbo da ansia sociale. Alcune delle reazioni avverse da farmaco elencate nella Tabella 1 possono diminuire per intensità e frequenza con il proseguimento del trattamento e generalmente non comportano l’interruzione della terapia. Tabella 1: Reazioni avverse Frequenza delle reazioni avverse osservate nelcorso degli studi clinici controllati verso placebo sulla depressione, OCD,disturbo da attacchidi panico, PTSD e disturbo da ansia sociale. Analisi aggregata ed esperienza relativa alla fase di commercializzazione del farmaco (frequenza non nota). Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.00 0) Non nota (non può essere stimata sula base dei dati disponibili)

Infezioni e infestazioni Faringite Infezioni delle alte vie respiratorie, rinite Diverticolite, gastroenterite, otite media Neoplasie benigne,maligne (incluse cisti e polipi) Neoplasie† Patologie del sistema emolinfopoietico Linfoadenopatia Leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattoide Allergia Patologie endocrine Ipotiroidismo Iperprolattinemia, inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito* Diabete mellito, ipercolesterolemi a, ipoglicemia Iponatriemia, iperglicemia Disturbi psichiatrici Insonnia (19%) Depressione*, depersonalizzazio ne, incubi, ansia*, agitazione, nervosismo, riduzione della libido*, bruxismo Allucinazioni* , Aggressività*, stato d’animo euforico*, apatia, pensieri anomali Disturbo di conversione, dipendenza da farmaco,disturbi psicotici*, paranoia, ideazione/compo rtamento suicidario***, sonnambulismo, eiaculazione precoce Paroniria Patologie del sistema nervoso Capogiri (11%), sonnolenza (13%), cefalea (21%)* Parestesia*, tremori, ipertonia, disgeusia, disturbi dell’attenzione Convulsioni*, contrazioni muscolari involontarie*, coordinazione alterata, ipercinesia, amnesia, ipoestesia*, disturbi del linguaggio, capogiri posturali, sincope, emicrania* Coma*, coreo atetosi, discinesia, iperestesia, disturbi del sensorio Disturbi del movimento (inclusi sintomi extrapiramidali come ipercinesia, ipertonia, distonia, digrignazione dei denti o alterazioni dell’andatura). Sono stati inoltre segnalati segni e sintomi associati alla Sindrome serotoninergica o alla Sindrome neurolettica maligna, in alcun

12 casiassociati all’uso concomitante di farmaci serotoninergici che hanno incluso agitazione, confusione, diaforesi, diarrea, febbre, ipertensione, rigidità e tachicardia. Acatisia e irrequietezza psicomotoria (vedere paragrafo 4.4) Spasmo cerebrovascolare (inclusa la sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile e la sindrome di CallFleming) Patologie dell’occhio Disturbi della vista Midriasi* Glaucoma, disturbi della lacrimazione, scotoma, diplopia, fotofobia, ifema Alterazione della vista Pupille diseguali Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito* Dolore all’orecchio Patologie cardiache Palpitazioni* Tachicardia Infarto del miocardio, bradicardia, disturbi cardiaci Prolungamento QTc,torsioni di punta Patologie vascolari Vampate di calore* Ipertensione*, rossore al viso Ischemia periferica, ematuria Anomalie del sanguinamento (come sanguinamento gastrointestinale) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sbadigli* Broncospasmo *, dispnea, epistassi Laringospasmo, iperventilazione, ipoventilazione, stridore, disfonia, Malattia interstiziale dei polmon

13 singhiozzi Patologie gastrointestinali Diarrea (18%), nausea (24%), secchezza della bocca (14%) Dolore addominale, vomito*, stipsi*, dispepsia, flatulenza Esofagite, disfagia, emorroidi, ipersecrezione salivare, disturbi alla lingua, eruttazione Melena, ematochezia, stomatite, ulcerazione della lingua, disturbi ai denti, glossite, ulcerazione della bocca Pancreatite Patologie epatobiliari Alterazione della funzionalità epatica Gravi eventi epatici (inclusi epatite, ittero e insufficienza epatica) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash*, iperidrosi Edema periorbitale*, edema del viso, porpora*, alopecia*, sudori freddi, secchezza della cute, orticaria*, prurito Dermatite, dermatite bollosa, rash follicolare, alterazione della struttura dei capelli, alterazione dell’odore della pelle Segnalazioni rare di reazioni avverse cutanee gravi (SCAR),ad es. Sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica, angioedema, fotosensibilità, reazioni cutanee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia Osteoartrite, debolezza muscolare, dolore alla schiena, contrazioni muscolari Disturbi alle ossa Crampi muscolari Patologie renali e urinarie Nicturia, ritenzione urinaria*, poliuria, pollachiuria, disturbi della minzione, incontinenza urinaria*, Oliguria, esitazione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella ** Mancata eiaculazione (14%) Disfunzione erettile Emorragia vaginale, disfunzione sessuale, disfunzione sessuale femminile, irregolarità Menorragia, vulvovaginite atrofica, balanopostite, secrezione genitale, priapismo*, galattorrea* Ginecomasti

14 mestruali Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione Affaticamen to (10%)* Dolore al torace*, malessere Edema periferico, brividi, piressia*, astenia*, sete Ernia, ridotta tolleranza ai farmaci, disturbi dell’andatura Esami diagnostici Incremento della alaninoaminotransfera si, incremento della aspartatoaminotransfera si, riduzione di peso*, aumento di peso* Alterazioni del liquido seminale, Aumento del colesterolo nel sangue Alterazione dei risultati di laboratorio, alterazione della funzione piastrinica Traumatismo e avvelenamento Ferite Procedure mediche e chirurgiche Procedura di vasodilatazione Se le reazioni avverse si sono verificate in pazienti in trattamento per depressione,OCD, disturbo da attacchi di panico, PTSDe disturbo da ansia sociale, il termine perla classificazione è stato riclassificato in base alla classificazione sistemica organica utilizzata negli studi sulla depressione. † Un caso di neoplasia è stato segnalato in un paziente in trattamento con sertralina rispetto a nessun caso segnalato nel braccio placebo. * queste reazioni avverse si sono verificate anche nella fase di commercializzazione del medicinale ** il denominatore utilizza il numero di pazienti in quel gruppo combinato in base al sesso di appartenenza: sertralina (1118 maschi, 1424 femmine), placebo (926 maschi, 1219 femmine). Per l’OCD, nel trattamento a breve termine, sono disponibili solo studi della durata di 1-12 settimane *** Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati segnalati in corso di trattamento con sertralina o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento con sertralina L’interruzione del trattamento con sertralina (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. Gli eventi più comunemente segnalati sono stati capogiri, disturbi del sensorio (inclusa parestesia),disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Generalmente questi eventi sono di intensità lieve-moderata e sono auto-limitanti; tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto,qualora il trattamento con sertralina non è più necessario,si consiglia una graduale interruzione del trattamento tramite un decremento graduale della dose (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Anziani L’uso di SSRI o SRNI,inclusa la sertralina, è stato associato a casi di iponatriemia clinicamente significativi nei pazienti anziani che possono essere maggiormente a rischio di questo evento avverso (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Negli oltre 600 pazienti pediatrici trattati con sertralina, il profilo complessivo delle reazioni avverse è stato generalmente sovrapponibile a quello osservato negli studi condotti sugli adulti.

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate nel corso degli studi clinici controllati (n=281 pazienti trattati con sertralina): Molto comune (≥1/10): cefalea (22%),insonnia (21%), diarrea (11%), e nausea (15%). Comune (≥1/100, <1/10): dolore al torace,mania, piressia, vomito, anoressia, instabilità affettiva, aggressione, agitazione, nervosismo, disturbi dell’attenzione, capogiri, ipercinesia, emicrania, sonnolenza, tremori, disturbi della vista, secchezza della bocca, dispepsia, incubi, affaticamento, incontinenza urinaria, rash,acne, epistassi, flatulenza. Non comune (≥1/1000,<1/100): prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, tentativo di suicidio, convulsioni, disturbi extrapiramidali, parestesia,depressione, allucinazioni, porpora, iperventilazione, anemia, alterazioni della funzionalità epatica, incremento dell’alaninoaminotransferasi, cistite, herpes simplex, otite esterna,dolore all’orecchio, dolore agli occhi, midriasi, malessere, ematuria, rash pustulare, rinite, ferite, riduzione di peso, contrazioni muscolari, sogni anomali, apatia, albuminuria, pollachiuria, poliuria, dolore al seno, disturbi mestruali, alopecia, dermatite, disturbi della cute,alterazione dell’odore della pelle, orticaria, brussismo, rossore al viso. Frequenza non nota: enuresi. Effetti di classe Studi epidemiologici, condotti principalmente su pazienti di 50 anni di età ed oltre, hanno dimostrato un’aumentata incidenza di fratture ossee nei pazienti sottoposti a trattamento con SSRI e TCA. Il meccanismo che porta a questo rischio non è noto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-unasospetta-reazione-avversa. 4.9Sovradosaggio Tossicità Sertralina ha un margine di sicurezza dipendente dalla popolazione di pazienti e dalle terapie concomitanti. L’impiego di dosi eccessive di sertralina solo o associato ad altri farmacie/o alcool è stato talvolta fatale. Pertanto,qualsiasi caso di sovradosaggio deve essere trattato con decisione. Sintomi I sintomi del sovradosaggio includono gli effettiindesiderati mediati dalla serotonina quali sonnolenza, disturbi gastrointestinali (come nausea e vomito), tachicardia, tremore, agitazione e capogiri. Meno frequentemente sono stati segnalati episodi di coma. In seguito a sovradosaggio sertralina è stato riportato prolungamento dell'intervallo QTc / torsioni di punta; pertanto, è raccomandato un monitoraggio dell’ECG in tutti i casi di ingestione di sovradosaggio di sertralina. Trattamento Non ci sono antidoti specifici alla sertralina. Se necessario,si dovrà stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Il carbone vegetale attivo, che può essere utilizzato con un catartico, può risultare altrettanto o più efficace della lavanda gastrica e deve essere tenuto in considerazione nel trattamento del sovradosaggio. L’induzione dell’emesi non è raccomandata. Insieme alle misure generali sintomatiche e di supporto, si raccomanda il monitoraggio cardiaco e dei segni vitali. A causa dell’ampio volume di distribuzione della sertralina, è poco probabile che la diuresi forzata, la dialisi, l’emoperfusione e la trasfusione di scambio possano produrre beneficio.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:psicoanalettici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Codice ATC: N06AB06. Meccanismo d’azione La sertralina è un potente inibitore specifico dell’uptake neuronale della serotonina (5-HT) in vitro, con un risultante potenziamento degli effettidel 5-HT negli animali. Possiede solo un effetto molto debole sul re-uptake neuronale di norepinefrina e dopamina. Quando somministrata alle dosi terapeutiche, la sertralina blocca l’uptake della serotonina nelle piastrine umane. Nell’animale è priva di attività stimolante, sedativa o anticolinergica nonché di cardiotossicità. Negli studi clinici controllati condotti su volontari sani, la sertralina non ha causato sedazione e non ha interferito con la performance psicomotoria. In accordo alla sua inibizione selettiva del reuptake del 5-HT, la sertralina non potenzia l’attività catecolaminergica. La sertralina non ha affinità per i recettori muscarinici (colinergici), serotoninergici, dopaminergici, adrenergici, istaminergici, recettoriGABA o per i recettoridelle benzodiazepine. La somministrazione cronica di sertralina negli animali è stata associata alla down-regolazione dei recettori cerebrali della norepinefrina, come osservato con altri antidepressivi clinicamente efficaci e medicinali per i disturbi ossessivo-compulsivi. La sertralina non ha dimostrato di poter indurre dipendenza. Nel corso di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto per confrontare la dipendenza indotta nell’uomo da sertralina, alprazolam e anfetamina-D, la sertralina non ha prodotto evidenti effetti soggettivi indicativi di un potenziale abuso. Per contro, l’entità della dipendenza farmacologica, dello stato di euforia e del potenziale abuso relativi all’alprazolam e all’anfetamina-D è stata giudicata dai soggetti partecipanti allo studio significativamente superiore rispetto al placebo. La somministrazione di sertralina non ha prodotto né la stimolazione e l’ansia associate all’anfetamina-D né gli effetti sedativi e la compromissione psicomotoria associate all’alprazolam. La sertralina non agisce come un rinforzante positivo nelle scimmie rhesus addestrate in modo da autosomministrarsi cocaina, né sostituisce in questi animali lo stimolo discriminativo indotto dall’anfetamina-D o dal pentobarbital. Efficacia e sicurezza clinica Depressione maggiore È stato condotto uno studio che ha coinvolto pazienti ambulatoriali affetti da depressione che avevano risposto ad una fase iniziale di trattamento in aperto di 8 settimane con sertralina 50-200 mg/die. Questi pazienti (n=295) erano stati randomizzati per proseguire un trattamento di 44 settimane in doppio cieco con sertralina 50-200 mg/die o placebo. Una percentuale di ricaduta statisticamente inferiore è stata osservata nei pazienti in trattamento con sertralina rispetto a quelli del gruppo placebo. La dose media per i soggetti che hanno completato il trattamento è stata di 70 mg/die. La % dei pazienti responder (definiti come quei pazienti che non hanno presentato ricadute) nei gruppi trattati con sertralina e con placebo è stata rispettivamente dell’83,4% e del 60,8%. Sindrome da Stresspost-traumatico (PTSD) I dati aggregati dei 3 studi sulla PTSD condotti sulla popolazione generale hanno evidenziato una percentuale di risposta inferiore negli uomini rispetto alle donne. Nei due studi positivi sulla popolazione generale, la percentuale di responder per uomini e donne in trattamento con sertralina verso placebo è stata simile (donne: 57,2% vs 34,5%; uomini: 53,9% vs 38,2%). Il numero di uomini e donne negli studi aggregati sulla popolazione generale è stato rispettivamente di 184 e 430 e pertanto i risultati ottenuti nelle donne sono più robusti e negli uomini erano associate altre variabili al basale (maggiore abuso di sostanze, durata più lunga del trattamento, origine del trauma etc.) correlate ad una riduzione dell’effetto.

OCD pediatrico La sicurezza e l’efficacia di sertralina (50-200 mg/die) è stata valutata nel trattamento di bambini (6-12 anni) e adolescenti (13-17 anni) non depressi, ambulatoriali, affetti da disturbo ossessivocompulsivo (OCD). Dopo una settimana di trattamento in singolo cieco verso placebo, i pazienti sono stati randomizzati e assegnatiad un trattamento di dodici settimane con dosi flessibili di sertralina o placebo. I bambini (età 6-12 anni) sono stati inizialmente trattati con il dosaggio da 25 mg. I pazienti trattati con sertralina hanno riportato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo alle scale Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p =0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p=0,019), e CGI Improvement (p =0,002). Inoltre, una tendenza ad un miglioramento superiore nei pazienti in trattamento con sertralina rispetto a quelli in trattamento con placebo è stata osservata anche alla scala CGI Severity (p=0,089). Il punteggio medio al basale e le variazioni del punteggio rispetto al basale alla scala CY-BOC per il gruppo placebo sono stati rispettivamente 22,25 ± 6,15 e -3,4 ± 0,82, mentre per il gruppo sertralina il punteggio medio al basale e le variazioni del punteggio rispetto al basale sono stati rispettivamente pari a 23,36 ± 4,56 e -6,8 ± 0,87. Nell’ambito di un’analisi post-hoc, i pazienti responder, definiti quali pazienti con una riduzione uguale o maggiore al 25% alla scala CY-BOC (principale misura di efficacia) dal basale all’endpoint, sono stati il 53% dei pazienti trattati con sertralina rispetto al 37% di quelli trattati con placebo (p=0,03). Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine in questa popolazione pediatrica. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nell’uomo, dopo somministrazione di una dose orale giornaliera da 50 mg a 200 mg per 14 giorni, le concentrazioni di picco plasmatico di sertralina si raggiungono tra le 4,5 e 8,4 ore successive alla somministrazione giornaliera del farmaco. Il cibo non altera in modo significativo la biodisponibilità delle compresse di sertralina. Distribuzione Circa il 98% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione La sertralina presenta un ampio metabolismo epatico di primo passaggio. Sulla base clinica e i dati in vitro, si può concludere che la sertralina è metabolizzata attraverso diverse vie, tra cui CYP3A4,CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5) e CYP2B6. La sertralina ed il suo principale metabolita desmetilsertralina sono anche substrato della glicoproteina P in vitro. Eliminazione L’emivita plasmatica media di sertralina è di circa 26 ore (range 22-36 ore). In linea con l’emivita di eliminazione terminale, vi è un accumulo di circa due volte fino al raggiungimento delle concentrazioni steady-state che siraggiungono dopo una settimana con la somministrazione del farmaco una volta al giorno. L’emivita della N-desmetilsertralina è nel range di 62-104 ore. La sertralina e la N-desmetilsertralina sono entrambe ampiamente metabolizzate nell’uomo e i metaboliti risultanti vengono escretiattraverso le feci e le urine in quantità uguali. Solo una piccola quantità (<0,2%) di sertralina immodificata viene escreta nelle urine. Linearità/non-linearità La sertralina presenta una farmacocinetica proporzionale nel range posologico da 50 mg a 200 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Popolazione pediatrica con OCD La farmacocinetica di sertralina è stata studiata in 29 pazienti pediatrici, di età 6-12 anni, e in 32 pazienti adolescenti di età 13-17 anni. Il dosaggio di sertralina in questi pazienti è stato gradualmente aumentato fino alla dose di 200 mg/die in 32 giorni, partendo con una dose iniziale di 25 mg o 50 mg, seguite da incrementi graduali. I regimi posologici da 25 mg e da 50 mg sono stati ugualmente tollerati. Allo steady-state per la dose da 200 mg i livelli plasmatici di sertralina nel gruppo di pazienti tra 6 e 12 anni sono stati circa del 35% superiori rispetto al gruppo di pazienti tra 13 e 17 anni, ed il 21% maggiori rispetto al gruppo di riferimento degli adulti. Non sono state osservate differenze significative nella clearance fra maschie femmine. Pertanto,nei bambini, in particolare in quelli con un basso peso corporeo, si raccomandata l’impiego di un basso dosaggio iniziale e aumenti graduali di 25 mg. Negli adolescenti può essere utilizzato lo stesso dosaggi impiegato negli adulti. Adolescenti e anziani Il profilo farmacocinetico negli adolescenti o negli anziani non presenta differenze significative rispetto a quanto riscontrato negli adulti tra 18 e 65 anni. Compromissione epatica Nei pazienti con danni epatici, l’emivita della sertralina è prolungata e l’AUC aumenta di tre volte (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Danno renale Non è stato riscontrato un accumulo significativo di sertralina in pazienti con danno renale da moderato a grave. Farmacogenomica I livelli plasmatici di sertralina sono stati superiori di circa il 50% nei metabolizzatori lenti del CYP2C19 rispetto ad i metabolizzatori rapidi. Il significato clinico non è chiaro, ed i pazienti devono essere trattatiin base alla risposta clinica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Gli studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni o effetti avversi sulla fertilità maschile. La fetotossicità osservata era probabilmente riconducibile alla tossicità materna. La sopravvivenza post-natale ed il peso corporeo della prole erano diminuiti solo nel primo giorno dopo la nascita. È stato dimostrato che la mortalità precoce postnatale era causata dall’esposizione in utero successiva al 15° giorno di gravidanza. I ritardi nello sviluppo post-natale osservati nella prole di femmine trattate erano probabilmente dovuti agli effettisulla madre e perciò non rilevanti nella valutazione dei rischi per l’uomo. Dati provenienti da animali roditori e non roditori non hanno rilevato effettisulla fertilità. Studi su animali giovani E’ stato condotto uno studio di tossicità giovanile in ratti giovani in cui sertralina è stato somministrato per via orale a ratti maschi e femmine dal 21mo a 56mo giorno post-nascita (alle dosi di 10, 40, o 80 mg /kg/die), con una fase di recupero non-dosing fino al 196mo giorno postnascita. Ritardi nella maturazione sessuale si sono verificati nei maschi e nelle femmine a diversi livelli di dose (maschi a 80 mg/ kg e le femmine a ≥10 mg / kg), ma nonostante questo dato non ci sono stati effettisertralina-correlati su qualsiasi degli endpoints riproduttivi maschile o femminile che sono stati valutati. Inoltre, nei giorni post-nascita 21-56 sono stati osservati disidratazione, cromorinorrea e riduzione media del peso corporeo. Tutti gli effetti di cui sopra attribuiti alla somministrazione di sertralina sono revertiti ad un certo punto durante la fase d

19 recupero non-dosing dello studio. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questi effetti osservati nei ratti a cui è stata somministrata la sertralina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Calcio fosfato dibasico diidrato (E341) Cellulosa microcristallina (E460) Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Idrossipropilcellulosa (E463) Talco (E553b) Magnesio stearato (E572) Rivestimento: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Glicole propilenico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister: 5 anni Contenitore in plastica: 5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/PVC: Confezioni da 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 98, 100 x 1 (dose unitaria) e 100 compresse rivestite con film. Contenitore in plastica (HDPE) con gel di silice come essiccante e tappo di chiusura in polipropilene; in scatola di cartone:100, 250 e 500 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA,d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6,8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

20 50 mg: 100 mg:

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dellaautorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20/12/2005 Data dell’ultimo rinnovo: 27/10/2011

10. Data di revisione del testo