SIRTAP

1. Denominazionedel medicinale

SIRTAP 500 mg/2 ml polvere e solventepersoluzioneiniettabile perusointramuscolare

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un flaconcinodi polvere contiene: 500mg di ceftriaxonecome ceftriaxone sodico. 45,84 mg di sodio. Una fialasolvente contiene: 20 mg di lidocainacloridrato. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente persoluzioneiniettabile.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

SIRTAP è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dallanascita): Meningite batterica Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Otite mediaacuta Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedelle vieurinarie(inclusalapielonefrite) Infezionidelle ossae dellearticolazioni Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Gonorrea Sifilide Endocardite batterica SIRTAP puòessere impiegato: Nel trattamentodi esacerbazioniacute dellabroncopneumopatiacronicaostruttivanegliadulti. Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusii neonati da15 giorni di vita. Nellaprofilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico. Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associataa una qualsiasi delle infezioni sopramenzionate. SIRTAP deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali nonrientri nel suospettrod’azione (vedere paragrafo4.4). Fare riferimentoallelinee guidaufficialisull’usoappropriatodegliantibatterici.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologi

La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renaledel paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervalloraccomandato. Adulti e bambinial di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitaincomunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitainospedale Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospettalapresenzadi un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, SIRTAP può risultare efficace quandosomministratoperviaintramuscolare alladose giornalieradi 1-2g per 3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 2 g insingolasomministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministraticome dose singola intramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa,si basanosu dati limitati. Fare riferimento allelinee guidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Popolazionepediatrica Neonati,lattantie bambinida 15 giornidi vita a 12 anni di età (< 50 kg)

Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti. La dose massima di lidocaina nei bambini per singola dose somministrata non deve superare i 5 mg/kg di peso corporeo. Nei bambini obesi la dose massima deve essere calcolata considerando il peso corporeo ideale in base al sessoedall’età. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, SIRTAP può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornalieradi 50 mg/kgper 3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 50-80 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Neonatida 0 a 14 giorni di vita SIRTAP è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. Nonsi deve eccedere ladose massimagiornalieradi 50 mg/Kg. Indicazioni peri neonati di 0-14 giorni di vitache necessitanodi specifici schemiposologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 50 mg/kg. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sito chirurgico 20-50 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali olocali. Duratadella terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazionedi eradicazione batterica. Pazientianziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalitàrenale edepaticasiasoddisfacente. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessitàdi correggere ladose,acondizione che la funzionalitàrenale nonsiacompromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo5.2). Pazienticon alterazionedella funzionalitàrenale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance dellacreatinina<10 ml/min) il dosaggiodi ceftriaxone nondeve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinicodellasicurezzae dell’efficacia.

Pazienticon gravealterazionedella funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consigliaun attentomonitoraggioclinicodellasicurezzae dell’efficacia. Modo di somministrazione SIRTAP può essere somministrato tramite iniezione intramuscolare profonda. Le iniezioni intramuscolari devono essere somministrate in profondità in un muscolo sufficientemente grande e non si deve iniettare più di 1 g nellastessasede. Poiché si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione accidentale endovenosa deve essere prevenutapreviaaspirazionemediante siringaprimadell’iniezione. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcioceftriaxone (vedere paragrafo4.3). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti primadell’interventochirurgico. Perle istruzioni sullaricostituzionedel medicinaleprimadellasomministrazione,vedereparagrafo6.6.

4.3 Controindicazioni

Ceftriaxone Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibattericobeta-lattamico(penicilline,monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxoneè controindicatoincasodi: Neonati prematuri finoaun’etàpost-mestruale di 41settimane (etàgestazionale+età cronologica) * Neonati atermine (fino a28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame dellabilirubinavengacompromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina. Lidocaina - Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente,si deveescluderelapresenzadi controindicazioni allalidocaina(vedere paragrafo4.4). - Ipersensibilitànotaallalidocainaoad altri anestetici amidici - Blocco atrioventricolare completo - Ipovolemia Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocainanondevonomai essere somministrateperviaendovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Ceftriaxone Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti betalattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali) sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone, la frequenza di tali eventi non è tuttavianota (vedere paragrafo4.8). Interazione conaltri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra(vedere paragrafi 4.3,4.8, 5.2 e 6.2). Popolazionepediatrica La sicurezza e l’efficacia di SIRTAP nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame conl’albuminasierica. SIRTAP è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatiadabilirubina(vedereparagrafo4.3). Anemiaemoliticaimmuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso SIRTAP, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con SIRTAP, sia in adulti siain bambini,sonostati riferitigravi casi di anemiaemolitica,tracui casi fatali. Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazionedell’eziologia.

Trattamentoa lungotermine Durante il trattamentoprolungatosi deve eseguire unesame emocromocitometricoaintervalli regolari. Colite/Crescitaeccessivadei microorganismi non sensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devonoessere somministrati medicinali che inibisconolaperistalsi. Come con altri agenti antibatterici,possonoverificarsi superinfezioni causate damicroorganismi nonsensibili. Grave insufficienzarenaleed epatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia(vedereparagrafo4.2). Interferenze conle analisi sierologiche Poiché SIRTAP può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. SIRTAP puòdeterminare anche risultatifalsi positivi nei testdellagalattosemia(vedereparagrafo4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con SIRTAP deve essere eseguita con metodicaenzimatica(vedere paragrafo4.8). La presenza di ceftriaxone può falsamente sottostimare i valori glicemici rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio della glicemia. Si prega di fare riferimento alle istruzioni per l'uso per ogni sistema. Se necessario devonoessere utilizzati metodi di analisialternativi. Spettroantibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può nonessere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare lasomministrazione di unantibioticoaggiuntivo. Litiasi biliare Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo4.8). Stasi biliare In pazienti trattati con SIRTAP, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere esclusounruolodi SIRTAP quale agente ocofattore scatenante dellaprecipitazione biliare. Litiasi renale Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapportobeneficio/rischio.

Reazione di Jarisch-Herxheimer(JHR) Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente una condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibioticonondeve essere interrotto. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dellostatomentale,mioclono,convulsioni),si deve valutare lasospensione di ceftriaxone. Lidocaina La lidocaina (contenuta nel solvente dell’iniezione intramuscolare) deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave, epilessia, compromissione della conduzione cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia o depressione respiratoria. La lidocaina deve essere usata con cautela anche in presenza di agenti che interagiscono notoriamente con la lidocaina aumentandone la disponibilità o gli effetti additivi, per es. fenitoina, o prolungandone l’eliminazione, per es. insufficienza epatica o renale che potrebbe determinare l’accumulodi metaboliti dellalidocaina. La somministrazione di lidocaina per via intramuscolare potrebbe incrementare le concentrazioni di creatinfosfoschinasi, che possono interferire con la diagnosi di infarto acuto del miocardio. Essendosi rivelata porfirinogenicanegli animali,lalidocainadeve essereevitatanei soggetti che soffronodi porfiria. Nei neonati, la concentrazione sierica ottimale di lidocaina necessaria per evitare tossicità, come convulsioni e aritmie cardiache,inquestafasciad’etànonè nota. Sodio Questo medicinale contiene 45,84 mg di sodio per flaconcino da 500 mg, equivalente a 2,3% dell'assunzione massimagiornalieraraccomandatadall'OMSche corrisponde a2 g di sodioperun adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Ceftriaxone I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di SIRTAP o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamentoconceftriaxone (vedere paragrafo4.8). Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandatodei livellidegliaminoglicosidi (e dellafunzionalitàrenale).

In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone.Larilevanzaclinicadi questoeffettononè nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni traceftriaxone perviaintramuscolare e prodotti contenenticalcio(perviaendovenosaoorale). Nei pazienti trattati conceftriaxone,il testdi Coombspuò comportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone,come altri antibiotici,puòdare risultati falsipositivinei testperlagalattosemia. Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguitaconmetodicaenzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxonee potenti diuretici (quali lafurosemide). La somministrazione concomitante di probenecidnonriduce l’eliminazione di ceftriaxone. Lidocaina Interazioni farmacocinetiche: la lidocaina è un substrato degli enzimi di CYP450, CYP1A2 e CYP3A4. Il metabolismo della lidocaina può essere pertanto inibito dalla somministrazione concomitante di inibitori di CYP (per es. claritromicina, eritromicina, cimetidina) e potenziato dalla somministrazione concomitante di induttori enzimatici (peres.barbiturici,carbamazepina,fenitoina,primidone,rifampicina). Interazioni farmacodinamiche: gli effetti tossici sistemici potrebbero essere additivi durante l’uso concomitante di principi attivi strutturalmente analoghi agli anestetici amidici locali (per es. farmaci antiaritmici come mexiletina o tocainide). L’iniezione i.m. di SIRTAP (con un solvente contenente lidocaina) deve essere pertanto somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a trattamento con questi medicinali. Gli effetti dei miorilassanti possono essere potenziati dalla lidocaina. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodottodei medicinalisomministrati inconcomitanza.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Ceftriaxone Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e inparticolare durante il primotrimestre,soltantose il beneficiosupera il rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamentoal senoperil bambinoedil beneficiodellaterapiaperlamadre. Fertilità Dagli studi di riproduzione nonsonoemersieffetti avversi sullafertilitàmaschile ofemminile. Lidocaina Gravidanz

Benché dagli studi sugli animali non sia emersa alcuna evidenza di danni al feto, la lidocaina non deve essere somministrata durante i primi mesi di gravidanza, a meno che non si ritenga che i benefici superino i relativi rischi. Allattamento Nel latte maternovengonosecretepiccole quantitàdi lidocaina.Durante l’utilizzodi lidocainanelle madri che allattanoal senooccorre tenere presente lapossibilità,perquantorara,che si sviluppi una reazione allergicanel lattante. Fertilità Nonesistonodati disponibili sullafertilitàassociataall’usodi lidocaina.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull'usodi macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debitacautelanel guidare ousare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Ceftriaxone Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia,diarrea,rashe aumentodegli enzimiepatici. I dati utilizzati per determinare lafrequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici. Perla classificazione dellafrequenzaci si è avvalsi dellaseguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, < 1/10) Noncomune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colitepseudomembranosab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemia emoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimer (vedere paragrafo4.4) Patologie del sistemanervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsion

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitato nella colecistib Itteronucleare Epatitec Epatite colestaticab,c Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofiliae sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo4.4) Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Dolore nel sito di iniezione Piressia Edema Brivid

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al test di Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertantodefinita"Nonnota". b Vedere paragrafo4.4. c Di solitoreversibile conl’interruzione dellasomministrazione di ceftriaxone. Infezioniedinfestazioni Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo4.4). Precipitazione del saledi calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivitadi ceftriaxone rispettoagli adulti(vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es.  80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienzarenale e anuriaedè reversibileinterrompendol’assunzione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Lidocaina I dati presentati di seguito illustrano gli effetti indesiderati osservati con l’utilizzo di lidocaina. Non esistono dati specifici sull’usocombinato di ceftriaxonee lidocaina.

Le reazioni avverse alla lidocaina sono generalmente dovute all’aumento delle concentrazioni plasmatiche a causa di iniezione intravascolare accidentale, dosaggio eccessivo o rapido assorbimento da parte di aree ricche di vasi, oppure potrebbero essere imputabili a ipersensibilità, idiosincrasia o ridotta tolleranza da parte del paziente.Latossicitàsistemicainteressaprincipalmente il sistemanervosocentrale e/ocardiovascolare. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche o anafilattoidie shockanafilattico) Disturbi psichiatrici Nervosismo Patologie del sistemanervoso Capogiri o stordimento Tremore Parestesia nella regione circumorale Intorpidimento dellalingua Sonnolenza Convulsioni Coma Patologie dell’occhio Visione offuscata Diplopia Amaurosi fugace Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Iperacusia Patologie cardiache Bradicardia Depressione miocardica Aritmiacardiaca Arrestocardiaco Patologie vascolari Ipotensione Collasso circolatorio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto Rash Orticaria Edema(tra cui sottocutane

angioedema, edemadel viso) Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Ceftriaxone Sintomi In caso di sovradosaggiopossonomanifestarsi i sintomi di nausea,vomitoe diarrea. Trattamento Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste unantidotospecifico. Il trattamentodel sovradosaggiodeve esseresintomatico. Lidocaina Sintomi Il sovradosaggio con lidocaina può manifestarsi come eccitazione transitoria del sistema nervoso centrale con sintomi precoci: sbadigli, irrequietezza, capogiri, nausea, vomito, disartria, atassia, disturbi dell’udito e della vista. In caso di intossicazione moderata, possono manifestarsi contrazione muscolare e convulsioni. A questi possono seguire perdita di coscienza, depressione respiratoria e coma. In caso di intossicazione severa, a causa della diminuzione della contrattilità del miocardio e della riduzione della velocità di trasmissione dell’impulso cardiaco, ipotensione e collasso cardiovascolare possono essere seguiti da blocco cardiaco completo ed arrestocardiaco. Trattamento Convulsioni, ipotensione e depressione respiratoria ed eventi cardiaci, devono essere trattati come necessario nella pratica clinica. L’ossigenazione ottimale continua ed il supporto della ventilazione e del circolo ematico sonodi vitale importanzanel trattamentodell’acidosi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismod’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte dellacellulabatterica. Resistenza La resistenzabattericaaceftriaxone potrebbe essere dovutaaunoo più dei seguenti meccanismi:  idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative.

 ridottaaffinitàdelleproteine leganti lapenicillinaperceftriaxone.  impermeabilitàdellamembranaesterna negliorganismiGram-negativi.  pompe di efflussobatteriche. Valori sogliadelle analisi di sensibilità I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui testdi sensibilitàantimicrobica),sonoi seguenti: Agente patogeno Test di diluizione (MIC,mg/l) Sensibile Resistente Enterobatteriacee ≤ 1 > 2 Staphylococcus spp. a. a. Streptococcus spp. (Gruppi A,B, C e G) b. b. Streptococcuspneumoniae ≤ 0,5c. > 2 Streptococchi del gruppo viridans ≤0,5 >0,5 Haemophilusinfluenzae ≤ 0,12c. > 0,12 Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 2 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,12 > 0,12 Neisseria meningitidis ≤ 0,12 c. > 0,12 Noncorrelatoallaspecie ≤ 1d. > 2 a. La sensibilitàè statadedottainbase alla sensibilitàallacefoxitina. b. La sensibilitàè statadedottainbase alla sensibilitàallapenicillina. c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento. d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1. Efficaciaclinicaversopatogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione,è discutibile,deve essere chiestoil parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusaureus (sensibileallameticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili allameticillina)£ Streptococcuspyogenes (GruppoA) Streptococcusagalactiae(GruppoB) Streptococcuspneumoniae Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilusinfluenzae Haemophiluspara-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidi

Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Specie perle quali la resistenzaacquisita può essere unproblema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusepidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcushominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacterfreundii Enterobacteraerogenes Enterobactercloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteusvulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcusspp. Clostridiumperfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi: Acinetobacterbaumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonasmaltophilia Anaerobi: Clostridiumdifficile Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticu

£ Tutti gli stafilococchi resistenti allameticillinasonoresistenti a ceftriaxone. + grado di resistenza>50% inalmenounaregione % Ceppi produttori di ESBLsono sempre resistenti Lidocaina La lidocaina (contenuta nel solvente per l’iniezione i.m.) è un anestetico locale amidico. Viene usata per finalità di blocco nervoso e di anestesia locale tramite il blocco uso-dipendente dei canali del sodio. È caratterizzata da una rapida insorgenza d’azione (circa 15 minuti a seguito dell’iniezione intramuscolare). Dopo l’iniezione intramuscolare,gli effetti si protraggonofinoa60-90 minuti. Da uno studio clinico è emerso che un diluente a base di lidocaina all’1% attenua il dolore (riduzione > 6 volte in un punteggio di valutazione del dolore 15 minuti dopo l’iniezione, p < 0,01) dopo la somministrazione intramuscolare di ceftriaxone.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I risultati farmacocinetici presentati di seguito si basano su studi a singolo agente nei quali ceftriaxone o lidocaina sono stati somministrati in monoterapia. La lidocaina non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di ceftriaxone dopolasomministrazione intramuscolare di ceftriaxone. Ceftriaxone Assorbimento Dopo iniezione intramuscolare i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono circa la metà di quelli osservati dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose per via intramuscolare di 1 g è di circa 81 mg/l e si raggiunge in 2-3 ore dopo la somministrazione. L’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo dopo somministrazione intramuscolare è equivalente aquelladellasomministrazioneendovenosadi unadose equivalente. Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostaticoe sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione dellaviadi somministrazione. Penetrazionein tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedereparagrafo 4.6). Legameproteico Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare dellaconcentrazione(finoall’85% auna concentrazione plasmaticadi 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 5-12 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adultiè di circa8 ore. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteicoe da un corrispondente aumentodellaclearance non renaledi ceftriaxonetotale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello dellaclearance totale. Pazientianziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazionepediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alteratolegame proteico.Nelcorso dell’infanzia,l’emivitarisultapiùbassarispettoai neonati oagli adulti. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispettoaquelli osservati negli adulti. Linearità/Nonlinearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero(nonlegato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone perle singole specie bersaglio(ossia:%T> MIC). Lidocaina Assorbimento La lidocaina viene assorbita rapidamente. La velocità di assorbimento dipende dalla vascolarizzazione della sede di iniezione. Distribuzione La lidocainahaunvolume di distribuzioneallostato stazionariopari a91 l. Penetrazione in tessuti particolari. La lidocaina attraversa facilmente la placenta e l’equilibrio della concentrazione di farmaco libero viene raggiunto con rapidità. Il grado di legame con le proteine plasmatich

nel feto è inferiore rispetto a quello osservato nella madre, con conseguenti concentrazioni plasmatiche totali piùbasse nel feto. Legame proteico. Il legame della lidocaina con le proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione e si riduce parallelamente all’aumento della concentrazione. A concentrazioni comprese tra 1 e 5 µg/ml, il 60-80% della lidocaina è legato alle proteine. Il legame dipende anche dalla concentrazione plasmatica dell’alfa 1glicoproteinaacida. È stata dimostratala capacità dellalidocainadi attraversare labarrieraemato-encefalica. Biotrasformazione La lidocaina viene prevalentemente metabolizzata per via epatica. I principali metaboliti della lidocaina sono monoetilglicinexilidide, glicinexilidide, 2,6-dimetilanilina e 4-idrossi-2,6-dimetilanilina. Si ritiene che la Ndealchilazione della lidocaina in monoetilglicinexilidide venga mediata sia da CYP1A2 sia da CYP3A4. Il metabolita2,6-dimetilanilinaviene convertitoin4-idrossi-2,6-dimetilanilinadaCYP2A6e CYP2E1. Eliminazione La clearance dellalidocainanel plasmadopolasomministrazione inboloendovenosoè pari a9-10 ml/min/kg. L’emivita di eliminazione della lidocaina dopo l’iniezione in bolo endovenoso ammonta normalmente a 1,5-2 ore. Il monoetilglicinexilidide ha un’emivita di circa 2,3 ore, mentre il glicinexilidide di circa 10 ore e può accumularsi dopolasomministrazione alungotermine. Solo il 3% della lidocaina viene escreto in forma immodificata per via renale. Circa il 73% della lidocaina compare nelle urine come metabolita4-idrossi-2,6-dimetilanilina. Pazienti conalterazionedellafunzionalitàrenale oepatica Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, dopo la somministrazione endovenosa, l’emivita della lidocainaharegistratounaumentopari a circa 3 volte. L’alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [ClCr] 30-60 ml/min) non influisce sulla farmacocinetica della lidocaina, ma potrebbe incrementare l’accumulo del metabolita glicinexilidide dopo la somministrazione endovenosa. Tuttavia, con l’aumento dell’accumulo del metabolita glicinexilidide nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (ClCr < 30 ml/min), la clearance della lidocainaappare indicativamente dimezzata,mentre l’emivitarisultaall’incircaraddoppiata. Nei pazienti in emodialisi trattati con una dose endovenosa di lidocaina, la farmacocinetica della lidocaina e il suo metabolitaprincipale monoetilglicinexilidide nonrisultanosignificativamente alterati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio-ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione,né genotossicità.Nonsonostati condotti studi di carcinogenicitàconceftriaxone. Nonsonostati condotti studi preclinici sull’associazione di ceftriaxonee lidocaina.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Fialasolvente contiene:Acquaperpreparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina,fluconazoloe aminoglicosidi. Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi de

precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministratoin concomitanza con soluzioni contenenti calcio,inclusalanutrizione parenteraletotale (vedere paragrafi 4.2,4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e SIRTAP, la somministrazionenondeve avvenire attraversolastessasiringaonellastessasoluzioneperinfusione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo6.6.

6.3 Periododi validità

Scadenzadellaconfezione integracorrettamente conservata:3anni. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per6 ore peril prodottoconservatoa temperatura inferiore a25°C. Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilitàdell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunaspecialprecauzione perlaconservazione. Conservare nellaconfezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglioillustrativo. 1 flaconcinopolvere +1 fialasolvente da2 ml

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Preparazione dellesoluzioniiniettabili: Si raccomanda di usare soluzioni appena preparate. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo6.3. SIRTAP non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa, eccetto soluzione di lidocaina cloridratoall’1%(soloperiniezione intramuscolare). Per l’iniezione intramuscolare si devono dissolvere 500 mg di SIRTAP in 2 ml della soluzione fornita, che contiene 10 mg di lidocainacloridratoperml di acqua perpreparazioni iniettabili. Successivamente tale soluzione deve essere somministratamediante iniezioneintramuscolare profonda. Vedere anche le informazioni al paragrafo6.2. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

So.Se.PHARMS.r.l. –Viadei Castelli Romani,22– 00071 Pomezia(RM)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

1 flaconcinopolvere +1 fialasolvente da2 ml AICn° 035815012

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione

Primaautorizzazione: 14Ottobre 2004

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazionedel medicinale

SIRTAP1 g/3,5 ml polvere e solvente persoluzione iniettabile peruso intramuscolare

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un flaconcinodi polvere contiene: 1 g di ceftriaxone come ceftriaxonesodico. 91,69 mg di sodio. Una fialasolvente contiene: 35 mg di lidocainacloridrato. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente persoluzioneiniettabile.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

SIRTAP è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dallanascita): Meningite batterica Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Otite mediaacuta Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedelle vieurinarie(inclusalapielonefrite) Infezionidelle ossae dellearticolazioni Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Gonorrea Sifilide Endocardite batterica SIRTAPpuòessere impiegato: Nel trattamentodi esacerbazioniacute dellabroncopneumopatiacronicaostruttivanegliadulti. Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusii neonati da15 giorni di vita. Nellaprofilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico. Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associataa, una qualsiasi delle infezioni sopramenzionate. SIRTAP deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali nonrientri nel suospettrod’azione (vedere paragrafo4.4). Fare riferimentoallelinee guidaufficialisull’usoappropriatodegliantibatterici.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renaledel paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervalloraccomandato. Adulti e bambinial di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitaincomunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitainospedale Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospettalapresenzadi un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, SIRTAP può risultare efficace quandosomministratoperviaintramuscolare alladose giornalieradi 1-2 g per3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 2 g insingolasomministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministraticome dose singolaintramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basanosu dati limitati.Fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali.

Popolazionepediatrica Neonati,lattantie bambinida 15 giornidi vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di pesocorporeopari o superiore a50 kg deve essere somministratoil dosaggioabitualedegli adulti. La dose massima di lidocaina nei bambini per singola dose somministrata non deve superare i 5 mg/kg di peso corporeo. Nei bambini obesi la dose massima deve essere calcolata considerando il peso corporeo ideale in base al sessoedall’età. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitain ospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, SIRTAP può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornalieradi 50 mg/kgper 3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 50-80 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Neonatida 0 a 14 giorni di vita SIRTAP è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitain ospedale Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. Nonsi deve eccedere ladose massimagiornalieradi 50 mg/Kg. Indicazioni peri neonati di 0-14 giorni di vitache necessitanodi specifici schemiposologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP50 mg/kg. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 20-50 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle li nee guida nazionali olocali. Duratadella terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica. Pazientianziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalitàrenale edepaticasiasoddisfacente. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessitàdi correggere ladose,acondizione che lafunzionalitàrenale nonsiacompromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo5.2). Pazienticon alterazionedella funzionalitàrenale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance dellacreatinina<10 ml/min) il dosaggiodi ceftriaxone nondeve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezzae dell’efficacia.

Pazienticon gravealterazionedella funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attentomonitoraggioclinicodellasicurezzae dell’efficacia. Modo di somministrazione SIRTAP può essere somministrato tramite iniezione intramuscolare profonda. Le iniezioni intramuscolari devono essere somministrate in profondità in un muscolo sufficientemente grande e non si deve iniettare più di 1 g nellastessasede. Poiché si utilizza la lidocaina come solvente, la soluzione risultante non deve in alcun caso essere somministrata per viaendovenosa (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione accidentale endovenosa deve essere prevenuta previaaspirazione mediante siringaprimadell’iniezione. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcioceftriaxone (vedere paragrafo4.3). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti primadell’interventochirurgico. Perle istruzioni sullaricostituzionedel medicinaleprimadellasomministrazione,vedereparagrafo6.6.

4.3 Controindicazioni

Ceftriaxone Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibattericobeta-lattamico(penicilline,monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxoneè controindicatoincasodi: Neonati prematuri finoaun’etàpost-mestruale di 41settimane (etàgestazionale+etàcronologica) * Neonati atermine (finoa28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame dellabilirubinavengacompromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albuminasierica,ed è possibileche inquesti pazienti si sviluppiun’encefalopatiadabilirubina. Lidocaina - Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni allalidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni. - Ipersensibilitànotaallalidocainaoad altri anestetici amidici - Blocco atrioventricolare completo - Ipovolemia Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocainanondevonomai essere somministrateperviaendovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Ceftriaxone Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone apazienti conanamnesidi ipersensibilitànongrave adaltri agenti beta-lattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali) sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone, la frequenza di tali eventi non è tuttavia nota (vedere paragrafo4.8). Interazione conaltri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentanounrischiomaggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxonerispettoadaltri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra(vedere paragrafi 4.3,4.8, 5.2 e 6.2). Popolazionepediatrica La sicurezza e l’efficacia di SIRTAP nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albuminasierica. SIRTAPè controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina(vedere paragrafo4.3). Anemiaemoliticaimmuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso SIRTAP, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con SIRTAP, sia in adulti sia in bambini,sonostati riferitigravi casi di anemiaemolitica,tracui casi fatali. Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia.

Trattamentoa lungotermine Durante il trattamentoprolungatosi deve eseguire unesame emocromocitometricoaintervalli regolari. Colite/Crescitaeccessivadei microorganismi nonsensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa;la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinaliche inibisconolaperistalsi. Come con altri agenti antibatterici,possonoverificarsi superinfezioni causate damicroorganismi nonsensibili. Grave insufficienzarenaleed epatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia(vedereparagrafo4.2). Interferenze conle analisi sierologiche Poiché SIRTAP può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. SIRTAPpuòdeterminare anche risultatifalsi positivi nei testdellagalattosemia(vedereparagrafo4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con SIRTAP deve essere eseguita con metodicaenzimatica(vedere paragrafo4.8). La presenza di ceftriaxone può falsamente sottostimare i valori glicemici rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio della glicemia. Si prega di fare riferimento alle istruzioni per l'uso per ogni sistema. Se necessario devonoessere utilizzati metodi di analisialternativi. Spettroantibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare lasomministrazione di unantibioticoaggiuntivo. Litiasi biliare Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sullabase di unaspecificavalutazionedel rapportobeneficio/rischio(vedere paragrafo4.8). Stasi biliare In pazienti trattati con SIRTAP, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere esclusounruolodi SIRTAPquale agente ocofattore scatenante dellaprecipitazione biliare. Litiasi renale Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapportobeneficio/rischio. Reazione di Jarisch-Herxheimer(JHR)

Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente una condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibioticonondeve essere interrotto. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dellostatomentale,mioclono,convulsioni),si deve valutare lasospensione di ceftriaxone. Lidocaina La lidocaina (contenuta nel solvente dell’iniezione intramuscolare) deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave, epilessia, compromissione della conduzione cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, bradicardia o depressione respiratoria. La lidocaina deve essere usata con cautela anche in presenza di agenti che interagiscono notoriamente con la lidocaina aumentandone la disponibilità o gli effetti additivi, per es. fenitoina, o prolungandone l’eliminazione, per es. insufficienza epatica o renale che potrebbe determinare l’accumulodi metaboliti dellalidocaina. La somministrazione di lidocaina per via intramuscolare potrebbe incrementare le concentrazioni di creatinfosfoschinasi, che possono interferire con la diagnosi di infarto acuto del miocardio. Essendosi rivelata porfirinogenicanegli animali,lalidocainadeve essereevitatanei soggetti che soffronodi porfiria. Nei neonati, la concentrazione sierica ottimale di lidocaina necessaria per evitare tossicità, come convulsioni e aritmie cardiache,inquestafasciad’etànonè nota. Sodio Questo medicinale contiene 91,69 mg di sodio per flaconcino da 1 g, equivalente al 4,6% dell'assunzione massimagiornalieraraccomandatadall'OMS che corrisponde a2 g di sodioperun adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Ceftriaxone I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di SIRTAP o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamentocon ceftriaxone(vedere paragrafo4.8). Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandatodei livellidegliaminoglicosidi (e dellafunzionalitàrenale).

In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanzaclinicadi questoeffettononè nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni traceftriaxone perviaintramuscolare e prodotti contenenticalcio(perviaendovenosaoorale). Nei pazienti trattati conceftriaxone,il testdi Coombspuòcomportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone,come altri antibiotici,puòdare risultati falsipositivinei testperlagalattosemia. Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguitaconmetodicaenzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxonee potenti diuretici (quali lafurosemide). La somministrazione concomitante di probenecidnonriduce l’eliminazione di ceftriaxone. Lidocaina Interazioni farmacocinetiche: la lidocaina è un substrato degli enzimi di CYP450, CYP1A2 e CYP3A4. Il metabolismo della lidocaina può essere pertanto inibito dalla somministrazione concomitante di inibitori di CYP (per es. claritromicina, eritromicina, cimetidina) e potenziato dalla somministrazione concomitante di induttori enzimatici (peres.barbiturici,carbamazepina,fenitoina,primidone,rifampicina). Interazioni farmacodinamiche: gli effetti tossici sistemici potrebbero essere additivi durante l’uso concomitante di principi attivi strutturalmente analoghi agli anestetici amidici locali (per es. farmaci antiaritmici come mexiletina o tocainide). L’iniezione i.m. di SIRTAP (con un solvente contenente lidocaina) deve essere pertanto somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a trattamento con questi medicinali. Gli effetti dei miorilassanti possono essere potenziati dalla lidocaina. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali somministrati inconcomitanza.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Ceftriaxone Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primotrimestre,soltantose il beneficiosuperail rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamentoal senoperil bambinoedil beneficiodellaterapiaperlamadre. Fertilità Dagli studi di riproduzione nonsonoemersieffetti avversi sullafertilitàmaschile ofemminile. Lidocaina Gravidanz

Benché dagli studi sugli animali non sia emersa alcuna evidenza di danni al feto, la lidocaina non deve essere somministrata durante i primi mesi di gravidanza, a meno che non si ritenga che i benefici superino i relativi rischi. Allattamento Nel latte maternovengonosecretepiccole quantitàdi lidocaina.Durante l’utilizzodi lidocainanelle madri che allattanoal senooccorre tenere presente lapossibilità,perquantorara,che si sviluppi una reazione allergicanel lattante. Fertilità Nonesistonodati disponibili sullafertilitàassociataall’usodi lidocaina.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull'usodi macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debitacautelanel guidare ousare macchinari.

4.9 Effetti indesiderati

Ceftriaxone Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea,rash e aumentodegli enzimi epatici. I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici. Perla classificazione dellafrequenzaci si è avvalsi dellaseguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, < 1/10) Noncomune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colite pseudomembranosab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemia emoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimer (vedere paragrafo4.4) Patologie del sistemanervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitato nella colecistib Itteronucleare Epatitec Epatite colestaticab,

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo4.4) Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Dolore nel sito di iniezione Piressia Edema Brividi Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al test di Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertantodefinita"Nonnota". b Vedere paragrafo4.4 c Di solitoreversibile conl’interruzione dellasomministrazionedi ceftriaxone. Infezioniedinfestazioni Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessariosomministrare un’adeguataterapiaabase di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo 4.4).

Precipitazione del saledi calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispettoagli adulti(vedereparagrafi 4.3,4.4 e 5.2). Sono stati segnalati casi di precipitazione di ceftriaxone nel tratto urinario principalmente in bambini trattati con alte dosi (es. > 80 mg/kg/giorno o dosi totali superiori a 10 grammi) e in pazienti con altri fattori di rischio (es. disidratazione, confinamento a letto). Questo evento può essere asintomatico o sintomatico, e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post renale solitamente reversibili dopo interruzione del ceftriaxone (vedere paragrafo4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (2030 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Lidocaina I dati presentati di seguito illustrano gli effetti indesiderati osservati con l’utilizzo di lidocaina. Non esistono dati specifici sull’usocombinatodi ceftriaxone e lidocaina. Le reazioni avverse alla lidocaina sono generalmente dovute all’aumento delle concentrazioni plasmatiche a causa di iniezione intravascolare accidentale, dosaggio eccessivo o rapido assorbimento da parte di aree ricche di vasi, oppure potrebbero essere imputabili a ipersensibilità, idiosincrasia o ridotta tolleranza da parte del paziente.Latossicitàsistemicainteressaprincipalmente il sistemanervosocentrale e/ocardiovascolare. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche o anafilattoidie shockanafilattico) Disturbi psichiatrici Nervosismo Patologie del sistemanervoso Capogiri o stordimento Tremore Parestesia nella regione circumorale Intorpidimento dellalingua Sonnolenza Convulsioni Coma Patologie Visione offuscat

dell’occhio Diplopia Amaurosi fugace Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito Iperacusia Patologie cardiache Bradicardia Depressione miocardica Aritmiacardiaca Arrestocardiaco Patologie vascolari Ipotensione Collasso circolatorio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Broncospasmo Depressione respiratoria Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Patologie della cute e del tessuto Rash Orticaria Edema(tra cui angioedema, edemadel viso) Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Ceftriaxone Sintomi In caso di sovradosaggiopossonomanifestarsi i sintomi di nausea,vomitoe diarrea. Trattamento Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Nonesiste un antidotospecifico.Il trattamentodel sovradosaggiodeve essere sintomatico. Lidocaina Sintomi Il sovradosaggio con lidocaina può manifestarsi come eccitazione transitoria del sistema nervoso centrale con sintomi precoci: sbadigli, irrequietezza, capogiri, nausea, vomito, disartria, atassia, disturbi dell’udito e della vista. In caso di intossicazione moderata, possono manifestarsi contrazione muscolare e convulsioni. A questi possono seguire perdita di coscienza, depressione respiratoria e coma. In caso di intossicazione severa, a caus

della diminuzione della contrattilità del miocardio e della riduzione della velocità di trasmissione dell’impulso cardiaco, ipotensione e collasso cardiovascolare possono essere seguiti da blocco cardiaco completo ed arresto cardiaco. Trattamento Convulsioni, ipotensione e depressione respiratoria ed eventi cardiaci, devono essere trattati come necessario nella pratica clinica. L’ossigenazione ottimale continua ed il supporto della ventilazione e del circolo ematico sonodi vitale importanzanel trattamentodell’acidosi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismod’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte dellacellulabatterica. Resistenza La resistenzabattericaaceftriaxone potrebbe essere dovutaaunoo più dei seguenti meccanismi:  idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative.  ridottaaffinitàdelleproteine leganti lapenicillinaperceftriaxone.  impermeabilitàdellamembranaesternanegliorganismiGram-negativi.  pompe di efflussobatteriche. Valori sogliadelle analisi di sensibilità I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilitàantimicrobica),sonoi seguenti: Agente patogeno Test di diluizione (MIC,mg/l) Sensibile Resistente Enterobatteriacee ≤ 1 > 2 Staphylococcus spp. a. a. Streptococcus spp. (Gruppi A,B, C e G) b. b. Streptococcuspneumoniae ≤ 0,5c. > 2 Streptococchi del gruppo viridans ≤0,5 >0,5 Haemophilusinfluenzae ≤ 0,12c. > 0,12 Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 2 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,12 > 0,12 Neisseria meningitidis ≤ 0,12 c. > 0,12 Noncorrelatoallaspecie ≤ 1d. > 2 a. La sensibilitàè statadedottainbase allasensibilitàallacefoxitina. b. La sensibilitàè statadedottainbase allasensibilitàallapenicillina. c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento. d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1.

Efficaciaclinicaversopatogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione,è discutibile,deveessere chiestoil parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusaureus (sensibileallameticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili allameticillina)£ Streptococcuspyogenes (GruppoA) Streptococcusagalactiae(GruppoB) Streptococcuspneumoniae Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilusinfluenzae Haemophiluspara-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteusmirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Specie perle quali la resistenzaacquisita può essere unproblema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusepidermidis+ Staphylococcushaemolyticus+ Staphylococcushominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacterfreundii Enterobacteraerogenes Enterobactercloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteusvulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp.

Fusobacterium spp. Peptostreptococcusspp. Clostridiumperfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi: Acinetobacterbaumannii Pseudomonasaeruginosa Stenotrophomonasmaltophilia Anaerobi: Clostridiumdifficile Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum £ Tutti gli stafilococchi resistenti allameticillinasonoresistenti aceftriaxone. + grado di resistenza>50% inalmenounaregione % Ceppi produttori di ESBLsono sempre resistenti Lidocaina La lidocaina (contenuta nel solvente per l’iniezione i.m.) è un anestetico locale amidico. Viene usata per finalità di blocco nervoso e di anestesia locale tramite il blocco uso-dipendente dei canali del sodio. È caratterizzata da una rapida insorgenza d’azione (circa 15 minuti a seguito dell’iniezione intramuscolare). Dopo l’iniezione intramuscolare,gli effetti si protraggonofinoa60-90 minuti. Da uno studio clinico è emerso che un diluente a base di lidocaina all’1% attenua il dolore (riduzione > 6 volte in un punteggio di valutazione del dolore 15 minuti dopo l’iniezione, p < 0,01) dopo la somministrazione intramuscolare di Sirtap.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I risultati farmacocinetici presentati di seguito si basano su studi a singolo agente nei quali ceftriaxone o lidocaina sono stati somministrati in monoterapia. La lidocaina non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di ceftriaxone dopolasomministrazione intramuscolare di cefriaxone. Ceftriaxone Assorbimento Dopo iniezione intramuscolare i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono circa la metà di quelli osservati dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La concentrazione plasmatica massima dopo una singola dose per via intramuscolare di 1 g è di circa 81 mg/l e si raggiunge in 2-3 ore dopo la somministrazione. L’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quelladellasomministrazione endovenosadi unadose equivalente.

Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione dellaviadi somministrazione. Penetrazionein tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedereparagrafo 4.6). Legameproteico Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare dellaconcentrazione(finoall’85% auna concentrazione plasmaticadi 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 5-12 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totalenegliadulti è di circa8 ore. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteicoe da un corrispondente aumentodellaclearance non renaledi ceftriaxonetotale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale. Pazientianziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazionepediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alteratolegame proteico.Nelcorsodell’infanzia,l’emivitarisultapiùbassarispettoai neonati oagli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispettoaquelliosservati negli adulti. Linearità/Nonlinearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero(nonlegato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole speciebersaglio(ossia:%T > MIC). Lidocaina Assorbimento La lidocaina viene assorbita rapidamente. La velocità di assorbimento dipende dalla vascolarizzazione della sede di iniezione. Distribuzione La lidocainahaunvolume di distribuzioneallostatostazionariopari a91 l. Penetrazione in tessuti particolari. La lidocaina attraversa facilmente la placenta e l’equilibrio della concentrazione di farmaco libero viene raggiunto con rapidità. Il grado di legame con le proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto a quello osservato nella madre, con conseguenti concentrazioni plasmatiche totali piùbasse nel feto. Legame proteico. Il legame della lidocaina con le proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione e si riduce parallelamente all’aumento della concentrazione. A concentrazioni comprese tra 1 e 5 µg/ml, il 60-80% della lidocaina è legato alle proteine. Il legame dipende anche dalla concentrazione plasmatica dell’alfa 1glicoproteinaacida. È stata dimostratala capacità dellalidocainadi attraversare labarrieraemato-encefalica. Biotrasformazione La lidocaina viene prevalentemente metabolizzata per via epatica. I principali metaboliti della lidocaina sono monoetilglicinexilidide, glicinexilidide, 2,6-dimetilanilina e 4-idrossi-2,6-dimetilanilina. Si ritiene che la Ndealchilazione della lidocaina in monoetilglicinexilidide venga mediata sia da CYP1A2 sia da CYP3A4. Il metabolita2,6-dimetilanilinaviene convertitoin4-idrossi-2,6-dimetilanilinadaCYP2A6e CYP2E1. Eliminazione La clearance dellalidocainanel plasmadopolasomministrazione inboloendovenosoè pari a9-10 ml/min/kg. L’emivita di eliminazione della lidocaina dopo l’iniezione in bolo endovenoso ammonta normalmente a 1,5-2 ore. Il monoetilglicinexilidide ha un’emivita di circa 2,3 ore, mentre il glicinexilidide di circa 10 ore e può accumularsi dopola somministrazionealungotermine. Soloil 3% della lidocaina viene escreto in forma immodificata per via renale. Circa il 73% della lidocaina compare nelle urine come metabolita4-idrossi-2,6-dimetilanilina. Pazienti conalterazionedellafunzionalitàrenale oepatica Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, dopo la somministrazione endovenosa, l’emivita della lidocainaharegistratounaumentopari a circa 3 volte. L’alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [ClCr] 30-60 ml/min) non influisce sulla farmacocinetica della lidocaina, ma potrebbe incrementare l’accumulo del metabolita glicinexilidide dopo la somministrazione endovenosa. Tuttavia, con l’aumento dell’accumulo del metabolita glicinexilidide nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (ClCr < 30 ml/min), la clearance della lidocainaappare indicativamente dimezzata,mentre l’emivitarisultaall’incircaraddoppiata.

Nei pazienti in emodialisi trattati con una dose endovenosa di lidocaina, la farmacocinetica della lidocaina e il suo metabolitaprincipale monoetilglicinexilidide nonrisultanosignificativamente alterati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio-ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione,né genotossicità.Nonsonostati condotti studi di carcinogenicitàconceftriaxone. Nonsonostati condotti studi preclinici sull’associazione di ceftriaxonee lidocaina.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Fialasolvente contiene:Acquaperpreparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazoloe aminoglicosidi. Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio,inclusalanutrizione parenteraletotale (vedere paragrafi 4.2,4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e SIRTAP, la somministrazionenondeve avvenire attraversolastessasiringaonellastessasoluzioneperinfusione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo6.6.

6.3 Periododi validità

Scadenzadellaconfezione integracorrettamente conservata:3anni. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per 6 ore per il prodottoconservatoatemperaturainferiorea25°C. Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunaspecialprecauzione perlaconservazione. Conservare nella confezione originale. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo6.3.

6.6 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovra tappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglioillustrativo. 1 flaconcinopolvere +1 fialasolvente da3,5 m

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Preparazione dellesoluzioniiniettabili: Si raccomanda di usare soluzioni appena preparate. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo6.3. SIRTAP non deve essere miscelato con altri farmaci nella stessa siringa, eccetto soluzione di lidocaina cloridrato all’1%(soloperiniezioneintramuscolare). Per l’iniezione intramuscolare, si deve dissolvere 1 g di SIRTAP in 3,5 ml della soluzione fornita, che contiene 10 mg di lidocaina cloridrato per ml di acqua per preparazioni iniettabili. Successivamente tale soluzione deve essere somministratamediante iniezione intramuscolare profonda. Vedere anche le informazioni al paragrafo6.2. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

So.Se.PHARMS.r.l. –Viadei Castelli Romani,22– 00071 Pomezia(RM)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

1 flaconcinopolvere +1 fialasolvente da3,5 ml AIC n° 035815024

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’autorizzazione

Primaautorizzazione:14Ottobre 2004

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazionedel medicinale

SIRTAP1 g/10 ml polvere e solvente persoluzioneiniettabile perusoendovenoso SIRTAP1 g polvere persoluzione iniettabileperusoendovenoso

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un flaconcinodi polvere contiene: 1 g di ceftriaxone come ceftriaxonesodico. 91,69 mg di sodio. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

SIRTAP1 g/10 ml polvere e solventeper soluzioneiniettabile per uso endovenoso Polvere e solvente persoluzioneiniettabile. SIRTAP1 g polvere per soluzioneiniettabile per uso endovenoso Polvere persoluzione iniettabile.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

SIRTAP è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dallanascita): Meningite batterica Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Otite mediaacuta Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedelle vieurinarie(inclusalapielonefrite) Infezionidelle ossae dellearticolazioni Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Gonorrea Sifilide Endocardite batterica SIRTAPpuòessere impiegato: Nel trattamentodi esacerbazioniacute dellabroncopneumopatiacronicaostruttivanegliadulti. Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusii neonati da15 giorni di vita. Nellaprofilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico. Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associataa, una qualsiasi delle infezioni sopramenzionate. SIRTAP deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali nonrientri nel suospettrod’azione (vedere paragrafo4.4). Fare riferimentoallelinee guidaufficialisull’usoappropriatodegliantibatterici.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renaledel paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. In casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervalloraccomandato. Adulti e bambinial di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitaincomunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitainospedale Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospettalapresenzadi un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, SIRTAP può risultare efficace quandosomministratoperviaintramuscolare alladose giornalieradi 1-2 g per3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 2 g insingolasomministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministraticome dose singolaintramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basanosu dati limitati.Fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali.

Popolazionepediatrica Neonati,lattantie bambinida 15 giornidi vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di pesocorporeopari o superiore a50 kg deve essere somministratoil dosaggioabitualedegli adulti. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, SIRTAP può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornalieradi 50 mg/kgper 3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 50-80 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Neonatida 0 a 14 giorni di vita SIRTAP è controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. Nonsi deve eccedere ladose massimagiornalieradi 50 mg/Kg. Indicazioni peri neonati di 0-14 giorni di vitache necessitanodi specifici schemiposologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP50 mg/kg. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 20-50 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali olocali. Duratadella terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazione di eradicazione batterica. Pazientianziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalitàrenale edepaticasiasoddisfacente. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessitàdi correggere ladose,acondizione che lafunzionalitàrenale nonsiacompromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo5.2). Pazienticon alterazionedella funzionalitàrenale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance dellacreatinina<10 ml/min) il dosaggiodi ceftriaxone nondeve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinico della sicurezzae dell’efficacia.

Pazienticon gravealterazionedella funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consiglia un attentomonitoraggioclinicodellasicurezzae dell’efficacia. Modo di somministrazione SIRTAP può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via di somministrazione preferenziale) o mediante iniezione endovenosa lenta della durata di 5 minuti. L’iniezione endovena intermittente deve essere effettuata nell’arco di 5 minuti preferibilmente nelle grandi vene. Dosi endovena di 50 mg/kg o più nei bambini fino a 12 anni devono essere somministrate mediante infusione. Nei neonati, per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le iniezioni intramuscolari devono essere effettuate quando non risulti possibile praticare la via endovenosa o nel caso in cui questa fosse la meno appropriata per il paziente. Per somministrazioni a dosi superiori a 2 g deve essere utilizzata la via di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcioceftriaxone (vedere paragrafo4.3). I diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer o di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni contenenti calcio(vedere paragrafi 4.3,4.4 e 6.2). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti primadell’interventochirurgico. Perle istruzioni sullaricostituzionedel medicinaleprimadellasomministrazione,vedereparagrafo6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibattericobeta-lattamico(penicilline,monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxoneè controindicatoincasodi: Neonati prematuri finoaun’etàpost-mestruale di 41settimane (etàgestazionale+etàcronologica) * Neonati atermine (finoa28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame dellabilirubinavengacompromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albuminasierica,edè possibileche inquesti pazienti si sviluppiun’encefalopatiadabilirubina. Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere le informazioni contenute nel Riassuntodelle caratteristiche delprodottodellalidocaina,inspecialmodole controindicazioni. Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocainanondevono mai essere somministrateperviaendovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone apazienti conanamnesidi ipersensibilitànongrave adaltri agenti beta-lattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone; la frequenza di tali eventi non è tuttavia nota (vedere paragrafo4.8). Interazione conaltri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentanounrischiomaggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxonerispettoadaltri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra(vedere paragrafi 4.3,4.8, 5.2 e 6.2). Popolazionepediatrica La sicurezza e l’efficacia di SIRTAP nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albuminasierica. SIRTAPè controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina(vedere paragrafo4.3). Anemiaemoliticaimmuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso SIRTAP, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con SIRTAP, sia in adulti sia in bambini,sonostati riferitigravi casi di anemiaemolitica,tracui casi fatali. Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazione dell’eziologia. Trattamentoa lungotermine Durante il trattamentoprolungatosi deve eseguire unesame emocromocitometricoaintervalli regolari.

Colite/Crescitaeccessivadei microorganismi nonsensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa;la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinaliche inibisconolaperistalsi. Come con altri agenti antibatterici,possonoverificarsi superinfezioni causate damicroorganismi nonsensibili. Grave insufficienzarenaleedepatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia(vedereparagrafo4.2). Interferenze conle analisi sierologiche Poiché SIRTAP può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. SIRTAPpuòdeterminare anche risultatifalsi positivi nei testdellagalattosemia(vedereparagrafo4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con SIRTAP deve essere eseguita con metodicaenzimatica(vedere paragrafo4.8). La presenza di ceftriaxone può falsamente sottostimare i valori glicemici rilevati con alcuni sistemi di monitoraggio della glicemia. Si prega di fare riferimento alle istruzioni per l'uso per ogni sistema. Se necessario devonoessere utilizzati metodi di analisialternativi. Spettroantibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriaxone, si deve valutare lasomministrazione di unantibioticoaggiuntivo. Uso dellalidocaina Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezioneintramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altri informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzionedi lidocainanondeve mai essere somministrataperviaendovenosa. Litiasi biliare Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sullabase di unaspecificavalutazionedel rapportobeneficio/rischio(vedere paragrafo4.8). Stasi biliare In pazienti trattati con SIRTAP, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere esclusounruolodi SIRTAPquale agente ocofattore scatenante dellaprecipitazione biliare. Litiasi renal

Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapportobeneficio/rischio. Reazione di Jarisch-Herxheimer(JHR) Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente una condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibioticonondeve essere interrotto. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dellostatomentale,mioclono,convulsioni),si deve valutare lasospensione di ceftriaxone. Sodio Questo medicinale contiene 91,69 mg di sodio per flaconcino da 1 g, equivalente al 4,6% dell'assunzione massimagiornalieraraccomandatadall'OMSche corrisponde a2 g di sodioperun adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di SIRTAP o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamentocon ceftriaxone(vedere paragrafo4.8). Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandatodei livellidegliaminoglicosidi (e dellafunzionalitàrenale). In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone. La rilevanzaclinicadi questoeffettononè nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni traceftriaxone perviaintramuscolare e prodotti contenenticalcio(perviaendovenosaoorale). Nei pazienti trattati conceftriaxone,il testdi Coombspuòcomportare risultati falsi positivi. Ceftriaxone,come altri antibiotici,puòdare risultati falsipositivinei testperlagalattosemia.

Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguitaconmetodicaenzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxonee potenti diuretici (quali lafurosemide). La somministrazione concomitante di probenecidnonriduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e in particolare durante il primotrimestre,soltantose il beneficiosuperail rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamentoal senoperil bambinoedil beneficiodellaterapiaperlamadre. Fertilità Dagli studi di riproduzione nonsonoemersieffetti avversi sullafertilitàmaschile ofemminile.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull'usodi macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debitacautelanel guidare ousare macchinari.

4.10 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea,rash e aumentodegli enzimi epatici. I dati utilizzati per determinare la frequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici. Perla classificazione dellafrequenzaci si è avvalsi dellaseguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, < 1/10) Noncomune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colite pseudomembranos ab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemiaemoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shockanafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimer (vedere paragrafo4.4) Patologie del sistemanervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitatonella colecistib Itteronucleare Epatitec Epatite colestaticab,c Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritemamultiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo4.4) Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Dolore nel sito di iniezione Piressia Edema Brivid

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al testdi Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertantodefinita"Nonnota". b Vedere paragrafo4.4 c Di solitoreversibile conl’interruzione dellasomministrazionedi ceftriaxone. Infezioniedinfestazioni Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessariosomministrare un’adeguataterapiaabase di liquidi edelettroliti (vedere paragrafo 4.4). Precipitazione del saledi calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispettoagli adulti(vedereparagrafi 4.3,4.4 e 5.2). Sono stati segnalati casi di precipitazione di ceftriaxone nel tratto urinario principalmente in bambini trattati con alte dosi giornaliere (es.  80 mg/kg/giorno o dosi totali superiori a 10 grammi) e in pazienti con altri fattori di rischio (es. disidratazione, confinamento a letto). Questo evento può essere asintomatico o sintomatico, e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post renale solitamente reversibili dopo interruzione del ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (2030 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico.Il trattamentodel sovradosaggiodeve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismod’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte dellacellulabatterica. Resistenza La resistenzabattericaaceftriaxone potrebbe essere dovutaaunoo più dei seguenti meccanismi:  idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative.  ridottaaffinitàdelleproteine leganti lapenicillinaperceftriaxone.  impermeabilitàdellamembranaesternanegliorganismiGram-negativi.  pompe di efflussobatteriche. Valori sogliadelle analisi di sensibilità I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui test di sensibilitàantimicrobica),sonoi seguenti: Agente patogeno Test di diluizione (MIC,mg/l) Sensibile Resistente Enterobatteriacee ≤ 1 > 2 Staphylococcus spp. a. a. Streptococcus spp. (Gruppi A,B, C e G) b. b. Streptococcuspneumoniae ≤ 0,5c. > 2 Streptococchi del gruppo viridans ≤0,5 >0,5 Haemophilusinfluenzae ≤ 0,12c. > 0,12 Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 2 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,12 > 0,12 Neisseria meningitidis ≤ 0,12 c. > 0,12 Noncorrelatoallaspecie ≤ 1d. > 2 a. La sensibilitàè statadedottainbase allasensibilitàallacefoxitina. b. La sensibilitàè statadedottainbase allasensibilitàallapenicillina. c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento. d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1. Efficaciaclinicaversopatogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione,è discutibile,deveessere chiestoil parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi:

Staphylococcusaureus (sensibileallameticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili allameticillina)£ Streptococcuspyogenes (GruppoA) Streptococcusagalactiae(GruppoB) Streptococcuspneumoniae Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilusinfluenzae Haemophiluspara-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoea Neisseria meningitidis Proteusmirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Specie perle quali la resistenzaacquisita può essere un problema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusepidermidis+ Staphylococcushaemolyticus+ Staphylococcushominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacterfreundii Enterobacteraerogenes Enterobactercloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteusvulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcusspp. Clostridiumperfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi:

Acinetobacterbaumannii Pseudomonasaeruginosa Stenotrophomonasmaltophilia Anaerobi: Clostridiumdifficile Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum £ Tutti gli stafilococchi resistenti allameticillinasonoresistenti aceftriaxone. + grado di resistenza>50% inalmenounaregione % Ceppi produttori di ESBLsono sempre resistenti

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sonorispettivamente di circa80, 150 e 250 mg/l. Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostatico e sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione dellaviadi somministrazione. Penetrazionein tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedereparagrafo4.6). Legameproteico Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare dellaconcentrazione(finoall’85% auna concentrazione plasmaticadi 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 5-12 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totalenegliadulti è di circa8 ore.

Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteicoe da un corrispondente aumentodellaclearance nonrenaledi ceftriaxonetotale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello della clearance totale. Pazientianziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazionepediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alteratolegame proteico.Nelcorsodell’infanzia,l’emivitarisultapiùbassarispettoai neonati oagli adulti. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispettoaquelliosservati negli adulti. Linearità/Nonlinearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero(nonlegato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone per le singole speciebersaglio(ossia:%T > MIC).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio-ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione,né genotossicità.Nonsonostati condotti studi di carcinogenicitàconceftriaxone.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

SIRTAP1 g/10 ml polvere e solventeper soluzioneiniettabile per uso endovenoso La fialasolventecontiene acquaperpreparazioniiniettabili. SIRTAP1 g polvere per soluzioneiniettabile per uso endovenoso Nessun

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazoloe aminoglicosidi. Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti calcio,inclusalanutrizione parenteraletotale (vedere paragrafi 4.2,4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e SIRTAP, la somministrazionenondeve avvenire attraversolastessasiringaonellastessasoluzionedi infusione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo6.6.

6.3 Periododi validità

Scadenzadellaconfezione integracorrettamente conservata:3anni. Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore tra +2°C e +8°C e per6 ore peril prodottoconservatoa temperaturainferiore a25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunaspecialprecauzione perlaconservazione. Conservare nellaconfezione originale.

6.7 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglioillustrativo. SIRTAP1 g/10 ml polvere e solventeper soluzioneiniettabile per uso endovenoso 1 flaconcinopolvere +1 fialasolvente da10 ml SIRTAP1 g polvere per soluzioneiniettabile per uso endovenoso 10 flaconcini di polvere da 1g.

6.8 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Concentrati periniezione endovenosa:100 mg/ml, Concentrati perinfusione endovenosa:50mg/ml (vedere paragrafo4.2per ulteriori informazioni). Preparazione dellasoluzione iniettabile Si raccomanda di usare soluzioni appenapreparate. Perle indicazioni sullaconservazionedel medicinalericostituito,vedere paragrafo6.3. SIRTAPnondeve essere miscelatoconaltri farmaci nellastessasiringa. SIRTAP1 g polvere per soluzioneiniettabile per uso endovenoso Per l’iniezione endovenosa si deve dissolvere 1 g di SIRTAP in 10 ml dell’acqua per preparazioni iniettabili. Vedere anche le informazioni al paragrafo6.2. SIRTAP1g/10 ml polveree solventeper soluzioneiniettabileper uso endovenoso Per l’iniezione endovenosa si deve dissolvere 1 g di SIRTAPin 10 ml dell’acqua per preparazioni iniettabili fornita. Vedere anche le informazioni al paragrafo6.2.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

So.Se.PHARMS.r.l. –Viadei Castelli Romani,22– 00071 Pomezia(RM)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

SIRTAP1 g/10 ml polvere e solventeper soluzioneiniettabile per uso endovenoso 1 flaconcinopolvere +1 fialasolvente da10 AIC n° 035815036 SIRTAP1 g polvere per soluzioneiniettabile per uso endovenoso 10 flaconcini di polvere da1g AIC n 035815051

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’autorizzazione

Primaautorizzazione:14Ottobre 2004

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazionedel medicinale

SIRTAP2 g polvere persoluzione perinfusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un flaconcinocontiene: 2 g di ceftriaxone come ceftriaxonesodico. 183,37 mg di sodio.

3. Forma farmaceutica

Polvere persoluzione perinfusione.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

SIRTAPè indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a termine (dallanascita): Meningite batterica Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Otite mediaacuta Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedelle vieurinarie(inclusalapielonefrite) Infezionidelle ossae dellearticolazioni Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Gonorrea Sifilide Endocardite batterica SIRTAPpuòessere impiegato: Nel trattamentodi esacerbazioniacute dellabroncopneumopatiacronicaostruttivanegliadulti. Nel trattamento di Borreliosi di Lyme disseminata (precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)) negli adulti e nei bambini inclusii neonati da15 giorni di vita. Nellaprofilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico. Nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Nel trattamento di pazienti affetti da batteriemia che si manifesta in associazione a, o presumibilmente associataa, una qualsiasi delle infezioni sopramenzionate. SIRTAP deve essere somministrato insieme ad altri agenti antibatterici laddove la possibile gamma di batteri causali nonrientri nel suospettrod’azione (vedere paragrafo4.4). Fare riferimentoallelinee guidaufficialisull’usoappropriatodegliantibatterici.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia La dose varia in base alla gravità, al livello di sensibilità, al sito e al tipo d’infezione, all’età e alla funzionalità epato-renaledel paziente. Le dosi raccomandate nelle tabelle seguenti sono le dosi generalmente raccomandate in queste indicazioni. I

casi particolarmente gravi, devono essere prese in considerazione dosi che rientrano tra i valori massimi dell'intervalloraccomandato. Adulti e bambinial di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazioni 1-2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitaincomunità Esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) 2 g Una volta al giorno Polmonite acquisitainospedale Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni 2-4 g Una volta al giorno Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospettalapresenzadi un’infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2 g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per gli adulti e i bambini al di sopra di 12 anni di età (≥ 50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 1-2 g. Dati limitati suggeriscono che in caso di pazienti gravemente malati o in caso di fallimento della precedente terapia, SIRTAP può risultare efficace quandosomministratoperviaintramuscolare alladose giornalieradi 1-2g per 3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 2 g insingolasomministrazione preoperatoria. Gonorrea 500 mg somministraticome dose singolaintramuscolare. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg-1 g una volta al giorno, da aumentare a 2 g una volta al giorno per la neurosifilide, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa,si basanosu dati limitati.Fare riferimentoallelinee guidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Popolazionepediatrica Neonati,lattantie bambinida 15 giornidi vita a 12 anni di età (< 50 kg) Ai bambini di peso corporeo pari o superiore a 50 kg deve essere somministrato il dosaggio abituale degli adulti. Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento** Indicazion

50-80 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale 50-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 80-100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Meningite batterica 100 mg/kg (max 4 g) Una volta al giorno Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. ** Nel caso di somministrazione a dosaggi superiori a 2g al giorno, può essere considerata la somministrazionedue volte al giorno(ogni 12ore). Indicazioni per i neonati, i lattanti e i bambini da 15 giorni di vita a 12 anni (<50 kg) che richiedono specifici schemi posologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP 50 mg/kg. Dati limitati suggeriscono che in caso di bambini gravemente malati o in caso di fallimento della terapia iniziale, SIRTAP può risultare efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose giornalieradi 50 mg/kgper 3 giorni. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 50-80 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide Le dosi generalmente raccomandate sono 75-100 mg/kg (max 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Borreliosi di Lyme disseminata(precoce [stadio II] e tardiva[stadioIII]) 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento è variabile e occorre fare riferimentoalle lineeguidanazionali olocali. Neonatida 0 a 14 giorni di vita SIRTAPè controindicato nei neonati prematuri fino a un’età post-mestruale di 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Dosaggio di ceftriaxone* Frequenza del trattamento Indicazioni 20-50 mg/kg Una volta al giorno Infezioniintraddominali Infezionicomplicatedellacute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisitaincomunità Polmonite acquisitainospedale Infezionidelle ossae dellearticolazioni Trattamento di pazienti neutropenici con febbre in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica 50 mg/kg Una volta al giorno Meningite batterica Endocardite batterica * Nella batteriemia documentata devono essere presi in considerazione i valori massimi dell'intervallo di dose raccomandato. Nonsi deve eccedere ladose massimagiornalieradi 50 mg/Kg. Indicazioni peri neonati di 0-14 giorni di vitache necessitanodi specifici schemiposologici: Otite mediaacuta Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere somministrata una dose singola intramuscolare di SIRTAP50 mg/kg. Profilassi pre-operatoriadelleinfezionidel sitochirurgico 20-50 mg/kginsingolasomministrazione preoperatoria. Sifilide La dose generalmente raccomandata è 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sulla dose in caso di sifilide, neurosifilide inclusa, si basano su dati molto limitati. Fare riferimento alle linee guida nazionali olocali. Duratadella terapia La durata della terapia varia in relazione al decorso della malattia. Come per altre terapie antibiotiche, il trattamento con ceftriaxone deve essere continuato per 48-72 ore dopo lo sfebbramento del paziente o dopo la dimostrazionedi eradicazione batterica. Pazientianziani I dosaggi raccomandati per gli adulti non richiedono alcuna correzione nei pazienti anziani, a condizione che la funzionalitàrenale edepaticasiasoddisfacente. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica Secondo i dati disponibili, in caso di alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non vi è la necessitàdi correggere ladose,acondizione che lafunzionalitàrenale nonsiacompromessa. Non vi sono dati provenienti da studi condotti su pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo5.2). Pazienticon alterazionedella funzionalitàrenale Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, non è necessario ridurre il dosaggio di ceftriaxone qualora la funzionalità epatica non sia compromessa. Soltanto in caso di insufficienza renale preterminale (clearance dellacreatinina<10 ml/min) il dosaggiodi ceftriaxone nondeve superare i 2 g al giorno. Nei pazienti in dialisi non è richiesta una somministrazione supplementare dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene rimosso durante il processo di dialisi peritoneale o emodialisi. Si consiglia un attento monitoraggio clinicodellasicurezzae dell’efficacia.

Pazienticon gravealterazionedella funzionalità epatica e renale Nei pazienti che presentano un’alterazione sia della funzionalità renale sia della funzionalità epatica, si consigliaunattentomonitoraggioclinicodellasicurezzae dell’efficacia. Modo di somministrazione Somministrazioneendovenosa SIRTAP può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via di somministrazione preferenziale) o mediante iniezione endovenosa lenta della durata di 5 minuti, L’iniezione endovena intermittente deve essere effettuata nell’arco di 5 minuti preferibilmente nelle grandi vene. Dosi endovena di 50 mg/kg o più nei bambini fino a 12 anni devono essere somministrate mediante infusione. Nei neonati, per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina, le dosi endovena si devono somministrare nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Le iniezioni intramuscolari devono essere effettuate quando non risulti possibile praticare la via endovenosa o nel caso in cui questa fosse la meno appropriata per il paziente. Per somministrazioni a dosi superiori a 2 g deve essere utilizzata la via di somministrazioneendovenosa. Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o che presumibilmente necessiteranno) del trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, incluse infusioni continue contenenti calcio, per esempio per la nutrizione parenterale, in considerazione del rischio di formazione di precipitato di calcioceftriaxone (vedere paragrafo4.3). I diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer o di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Pertanto, ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza,consoluzioni contenenti calcio(vedere paragrafi 4.3,4.4 e 6.2). Per la profilassi pre-operatoria delle infezioni nel sito operatorio, ceftriaxone deve essere somministrato 30-90 minuti primadell’interventochirurgico. Perle istruzioni sullaricostituzionedel medicinaleprimadellasomministrazione,vedereparagrafo6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a ceftriaxone, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1. Gravi reazioni di ipersensibilità nell’anamnesi (es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di agente antibattericobeta-lattamico(penicilline,monobattamici e carbapenemi). Ceftriaxoneè controindicatoincasodi: Neonati prematuri finoaun’etàpost-mestruale di 41settimane (etàgestazionale+etàcronologica)* Neonati atermine (finoa28 giorni di vita): - con iperbilirubinemia, ittero oppure ipoalbuminemia o acidosi poiché in tali patologie è probabile che il legame dellabilirubinavengacompromesso* - se necessitano (o è verosimile che necessitino) di un trattamento con calcio per via endovenosa oppure di infusioni contenenti calcio, per il rischio di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.2). * Studi condotti in vitro hanno dimostrato che ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame con l’albumina sierica, ed è possibile che in questi pazienti si sviluppi un’encefalopatia da bilirubina. Prima di somministrare un’iniezione intramuscolare di ceftriaxone con una soluzione di lidocaina come solvente, si deve escludere la presenza di controindicazioni alla lidocaina (vedere paragrafo 4.4). Vedere l

informazioni contenute nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina, in special modo le controindicazioni. Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocainanondevonomai essere somministrateperviaendovenosa.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e talora fatali (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere interrotto immediatamente e si devono istituire adeguate misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente presenti una storia di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o a un qualsiasi altro tipo di agenti beta-lattamici. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare ceftriaxone a pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti betalattamici. Gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens Johnson o Sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o letali), sono state osservate in associazione al trattamento con ceftriaxone, la frequenza di tali eventi non è tuttavianota (vedere paragrafo4.8). Interazione conaltri prodotti contenenti calcio Sono stati descritti casi di reazioni fatali con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni in neonati prematuri e in nati a termine di meno di un mese di vita. Almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone e calcio in momenti diversi e mediante linee endovenose diverse. Nei dati scientifici disponibili non vi sono segnalazioni di precipitati endovascolari confermati in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di precipitazione di calcio-ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età. In pazienti di qualsiasi età ceftriaxone non deve essere miscelato, né somministrato in concomitanza, con soluzioni endovenose contenenti calcio, nemmeno mediante linee di infusione diverse o in siti di infusione diversi. Tuttavia, in pazienti di più di 28 giorni di vita, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente uno dopo l’altro a condizione che si utilizzino linee di infusione in punti diversi o che le linee di infusione siano sostituite o lavate bene con una soluzione salina fisiologica tra le due infusioni per evitare la formazione di precipitati. Nei pazienti che necessitano di un’infusione continua con soluzioni per la nutrizione parenterale totale (TPN) contenenti calcio, gli operatori sanitari possono valutare l’utilizzo di trattamenti antibatterici alternativi che non comportino un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che necessitano di una nutrizione continua, le soluzioni TPN e ceftriaxone possono essere somministrati simultaneamente, ma mediante linee di infusione diverse e in siti di infusione diversi. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione della soluzione TPN per il periodo necessario all’infusione di ceftriaxone, lavando le linee di infusione tra la somministrazione di una soluzione e l’altra(vedere paragrafi 4.3,4.8, 5.2 e 6.2). Popolazionepediatrica La sicurezza e l’efficacia di SIRTAP nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi riportati nel paragrafo “Posologia e modo di somministrazione” (vedere paragrafo 4.2). Gli studi condotti hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può spiazzare la bilirubina dai suoi siti di legame conl’albuminasierica. SIRTAP è controindicato sia nei neonati prematuri che nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatiadabilirubina(vedereparagrafo4.3). Anemiaemoliticaimmuno-mediata In pazienti trattati con antibatterici della classe delle cefalosporine, incluso SIRTAP, è stata osservata un’anemia emolitica immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con SIRTAP, sia in adulti siain bambini,sonostati riferitigravi casi di anemiaemolitica,tracui casi fatali.

Se un paziente sviluppa un’anemia durante la terapia con ceftriaxone, deve essere presa in considerazione la diagnosi di un’anemia associata alle cefalosporine e ceftriaxone deve essere interrotto fino alla determinazionedell’eziologia. Trattamentoa lungotermine Durante il trattamentoprolungatosi deve eseguire unesame emocromocitometricoaintervalli regolari. Colite/Crescitaeccessivadei microorganismi nonsensibili Con quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso ceftriaxone, sono state riferite colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa; la gravità di tali affezioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Si devono valutare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devonoessere somministrati medicinali che inibisconolaperistalsi. Come con altri agenti antibatterici,possonoverificarsi superinfezioni causate damicroorganismi nonsensibili. Grave insufficienzarenaleedepatica In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia(vedereparagrafo4.2). Interferenze conle analisi sierologiche Poiché SIRTAP può determinare risultati falsi positivi, può verificarsi una interferenza con il test di Coombs. SIRTAPpuòdeterminare anche risultatifalsi positivi nei testdellagalattosemia(vedereparagrafo4.8). I metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. La determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con SIRTAP deve essere eseguita con metodicaenzimatica(vedere paragrafo4.8). La presenzadi ceftriaxone puòfalsamentesottostimare i valori glicemici rilevaticonalcuni sistemi di monitoraggiodellaglicemia.Si pregadi fare riferimentoalleistruzioniperl'usoperogni sistema.Se necessariodevonoessere utilizzatimetodi di analisi alternativi. Spettroantibatterico Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può nonessere adatto all’uso in monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, a meno che il patogeno sia già stato confermato (vedere paragrafo 4.2). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano organismi resistenti a ceftriax one, si deve valutare lasomministrazione di unantibioticoaggiuntivo. Uso dellalidocaina Se si utilizza la lidocaina come solvente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione intramuscolare. Prima dell’uso devono essere prese in considerazione le controindicazioni alla lidocaina, le precauzioni e altri informazioni rilevanti illustrate nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto della lidocaina (vedere paragrafo 4.3). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrataperviaendovenosa. Litiasi biliare Quando si osservano ombre nelle ecografie, si deve valutare la possibilità di precipitati di calcio-ceftriaxone. Nel corso di ecografie della colecisti sono state rilevate delle ombre, scambiate per calcoli biliari; tale fenomeno si osserva con maggior frequenza a dosi di ceftriaxone pari e superiori a 1 g/die. Nella popolazione pediatrica occorre prestare particolare cautela. Tali precipitati scompaiono una volta interrotta la terapia con ceftriaxone. Raramente i precipitati di calcio-ceftriaxone si associano a sintomi. Nei casi sintomatici, si raccomanda una gestione conservativa non chirurgica e il medico deve valutare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone sulla base di una specifica valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo4.8). Stasi biliar

In pazienti trattati con SIRTAP, sono stati riferiti casi di pancreatite, forse dovuta all’eziologia dell’ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, per es. precedente terapia maggiore, patologia grave e nutrizione parenterale totale. Non può essere esclusounruolodi SIRTAPquale agente ocofattore scatenante dellaprecipitazione biliare. Litiasi renale Sono stati riferiti casi di litiasi renale reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8). Nei casi sintomatici, occorre eseguire un’ecografia. Il medico deve prendere in considerazione l’uso nei pazienti con un’anamnesi di litiasi renale o con ipercalciuria sulla base di una specifica valutazione del rapportobeneficio/rischio. Reazione di Jarisch-Herxheimer(JHR) Alcuni pazienti con infezioni da spirochete potrebbero manifestare una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l’avvio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente una condizione autolimitante o che può essere gestita mediante trattamento sintomatico. Se si manifesta questa reazione, il trattamento antibioticonondeve essere interrotto. Encefalopatia La comparsa dell’encefalopatia è stata osservata con l’uso di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.8), soprattutto in pazienti anziani con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2) o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. diminuzione del livello di coscienza, alterazioni dellostatomentale,mioclono,convulsioni),si deve valutare lasospensione di ceftriaxone. Sodio Questo medicinale contiene 183,37 mg di sodio per flacone da 2 g, equivalente all’ 9,2% dell'assunzione massimagiornalieraraccomandatadall'OMSche corrisponde a2 g di sodioperun adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

I diluenti contenenti calcio, quali soluzione di Ringer o di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di SIRTAP o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche quando ceftriaxone viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa. Ceftriaxone non deve essere somministrato simultaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, ivi comprese le infusioni continue contenenti calcio, quale la nutrizione parenterale mediante raccordo a Y. In pazienti non neonati, tuttavia, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati sequenzialmente a condizione che le linee di infusione siano lavate accuratamente con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro su plasma adulto e neonatale estratto dal sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato che nei neonati il rischio di precipitazione di calcio-ceftriaxone è maggiore (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 e 6.2). La somministrazione concomitante di anticoagulanti orali può aumentare l’effetto anticoagulante degli inibitori della vitamina-K e il rischio di sanguinamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente l’International Normalised Ratio (INR) e di aggiustare la posologia del farmaco inibitore della vitamina-K sia durante che dopo il trattamentoconceftriaxone (vedere paragrafo4.8). Vi sono evidenze contrastanti sul potenziale incremento della tossicità renale degli aminoglicosidi utilizzati con le cefalosporine. In questi casi, nella prassi clinica ci si deve attenere scrupolosamente al monitoraggio raccomandatodei livellidegliaminoglicosidi (e dellafunzionalitàrenale). In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonistici con la associazione di cloramfenicolo e ceftriaxone.Larilevanzaclinicadi questoeffettononè nota. Non sono state riferite interazioni tra ceftriaxone e prodotti contenenti calcio somministrati per via orale, né interazioni traceftriaxone perviaintramuscolare e prodotti contenenticalcio(perviaendovenosaoorale). Nei pazienti trattati conceftriaxone,il testdi Coombspuòcomportare risultati falsi positivi.

Ceftriaxone,come altri antibiotici,puòdare risultati falsipositivinei testperlagalattosemia. Analogamente, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsi positivi. Per questa ragione, la determinazione del livello di glucosio nell’urina durante la terapia con ceftriaxone deve essere eseguitaconmetodicaenzimatica. Non è stata osservata una compromissione della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di dosi elevate di ceftriaxonee potenti diuretici (quali lafurosemide). La somministrazione concomitante di probenecidnonriduce l’eliminazione di ceftriaxone.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale, perinatale e postnatale (vedere paragrafo 5.3). Ceftriaxone deve essere somministrato durante la gravidanza, e inparticolare durante il primotrimestre,soltantose il beneficiosuperail rischio. Allattamento Ceftriaxone è escreto nel latte materno a basse concentrazioni, ma alle dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui bambini allattati al seno. Il rischio di diarrea e di infezione fungina delle mucose non può tuttavia essere escluso. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o se interrompere la terapia con ceftriaxone considerando il beneficio dell’allattamentoal senoperil bambinoedil beneficiodellaterapiaperlamadre. Fertilità Dagli studi di riproduzione nonsonoemersieffetti avversi sullafertilitàmaschile ofemminile.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull'usodi macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone si possono verificare effetti indesiderati (quali capogiri) che possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono esercitare la debitacautelanel guidare ousare macchinari.

4.11 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riferite con maggior frequenza con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia,diarrea,rashe aumentodegli enzimiepatici. I dati utilizzati per determinare lafrequenza delle reazioni avverse associate a ceftriaxone sono stati tratti dagli studi clinici. Perla classificazione dellafrequenzaci si è avvalsi dellaseguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, < 1/10) Noncomune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nonnota (lafrequenzanonpuòessere definitasullabase dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Infezioni ed infestazioni Infezione fungina ai genitali Colite pseudomembranosab Superinfezionib Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Leucopenia Trombocitopenia Granulocitopenia Anemia Coagulopatia Anemia emoliticab Agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario Shock anafilattico Reazione anafilattica Reazione anafilattoide Ipersensibilitàb Reazione di JarischHerxheimer (vedere paragrafo4.4) Patologie del sistemanervoso Cefalea Capogiri Encefalopatia Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo Patologie gastrointestinali Diarreab Feci molli Nausea Vomito Pancreatiteb Stomatite Glossite Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Formazione di precipitato nella colecistib Itteronucleare Epatitec Epatite colestaticab,

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Raro Non notaa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Orticaria Sindrome di StevensJohnsonb Necrolisi epidermica tossicab Eritema multiforme Pustolosi esantematica acuta generalizzata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo4.4) Patologie renali e urinarie Ematuria Glicosuria Oliguria Formazione di precipitato nei reni (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Flebite Dolore nel sito di iniezione Piressia Edema Brividi Esami diagnostici Aumento della creatininemia Risultati falsi positivi al test di Coombsb Risultati falsi positivi al test della galattosemiab Risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosiob a Sulla base delle segnalazioni post-commercializzazione. Poiché tali reazioni sono riferite volontariamente da una popolazione di entità incerta, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza, che viene pertantodefinita"Nonnota". b Vedere paragrafo4.4 c Di solitoreversibile conl’interruzione dellasomministrazionedi ceftriaxone. Descrizione di una selezione di reazioniavverse Infezioniedinfestazion

Le segnalazioni di diarrea successiva all’uso di ceftriaxone potrebbero essere associate a Clostridium difficile. In questi casi è necessario somministrare un’adeguata terapia a base di liquidi ed elettroliti (vedere paragrafo4.4). Precipitazione del saledi calcio-ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivitadi ceftriaxone rispettoagli adulti(vedere paragrafi 4.3,4.4 e 5.2). Sono stati segnalati casi di precipitazione di ceftriaxone nel tratto urinario principalmente in bambini trattati con alte dosi (es. > 80 mg/kg/giorno o dosi totali superiori a 10 grammi) e in pazienti con altri fattori di rischio (es. disidratazione, confinamento a letto).Questo evento può essere asintomatico o sintomatico, e può portare a ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post renale solitamente reversibili dopo interruzione del ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20-30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione di ceftriaxone (vedere paragrafo 4.4). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazioneall’indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi i sintomi di nausea, vomito e diarrea. Le concentrazioni di ceftriaxone non possono essere ridotte mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Non esiste un antidoto specifico.Il trattamentodel sovradosaggiodeve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD04. Meccanismod’azione Ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica dopo il legame con le proteine leganti la penicillina (PBP). Ciò determina l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), con conseguente lisi e morte dellacellulabatterica. Resistenza La resistenzabattericaaceftriaxone potrebbe essere dovutaaunoo più dei seguenti meccanismi:  idrolisi da parte delle beta-lattamasi, incluse le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), carbapenemasi ed enzimi AmpC che potrebbero essere indotti o stabilmente de-repressi in alcune specie batteriche aerobiche Gram-negative.

 ridottaaffinitàdelleproteine leganti lapenicillinaperceftriaxone.  impermeabilitàdellamembranaesternanegliorganismiGram-negativi.  pompe di efflussobatteriche. Valori sogliadelle analisi di sensibilità I valori soglia relativi alla minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (Comitato europeo sui testdi sensibilitàantimicrobica),sonoi seguenti: Agente patogeno Test di diluizione (MIC,mg/l) Sensibile Resistente Enterobatteriacee ≤ 1 > 2 Staphylococcus spp. a. a. Streptococcus spp. (Gruppi A,B, C e G) b. b. Streptococcuspneumoniae ≤ 0,5c. > 2 Streptococchi del gruppo viridans ≤0,5 >0,5 Haemophilusinfluenzae ≤ 0,12c. > 0,12 Moraxella catarrhalis ≤ 1 > 2 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,12 > 0,12 Neisseria meningitidis ≤ 0,12 c. > 0,12 Noncorrelatoallaspecie ≤ 1d. > 2 a. La sensibilitàè statadedottainbase allasensibilitàallacefoxitina. b. La sensibilitàè statadedottainbase allasensibilitàallapenicillina. c. Gli isolati con una MIC di ceftriaxone superiore alla soglia di sensibilità sono rari e, quando si incontrano, devono essere sottoposti a una nuova analisi; in caso di conferma, devono essere inviati a un laboratorio di riferimento. d. I valori soglia sono relativi a una dose endovenosa giornaliera di 1 g x 1 e a una dose elevata, pari almeno a 2 g x 1. Efficaciaclinicaversopatogeni specifici La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per determinate specie e le informazioni locali sulla resistenza sono utili, in particolare quando si devono trattare infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità di ceftriaxone, almeno in alcuni tipi di infezione,è discutibile,deve essere chiestoil parere di esperti. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusaureus (sensibileallameticillina)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili allameticillina)£ Streptococcuspyogenes (GruppoA) Streptococcusagalactiae(GruppoB) Streptococcuspneumoniae Streptococchi del gruppo viridans Aerobi Gram-negativi: Borrelia burgdorferi Haemophilusinfluenzae Haemophiluspara-influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoe

Neisseria meningitidis Proteusmirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Specie perle quali la resistenzaacquisita può essere unproblema Aerobi Gram-positivi: Staphylococcusepidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcushominis+ Aerobi Gram-negativi: Citrobacterfreundii Enterobacteraerogenes Enterobactercloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteusvulgaris Serratia marcescens Anaerobi: Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcusspp. Clostridiumperfringens Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi: Acinetobacterbaumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonasmaltophilia Anaerobi: Clostridiumdifficile Altri: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticu

£ Tutti gli stafilococchi resistenti allameticillinasonoresistenti a ceftriaxone. + grado di resistenza>50% inalmenounaregione % Ceppi produttori di ESBLsono sempre resistenti

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione di bolo endovenoso di ceftriaxone 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sonorispettivamente di circa80, 150 e 250 mg/l. Distribuzione Il volume di distribuzione di ceftriaxone è di 7-12 litri. Concentrazioni ben al di sopra delle minime concentrazioni inibenti dei patogeni più importanti sono rilevabili nei tessuti, tra cui polmoni, cuore, vie biliari/fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa e nel fluido cerebrospinale, pleurico, prostaticoe sinoviale. Con la somministrazione ripetuta si osserva un aumento della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) dell’8-15%; lo stato stazionario si raggiunge nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, in funzione dellaviadi somministrazione. Penetrazionein tessuti particolari Ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore quando le meningi sono infiammate. Secondo quanto riferito, le concentrazioni medie di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale (CSF) in pazienti con meningite batterica arrivano fino al 25% dei livelli plasmatici, rispetto al 2% dei livelli plasmatici in pazienti con meningi non infiammate. Le concentrazioni di picco di ceftriaxone nel CSF si raggiungono dopo circa 4-6 ore dall’iniezione endovenosa. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno a basse concentrazioni (vedereparagrafo4.6). Legameproteico Ceftriaxone si lega in modo reversibile all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 95% circa a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Tale legame è saturabile e la porzione legata si riduce con l’aumentare dellaconcentrazione(finoall’85%auna concentrazione plasmaticadi 300 mg/l). Biotrasformazione Ceftriaxone non è metabolizzato per via sistemica, ma viene convertito nei metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Eliminazione La clearance plasmatica di ceftriaxone totale (legato e non legato) è 10-22 ml/min. La clearance renale è 5-12 ml/min. Il 50-60 % di ceftriaxone è escreto in forma immodificata nelle urine, principalmente mediante filtrazione glomerulare, mentre il 40-50 % è escreto in forma immodificata nella bile. L’emivita di eliminazione di ceftriaxone totale negli adultiè di circa8 ore. Pazienticon alterazionedella funzionalitàepatica o renale In pazienti con disfunzione renale o epatica, la farmacocinetica di ceftriaxone è solo in minima parte alterata, con un’emivita lievemente aumentata (meno di due volte), persino nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L’aumento relativamente modesto dell’emivita nei soggetti con alterazione della funzionalità renale trova spiegazione nell’aumento compensatorio della clearance non renale, che deriva da una riduzione del legame proteicoe da un corrispondente aumentodellaclearance nonrenaledi ceftriaxonetotale. In pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’emivita di eliminazione di ceftriaxone non risulta aumentata in virtù di un aumento compensatorio della clearance renale. Questa situazione è dovuta anche a un aumento della frazione plasmatica libera di ceftriaxone, che contribuisce all’aumento paradossal

osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione che eguaglia quello dellaclearance totale. Pazientianziani Negli anziani oltre i 75 anni d’età, l’emivita di eliminazione media è due-tre volte maggiore rispetto a quella dei giovani adulti. Popolazionepediatrica L’emivita di ceftriaxone risulta prolungata nei neonati. Dalla nascita ai 14 giorni di vita i livelli di ceftriaxone libero possono aumentare ulteriormente a causa di fattori quali ridotta velocità di filtrazione glomerulare e alteratolegame proteico.Nelcorsodell’infanzia,l’emivitarisultapiùbassarispettoai neonati oagli adulti. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione di ceftriaxone totale sono maggiori nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispettoaquelli osservati negli adulti. Linearità/Nonlinearità La farmacocinetica di ceftriaxone non è lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita di eliminazione, sono dose-dipendenti se si considerano le concentrazioni del farmaco totale, e aumentano in modo meno che proporzionale rispetto alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame con le proteine plasmatiche e si osserva pertanto per ceftriaxone plasmatico totale, ma non per ceftriaxone libero(nonlegato). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico-farmacodinamico che dimostra la miglior correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale di tempo dell’intervallo tra le somministrazioni durante il quale la concentrazione non legata si mantiene al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) di ceftriaxone perle singole specie bersaglio(ossia:%T > MIC).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Evidenze emerse negli studi condotti sugli animali dimostrano che elevate dosi di sale di calcio-ceftriaxone hanno provocato la formazione di concrementi e precipitati nella colecisti di cani e scimmie; tale formazione si è dimostrata reversibile. Gli studi condotti sugli animali non hanno prodotto evidenze di tossicità a livello della riproduzione,né genotossicità.Nonsonostati condotti studi di carcinogenicitàconceftriaxone.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Sulla base delle segnalazioni riportate in letteratura, ceftriaxone non è compatibile con amsacrina, vancomicina,fluconazoloe aminoglicosidi. Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri agenti, né aggiunte ad altri agenti, eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. In particolare, i diluenti contenenti calcio (quali soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire i flaconcini di ceftriaxone o per diluire ulteriormente un flaconcino ricostituito per la somministrazione endovenosa poiché può formarsi del precipitato. Ceftriaxone non deve essere miscelato né somministratoin concomitanza con soluzioni contenenti calcio,inclusalanutrizione parenteraletotale (vedere paragrafi 4.2,4.3, 4.4 e 4.8). Se è previsto il trattamento con una terapia di combinazione con un altro antibiotico e SIRTAP, la somministrazionenondeve avvenire attraversolastessasiringaonellastessasoluzionedi infusione. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo6.6.

6.3 Periododi validità

Scadenzadellaconfezione integracorrettamente conservata:3anni. Da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La stabilità chimica e fisica del medicinale dopo ricostituzione è stata dimostrataper24 ore tra +2°C e +8°C e per6 ore peril prodottoconservatoa temperaturainferiore a25°C.

6.4 Speciali precauzioni perla conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunaspecialprecauzione perlaconservazione. Conservare nellaconfezione originale. Perle indicazioni sullaconservazionedel medicinalericostituito,vedere il paragrafo6.3.

6.9 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro (più eventuale fiala in vetro per i liquidi di ricostituzione) con tappo perforabile in gomma, fissato con ghiera metallica, e sovratappo in materiale plastico. Il flaconcino è racchiuso in astuccio di cartone assieme al foglioillustrativo. Il flaconcino di SIRTAP 2 g è munito di etichetta dotata di staffa in materiale plastico atta a consentire di appendere il flaconcinostessoai normali supporti perliquidiperfusionali. 1 flaconcino

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Concentrati periniezione endovenosa:100 mg/ml, Concentrati perinfusione endovenosa:50mg/ml (vedere paragrafo4.2per ulteriori informazioni). Preparazione dellasoluzione dell’infusione Si raccomanda di usare soluzioni appena preparate. Per le indicazioni sulla conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo6.3. SIRTAPnondeve essere miscelatoconaltri farmaci nellastessasiringa. La lineadi infusionedeve essere lavatadopoogni somministrazione. Per l’infusione e.v. si devono dissolvere 2 g di SIRTAP in 40 ml di uno dei seguenti fluidi per infusione privi di calcio: sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 0,45% + destrosio 2,5%, destrosio 5%, destrosio 10%, destrano 6% in destrosio 5%, amido idrossietilico 6–10%, acqua per preparazioni iniettabili. L’infusione deve essere somministratanell’arcodi almeno30minuti.Vedere anche le informazioni al paragrafo6.2. Nei neonati, si devono somministrare dosi endovenose nell’arco di 60 minuti per ridurre il rischio potenziale di encefalopatiabilirubinica. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

So.Se.PHARMS.r.l. –Viadei Castelli Romani,22– 00071 Pomezia(RM)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

1 flaconcino AICn° 035815048

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’autorizzazione

Primaautorizzazione:14Ottobre 2004

10. Data di revisione del testo