SILDENAFIL MYLAN

1. Denominazionedel medicinale

Sildenafil Mylan 25 mg compresse rivestite con film Sildenafil Mylan 50 mg compresse rivestite con film Sildenafil Mylan 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 25 mg di sildenafil come sildenafil citrato. Ogni compressa contiene 50 mg di sildenafil come sildenafil citrato. Ogni compressa contiene 100 mg di sildenafil come sildenafil citrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Le compresse da 25 mg sono compresse rivestite con film blu, rotonde, biconvesse, con impresso “M” su di un lato e “SL” e “25” sull’altro lato. Le compresse da 50 mg sono compresse rivestite con film blu, rotonde, biconvesse, con impresso “M” su di un lato e “SL” e “50” sull’altro lato. Le compresse da 100 mg sono compresse rivestite con film blu, rotonde, biconvesse, con impresso “M” su di un lato e “SL” e “100” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sildenafil Mylan è indicato in uomini adulti con disfunzione erettile, ovvero dell’incapacità a raggiungere o a mantenere un’erezione idonea per una attività sessuale soddisfacente. È necessaria la stimolazione sessuale affinché Sildenafil Mylan possa essere efficace

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Uso negli adulti: La dose raccomandata è 50 mg al bisogno, da assumere circa un’ora prima dell’attività sessuale. In base all’efficacia ed alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 100 mg oppure ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza della dose massima raccomandata è di una compressa al giorno. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani non sono necessariaggiustamenti posologici (≥ 65 anni di età).

Compromissione renale Le raccomandazioni posologiche descritte nel paragrafo “Uso negli adulti” valgono anche per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina = 30-80 ml/min). Poiché la clearance del sildenafil è ridotta nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min), si deve prendere in considerazione una dose da 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente a 50 mg e fino a 100 mg in base alle necessità. Compromissione epatica Poiché la clearance del sildenafil è ridotta nei pazienti con compromissione epatica (es. cirrosi), si deve prendere in considerazione una dose di 25 mg. In base all’efficacia e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata gradualmente a 50 mg e fino a 100 mg in base alla necessità. Popolazione pediatrica Sildenafil Mylan non è indicato nei soggetti di età inferiore a 18 anni. Uso in pazienti che assumono altri medicinali: Con l’eccezione del ritonavir, per il quale la co-somministrazione con sildenafil è sconsigliata (vedere paragrafo 4.4) nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 deve essere considerata una dose iniziale di 25 mg(vedere paragrafo 4.5). Prima di iniziare il trattamento con sildenafil, per ridurre al minimo lo sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti in trattamento con alfa-bloccanti, i pazienti dovranno essere stabilizzati con un trattamento a base di alfa-bloccanti. Inoltre, si dovrà prendere in considerazione l’inizio del trattamento con sildenafil alla dose di 25 mg (vedere paragrafi4.4 e 4.5). Modo di somministrazione Uso orale. Se Sildenafil Mylan è presa con il cibo, l'insorgenza dell'azione può essere ritardata rispetto all'assunzione a digiuno (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In accordo con gli effetti accertatisulla via ossido di azoto/guanosin monofosfato ciclico (cGMP) (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto (come il nitrito di amile) o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata. La co-somministrazione degli inibitori della PDE5,compreso sildenafil, con stimolanti della guanilato ciclasi, come riociguat, è controindicata perché potrebbe portare a ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l’attività sessuale è sconsigliata (es. pazienti con gravi disturbi cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza cardiaca).

Sildenafil Mylan è controindicato in pazienti che hanno perso la vista ad un occhio a causa di una neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION),indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno associato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza d’uso del sildenafil non è stata studiata nei seguenti sottogruppi di pazienti e pertanto l’uso del prodotto è controindicato in questi pazienti: grave compromissione epatica, ipotensione (pressione sanguigna <90/50 mmHg), storia recente di ictus o infarto del miocardio e disturbi ereditari degenerativi accertatidella retina, come retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici delle fosfodiesterasi retiniche).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico, dovranno essere effettuati un’anamnesi e un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzione erettile e determinare le cause che possono essere alla base della patologia. Fattori di rischio cardiovascolare Poiché esiste una percentuale di rischio cardiaco associato all’attività sessuale, prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici dovranno esaminare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il sildenafil possiede proprietà vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1). Prima di prescrivere il sildenafil i medici dovranno considerare attentamente se questi effetti vasodilatatori possono avere conseguenze negative nei pazienti che presentano determinate condizioni di base,soprattutto in associazione all’attività sessuale. I pazienti maggiormente sensibili agli effetti vasodilatatori includono i pazienti con ostruzione della gittata sistolica (p.es. stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) o quelli affettida atrofia multisistemica, una sindrome rara che si manifesta sotto forma di grave compromissione del controllo autonomico della pressione. Sildenafil Mylan potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3). Durante la fase di commercializzazione del prodotto, in associazione temporale all’uso di Sildenafil Mylan, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare,attacco ischemico transitorio, ipertensione ed ipotensione. La maggior parte di questi pazienti, ma non tutti, presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare. È stato segnalato che molti eventi si sono verificati durante o subito dopo il rapporto sessuale e alcuni subito dopo l’assunzione di Sildenafil Mylan in assenza di attività sessuale. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente associati a questi o ad altri fattori. Priapismo I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile, incluso il sildenafil, devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possano predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia). Nell’esperienza post-marketing con sildenafil, sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo. In caso di erezione che persista per oltre 4 ore, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, si possono verificare danneggiamento al tessuto del pene e perdita permanente della funzione erettile. Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o con altri trattamenti per la disfunzione erettile. La sicurezza e l’efficacia della associazione del sildenafil con altri inibitori della PDE5,o co

altri trattamenti per l’ipertensione arteriosa polmonare (IAP) contenenti sildenafil, o con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. Pertanto,l’uso di queste associazioni è sconsigliato. Effetti sulla vista Casi di disturbi della vista sono stati segnalati spontaneamente in associazione all’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.8). Casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una malattia rara,sono stati segnalati spontaneamente e in uno studio osservazionale in associazione all’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, devono interrompere l’assunzione di Sildenafil Mylan e consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante con ritonavir La somministrazione concomitante di sildenafil e ritonavir è sconsigliata (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante con alfa-bloccanti Si consiglia di prestare attenzione quando viene somministrato sildenafil ai pazienti in trattamento con alfa-bloccanti, in quanto la somministrazione concomitante può causare ipotensione sintomatica in alcuni soggetti sensibili (vedere paragrafo 4.5). Ciò si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all’assunzione di sildenafil. Prima di iniziare il trattamento con sildenafil, per ridurre al minimo lo sviluppo di ipotensione posturale, i pazienti dovranno essere stabilizzati da un punto di vista emodinamico con un trattamento a base di alfa-bloccanti. Si dovrà prendere in considerazione l’inizio del trattamento con sildenafil alla dose di 25 mg (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, i medici dovranno consigliare ai pazienti cosa fare in presenza dei sintomi di ipotensione posturale. Effetti sul sanguinamento Gli studi con piastrine umane indicano che il sildenafil potenzia l’effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio in vitro. Non sono disponibili informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di sildenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera peptica attiva. Pertanto,il sildenafil deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Donne L’uso di Sildenafil Mylan nelle donne non è indicato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sul sildenafil Studi in vitro: Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto,gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance delsildenafil e gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare la clearance di sildenafil. Studi in vivo: L’analisi farmacocinetica eseguita negli studi clinici indica una riduzione della clearance del sildenafil quando somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene in questi pazienti non sia stato rilevato un aumento di incidenza degli eventi avversi, quando il sildenafil viene somministrato insieme agli inibitori del CYP3A4 si deve prendere in considerazione una dose iniziale da 25 mg.

Quando il ritonavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV ed inibitore altamente specifico del citocromo P450, è stato somministrato insieme al sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno) è stato rilevato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della Cmax del sildenafil e un incremento del 1000% (pari a 11 volte) della AUC plasmatica del sildenafil. A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici del sildenafil erano ancora circa 200 ng/ml, rispetto ai circa 5 ng/ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo. Questo dato è in accordo con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del ritonavir. Sulla base di questi risultati di farmacocinetica, la co-somministrazione di sildenafil e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4.),e in ogni caso la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg nell’arco di 48 ore. Quando è stato somministrato il saquinavir, un inibitore delle proteasi dell’HIV e inibitore del CYP3A4,insieme al sildenafil (100 mg in dose singola), allo stato stazionario (1200 mg tre volte al giorno) è stato rilevato un incremento del 140% della Cmax del sildenafil e un incremento del 210% della AUC del sildenafil. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir (vedere paragrafo 4.2). È prevedibile che gli inibitori più potenti del CYP3A4, come il ketoconazolo e l’itraconazolo, possano avere effettimaggiori. Quando è stata somministrata una singola dose di sildenafil da 100 mg insieme all’eritromicina, inibitore moderato del CYP3A4,allo stato stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) è stato rilevato un incremento del 182% dell’esposizione sistemica al sildenafil (AUC). Neivolontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell’azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) su AUC,Cmax, tmax, costante di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo. La somministrazione concomitante di cimetidina (800 mg), inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4,e sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil. Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A4 nella parete intestinale e pertanto può comportare modesti incrementi dei livelli plasmatici del sildenafil. La somministrazione di dosi singole di antiacido (magnesio idrossido/ alluminio idrossido) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil. Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione con tutti i medicinali, l'analisi farmacocinetica eseguita sulla popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del sildenafil in seguito al trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9 (es. tolbutamide, warfarin, fenitoina), gli inibitori del CYP2D6 (es. inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici), i diuretici tiazidici e simili, i diuretici dell’ansa e i diuretici risparmiatori di potassio, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, i calcio-antagonisti, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici o gli induttori del metabolismo mediato dal CYP450 (es. rifampicina e barbiturici). In uno studio condotto su volontari sani maschi, la co-somministrazione dell’antagonista dell’endotelina bosentan (un induttore del CYP3A4 [moderato], del CYP2C9 e forse del CYP2C19) allo steady state (125 mg due volte al giorno) e di sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha prodotto una diminuzione del 62,6% e del 55,4% dell’AUC e della Cmax di sildenafil rispettivamente. Pertanto, la somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4,come la rifampicina, può causare diminuzioni più ampie delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Il nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come farmaco che attiva i canali del potassio. In qualità di nitrato può causare graviinterazioni quando viene somministrato insieme al sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali Studi in vitro: Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM). Poiché alle dosi raccomandate si raggiungono concentrazioni plasmatiche massime di circa 1 µM, è improbabile che Sildenafil Mylan possa alterare la clearance dei substrati di questi isoenzimi. Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo. Studi in vivo: In accordo con gli effetti accertatisulla via ossido di azoto/cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la cosomministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Riociguat: Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5,compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di sildenafil in pazienti in terapia con alfa-bloccanti può causare ipotensione sintomatica in alcuni soggetti sensibili. Ciò si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all’assunzione di sildenafil (vedere paragrafo 4.2 e 4.4.). In tre studi di interazione diretti, l’alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosina. In questi studi di popolazione sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando sildenafil e doxazosina sono stati somministrati insieme in pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosina raramente sono stati segnalati casidi pazienti che hanno riportato ipotensione posturale sintomatica. Questi casihanno incluso capogiri e sensazione di testa vuota, ma non sincope. Non sono state osservate interazioni significative quando il sildenafil (50 mg) è stato somministrato insieme alla tolbutamide (250 mg) o al warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9. Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di emorragia causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg). Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effettiipotensivi dell’alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl. L'analisi dei dati relativi alle seguenti classi di farmaciantipertensivi non ha evidenziato alcuna differenza del profilo di tollerabilità tra i pazienti che hanno assunto il sildenafil e quelli trattati con placebo: diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti neuroadrenergici, calcio-antagonisti e bloccanti degli alfa-adrenocettori. Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme all'amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva della pressione sistolica i

posizione supina è stata di 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva della pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani (vedere paragrafo 5.1). Il sildenafil (100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario degli inibitori delle proteasi dell’HIV, il saquinavir e il ritonavir, che sono entrambi substrati del CYP3A4. In volontari sani maschi, sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha causato un aumento del 49% dell’AUC di bosentan e un aumento del 42% della Cmax di bosentan (125 mg due volte al giorno).

4.6 Gravidanza e allattamento

Non è indicato l’uso di Sildenafil Mylan nelle donne. Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in gravidanza o durante l’allattamento. Negli studi sulla riproduzione condotti sui ratti e conigli, in seguito alla somministrazione orale di sildenafil non sono stati riscontrati eventi avversi rilevanti. Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani (vedere paragrafo 5.1).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e disturbi della vista, prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al Sildenafil Mylan.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di Sildenafil Mylan è basato su 9570 pazienti in 74 studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. Le reazioni avverse più comunemente segnalate in pazienti in trattamento con sildenafil nell’ambito negli studi clinici sono state cefalea, rossore, dispepsia, congestione nasale, capogiri, nausea, vampate di calore, disturbi visivi, cianopsia e visione offuscata. Le reazioni avverse provenienti dalla sorveglianza post-marketing sono state raccolte coprendo un periodo stimato > 10 anni. Poiché non tutte le reazioni avverse vengono segnalate al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ed inserite nel database di farmacovigilanza, le frequenze di queste reazioni non possono essere stabilite in modo affidabile. Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse Nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse clinicamente importanti, che si sono verificate negli studi clinici con un’incidenza superiore a quella del placebo, sono elencate secondo la classificazione sistemi e organi e per frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1000)-).

Nell’ambito di ogni classe di frequenza, gli effettiindesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Reazioni avverse clinicamente importanti segnalate con un’incidenza superiore a quella del placebo nell’ambito degli studi clinici controllati e reazioni avverse clinicamente importanti segnalate nel corso della sorveglianza post-marketing. Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 a <1/10) Non comune (≥1/1000 a <1/100) Rara (≥1/10.000 a <1/1000) Infezioni ed infestazioni rinite Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Sonnolenza, ipoestesia Eventi cerebrovascolari, attacco ischemico transitorio, convulsioni*, convulsioni ricorrenti*, sincope Patologie dell’occhio alterata percezione dei colori**, disturbi della vista, visione offuscata disturbi della lacrimazione***, dolore agli occhi, fotofobia, fotopsia, iperemia oculare, aumentata percezione alla luce, congiuntivite Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)*, occlusione vascolare della retina*, emorragia retinica, retinopatia arteriosclerotica, patologia retinica, glaucoma, difetti del campo visivo, diplopia, acuità visiva ridotta, miopia, astenopia, mosche volanti, patologia dell'iride, midriasi, visione con alone, edema oculare, gonfiore agli occhi, patologie dell'occhio, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensibilità oculare anormale, edema delle palpebre, alterazione del colore della sclera Patologie Vertigini, tinnito Sordità*

dell’orecchio e del labirinto Patologie cardiache tachicardia, Palpitazioni Morte cardiaca improvvisa*, infarto del miocardio, aritmia ventricolare*, fibrillazione atriale, angina instabile Patologie vascolari Vampate di calore, rossore Ipertensione, ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale Epistassi, congestione sinusale tensione della gola, edema nasale, secchezza nasale Patologie gastrointestinali Nausea, Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale superiore, , secchezza della bocca Ipoestesia orale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Sindrome di Steven Johnson (SJS)* , necrolisi epidermica tossica (TEN)* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, dolore agli arti Patologie renali ed urinarie Ematuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Emorragia del pene, priapismo*, ematospermia, erezioni prolungate Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore al torace, affaticamento, sensazioni di calore irritabilità Esami diagnostici Aumento della frequenza cardiaca * Riportato solo durante la sorveglianza post-marketing. ** Distorsioni della visione dei colori: Cloropsia, Cromatopsia, Cianopsia, Eritropsia e Xantopsia *** Patologie della lacrimazione: Occhio secco,disturbi della lacrimazione e aumento della lacrimazione Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Negli studi condotti su volontari con dosi singole fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma la percentuale di incidenza e la gravità degli eventi è aumentata. La somministrazione di dosi da 200 mg non ha determinato un aumento di efficacia, ma l’incidenza delle reazioni avverse (mal di testa,vampate di calore, capogiro, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista) è aumentata. Trattamento In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L’emodialisi non accelera la clearance renale perché il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Urologici, Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC G04B E03 Meccanismo d’azione Il sildenafil rappresenta una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale,il sildenafil ripristina una funzione erettile compromessa mediante un aumento del flusso sanguigno al pene. Il meccanismo fisiologico responsabile dell’erezione del pene implica il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L’ossido di azoto a sua volta attiva l’enzima guanil-ciclasi che provoca un aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP),producendo il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo quindi l’afflusso di sangue. Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Il sildenafil agisce perifericamente sulle erezioni. Il sildenafil non ha un effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dall’uomo, ma aumenta in modo efficace l'effetto rilassante dell'ossido di azoto (NO) su questo tessuto. Quando la via NO/cGMP viene attivata, come avviene con la stimolazione sessuale,l’inibizione della PDE5 da parte del sildenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto è necessaria la stimolazione sessuale affinché il sildenafil possa produrre i suoi benefici effetti farmacologici previsti. Effetti farmacodinamici Gli studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil ha una selettività per la PDE5,la quale è coinvolta nel processo di erezione. Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi. Ha una selettività 10 volte superiore rispetto alla PDE6,coinvolta nella fototrasduzione della retina. Alle massime dosi raccomandate, ha una selettività 80 volt

superiore rispetto alla PDE1 e oltre 700 volte rispetto a PDE2,3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 4000 volte superiore a quella per la PDE3,l’isoenzima della fosfodiesterasi cAMP specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca. Efficacia clinica e sicurezza Sono stati condotti due studi clinici per valutare appositamente l’intervallo di tempo successivo all’assunzione del farmaco entro il quale il sildenafil può produrre un’erezione in risposta allo stimolo sessuale. In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan) in pazienti a stomaco vuoto, il tempo medio di insorgenza nei soggetti in trattamento con sildenafil che hanno avuto erezioni con una rigidità del 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (range 12-37 minuti). In un altro studio con RigiScan, ancora a distanza di 4-5 ore dalla somministrazione il sildenafil ha prodotto un’erezione in risposta allo stimolo sessuale. Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici. La media delle massime riduzioni sulla pressione sistolica in posizione supina dopo somministrazione orale di 100 mg di sildenafil è stata di 8.4 mmHg. La corrispondente variazione della pressione diastolica in posizione supina è stata di 5.5 mmHg. Queste riduzioni pressorie rientrano negli effetti vasodilatatori del sildenafil, probabilmente dovuti ai maggiori livelli di cGMP nella muscolatura vascolare liscia. La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetticlinicamente rilevanti sull'ECG. In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (CAD) (stenosidi almeno un’arteria coronarica > 70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha alterato la gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche. In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 144 pazienti con disfunzione erettile ed angina cronica stabile sottoposti a test da sforzo che assumevano abitualmente farmaci antianginosi (ad eccezione dei nitrati) non sono state osservate differenze clinicamente significative dei tempi di insorgenza dell’angina tra il sildenafil e il placebo. In alcuni soggetti, con l'ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un'ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effettievidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione della percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6,la quale è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina. Il sildenafil non altera l'acutezza visiva o il senso cromatico. In uno studio controllato con placebo di piccole dimensioni (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’età, l’impiego del sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative ai test della vista (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress). Non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma in seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani (vedere paragrafo 4.6). Ulteriori informazioni sugli studi clinici Negli studi clinici, il sildenafil è stato somministrato ad oltre 8000 pazienti di età compres

tra 19 e 87 anni. Sono stati inclusi i seguenti gruppi di pazienti: anziani (19,9%), pazienti con ipertensione (30,9%), diabete mellito (20,3%), cardiopatia ischemica (5,8%), iperlipidemia (19,8%), lesioni del midollo spinale (0,6%), depressione (5,2%), resezione transuretrale della prostata (3,7%), prostatectomia radicale (3,3%). I seguenti gruppi di pazienti non sono stati significativamente rappresentatioppure sono stati esclusi dagli studi clinici: pazienti sottoposti a chirurgia pelvica, pazienti sottoposti a radioterapia, pazienti con grave compromissione renale o epatica e pazienti con specifiche condizioni cardiovascolari (vedere paragrafo 4.3). Negli studi clinici con dosi fisse, la percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento è stata del 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), rispetto al 25% riportato con il placebo. Negli studi clinici controllati, la percentuale di interruzione dovuta al sildenafil è stata bassa e simile a quella riportata con il placebo. In tutti gli studi clinici la percentuale dei pazienti che ha riportato un miglioramento durante il trattamento con il sildenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (84%), disfunzione erettile mista (77%), disfunzione erettile organica (68%), anziani (67%), diabete mellito (59%), cardiopatia ischemica (69%), ipertensione (68%), TURP (61%), prostatectomia radicale (43%), lesioni del midollo spinale (83%), depressione (75%). La sicurezza e l’efficacia del sildenafil si è mantenuta negli studi a lungo termine. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare irisultati degli studi per il trattamento della disfunzione erettile con sildenafil in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica. Vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il sildenafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (media 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range 25-63%). Dopo somministrazione orale di sildenafil, quando il farmaco viene impiegato al range posologico raccomandato (25-100 mg), la AUC e la Cmax aumentano in proporzione alla dose. Quando il sildenafil viene assunto insieme ai pasti, la velocità di assorbimento si riduce con un ritardo medio del Tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%. Distribuzione Il volume medio di distribuzione del sildenafil allo stato stazionario (Vd), ovvero la distribuzione nei tessuti, è pari a 105 l. In seguito all’impiego di una singola dose orale da 100 mg, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil è di circa 440 ng/ml (CV 40%). Poiché il sildenafil (e il suo principale metabolita in circolo N-demetil) è legato alle proteine plasmatiche per il 96%, questo determina una concentrazione plasmatica massima media del sildenafil libero pari a 18 ng/ml (38 nM). Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco. Nei volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (dose singola da 100 mg), nell’eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione sono state rilevate quantità inferiori allo 0,0002% (media 188 ng) della dose somministrata. Biotrasformazione Il sildenafil viene metabolizzato principalmente dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il metabolita principale deriva dalla Ndemetilazione del sildenafil. Questo metabolita ha un profilo di selettività per l

fosfodiesterasi simile a quello del sildenafil e una potenza in vitro per la PDE5 pari a circa il 50% di quella del farmaco immodificato. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita sono circa il 40% di quelle osservate per il sildenafil. Il metabolita N-demetil viene ulteriormente metabolizzato, con un’emivita terminale di circa 4 ore. Eliminazione La clearance corporea totale del sildenafil è di 41 l/h e l’emivita terminale è di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa il sildenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti, principalmente nelle feci (circa l’80% della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata). Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Anziani Nei volontari sani anziani (≥ 65 anni) è stata osservata una riduzione nella clearance del sildenafil, con concentrazioni plasmatiche del sildenafil e del metabolita attivo N-demetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all’età del legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil libero è stato di circa il 40%. Insufficienza renale Nei volontari con compromissione renale di grado lieve-moderato (clearance della creatinina = 30-80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni della farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. La AUC e la Cmax medie del metabolita N-demetil sono aumentate rispettivamente fino al 126% e fino al 73%, rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità tra soggetti, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. Nei volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC (100%) e della Cmax (88%) rispetto ai volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione renale. Inoltre, la AUC e la Cmax del metabolita N-demetil sono aumentate significativamente, rispettivamente del 200% e 79%. Insufficienza epatica Nei volontari con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) è stata osservata una riduzione della clearance del sildenafil, con un conseguente aumento della AUC (84%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età confrontabile che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallin

Calcio idrogeno fosfato anidro Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Lacca di alluminio indaco carminio (E132) Triacetina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Sildenafil Mylan 25 mg compresse rivestite con film: PVC/AlBlister contenti: 1, 2, 4, 8 o 12 compresse Sildenafil Mylan 50 mg e 100 mg compresse rivestite con film: PVC/AlBlister contenti: 1, 2, 4, 8, 12, 24 o 36 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 041047010 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 1 Compressa In Blister Pvc/Al 041047022 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 2 Compresse In Blister Pvc/Al 041047034 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 4 Compresse In Blister Pvc/Al 041047046 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 8 Compresse In Blister Pvc/Al 041047059 - "25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Pvc/Al 041047061 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Pvc/A

041047073 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 8 Compresse In Blister Pvc/Al 041047085 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 4 Compresse In Blister Pvc/Al 041047097 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 2 Compresse In Blister Pvc/Al 041047109 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 1 Compressa In Blister Pvc/Al 041047162 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 24 Compressa In Blister Pvc/Al 041047174 - "50 Mg Compresse Rivestite Con Film" 36 Compressa In Blister Pvc/Al 041047111 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 1 Compressa In Blister Pvc/Al 041047123 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 2 Compresse In Blister Pvc/Al 041047135 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 4 Compresse In Blister Pvc/Al 041047147 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 8 Compresse In Blister Pvc/Al 041047150 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 12 Compresse In Blister Pvc/Al 041047186 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 24 Compresse In Blister Pvc/Al 041047198 - "100 Mg Compresse Rivestite Con Film" 36 Compresse In Blister Pvc/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Febbraio 2013

10. Data di revisione del testo