SIALANAR

1. Denominazione del medicinale

Sialanar 320 microgrammi/ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 400 microgrammi di glicopirronio bromuro equivalenti a 320 microgrammi di glicopirronio. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni ml contiene 2,3 mg di sodio benzoato (E211). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione limpida, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico della scialorrea severa (ipersalivazione patologica cronica) in bambini e adolescenti di età pari o superiore a 3 anni con patologie neurologiche croniche. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Sialanar deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento di pazienti pediatrici con patologie neurologiche. Posologia A causa della mancanza di dati di sicurezza a lungo termine, si raccomanda un utilizzo intermittente di breve durata di Sialanar (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica – bambini e adolescenti di età pari o superiore a 3 anni Lo schema di dosaggio del glicopirronio è basato sul peso del bambino, a partire da circa 12,8 microgrammi/kg per dose (equivalenti a 16 microgrammi/kg per dose di glicopirronio bromuro), tre volte al giorno e aumentando secondo le dosi indicate nella Tabella 1, ogni 7 giorni. La titolazione della dose deve essere continuata finché l’efficacia rimane bilanciata con gli effetti indesiderati, e aumentata o diminuita a seconda dei casi, fino a una dose singola massima di 64 microgrammi/kg di peso corporeo di glicopirronio o 6 ml (1,9 mg di glicopirronio, equivalenti a 2,4 mg di glicopirronio bromuro) tre volte al giorno, a seconda di quale è inferiore. Le titolazioni della dose devono essere effettuate parlandone con chi si prende cura del paziente in modo da valutare sia l’efficacia sia gli effetti indesiderati, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento accettabile. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose minima efficace, necessaria a controllare i sintomi. È importante che chi si prende cura del paziente controlli il volume della dose nella siringa prima della somministrazione. Il volume massimo della dose massima è di 6 ml. Nel caso di una reazione avversa anticolinergica nota che si verifica quando il dosaggio è aumentato, la dose deve essere ridotta alla dose inferiore precedente e l’evento monitorato (vedere paragrafo 4.4). S

3 l’evento non si risolve, il trattamento deve essere interrotto. In caso di stipsi, ritenzione urinaria o polmonite (vedere paragrafo 4.8), il trattamento deve essere interrotto e il medico contattato. I bambini più piccoli possono essere più sensibili alle reazioni avverse e ciò deve essere tenuto presente quando si effettuano eventuali aggiustamenti del dosaggio. Dopo il periodo di titolazione della dose, la scialorrea del bambino deve essere monitorata, insieme a chi lo assiste, a intervalli che non superino i 3 mesi, per valutare le variazioni di efficacia e/o tollerabilità nel tempo, e la dose aggiustata di conseguenza. La Tabella 1 mostra la dose in ml di soluzione da somministrare per ogni fascia di peso ad ogni aumento di dosaggio. Tabella 1. Tabella di dosaggio per bambini e adolescenti con funzione renale normale Peso Livello di dosaggio 1 Livello di dosaggio 2 Livello di dosaggio 3 Livello di dosaggio 4 Livello di dosaggio 5 kg (~12,8 µg/kg) 1 (~25,6 µg/kg) 1 (~38,4 µg/kg) 1 (~51,2 µg/kg) 1 (~64 µg/kg) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,6 1,2 1,8 2,4 3* 18-22 0,8 1,6 2,4 3,2 4* 23-27 1 2 3 4 5* 28-32 1,2 2,4 3,6 4,8 6* 33-37 1,4 2,8 4,2 5,6 6* 38-42 1,6 3,2 4,8 6* 6 43-47 1,8 3,6 5,4 6* 6 ≥48 2 4 6* 6 6 1 si riferisce a µg/kg di glicopirronio *Dose singola massima in questa fascia di peso Popolazioni speciali Popolazione pediatrica (bambini di età <3 anni) La sicurezza e l’efficacia del glicopirronio bromuro nei bambini di età compresa tra la nascita e <3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Popolazione adulta Sialanar è indicato esclusivamente per la popolazione pediatrica. Vi è limitata evidenza clinicosperimentale sull’uso di glicopirronio nella popolazione adulta con ipersalivazione patologica. Anziani Sialanar è indicato esclusivamente per la popolazione pediatrica. Gli anziani hanno un’emivita di eliminazione più lunga e una ridotta clearance del medicinale, nonché dati limitati a supporto dell’efficacia con un uso a breve termine. Pertanto, Sialanar non deve essere utilizzato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Insufficienza epatica Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con insufficienza epatica. Il glicopirronio viene eliminato prevalentemente dalla circolazione sistemica attraverso l’escrezione renale e non si ritiene che l’insufficienza epatica provochi un aumento clinicamente rilevante dell’esposizione sistemica a glicopirronio. Insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (eGFR <90 - ≥30 ml/min/1,73 m2 ) le dosi devono essere ridotte del 30% (vedere Tabella 2). Questo medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale severa (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ), compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 2. Tabella di dosaggio per bambini e adolescenti con insufficienza renale da lieve a moderata Peso Livello di dosaggio 1 Livello di dosaggio 2 Livello di dosaggio 3 Livello di dosaggio 4 Livello di dosaggio 5 kg (~8,8 µg/kg) 1 (~17,6 µg/kg) 1 (~27,2 µg/kg) 1 (~36 µg/kg) 1 (~44,8 µg/kg) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,4 0,8 1,2 1,7 2,1* 18-22 0,6 1,1 1,7 2,2 2,8* 23-27 0,7 1,4 2,1 2,8 3,5* 28-32 0,8 1,7 2,5 3,4 4,2* 33-37 1 2 2,9 3,9 4,2* 38-42 1,1 2,2 3,4 4,2* 4,2 43-47 1,2 2,5 3,8 4,2* 4,2 ≥48 1,4 2,8 4,2* 4,2 4,2 1 si riferisce a µg/kg di glicopirronio *Dose singola massima in questa fascia di peso Modo di somministrazione Solo per uso orale. La co-somministrazione con il cibo determina una marcata riduzione dell’esposizione sistemica al medicinale (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione deve avvenire almeno un’ora prima o almeno due ore dopo i pasti oppure a orari regolari rispetto all'assunzione di cibo. Gli alimenti ad alto contenuto di grassi devono essere evitati. Laddove specifiche esigenze del bambino determinino la necessaria co-somministrazione con il cibo, il medicinale deve essere sempre somministrato durante l’assunzione di cibo. Inserire l’adattatore per siringa nel collo del flacone. Inserire l’estremità della siringa orale nell’adattatore per siringa e assicurarsi che sia ben ferma. Capovolgere il flacone. Tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso fino al livello corretto (vedere le Tabelle 1 e 2 per la dose corretta). Ruotare il flacone in posizione verticale. Rimuovere la siringa orale. Posizionare la siringa orale all’interno della bocca del bambino e premere lentamente lo stantuffo per rilasciare dolcemente il medicinale. Se al bambino viene somministrato il medicinale attraverso un tubo di alimentazione, lavare il tubo con 10 ml di acqua dopo aver somministrato il medicinale. La siringa orale deve essere lavata delicatamente con acqua calda e lasciata asciugare dopo ogni utilizzo (ossia tre volte al giorno). Non utilizzare la lavastoviglie. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento. Glaucoma. Ritenzione urinaria. Insufficienza renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ), inclusi i casi con malattia renale allo stadio terminale richiedente la dialisi. Anamnesi di ostruzione intestinale, colite ulcerosa, ileo paralitico, stenosi pilorica e miastenia grave. Trattamento concomitante con cloruro di potassio orale in formulazione solida e anticolinergici (vedere paragrafo 4.5).

5 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Effetti anticolinergici Gli effetti anticolinergici, quali la ritenzione urinaria, la stipsi e l’innalzamento della temperatura corporea dovuto all’inibizione della sudorazione, possono essere dose-dipendenti e difficili da valutare in un bambino disabile. È necessario un monitoraggio da parte dei medici e di chi assiste il paziente nel rispetto delle istruzioni di gestione di seguito elencate: La persona che assiste il paziente deve interrompere il trattamento e rivolgersi al medico in caso di: • stipsi • ritenzione urinaria • polmonite • reazione allergica • piressia • clima molto caldo • cambiamenti nel comportamento Dopo aver valutato l’evento, il medico deciderà se il trattamento deve rimanere interrotto o se deve essere continuato a un dosaggio inferiore (vedere paragrafo 4.2). Mancanza di dati di sicurezza a lungo termine I dati di sicurezza pubblicati non sono disponibili oltre le 24 settimane di durata del trattamento. Considerati i limitati dati di sicurezza a lungo termine disponibili e le perplessità in merito al potenziale rischio di cancerogenicità, la durata totale del trattamento deve essere la più breve possibile. Se è necessario un trattamento continuo (ad esempio in ambito di cure palliative) o il trattamento è ripetuto in modo intermittente (ad esempio in ambito di cure non palliative per il trattamento di malattie croniche), i benefici e i rischi devono essere attentamente considerati caso per caso e il trattamento deve essere attentamente monitorato. Scialorrea da lieve a moderata A causa della bassa probabilità di beneficio e del profilo di effetti avversi noti, Sialanar non deve essere somministrato a bambini con scialorrea da lieve a moderata. Patologie cardiache Il glicopirronio deve essere usato con cautela in pazienti con infarto miocardico acuto, ipertensione, coronaropatia, aritmie e condizioni cardiache caratterizzate da tachicardia (tra cui tireotossicosi, insufficienza cardiaca, chirurgia cardiaca) a causa del potenziale aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e dei disturbi del ritmo, prodotti dalla sua somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Si deve consigliare a chi assiste il paziente di misurare la frequenza (polso) se il bambino sembra non stare bene e riferisce una frequenza cardiaca molto veloce o molto lenta. Patologie gastrointestinali Gli antimuscarinici come il glicopirronio devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, stipsi e diarrea preesistenti. Disturbi dentali Poiché la salivazione ridotta può aumentare il rischio di carie orale e malattie periodontali, è importante che i pazienti ricevano un’adeguata igiene dentale quotidiana e regolari controlli della salute dentale.

Disturbi respiratori Il glicopirronio può causare ispessimento delle secrezioni, le quali possono aumentare il rischio di infezioni respiratorie e polmonite (vedere paragrafo 4.8). Il glicopirronio deve essere sospeso in caso di polmonite. Reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale Negli studi clinici è stato segnalato un aumento degli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui: irritabilità, sonnolenza, irrequietezza, iperattività, labilità attentiva, frustrazione, cambiamenti di umore, impeti di collera o comportamento esplosivo, eccessiva sensibilità, serietà o tristezza, frequenti episodi di pianto e paura (vedere paragrafo 4.8). I cambiamenti comportamentali devono essere monitorati. Come conseguenza della sua carica quaternaria, il glicopirronio ha una limitata capacità di penetrare la barriera ematoencefalica, sebbene l’entità della penetrazione sia sconosciuta. Si deve usare cautela nei bambini con barriera ematoencefalica compromessa, ad esempio shunt intraventricolare, tumore cerebrale, encefalite. Bambini di età inferiore ai 3 anni Sialanar non è consigliato nei bambini di età inferiore ai 3 anni poiché esistono dati molto limitati sull'efficacia e la sicurezza del glicopirronio in questa fascia di età. Eccipienti con effetti noti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose massima, cioè essenzialmente “senza sodio”. Sodio benzoato Questo medicinale contiene 2,3 mg di sodio benzoato (E211) in ogni ml. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono stati effettuati studi d’interazione. Popolazione pediatrica Vi sono pochi dati disponibili in merito alle interazioni con altri medicinali nella fascia di età pediatrica. Le seguenti informazioni sull’interazione del medicinale si riferiscono al glicopirronio. Controindicazioni all’uso concomitante (vedere paragrafo 4.3) Cloruro di potassio orale in formulazione solida Il glicopirronio può potenziare il rischio di lesioni del tratto gastrointestinale superiore associato con formulazioni solide orali di cloruro di potassio, a causa di un aumento del tempo di transito gastrointestinale che crea un’elevata concentrazione localizzata di ioni potassio. È stata osservata un’associazione con sanguinamento gastrointestinale superiore e piccole ulcere intestinali, stenosi, perforazione e ostruzione. Anticolinergici L’uso concomitante di anticolinergici può aumentare il rischio di effetti indesiderati anticolinergici. Gli anticolinergici possono ritardare l’assorbimento gastrointestinale di altri anticolinergici somministrati per via orale e aumentare inoltre il rischio di effetti indesiderati anticolinergici. Uso concomitante da valutare con cautel

Antispastici Il glicopirronio può antagonizzare gli effetti farmacologici di principi attivi procinetici gastrointestinali come domperidone e metoclopramide. Topiramato Il glicopirronio può potenziare gli effetti di oligoidrosi e ipertermia associati all'uso di topiramato, particolarmente in pazienti pediatrici. Antistaminici sedativi Gli antistaminici sedativi possono avere effetti anticolinergici aggiuntivi. Può essere necessaria una riduzione della dose dell’anticolinergico e/o dell’antistaminico. Neurolettici/antipsicotici Gli effetti di principi attivi quali fenotiazine, clozapina e aloperidolo possono essere potenziati. Può essere necessaria una riduzione della dose dell’anticolinergico e/o del neurolettico/antipsicotico. Rilassanti muscolo-scheletrici L’uso di anticolinergici dopo la somministrazione della tossina botulinica può potenziare gli effetti anticolinergici sistemici. Antidepressivi triciclici e inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) Gli antidepressivi triciclici e gli IMAO possono avere effetti anticolinergici aggiuntivi. Può essere necessaria una riduzione della dose dell’anticolinergico e/o degli antidepressivi triciclici e degli IMAO. Oppioidi Principi attivi come petidina e codeina possono provocare effetti avversi aggiuntivi gastrointestinali e sul sistema nervoso centrale, oltre ad aumentare il rischio di stipsi grave o ileo paralitico e depressione del sistema nervoso centrale. Se l’uso concomitante non può essere evitato, i pazienti devono essere monitorati per depressione del sistema nervoso centrale e stipsi potenzialmente eccessive o prolungate. Corticosteroidi Il glaucoma indotto da steroidi può svilupparsi con la somministrazione di steroidi per via topica, inalatoria, orale o endovenosa. L'uso concomitante può provocare un aumento della pressione intraoculare tramite un meccanismo ad angolo chiuso o aperto. Altro I medicinali con proprietà anticolinergiche (ad esempio antistaminici, antidepressivi) possono causare effetti parasimpaticolitici cumulativi, tra cui bocca secca, ritenzione urinaria, stipsi e confusione, oltre a un aumento del rischio di sindrome da intossicazione anticolinergica. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Se del caso, deve essere presa in considerazione una contraccezione efficace prima di trattare donne in età fertile. Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di Sialanar nelle donne in gravidanza. La valutazione degli endpoint riproduttivi per il glicopirronio è limitata (vedere paragrafo 5.3). Il glicopirronio è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattament

La sicurezza nell’allattamento non è stata accertata. L’uso durante l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di Sialanar sulla fertilità maschile o femminile. La capacità riproduttiva nei ratti trattati con glicopirronio mostra una diminuzione del tasso di concepimento e del tasso di sopravvivenza allo svezzamento. Non vi sono dati sufficienti di dominio pubblico per valutare adeguatamente gli effetti sul sistema riproduttivo nei giovani adulti (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Sialanar altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gli effetti anticolinergici del glicopirronio possono causare vista offuscata, capogiri e altri effetti che possono compromettere la capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono competenze come guidare, andare in bicicletta e utilizzare macchinari. Gli effetti indesiderati aumentano con l'aumentare della dose. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse sono comuni con il glicopirronio a causa dei suoi noti effetti farmacodinamici anticolinergici. Le reazioni avverse più comuni sono bocca secca (11%), stipsi (20%), diarrea (18%), vomito (18%), ritenzione urinaria (15%), vampate (11%) e congestione nasale (11%). Le reazioni avverse sono più comuni con dosi più elevate e un uso prolungato. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in letteratura riguardanti le sperimentazioni cliniche che hanno utilizzato glicopirronio per la scialorrea nella popolazione pediatrica (di cui 2 studi clinici controllati con placebo, uno studio di sicurezza non controllato con glicopirronio usato per un periodo di 6 mesi e 3 studi di supporto con dati relativi alle reazioni avverse nella popolazione bersaglio) sono elencate attraverso la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (Tabella 3). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascun effetto avverso si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3. Elenco delle reazioni avverse Reazioni avverse Categoria di frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Comune Polmonite Comune Infezione delle vie urinarie Comune Disturbi psichiatrici Irritabilità Molto comune Agitazione Comune Sonnolenza Comune Irrequietezza Non nota Iperattività Non nota Labilità attentiva Non nota Frustrazione Non nota Umore variabile Non not

Reazioni avverse Categoria di frequenza Scoppio d’ira Non nota Disturbo esplosivo intermittente Non nota Emotività, timidezza e asocialità specifiche dell’infanzia o dell’adolescenza Non nota Sensazione di tristezza Non nota Pianto Non nota Paura Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Non comune Insonnia Non nota Patologie dell’occhio Midriasi Non comune Nistagmo Non comune Glaucoma ad angolo chiuso Non nota Fotofobia Non nota Occhi secchi Non nota Patologie cardiache Rossore Molto comune Bradicardia transitoria Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Molto comune Epistassi Comune Secrezioni bronchiali ridotte Molto comune Sinusite Non nota Patologie gastrointestinali Bocca secca Molto comune Stipsi Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Alitosi Non comune Candidiasi esofagea Non comune Disturbo della motilità gastrointestinale Non comune Pseudo-ostruzione Non comune Nausea Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comune Secchezza della pelle Non nota Inibizione della sudorazione Non nota Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Molto comune Urgenza della minzione Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Comune Disidratazione Non comune Sete in ambiente caldo Non comune Angioedema Non nota Reazione allergica Non nota Descrizione di reazioni avverse selezionate Ritenzione urinaria La ritenzione urinaria è una reazione avversa nota, associata ai farmaci anticolinergici (15%). Il trattamento con glicopirronio deve essere interrotto fino a quando la ritenzione urinaria non sia risolta.

Polmonite La polmonite è una reazione avversa nota, associata ai farmaci anticolinergici (7,9%). Il trattamento con glicopirronio deve essere interrotto fino a quando la polmonite non sia risolta. Stipsi La stipsi è una reazione avversa nota, associata ai farmaci anticolinergici (30%). Il trattamento con glicopirronio deve essere interrotto fino a quando la stipsi non sia risolta. Sistema nervoso centrale Sebbene il glicopirronio abbia una limitata capacità di attraversare la barriera ematoencefalica, un aumento degli effetti sul sistema nervoso centrale è stato riportato negli studi clinici (23%). Tali effetti devono essere discussi con chi assiste il paziente durante i controlli del trattamento e si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiache Il glicopirronio è noto per avere un effetto sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna alle dosi utilizzate durante l’anestesia, sebbene gli studi clinici nei bambini con ipersalivazione cronica non abbiano dimostrato tale effetto. Un effetto sul sistema cardiovascolare deve essere preso in considerazione al momento di valutare la tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. 4.9. Sovradosaggio Sintomi Il sovradosaggio di glicopirronio può provocare la sindrome anticolinergica, prodotta dall’inibizione della neurotrasmissione colinergica nei siti dei recettori muscarinici. Le manifestazioni cliniche sono causate dagli effetti sul sistema nervoso centrale o sul sistema nervoso periferico, oppure da entrambi. Le manifestazioni comuni includono vampate, secchezza della pelle e delle mucose, midriasi con perdita di accomodazione, alterazione dello stato mentale e febbre. Le manifestazioni supplementari comprendono tachicardia sinusale, diminuzione dei rumori intestinali, ileo funzionale, ritenzione urinaria, ipertensione, tremolio e spasmi mioclonici. Gestione I pazienti che presentano tossicità anticolinergica devono essere trasportati alla più vicina struttura di emergenza dotata di funzionalità di soccorso avanzate. La decontaminazione gastrointestinale preospedaliera con carbone attivo non è consigliata a causa del rischio di sonnolenza e convulsioni, e il conseguente rischio di aspirazione polmonare. In ospedale, il carbone attivo può essere somministrato se le vie aeree del paziente possono essere adeguatamente protette. La fisostigmina salicilato è consigliata quando è presente tachidisritmia con conseguente compromissione emodinamica, convulsione intrattabile, grave agitazione o psicosi. Ai pazienti e/o ai genitori/a chi li assiste deve essere consigliato di assicurarsi che ogni volta sia somministrata una dose esatta, al fine di prevenire le conseguenze dannose delle reazioni anticolinergiche del glicopirronio, osservate in caso di errori di dosaggio o di sovradosaggio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamich

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per patologie gastrointestinali funzionali, anticolinergici sintetici, composti dell’ammonio quaternario, codice ATC: A03AB02. Meccanismo d’azione Il glicopirronio è un antimuscarinico contenente ammonio quaternario con effetti periferici simili a quelli dell'atropina. Gli antimuscarinici sono inibitori competitivi delle azioni dell'acetilcolina a livello dei recettori muscarinici dei siti effettori autonomi innervati dai nervi parasimpatici (postgangliari colinergici). Essi inibiscono anche l'azione dell'acetilcolina dove la muscolatura liscia è priva di innervazione colinergica. Effetti farmacodinamici La salivazione è mediata principalmente dall'innervazione parasimpatica delle ghiandole salivari. Il glicopirronio inibisce competitivamente i recettori muscarinici colinergici nelle ghiandole salivari e in altri tessuti periferici, riducendo così indirettamente il tasso di salivazione. Il glicopirronio ha uno scarso effetto sugli stimoli colinergici ai recettori nicotinici dell'acetilcolina, sulle strutture innervate dai neuroni colinergici postgangliari e sulla muscolatura liscia che risponde all'acetilcolina, ma che non ha innervazione colinergica. Gli effetti antimuscarinici periferici che si verificano con l’aumentare della dose sono: diminuzione nella produzione di secrezioni salivari, bronchiali e delle ghiandole sudoripare; dilatazione delle pupille (midriasi) e paralisi dell'accomodazione (cicloplegia); aumento della frequenza cardiaca; inibizione della minzione e riduzione del tono gastrointestinale; inibizione della secrezione acida gastrica. Efficacia e sicurezza clinica I dati di efficacia controllati con placebo comprendono pazienti sottoposti a un trattamento della durata di 8 settimane. Non esistono dati controllati con placebo o comparatore oltre le 8 settimane. Zeller et al 2012a hanno valutato l’efficacia del glicopirronio bromuro in soluzione orale (1 mg/5 ml) nella gestione dell’ipersalivazione, associata a paralisi cerebrale e ad altre condizioni neurologiche. Trentotto pazienti di età compresa tra 3 e 23 anni, dal peso di almeno 12,2 kg con ipersalivazione severa (indumenti umidi 5-7 giorni/settimana) sono stati randomizzati a un trattamento di otto settimane con glicopirronio (n = 20), 20-100 μg/kg (non superando i 3 mg in totale) tre volte al giorno, o al placebo corrispondente (n = 18). Nelle prime quattro settimane è stata svolta una titolazione individuale a fasi fisse a seconda della risposta, seguita dal trattamento di mantenimento di 4 settimane. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di pazienti responsivi, definito come percentuale indicante un miglioramento ≥3 punti alla Teacher’s Drooling Scale modificata (mTDS). La popolazione dell’analisi primaria è stata rivalutata in modo da includere soltanto pazienti con un'età compresa tra 3 e 16 anni, il che ha permesso di avere 19 pazienti nel gruppo con soluzione orale di glicopirrolato e 17 nel gruppo placebo. Il tasso di pazienti responsivi era definito come un miglioramento di almeno 3 punti alla scala mTDS. Tasso di pazienti responsivi alla settimana 8 Miglioramento di almeno 3 punti alla scala mTDS Miglioramenti medi alla scala mTDS Glicopirronio 14 pazienti su 19 (73,7%) 3,94 punti (DS: 1,95; IC 95%: 2,97–4,91) Placebo 3 pazienti su 17 (17,6%) 0,71 punti (DS: 2,14; IC 95%: –0,43– 1,84) valore p p = 0,0011 p <0,0001

Inoltre, l’84% dei medici e il 100% dei genitori/chi assiste il paziente considerava utile il glicopirrolato rispetto al 41% e al 56%, rispettivamente, per il placebo (p≤0,014). I più frequenti eventi avversi occorsi durante il trattamento (glicopirrolato vs placebo) erano bocca secca, stipsi, vomito e congestione nasale. La sicurezza e l’efficacia del glicopirronio sono state studiate in uno studio in aperto senza gruppo di controllo per un periodo di 24 settimane in bambini di età compresa tra 3 e 18 anni. Alla settimana 24/visita di uscita, il 52,3% (intervallo di confidenza al 95% 43,7-60,9) dei pazienti (n = 130) ha avuto un calo di almeno tre punti alla scala mTDS rispetto al basale ed è stato classificato come responsivo al trattamento con soluzione di glicopirrolato orale. Il profilo di sicurezza era coerente con quello osservato con gli anticolinergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La biodisponibilità orale assoluta media di glicopirronio, confrontando una singola dose orale di 50 µg/kg e una singola dose per via endovenosa di 5 µg/kg, era bassa e pari a circa il 3% (intervallo 1,3-13,3%) in bambini di età compresa tra 7-14 anni sottoposti a chirurgia intraoculare (n = 6) a causa della bassa solubilità lipidica del medicinale. I dati provenienti dal campionamento farmacocinetico ridotto nei bambini suggerisce una farmacocinetica proporzionale alla dose. La biodisponibilità del glicopirronio orale nei bambini si attestava tra quella degli adulti a stomaco pieno e in condizioni di digiuno. Distribuzione Negli adulti, la distribuzione di glicopirronio era rapida a seguito di una singola dose per via endovenosa di 6 µg/kg; l’emivita di distribuzione-era di 2,2 ± 1,3 minuti. Dopo la somministrazione di glicopirronio 3 H-marcato, più del 90% del radiomarcato era scomparso dal plasma in 5 minuti e quasi il 100% entro 30 minuti, evidenziando così una rapida distribuzione. L’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione relativi ad adulti sani e a bambini con ipersalivazione cronica da moderata a severa associata a paralisi cerebrale che hanno ricevuto glicopirronio (via di somministrazione e dosi non specificate) non ha dimostrato una farmacocinetica lineare del medicinale. Il volume di distribuzione, 0,64 ± 0,29 L/kg negli adulti, è simile a quello dell'acqua totale presente nell’organismo. Il volume di distribuzione è leggermente superiore nella(e) popolazione(i) pediatrica(che), nell’intervallo da 1,31 a 1,83 L/kg. La farmacocinetica del glicopirronio si è dimostrata essere essenzialmente indipendente dall’età, in bambini di età compresa tra 0,19 e 14 anni a cui veniva somministrata una singola dose per via endovenosa di 5 µg/kg. Nella maggior parte dei soggetti in età pediatrica, i grafici del glicopirronio plasmatico vs tempo mostrano una curva triesponenziale; in generale gli adulti mostrano una curva biesponenziale. Sono state osservate modeste variazioni nel volume di distribuzione (Vss) e nella clearance (Cl) in bambini tra 1 e 3 anni di età, il che porta a una più breve emivita di eliminazione statisticamente significativa (t½, z) rispetto a quella osservata in gruppi di bambini più piccoli (<1 anno di età; p = 0,037) o più grandi (>3 anni; p = 0,042). In uno studio su adulti sani, una dose singola da 2.000 µg di glicopirronio bromuro ha determinato una AUC di 2,39 µg.h/l (a digiuno). Dopo la somministrazione per via endovenosa di 6 µg/kg di glicopirronio, si è osservata una AUC0-6 h di 8,64 µg.h/l. Sulla base di considerazioni fisico-chimiche teoriche, ci si aspetterebbe che il glicopirronio, che è un composto dell’ammonio quaternario, abbia una bassa biodisponibilità centrale; non era rilevabile glicopirronio nel liquido cerebrospinale di pazienti chirurgici anestetizzati o pazienti sottoposte a taglio cesareo a seguito di una dose per via endovenosa di 6 – 8 µg/kg. Nella popolazione pediatrica,

13 5 µg/kg di glicopirronio per via endovenosa hanno una bassa biodisponibilità centrale, tranne nel caso in cui la barriera ematoencefalica sia stata compromessa (ad esempio un'infezione dello shunt). Eliminazione La via primaria di eliminazione del glicopirronio è attraverso l’escrezione renale, principalmente come medicinale invariato. Circa il 65% di una dose per via endovenosa è escreta per via renale entro le prime 24 ore. Una piccola parte (~5%) è eliminata nella bile. L’emivita di eliminazione del glicopirronio sembra essere dipendente dalla via di somministrazione essendo di 0,83 ± 0,27 ore dopo somministrazione per via endovenosa, di 75 minuti dopo somministrazione per via intramuscolare e indicativamente di 2,5 - 4 ore dopo somministrazione orale (soluzione), sebbene anche ciò sia stato molto variabile. Che le ultime due emivite, e soprattutto ciò vale per la somministrazione orale, siano più lunghe della somministrazione per via endovenosa rispecchia probabilmente l’assorbimento e la distribuzione complessi del glicopirronio per ciascuna via. È possibile che l’assorbimento prolungato dopo somministrazione orale si traduca in un’eliminazione più veloce dell’assorbimento (fenomeno noto come cinetica flip-flop, caratterizzata da Ka <Ke). La clearance corporea totale del medicinale in seguito a una dose per via endovenosa è relativamente alta, tra 0,54 ± 0,14 l/h/kg e 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Poiché questa supera la velocità di filtrazione glomerulare e sembra che oltre il 50% della dose venga escreta immodificata nelle urine, è probabile che l’eliminazione renale del glicopirronio coinvolga sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare prossimale attraverso il meccanismo secretorio di base. È stato osservato un aumento medio dell’esposizione sistemica totale (AUClast) fino a 1,4 volte in soggetti adulti con insufficienza renale lieve e moderata (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2 ) e fino a 2,2 volte in soggetti con insufficienza renale severa o malattia renale allo stadio finale (GFR stimato <30 ml/min/1,73 m2 ). È necessaria una riduzione della dose del 30% (vedere Tabella 2) nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Il glicopirronio è controindicato nei pazienti con insufficienza renale severa. Altro Caratteristiche al basale Le caratteristiche al basale (età, peso, sesso e razza) non influenzano la farmacocinetica del glicopirronio. Insufficienza epatica La compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica del glicopirronio poiché la maggior parte del medicinale è eliminata attraverso i reni. Cibo La co-somministrazione con il cibo determina una marcata riduzione dell'esposizione sistemica al glicopirronio (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici, compresi gli studi di genotossicità o cancerogenicità, non sono stati condotti su Sialanar. I limitati dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica o di tossicità a dosi ripetute. La tossicità a dosi singole di glicopirronio è stata testata in una serie di esami diagnostici, sebbene siano disponibili soltanto dettagli sperimentali limitati. Al momento della somministrazione orale, sono stati segnalati valori elevati di Dose Letale del 50% degli animali (DL50) di 550 mg/kg nei topi e di oltre 1.000 mg/kg nei ratti. Nei ratti a dosi più elevate (1.500-2.000 mg/kg) sono stati osservati prima della morte tremori, convulsioni cloniche e toniche e respiro affannoso, derivanti da insufficienza respiratoria.

La somministrazione orale cronica di glicopirronio a dosaggi di 4, 16 e 64 mg/kg per un massimo di 27 settimane nei cani ha prodotto midriasi, cicloplegia, xerostomia, emesi, lacrimazione occasionale, iniezione della sclera e rinorrea. Non è possibile l’estrapolazione di margini di sicurezza per la popolazione pediatrica, in quanto non sono disponibili dati di esposizione provenienti da studi di tossicologia a dosi ripetute e non sono stati condotti studi con glicopirronio su animali giovani. I dati sugli endpoint riproduttivi del glicopirronio sono molto limitati. Si è osservata una riduzione del corpo luteo nei ratti femmina a cui era stato somministrato glicopirronio. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi. La capacità riproduttiva nei ratti trattati con glicopirronio mostra una diminuzione del tasso di concepimento e del tasso di sopravvivenza allo svezzamento. L’importanza dei risultati preclinici per gli esseri umani non è chiara, e la mancanza di dati sull’uomo circa il medicinale porta a controindicare il glicopirronio nelle donne in gravidanza. Non vi sono sufficienti dati di dominio pubblico per valutare adeguatamente gli effetti sul sistema riproduttivo nei giovani adulti e la sicurezza durante la gravidanza umana non è stata stabilita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Benzoato di sodio (E211) Aroma lampone (contenente glicole propilenico E1520) Sucralosio (E955) Acido citrico (E330) Acqua depurata 6.2. Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 2 mesi dopo la prima apertura. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore a 25°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone in vetro ambrato con una chiusura a prova di bambino con membrana in polietilene ad alta densità e rivestimento in polietilene espanso a bassa densità. Il flacone contiene 60 ml o 250 ml di soluzione orale. Confezione da un flacone, una siringa orale da 8 ml in polietilene a bassa densità (gradazioni da 0,1 ml) e un adattatore per siringa. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

15

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/16/1135/001 (flacone da 250 ml) EU/1/16/1135/002 (flacone da 60 ml)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 Settembre 2016 Data del rinnovo più recente: 17 giugno 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Lusomedicamenta - Sociedade Técnica Farmacêutica S.A., Estrada Consiglieri Pedroso 69-B, Queluz de Baixo, 2730-055 Barcarena, Portogallo Unither Liquid Manufacturing, 1-3 Allée de la Neste, Z.I. d'en Sigal, 31770 Colomiers, Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima del lancio di Sialanar in ciascuno Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare con l’Autorità nazionale competente il contenuto e il formato de

18 materiale educativo, tra cui i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma. Gli obiettivi del programma sono: • fornire informazioni sulla somministrazione di Sialanar, specificamente sull’utilizzo preciso del dosaggio prescritto, sul tempo di somministrazione prima dei pasti, sulla somministrazione di Sialanar con alimenti non ad alto contenuto di grassi, sull’uso della siringa orale e sulla necessità di compilazione della tabella di somministrazione in fondo alla scheda di promemoria per chi assiste il paziente in modo da ricordare a chi se ne prende cura la dose corretta da dare al bambino. • fornire informazioni sulla gestione e la minimizzazione delle reazioni anticolinergiche, in particolare sulla gestione di stipsi, ritenzione urinaria, polmonite, rischio di innalzamento della temperatura corporea, effetti sul sistema nervoso centrale o sovradosaggio; e sulle reazioni allergiche. Inoltre, i materiali devono sottolineare la difficoltà della rilevazione di reazioni anticolinergiche nella popolazione trattata e la necessità di diminuire la dose a quella precedente in caso di sospetto di reazioni avverse e di contattare il medico. I materiali devono trattare anche la necessità di evitare l’esposizione a climi caldi e l’innalzamento della temperatura corporea; il rischio di carie associata a riduzione della salivazione, la necessità di igiene dentale e di controlli dentali regolari, nonché l’obbligo di controllare la frequenza del polso a intervalli regolari. Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che, in ciascuno Stato membro in cui Sialanar è commercializzato, a tutti gli operatori sanitari e ai pazienti/a chi li assiste e quindi a coloro che potrebbero prescrivere, somministrare o utilizzare Sialanar, sia consentito l’accesso o vengano forniti i seguenti materiali educativi: Il materiale educativo per i medici deve contenere: o Il riassunto delle caratteristiche del prodotto o Osservazioni sull'importanza della segnalazione di specifiche reazioni avverse, vale a dire: ritenzione urinaria, stipsi, polmonite, reazioni allergiche, carie dentale, effetti cardiovascolari, effetto sul sistema nervoso centrale e innalzamento della temperatura corporea o La check-list per il prescrittore, che deve contenere i seguenti messaggi principali: • Informazioni sulla somministrazione di Sialanar • Gestione e minimizzazione delle reazioni anticolinergiche • Il pacchetto informativo per il paziente deve contenere: o Foglio illustrativo o La scheda di promemoria per chi assiste il paziente, che deve contenere i seguenti messaggi principali: • Informazioni sulla somministrazione di Sialanar • Gestione e minimizzazione delle reazioni anticolinergich