SIMBRINZA

1. Denominazione del medicinale

SIMBRINZA 10 mg/mL + 2 mg/mL collirio, sospensione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 2 mg di brimonidina tartrato equivalente a 1,3 mg di brimonidina. Eccipiente con effetti noti Ogni mL di sospensione contiene 0,03 mg di benzalconio cloruro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, sospensione (collirio). Sospensione uniforme da bianca a biancastra, pH 6,5 (circa).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare per i quali la monoterapia produce una riduzione della PIO insufficiente (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Uso negli adulti, inclusi gli anziani La dose raccomandata è di una goccia di SIMBRINZA nello/negli occhio/i affetto/i due volte al giorno. Dose dimenticata Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. Compromissione epatica e/o renale SIMBRINZA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica ed è quindi raccomandata cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). SIMBRINZA non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale (CrCl <30 mL/min) o in pazienti con acidosi ipercloremica. Dal momento che la brinzolamide contenuta in SIMBRINZA e il suo metabolita sono prevalentemente escreti dai reni, SIMBRINZA è controindicato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza ed efficacia di SIMBRINZA nei bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

SIMBRINZA è controindicato nei neonati e bambini di età inferiore a 2 anni nella diminuzione della pressione intraoculare (PIO) elevata con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare per i quali la monoterapia offre una riduzione della PIO insufficiente per motivi di sicurezza (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Per uso oftalmico. I pazienti devono essere informati di agitare bene il flacone prima dell’uso. Quando si effettua l’occlusione nasolacrimale e le palpebre si chiudono per 2 minuti, l’assorbimento sistemico si riduce. Questo può comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici ed un aumento dell’azione a livello locale (vedere paragrafo 4.4). Per impedire la contaminazione della punta del flacone contagocce e della soluzione, si deve porre attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone. I pazienti devono essere informati di conservare il flacone ben chiuso quando non lo si utilizza. SIMBRINZA può essere utilizzato in concomitanza con altri medicinali topici oftalmici per ridurre la pressione intraoculare. Se viene usato più di un medicinale topico oftalmico, i medicinali devono essere somministrati singolarmente a distanza di almeno 5 minuti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alle sulfonamidi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti in terapia con l’inibitore della monoamino ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.5). Pazienti in cura con antidepressivi che hanno effetto sulla trasmissione noradrenergica (ad es. antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con acidosi ipercloremica. Neonati e bambini al di sotto di 2 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il medicinale non deve essere iniettato. I pazienti devono essere informati di non ingerire SIMBRINZA. Effetti oculari SIMBRINZA non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto e il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti. Il possibile effetto della brinzolamide sulla funzione dell’endotelio corneale di pazienti con cornee compromesse (in particolare in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. Non sono stati studiati in modo specifico pazienti portatori di lenti a contatto e, in questi pazienti, è raccomandato un attento monitoraggio durante l’uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell’anidrasi carbonica possono alterare l’idratazione corneale e l’uso di lenti a contatto può aumentare i rischi per la cornea (per ulteriori istruzioni sull’uso di lenti a contatto, vedere sotto la sezione “Benzalconio cloruro”). Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti con cornee compromesse, così come i pazienti con diabete mellito o distrofie corneali. La brimonidina tartrato può causare reazioni allergiche oculari. Se si osservano reazioni allergiche, si deve interrompere il trattamento. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità oculare ritardate con brimonidina tartrato, in alcuni casi associate ad un aumento della PIO.

Gli effetti potenziali in seguito all’interruzione di trattamento con SIMBRINZA non sono stati studiati. Mentre la durata dell’effetto sulla riduzione della PIO di SIMBRINZA non è stata studiata, l’effetto sulla riduzione della PIO della brinzolamide si prevede duri 5-7 giorni. L’effetto di riduzione della PIO di brimonidina può durare di più. Effetti sistemici SIMBRINZA contiene brinzolamide, una sulfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica e, nonostante sia somministrato per via topica, è assorbito a livello sistemico. Con la somministrazione per via topica possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse al farmaco che sono attribuibili alle sulfonamidi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome, SJS) e la necrolisi epidermica tossica (toxic epidermal necrolysis, TEN). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati circa i segni e i sintomi e devono essere monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se si manifestano segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, SIMBRINZA deve essere interrotto immediatamente. Patologie cardiache In seguito a somministrazione di SIMBRINZA, sono state osservate piccole diminuzioni nella pressione sanguigna di alcuni pazienti. E’ raccomandata cautela quando si utilizzano medicinali quali antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci in concomitanza con SIMBRINZA o in pazienti con grave o instabile e incontrollata patologia cardiovascolare (vedere paragrafo 4.5). SIMBRINZA va usato con cautela in pazienti con depressione, insufficienza cerebrale o coronarica, fenomeno di Raynaud, ipotensione ortostatica o tromboangioite obliterante. Disturbi acido/base Sono stati riportati disturbi acido-base con l’uso orale degli inibitori dell’anidrasi carbonica. SIMBRINZA contiene brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica, e nonostante sia somministrato per via topica, è assorbito a livello sistemico. Con la somministrazione per via topica possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse che sono attribuibili agli inibitori dell’anidrasi carbonica per via orale (cioè disturbi acido-base) (vedere paragrafo 4.5). SIMBRINZA va usato con cautela in pazienti a rischio di compromissione renale a causa del possibile rischio di acidosi metabolica. SIMBRINZA è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica SIMBRINZA non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica; prestare cautela nel trattare questa tipologia di pazienti (vedere paragrafo 4.2). Prontezza mentale Gli inibitori dell’anidrasi carbonica orali possono compromettere la capacità di svolgere compiti che richiedano prontezza mentale e/o coordinazione fisica in pazienti anziani. SIMBRINZA è assorbito a livello sistemico e ciò può quindi verificarsi anche in caso di somministrazione per via topica (vedere paragrafo 4.7). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di SIMBRINZA nei bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e 17 anni non sono state stabilite. Sintomi di overdose da brimonidina (inclusi perdita di conoscenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi e apnea) sono stati riportati in neonati e bambini trattati con brimonidina collirio per il trattamento del glaucoma congenito. SIMBRINZA è quindi controindicato in bambini al di sotto dei 2 anni di età (vedere paragrafo 4.3).

Il trattamento non è raccomandato nei bambini di 2 anni di età e più grandi (specialmente in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso <20 kg) a causa dei potenziali effetti secondari sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.9). Benzalconio cloruro SIMBRINZA contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare e che è noto per causare cambiamento di colore delle lenti a contatto morbide. Il contatto con le lenti a contatto morbide deve essere evitato. I pazienti devono essere istruiti a rimuovere le lenti a contatto prima dell’applicazione di SIMBRINZA e ad attendere almeno 15 minuti prima di applicare nuovamente le lenti a contatto. E’ stato riportato che il benzalconio cloruro causa irritazione oculare e sintomi di secchezza degli occhi e può alterare il film lacrimale e la superficie della cornea. Deve essere usato con cautela nei pazienti con secchezza oculare e nei pazienti la cui cornea può essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con SIMBRINZA. SIMBRINZA è controindicato nei pazienti in terapia con inibitori delle monoamino ossidasi e in pazienti in cura con antidepressivi che incidono sulla trasmissione noradrenergica (ad es. antidepressivi triciclici e mianserina), (vedere paragrafo 4.3). Gli antidepressivi triciclici possono ridurre la risposta oculare ipotensiva di SIMBRINZA. E’ raccomandata cautela con i sedativi del SNC (ad es. alcol, barbiturici, oppiacei, sedativi, o anestetici) a causa di un possibile effetto additivo o potenziato. Non sono disponibili dati sui livelli di catecolamine in circolo dopo somministrazione di SIMBRINZA. E’ comunque raccomandata cautela nei pazienti che utilizzano medicinali che hanno effetti sul metabolismo e l’assorbimento delle amine circolanti (ad es. clorpromazina, metilfenidato, reserpina, inibitori della ricaptazione serotonina-norepinefrina). Gli alfa agonisti adrenergici (ad es., brimonidina tartrato), come classe, possono ridurre la pressione arteriosa e la pressione sanguigna. In seguito a somministrazione di SIMBRINZA, sono state osservate lievi diminuzioni della pressione sanguigna in alcuni pazienti. E’ raccomandata cautela quando si utilizzano medicinali quali antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci in concomitanza con SIMBRINZA. E’ raccomandata cautela quando si inizia una cura concomitante con (o si cambia la dose di) un medicinale sistemico (a prescindere dalla forma farmaceutica) che può interagire con gli agonisti αadrenergici o interferire con la loro attività come ad esempio gli agonisti o antagonisti del recettore adrenergico (ad es. isoprenalina, prazosina). La brinzolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica e, nonostante sia somministrata per via topica, è assorbita a livello sistemico. Sono stati riportati disturbi acido-base con l’uso orale degli inibitori dell’anidrasi carbonica. La possibilità di interazioni deve essere considerata in pazienti in terapia con SIMBRINZA. Esiste la possibilità di un effetto aggiuntivo ai già noti effetti sistemici dell’inibizione dell’anidrasi carbonica nei pazienti che ricevono un inibitore dell’anidrasi carbonica per via orale e brinzolamide per via topica. La somministrazione concomitante di SIMBRINZA e degli inibitori dell’anidrasi carbonica per via orale non è raccomandata.

Gli isoenzimi del citocromo P-450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (il principale), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si prevede che gli inibitori di CYP3A4 come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina possano inibire il metabolismo della brinzolamide attraverso CYP3A4. E’ necessario prestare attenzione se si usano contemporaneamente gli inibitori CYP3A4. Tuttavia, dato che l’eliminazione avviene principalmente per via renale, l’accumulo di brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P-450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati o comunque vi è una quantità limitata di dati relativi all’uso di SIMBRINZA in donne in gravidanza. In seguito a somministrazione per via sistemica (sonda gastrica), la brinzolamide non è risultata teratogena nei ratti e nei conigli. Studi condotti su animali con brimonidina somministrata per via orale non indicano effetti nocivi diretti sulla tossicità riproduttiva. Negli studi condotti su animali, la brimonidina attraversava la placenta ed entrava nella circolazione del feto in maniera limitata (vedere paragrafo 5.3). SIMBRINZA non è raccomandato durante la gravidanza e in donne fertili che non utilizzino metodi contraccettivi. Allattamento Non è noto se SIMBRINZA somministrato per via topica venga escreto nel latte materno umano. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato che in seguito a somministrazione orale, livelli minimi di brinzolamide sono escreti nel latte materno. La brimonidina, somministrata per via orale, viene escreta nel latte materno. SIMBRINZA non deve essere utilizzato da donne che allattano con latte materno. Fertilità I dati preclinici non hanno mostrato alcun effetto di brinzolamide o brimonidina sulla fertilità. Non esistono dati sull’effetto di SIMBRINZA somministrato per via topica oculare sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

SIMBRINZA ha una moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. SIMBRINZA può causare capogiri, affaticamento e/o sonnolenza, che possono compromettere la capacità di guidare o usare macchinari. La visione offuscata transitoria, nonché altri disturbi della visione, possono influenzare la capacità di guidare o utilizzare macchinari. Se al momento dell’instillazione si verifica una visione offuscata, il paziente deve attendere che la visione torni nitida prima di guidare o utilizzare macchinari. Nei pazienti anziani gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono diminuire la capacità di eseguire operazioni che richiedano attenzione mentale e/o coordinazione fisica (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici che prevedono l’utilizzo di SIMBRINZA due volte al giorno, le reazioni avverse più comuni, verificatesi approssimativamente nel 6-7% dei pazienti, sono state l’iperemia oculare e le reazioni di tipo allergico a livello oculare, anche disgeusia (sapore amaro o insolito in bocca in seguito all’instillazione) verificatasi in circa il 3% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in studi clinici con SIMBRINZA somministrata due volte al giorno e durante studi clinici e sorveglianza post-marketing con i singoli componenti brinzolamide e brimonidina. Sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 , <1/10), non comune (≥1/1 000 , <1/100), raro (≥1/10 000 , <1/1 000), molto raro (<1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Reazioni Avverse Infezioni ed infestazioni Non comune: nasofaringite2 , faringite2 , sinusite2 Non nota: rinite2 Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: diminuzione della conta eritrocitaria2 , aumento del cloruro ematico2 Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità3 Disturbi psichiatrici Non comune: apatia2 , depressione2,3 , umore depresso2 , insonnia1 , diminuzione della libido2 , incubi2 , nervosismo2 Patologie del sistema nervoso Comune: sonnolenza1 , capogiro3 , disgeusia1 Non comune: cefalea1 , disfunzione motoria2 , amnesia2 , compromissione della memoria2 , parestesia2 Molto raro: sincope3 Non nota: tremore2 , ipoestesia2 , ageusia2 Patologie dell’occhio Comune: allergia oculare1 , cheratite1 , dolore oculare1 , fastidio oculare1 , visione offuscata1 , visione alterata3 , iperemia oculare1 , sbiancamento della congiuntiva3 Non comune: erosione corneale1 , edema corneale2 , blefarite1 , depositi corneali (precipitati corneali)1 , patologia della congiuntiva (papille)1 , fotofobia1 , fotopsia2 , gonfiore degli occhi2 , edema palpebrale1 , edema congiuntivale1 , occhio secco1 , secrezione oculare1 , diminuzione dell’acuità visiva2 , aumento della lacrimazione1 , pterigio2 , eritema palpebrale1 , meibomite2 , diplopia2 , abbagliamento2 , ipoestesia oculare2 , pigmentazione sclerale2 , cisti sottocongiuntivale2 , sensazione anomala nell’occhio1 , astenopia1 Molto raro: uveite3 , miosi3 Non nota: disturbi visivi2 , madarosi2 Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: vertigini1 , tinnito2 Patologie cardiache Non comune: sofferenza cardio-respiratoria2 , angina pectoris2 , aritmia3 , palpitazioni2,3 , battito cardiaco irregolare2 , bradicardia2,3 , tachicardia3 Patologie vascolari Non comune: ipotensione1 Molto raro: ipertensione3 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea2 , iperattività bronchiale2 , dolore faringolaringeo2 , gola secca1 , tosse2 , epistassi2 , congestione delle vie respiratorie superiori2 , congestione nasale1 , rinorrea2 , irritazione della gola2 , secchezza nasale1 , perdita retronasale1 , starnuto2 Non nota: asma2 Patologie gastrointestinali Comune: bocca secca1 Non comune: dispepsia1 , esofagite2 , fastidio addominale1 , diarrea2 , vomito2 , nausea2 , evaquazioni frequenti2 , flatulenza2 , ipoestesia orale2 , parestesia orale1 Patologie epatobiliari Non nota: prova di funzione epatica anormale2

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: dermatite da contatto1 , orticaria2 , rash2 , esantema maculo-papulare2 , prurito generale2 , alopecia2 , tensione della cute2 Non nota: sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.4.), edema della faccia3 , dermatite2,3 , eritema2,3 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: dolore dorsale2 , spasmi muscolari2 , mialgia2 Non nota: artralgia2 , dolore alle estremità2 Patologie renali e urinarie Non comune: dolore ai reni2 Non nota: pollachiuria2 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comune: disfunzione erettile2 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: dolore2 , fastidio al torace2 , sensazione anomala2 , sentirsi nervoso2 , irritabilità2 , residuo di farmaco1 Non nota: dolore toracico2 , edema periferico2,3 1 reazione avversa osservata con SIMBRINZA 2 reazione avversa aggiuntiva osservata con brinzolamide in monoterapia 3 reazione avversa aggiuntiva osservata con brimonidina in monoterapia Descrizione delle reazioni avverse selezionate La disgeusia è risultata la reazione avversa sistemica più comune associata all’uso di SIMBRINZA (3,4%). Ciò é probabilmente dovuto al passaggio del collirio nel nasofaringe attraverso il canale nasolacrimale ed è attribuibile alla brinzolamide, una componente di SIMBRINZA. L’occlusione nasolacrimale o la leggera chiusura della palpebra dopo l’instillazione può aiutare a ridurre il verificarsi di questo effetto (vedere paragrafo 4.2). SIMBRINZA contiene brinzolamide, una sulfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica con assorbimento sistemico. Effetti gastrointestinali, sul sistema nervoso, ematologici, renali e metabolici sono generalmente associati agli inibitori sistemici dell’anidrasi carbonica. Lo stesso tipo di reazioni avverse attribuibili agli inibitori orali dell’anidrasi carbonica sono possibili con la somministrazione topica. Le reazioni avverse comunemente associate alla brimonidina, una componente di SIMBRINZA, includono lo sviluppo di reazioni di tipo allergico oculari, affaticamento e/o sonnolenza, e bocca secca. L’uso di brimonidina è stato associato ad una minima diminuzione della pressione sanguigna. Alcuni pazienti a cui era stato somministrato SIMBRINZA hanno avuto una diminuzione della pressione sanguigna simile a quella osservata con l’uso di brimonidina in monoterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio con SIMBRINZA, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La ventilazione del paziente deve essere mantenuta. A causa della brinzolamide contenuta in SIMBRINZA, possono verificarsi squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti a livello del sistema nervoso centrale. Devono essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) ed i livelli di pH del sangue.

Le informazioni sull’ingestione accidentale della brimonidina contenuta in SIMBRINZA negli adulti sono molto limitate. L’unica reazione avversa ad oggi riportata è l’ipotensione. E’ stato riportato che l’episodio ipotensivo è stato seguito da ipertensione reattiva. Il sovradosaggio orale di altri agonisti α-adrenergici è stato riportato causare sintomi quali ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e crisi convulsiva. Popolazione pediatrica Sono state riportate reazioni avverse gravi in seguito all’ingestione involontaria da parte di soggetti pediatrici della brimonidina contenuta in SIMBRINZA. I soggetti hanno manifestato sintomi di depressione del SNC, coma tipicamente momentaneo o bassi livelli di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria e apnea, e necessità di ricovero per cure intensive con intubazione se indicato. E’ stato riportato che tutti i soggetti hanno avuto un pieno recupero, generalmente entro 6-24 ore.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, Preparati antiglaucoma e miotici, Codice ATC: S01EC54 Meccanismo d'azione SIMBRINZA contiene due principi attivi: brinzolamide e brimonidina tartrato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto (GAA) e ipertensione oculare bloccando la secrezione di umor acqueo a livello dei processi ciliari dell’occhio. Nonostante sia brinzolamide che brimonidina abbassino la PIO bloccando la secrezione di umore acqueo, i loro meccanismi di azione sono differenti. Brinzolamide agisce inibendo l’enzima anidrasi carbonica (CA-II) a livello dell’epitelio ciliare, ciò riduce la formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido attraverso l’epitelio ciliare, risultante nella diminuzione della formazione dell’umore acqueo. Brimonidina, un agonista alfa-2 adrenergico, inibisce l’enzima adenilato ciclasi e sopprime la formazione cAMP-dipendente dell’umore acqueo. In aggiunta, la somministrazione di brimonidina risulta in un aumento del deflusso uveosclerale. Effetti farmacodinamici Efficacia e sicurezza clinica Monoterapia In uno studio clinico della durata di 6 mesi, controllato, “contribution of elements”, in cui sono stati arruolati 560 pazienti con glaucoma ad angolo aperto (inclusa pseudoesfoliazione o dispersione del pigmento) e/o ipertensione oculare che, ad opinione dello sperimentatore, erano insufficientemente controllati in monoterapia o già in cura con più medicinali in grado di ridurre la PIO, e che presentavano una PIO media diurna al basale di 26 mmHg, l’effetto di riduzione della PIO diurna media di SIMBRINZA somministrato due volte al giorno è risultato di circa 8 mmHg. Riduzioni statisticamente superiori nella PIO diurna media sono state osservate con SIMBRINZA rispetto a brinzolamide 10 mg/ml o brimonidina 2 mg/ml somministrate due volte al giorno a tutte le visite durante lo studio (Figura 1).

Figura 1 Cambiamenti nella PIO diurna mediaa (9 am, +2 ore, +7 ore) dal basale (mmHg) - Studio contribution of elements a il metodo dei minimi quadrati deriva da un modello statistico che tiene conto del centro clinico in studio, della stratificazione della PIO al basale alle ore 9 AM, e delle misurazioni della PIO correlate nello stesso paziente Tutte le differenze nei trattamenti (SIMBRINZA versus componenti individuali) erano statisticamente significative con p=0,0001 o meno. Le riduzioni della PIO media dal basale ad ogni time point ad ogni visita sono risultate maggiori con SIMBRINZA (da 6 a 9 mmHg) che in monoterapia sia con brinzolamide (da 5 a 7 mmHg) che brimonidina (da 4 a 7 mmHg). La percentuale media di riduzione della PIO dal basale con SIMBRINZA variava dal 23 al 34%. Al Mese 6 le percentuali di pazienti con una misurazione della PIO minore di 18 mmHg sono risultate maggiori nel gruppo trattato con SIMBRINZA rispetto al gruppo trattato con brinzolamide in 11 delle 12 valutazioni e nel gruppo trattato con SIMBRINZA rispetto a quello trattato con brimonidina in tutte e 12 le valutazioni. Al time point +2 h (che corrisponde al picco di efficacia della mattina) per la visita di efficacia primaria al Mese 3, la percentuale di pazienti con PIO minore di 18 mmHg era del 68,8% nel gruppo di SIMBRINZA, 42,3% nel gruppo di brinzolamide, e 44,0% nel gruppo di brimonidina. In uno studio clinico controllato, di non inferiorità, della durata di 6 mesi, in cui sono stati arruolati 890 pazienti con glaucoma ad angolo aperto (inclusa pseudoesfoliazione o dispersione del pigmento) e/o ipertensione oculare che, ad opinione dello sperimentatore, erano insufficientemente controllati in monoterapia o già in cura con diversi medicinali in grado di ridurre la PIO, e che avevano una PIO basale diurna media tra i 26 e 27 mmHg, è stata dimostrata la non inferiorità di SIMBRINZA in confronto a brinzolamide 10 mg/mL + brimonidina 2 mg/mL somministrati in concomitanza ad ogni visita durante tutta la durata dello studio rispetto alla riduzione dal basale della PIO media diurna (Tabella 1).

Tabella 1 Confronto del cambiamento della PIO diurna media (mmHg) dal basale– Studio di non inferiorità Visita SIMBRINZA Mediaa Brinzolamide + Brimonidine Mediaa Differenza Mediaa (95% CI) Settimana 2 -8.4 (n=394) -8.4 (n=384) -0.0 (-0.4, 0.3) Settimana 6 -8.5 (n=384) -8.4 (n=377) -0.1 (-0.4, 0.2) Mese 3 -8.5 (n=384) -8.3 (n=373) -0.1 (-0.5, 0.2) Mese 6 -8.1 (n=346) -8.2 (n=330) 0.1 (-0.3, 0.4) a Il metodo dei minimi quadrati deriva da un modello statistico che tiene conto del centro clinico in studio, della stratificazione della PIO al basale alle ore 9 AM, e delle misurazioni della PIO correlate nello stesso paziente Le riduzioni medie della PIO rispetto al basale ad ogni time point di ogni visita con SIMBRINZA o con i componenti individuali somministrati in concomitanza sono risultati simili (da 7 a 10 mmHg). Le riduzioni percentuali medie della PIO dal basale con SIMBRINZA variavano dal 25 al 37%. Le percentuali di pazienti con una misurazione della PIO minore di 18 mmHg sono risultate simili durante le visite dello studio per lo stesso time point durante il Mese 6 nei gruppi di SIMBRINZA e brinzolamide + brimonidina. Al time point +2 h (il periodo corrispondente al picco di efficacia del mattino) durante la visita di efficacia primaria al Mese 3, la percentuale di pazienti con una PIO minore di 18 mmHg era del 71,6% in entrambi i gruppi in studio. Terapia in associazione I dati clinici sull’uso di SIMBRINZA in associazione agli analoghi delle prostaglandine (PGA) hanno anche mostrato un’efficacia nella riduzione della PIO superiore di SIMBRINZA + PGA rispetto alla sola PGA. Nello studio CQVJ499A2401, SIMBRINZA + PGA (cioè travoprost, latanoprost o bimatoprost) ha dimostrato un’efficacia nella riduzione della PIO superiore rispetto al basale in confronto al Veicolo + PGA dopo 6 settimane di trattamento, con differenza tra i trattamenti nella variazione media aggiustata dal modello rispetto al basale nella PIO diurna di -3,44 mmHg (IC 95%, -4,2, -2,7; valore p <0,001). Dati clinici sull'uso di SIMBRINZA in associazione ai colliri in combinazione fissa travoprosttimololo maleato, soluzione hanno anche mostrato un'efficacia di riduzione della PIO superiore di SIMBRINZA + travoprost-timololo maleato rispetto al solo travoprost-timololo maleato. Nello studio CQVJ499A2402, il collirio SIMBRINZA + travoprost-timololo maleato ha dimostrato un'efficacia di riduzione della PIO inferiore rispetto al basale in confronto al collirio Veicolo + travoprost-timololo dopo 6 settimane di trattamento, con differenza tra i trattamenti nella variazione media aggiustata dal modello rispetto al basale nella PIO diurna di -2,15 mmHg (IC 95%, -2,8, -1,5; valore p <0,001). Il profilo di sicurezza di SIMBRINZA in terapia di associazione era simile a quello osservato con la monoterapia di SIMBRINZA. Non ci sono dati di sicurezza e efficacia per la terapia in associazione oltre le 6 settimane. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIMBRINZA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del glaucoma e dell’ipertensione oculare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Brinzolamide è assorbita attraverso la cornea in seguito a somministrazione topica oculare. La sostanza è anche assorbita nel circolo sistemico dove si lega saldamente all’anidrasi carbonica nei globuli rossi (RBC). Le concentrazioni plasmatiche sono molto basse. L’emivita di eliminazione nel sangue (>100 giorni) viene prolungata nell’uomo a causa del legame dei RBC all’anidrasi carbonica. Brimonidina è rapidamente assorbita nell’occhio a seguito della somministrazione a livello topico. Nei conigli, le concentrazioni oculari massime sono state raggiunte in meno di un’ora nella maggioranza dei casi. Le concentrazioni massime nel plasma umano sono <1 ng/mL e sono state raggiunte entro <1 ora. I livelli plasmatici diminuiscono con un’emivita di circa 2-3 ore. Durante la somministrazione cronica non si verifica accumulo. In uno studio clinico con somministrazione topico-oculare, che confronta la farmacocinetica sistemica di SIMBRINZA somministrato due o tre volte al giorno con brinzolamide e brimonidina somministrate individualmente utilizzando le stesse due posologie, la farmacocinetica totale allo stato stazionario di brinzolamide e di N-desetil-brinzolamide nel sangue sono risultate simili tra il prodotto combinato e brinzolamide somministrata da sola. Allo stesso modo, la farmacocinetica nel sangue allo stato stazionario di brimonidina in combinazione è risultata simile a quella osservata in brimonidina somministrata da sola con l’eccezione del gruppo trattato due volte al giorno con SIMBRINZA, per il quale la AUC0-12 h media è risultata di circa il 25% più bassa rispetto a quella di brimonidina somministrata da sola due volte al giorno. Distribuzione Studi nei conigli hanno mostrato che le concentrazioni oculari massime di brinzolamide in seguito a somministrazione topica si trovano nei tessuti anteriori quali cornea, congiuntiva, umore acqueo e corpo irido-ciliare. La ritenzione nei tessuti oculari è prolungata a causa del legame all’anidrasi carbonica. Brinzolamide è legata moderatamente (circa il 60%) alle proteine plasmatiche umane. Brimonidina mostra un’affinità per i tessuti pigmentati degli occhi, in particolare il corpo irido-ciliare, a causa delle sue note proprietà di legame alla melanina. Comunque, dati di sicurezza clinici e non clinici hanno mostrato che è ben tollerata e sicura durante la somministrazione cronica. Biotrasformazione Brinzolamide è metabolizzata dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, nello specifico CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Il metabolita primario è N-desetil-brinzolamide seguito dai metaboliti N-desmetossipropil e O-desmetil così come un analogo dell’acido N-propionico formato dall’ossidazione della catena N-propilica laterale di O-desmetil-brinzolamide. Brinzolamide e N-desetil-brinzolamide a concentrazioni almeno 100 volte superiori ai livelli sistemici massimi non inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450. Brimonidina è metabolizzata in maniera estesa dall’aldeide ossidasi epatica, con formazione di 2ossibrimonidina, 3-ossibrimonidina e 2,3-diossibrimonidina come maggiori metaboliti. E’ stato anche osservato il taglio ossidativo dell’anello di imidazolina a 5-bromo-6-guanidinochinossalina. Eliminazione La brinzolamide è eliminata non modificata principalmente nelle urine. Nell’uomo, la brinzolamide e l’N-desetil-brinzolamide che si trovano nelle urine rappresentano circa il 60% e il 6% della dose, rispettivamente. I dati nei ratti mostrano una parte di escrezione a livello biliare (circa 30%) sottoforma di metaboliti.

La brimonidina è eliminata principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti. Nei ratti e nelle scimmie, i metaboliti urinari rappresentano dal 60 al 75% delle dosi orali o intravenose. Linearità/Non linearità Le farmacocinetiche della brinzolamide sono intrinsecamente non lineari a causa del legame saturo all’anidrasi carbonica nel sangue e nei vari tessuti. L’esposizione dello stato stazionario non aumenta in maniera proporzionale alla dose. Al contrario, la brimonidina mostra farmacocinetiche lineari al di sopra dell’intervallo di dose clinicamente terapeutico. Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che) SIMBRINZA è formulato per agire localmente all’interno dell’occhio. La valutazione dell’esposizione oculare nell’uomo a dosi efficaci non è fattibile. La relazione farmacocinetica/farmacodinamica nell’uomo per la riduzione della PIO non è stata stabilita. Altre popolazioni speciali Non sono stati condotti studi con SIMBRINZA per determinare gli effetti legati a età, razza, e insufficienza renale o epatica. Uno studio con brinzolamide in soggetti giapponesi versus soggetti nongiapponesi ha mostrato farmacocinetiche sistemiche simili nei due gruppi. In uno studio con brinzolamide in soggetti con compromissione renale, è stato dimostrato un aumento da 1,6 a 2,8 volte dell’esposizione sistemica a brinzolamide e N-desetil-brinzolamide tra soggetti normali e con compromissione renale moderata. Questo aumento della concentrazione nei globuli rossi allo stato stazionario di materiale correlato al farmaco non ha inibito l’attività di anidrasi carbonica del globulo rosso a livelli associati ad effetti indesiderati sistemici. Comunque, il prodotto combinato non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 mL/minuto). La Cmax, l’AUC e l’emivita di eliminazione della brimonidina sono risultate simili negli anziani (>65 di età) in confronto ai giovani. Gli effetti della compromissione renale ed epatica sulla farmacocinetica sistemica di brimonidina non sono stati valutati. Data la bassa esposizione sistemica alla brimonidina in seguito a somministrazione topica oculare, ci si aspetta che i cambiamenti dell’esposizione nel plasma non siano clinicamente rilevanti. Popolazione pediatrica La farmacocinetica sistemica di brinzolamide e brimonidina, da sole o in combinazione, non è stata studiata nei pazienti pediatrici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Brinzolamide I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a singola dose, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Sono stati osservati degli effetti in studi non clinici di riproduzione ed in studi di sviluppo tossicologico solo ad esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana indicando poca rilevanza sull’uso clinico. Nei conigli, dosi orali, tossiche per la madre, di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (261 volte la dose clinica giornaliera raccomandata di 23 µg/kg/die) non hanno evidenziato alcun effetto sullo sviluppo del feto. Nei ratti dosi di brinzolamide di 18 mg/kg/die (783 volte la dose clinica giornaliera raccomandata), ma non a dosi di 6 mg/kg/die, hanno mostrato una ossificazione lievemente ridotta del cranio e dello sterno dei feti.

Questi risultati sono stati associati ad acidosi metabolica con una riduzione della crescita di peso corporeo nelle madri e riduzione di peso dei feti. Riduzioni nei pesi dei feti dose-dipendenti sono state osservate in piccoli di madri trattate con dosi da 2 a 18 mg/kg/die. Durante l’allattamento, il livello a cui non si è prodotto effetto avverso nella prole è stato di 5 mg/kg/die. Brimonidina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Glicole propilenico Carbomer 974P Acido borico Mannitolo Sodio cloruro Tyloxapol Acido cloridrico e/o sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. 4 settimane dalla prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi da 8 mL rotondi, opachi, di polietilene a bassa densità (LDPE) con contagocce in LDPE e tappo a vite in polipropilene bianco contenenti 5 mL di sospensione. Astucci contenenti 1 o 3 flaconi. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

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7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 luglio 2014 Data del rinnovo più recente: 20 febbraio 2019

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcellona Spagna Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgio Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Norimberga Germania Siegfried El Masnou, S.A. Camil Fabra 58 El Masnou 08320 Barcellona Spagna Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).