SKYRIZI

1. Denominazione del medicinale

Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 150 mg di risankizumab in 1 mL di soluzione. Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 150 mg di risankizumab in 1 mL di soluzione. Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 75 mg di risankizumab in 0,83 mL di soluzione. Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Solo 150 mg soluzione iniettabile Questo medicinale contiene 0,2 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 150 mg. Solo 75 mg soluzione iniettabile Questo medicinale contiene 68,0 mg di sorbitolo per ogni dose di 150 mg. Questo medicinale contiene 0,34 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 150 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita e in siringa preriempita L’aspetto della soluzione varia da incolore a giallo e da limpido a lievemente opalescente. Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita L’aspetto della soluzione varia da incolore a leggermente giallo e da limpido a lievemente opalescente.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Psoriasi a placche Skyrizi è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti candidati alla terapia sistemica. Artrite psoriasica Skyrizi, da solo o in associazione con metotressato (MTX), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva in adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata o un’intolleranza a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni per le quali Skyrizi è indicato. Posologia La dose raccomandata è di 150 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane (come due iniezioni con siringa preriempita da 75 mg o una iniezione con penna preriempita o siringa preriempita da 150 mg). È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con psoriasi a placche con iniziale risposta parziale possono successivamente migliorare continuando il trattamento oltre le prime 16 settimane. Mancata somministrazione di una dose In caso di mancata somministrazione di una dose, è necessario effettuarla il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo lo schema prestabilito. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Le informazioni disponibili su soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi specifici per determinare l’impatto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di risankizumab. In generale, si ritiene che queste condizioni non modifichino significativamente la farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di risankizumab nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 5 e meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di risankizumab nei bambini di età inferiore ai 6 anni per l’indicazione psoriasi a placche da moderata a severa o nei bambini di età inferiore a 5 anni per l’indicazione artrite psoriasica. Pazienti in sovrappeso Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Skyrizi deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. L’iniezione deve essere somministrata nella coscia o nell’addome. I pazienti non devono somministrare l’iniezione in aree dove la cute è sensibile, sede di lividi, eritematosa, ispessita o affetta da psoriasi. I pazienti possono somministrarsi da soli Skyrizi dopo aver ricevuto una adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea. I pazienti devono essere informati di leggere le “Istruzioni per l’uso“ riportate nel foglio illustrativo prima della somministrazione. La somministrazione di Skyrizi sulla parte superiore esterna del braccio può essere effettuata solo da un operatore sanitario o da chi si prende cura del paziente. Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Devono essere iniettate due siringhe preriempite per ottenere la dose completa di 150 mg. Le due iniezioni devono essere somministrate in differenti zone anatomiche.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Risankizumab può aumentare il rischio di infezione. Nei pazienti con un’infezione cronica, anamnesi di infezioni ricorrenti o noti fattori di rischio di infezione, risankizumab deve essere usato con cautela. Il trattamento con risankizumab non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione attiva clinicamente importante fino a quando l’infezione non si sia risolta oppure non sia stata adeguatamente trattata. I pazienti trattati con risankizumab devono essere istruiti a consultare un medico se compaiono segni o sintomi di infezione cronica o acuta clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa tale infezione o non risponde alla terapia standard per l’infezione, deve essere strettamente monitorato e risankizumab non deve essere somministrato fino alla risoluzione dell’infezione.

Tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con risankizumab, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono risankizumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di una TB attiva. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare risankizumab nei pazienti con pregressa anamnesi di TB latente o attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso di trattamento. Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia con risankizumab, deve essere considerato il completamento dell’intero programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. Se un paziente ha ricevuto vaccini vivi (virali o batterici), si raccomanda di attendere almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con risankizumab. I pazienti trattati con risankizumab non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento e per almeno 21 settimane dopo il trattamento (vedere paragrafo 5.2). Ipersensibilità Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, con l'uso di risankizumab (vedere paragrafo 4.8). Se compare una reazione di ipersensibilità grave la somministrazione di risankizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Eccipienti con effetti noti Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita o siringa preriempita Polisorbato Questo medicinale contiene 0,2 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 150 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita o siringa preriempita, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Polisorbato Questo medicinale contiene 0,34 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 150 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sorbitolo Questo medicinale contiene 68,0 mg di sorbitolo per ogni dose di 150 mg. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni dose di 150 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non si ritiene che risankizumab sia metabolizzato attraverso gli enzimi epatici né che venga eliminato per via renale. Non sono attese interazioni tra risankizumab e gli inibitori, gli induttori o i substrati degli enzimi che metabolizzano i medicinali e non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Concomitante terapia immunosoppressiva o fototerapia Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l’efficacia di risankizumab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici o la fototerapia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 21 settimane dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di risankizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di risankizumab durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se risankizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni poco dopo; di conseguenza, un rischio per i lattanti non può essere escluso durante questo breve periodo. Deve essere presa la decisione se interrompere la terapia/ astenersi dalla terapia con risankizumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con risankizumab per la donna. Fertilità L’effetto di risankizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risankizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state le infezioni del tratto respiratorio superiore (13,0% nella psoriasi). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di risankizumab osservate negli studi clinici (Tabella 1) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dat

7 disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superioria Comune Infezioni da Tineab Non comune Follicolite Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Comune Cefaleac Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Eruzione cutanea Eczema Non comune Orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezzad Reazioni in sede di iniezionee a Comprende: infezione delle vie respiratorie (virale, batterica o non specificata), sinusite (anche acuta), rinite, nasofaringite, faringite (anche virale), tonsillite, laringite, tracheite b Comprende: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicosi, micosi cutanea c Comprende: cefalea, cefalea tensiva, cefalea da sinusite d Comprende: stanchezza, astenia e Comprende: lividura in sede di iniezione, eritema, ematoma, emorragia, irritazione, dolore, prurito, reazione, tumefazione, indurimento, eruzione cutanea Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni Negli studi clinici sulla psoriasi, il tasso di infezioni è stato di 75,5 eventi per 100 anni/persona e negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stato di 43,0 eventi per 100 anni/persona, compresa l’esposizione a lungo termine a risankizumab. La maggior parte dei casi è stata non grave e di intensità lieve o moderata e non ha causato interruzione di risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,7 eventi per 100 anni/persona negli studi sulla psoriasi e di 2,6 eventi per 100 anni/persona negli studi sull’artrite psoriasica (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Negli studi clinici sulla psoriasi per i soggetti trattati fino a 52 settimane con risankizumab alla dose clinica raccomandata sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco e anticorpi neutralizzanti associati al trattamento rispettivamente nel 24% (263/1 079) e nel 14% (150/1 079) dei soggetti valutati. Per i soggetti esposti al trattamento a lungo termine con risankizumab nello studio di estensione, il profilo di immunogenicità osservato fino a 204 settimane di trattamento era coerente rispetto alle prime 52 settimane di trattamento. Per la maggior parte dei soggetti con psoriasi, gli anticorpi anti-risankizumab, tra cui anticorpi neutralizzanti, non erano associati a variazioni della risposta clinica o della sicurezza. Tra i pochi soggetti (approssimativamente 1%; 7/1 000 alla settimana 16 e 6/598 alla settimana 52) con elevate concentrazioni di anticorpi (> 128), la risposta clinica sembrava essersi ridotta. L’incidenza dell

8 reazioni al sito di iniezione è numericamente più elevata nei gruppi con anticorpi anti-farmaco positivi rispetto ai gruppi con anticorpi anti-farmaco negativi nel breve periodo (16 settimane: 2,7% vs 1,3%) e nel lungo periodo (52 settimane: 5,0% vs 3,3%). Le reazioni nel sito di iniezione sono state tutte di intensità da lieve a moderata, nessuna di queste è stata grave e nessuna ha portato alla sospensione di risankizumab. Per i soggetti trattati con risankizumab alla dose clinica raccomandata per un massimo di 28 settimane negli studi clinici sull’artrite psoriasica, gli anticorpi anti-farmaco e gli anticorpi neutralizzanti associati al trattamento sono stati rilevati nel 12,1% (79/652) e nello 0% (0/652) dei soggetti valutati, rispettivamente. Gli anticorpi anti-risankizumab non erano associati a cambiamenti della risposta clinica o della sicurezza per l’artrite psoriasica. Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato in pazienti con artrite psoriasica trattati con risankizumab è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con psoriasi a placche. Anziani Le informazioni sulla sicurezza in soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente alla ricerca di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di avviare immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC18 Meccanismo d’azione Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), che si lega selettivamente con elevata affinità alla subunità p19 della citochina umana interleuchina 23 (IL-23) senza legarsi a IL-12 e inibisce la sua interazione con il complesso del recettore IL-23. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, risankizumab inibisce il segnale cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. Effetti farmacodinamici In uno studio su soggetti con psoriasi, l’espressione dei geni della via IL-23/IL-17 era diminuita nella cute dopo dosi singole di risankizumab. Nelle lesioni psoriasiche, si è osservata anche una riduzione dello spessore epidermico, della infiltrazione di cellule infiammatorie e dell'espressione di marcatori di malattia psoriasica.

In uno studio su soggetti con artrite psoriasica è stata osservata una riduzione statisticamente e clinicamente significativa alla settimana 24 rispetto al basale dei biomarcatori associati a IL-23 e IL-17, comprese IL-17A, IL-17F e IL-22 sieriche, dopo trattamento con risankizumab 150 mg per via sottocutanea alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane. Efficacia e sicurezza clinica Psoriasi a placche L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in 2 109 soggetti con psoriasi a placche da moderata a severa in quattro studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE e IMMVENT). I soggetti arruolati avevano un’età maggiore o uguale a 18 anni, psoriasi a placche con interessamento di un’area di superficie corporea (BSA) ≥ 10%, un punteggio di static Physician Global Assessment (sPGA) ≥ 3 nella valutazione complessiva (spessore/indurimento delle placche, eritema e desquamazione) della psoriasi su una scala di intensità da 0 a 4, un punteggio di Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12, ed erano candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia. Complessivamente, i soggetti presentavano un punteggio PASI mediano al basale di 17,8, un BSA mediano del 20,0% e un punteggio DLQI mediano al basale di 13,0. Il punteggio sPGA al basale era grave nel 19,3% dei soggetti e moderato nell’80,7% dei soggetti. Un totale pari al 9,8% dei soggetti dello studio aveva un’anamnesi di artrite psoriasica diagnosticata. In tutti gli studi, il 30,9% dei soggetti era naive a qualsiasi terapia sistemica (inclusa la non biologica e la biologica), il 38,1% era stato sottoposto ad una precedente fototerapia o fotochemioterapia, il 48,3% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica non-biologica, il 42,1% aveva ricevuto una precedente terapia biologica e il 23,7% aveva ricevuto almeno un agente anti-TNF alfa per il trattamento della psoriasi. I pazienti che hanno completato questi studi e altri studi di Fase 2/3 hanno avuto l'opportunità di arruolarsi in uno studio di estensione in aperto, LIMMITLESS. ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 Negli studi ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 sono stati arruolati 997 soggetti (598 randomizzati a risankizumab 150 mg, 199 a ustekinumab 45 mg o 90 mg [secondo il peso al basale] e 200 al placebo). I soggetti hanno ricevuto il trattamento alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane. I due endpoint co-primari di ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 erano la percentuale dei soggetti che avevano raggiunto 1) risposta PASI 90 e 2) punteggio sPGA "clear" o "almost clear" (sPGA 0 o 1) alla settimana 16 rispetto al placebo. I risultati degli endpoint co-primari e di altri endpoint sono presentati nella Tabella 2 e nella Figura 1.

Tabella 2: Risultati di efficacia e di qualità della vita negli adulti con psoriasi a placche negli studi ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 Risankizum ab (N=304) n (%) Ustekinumab (N=100) n (%) Placebo (N=102) n (%) Risankizumab (N=294) n (%) Ustekinumab (N=99) n (%) Placebo (N=98) n (%) sPGA “clear” o “almost clear” (0 o 1) Settimana 16a 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1) Settimana 52 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) -- sPGA cute "clear" (0) Settimana 16 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1) Settimana 52 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- PASI 75 Settimana 12 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2) Settimana 52 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) -- PASI 90 Settimana 16a 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0) Settimana 52 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) -- PASI 100 Settimana 16 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0) Settimana 52 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) -- DLQI 0 o 1b Settimana 16 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1) Settimana 52 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) -- PSS 0 (senza sintomi)c Settimana 16 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0,0) Settimana 52 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) -- Tutti i confronti di risankizumab con ustekinumab e con placebo hanno raggiunto p < 0,001, ad eccezione di PASI 75 alla settimana 52 in ULTIMMA-2 dove p=0,001 a Endpoint co-primari verso placebo b Nessun impatto sulla qualità della vita correlata allo stato di salute c Psoriasis Symptom Scale (PSS) pari a 0 significa che non ci sono stati sintomi di dolore, prurito, rossore e bruciore nelle ultime 24 ore.

Figura 1: Andamento temporale della variazione percentuale media rispetto al basale di PASI negli studi ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 Variazione percentuale di PASI rispetto al basale Settimane RZB = risankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo p < 0,001 in ogni punto temporale Non vi sono differenze nella risposta a risankizumab nei sottogruppi di popolazione individuati in base a età, genere, popolazione, peso corporeo ≤ 130 kg, punteggio PASI al basale, artrite psoriasica concomitante, precedente trattamento sistemico non biologico, precedente trattamento biologico e precedente fallimento del trattamento con un biologico. Alla settimana 16 e alla settimana 52 nei soggetti trattati con risankizumab si sono osservati miglioramenti nella psoriasi del cuoio capelluto, ungueale e palmo-plantare.

Tabella 3: Variazioni medie rispetto al basale in NAPSI, PPASI, e PSSI ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo Risankizumab Placebo NAPSI: Variazione alla Settimana 16 (SE) N=178; -9,0 (1,17) N=56; 2,1 (1,86) *** N=177; -7,5 (1,03) N=49; 3,0 (1,76) *** N=235; -7,5 (0,89) N=58; 2,5 (1,70) *** PPASI: Variazione alla Settimana 16 (SE) N=95; -5,93 (0,324) N=34; -3,17 (0,445) *** N=86; -7,24 (0,558) N=23; -3,74 (1,025) ** N=113; -7,39 (0,654) N=26; -0,27 (1,339) *** PSSI: Variazione alla Settimana 16 (SE) N=267; -17,6 (0,47) N=92; -2,9 (0,69) *** N=252; -18,4 (0,52) N=83; -4,6 (0,82) *** N=357; -20,1 (0,40) N=88; -5,5 (0,77) *** NAPSI: Variazione alla Settimana 52 (SE) N=178; -15,7 (0,94) - N=183; -16,7 (0,85) - - - PPASI: Variazione alla Settimana 52 (SE) N=95; -6,16 (0,296) - N=89; -8,35 (0,274) - - - PSSI: Variazione alla Settimana 52 (SE) N=269; -17,9 (0,34) - N=259; -18,8 (0,24) - - - Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), Palmoplantar Psoriasis Severity Index (PPASI), Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI), e Standard Error (SE) ** P < 0,01 in confronto a risankizumab *** P < 0,001 in confronto a risankizumab Alla settimana 16 ansia e depressione, misurati mediante la scala HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), sono migliorate nel gruppo di trattamento con risankizumab rispetto a quello con placebo. Mantenimento della risposta In un’analisi integrata dei soggetti che ricevevano risankizumab negli studi ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2 ed erano PASI 100 responder alla settimana 16, il 79,8% (206/258) dei soggetti che hanno continuato risankizumab ha mantenuto la risposta alla settimana 52. Per i responder PASI 90 alla settimana 16, l’88,4% (398/450) dei soggetti ha mantenuto la risposta alla settimana 52. Dei pazienti che hanno ricevuto risankizumab negli studi ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2, 525 hanno continuato a ricevere risankizumab ogni 12 settimane nello studio LIMMITLESS. Di questi, 376 (71,6%) hanno completato altre 252 settimane di trattamento in aperto. Tra i soggetti rimasti nello studio, i miglioramenti ottenuti con risankizumab nei tassi PASI 90 e sPGA di cute “clear” o “almost clear” alla settimana 52 sono stati mantenuti fino alla settimana 304. Dei pazienti che hanno ricevuto ustekinumab negli studi ULTIMMA-1 e ULTIMMA-2, 172 hanno ricevuto risankizumab ogni 12 settimane nello studio LIMMITLESS. Di questi, 116 (67,4%) hanno completato lo studio, inclusi 252 settimane di trattamento con risankizumab in aperto e il follow-up di fine studio. Tra i soggetti rimasti nello studio, i tassi di risposta PASI 90 e sPGA di cute “clear”

13 “almost clear” sono aumentati dalla settimana 52 alla settimana 76 e sono stati poi mantenuti fino alla settimana 304. Le Figure 2 e 3 mostrano i tassi di risposta PASI 90 e sPGA rispettivamente di cute “clear” o “almost clear”, nei soggetti che hanno completato 252 settimane di trattamento in aperto nello studio LIMMITLESS. Figura 2: Percentuale di soggetti che ha raggiunto una risposta PASI 90 (Observed Cases - OC) nello studio LIMMITLESS Tasso di risposta (%) Risankizumab (N) Da ustekinumab a risankizumab (N) Settimana Trattamento Risankizumab Da ustekinumab a risankizuma

Figura 3: Percentuale di soggetti che ha raggiunto una risposta sPGA di cute “clear” o “almost clear” per visita (OC) nello studio LIMMITLESS Tasso di risposta (%) Risankizumab (N) Da ustekinumab a risankizumab (N) Settimana Trattamento Risankizumab Da ustekinumab a risankizumab I miglioramenti nel punteggio del Dermatology Life Quality Index (DLQI 0 o 1) sono stati mantenuti nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con risankizumab fino alla settimana 304 nello studio di estensione in aperto LIMMITLESS. Il profilo di sicurezza di risankizumab con più di 5 anni di esposizione era coerente con il profilo osservato fino a 16 settimane. IMMHANCE Nello studio IMMHANCE sono stati arruolati 507 soggetti (407 randomizzati a risankizumab 150 mg e 100 randomizzati al placebo). I soggetti hanno ricevuto il trattamento alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane. I soggetti che hanno ricevuto originariamente risankizumab e hanno avuto un sPGA di cute “clear” o “almost clear” alla settimana 28 sono stati nuovamente randomizzati a continuare risankizumab ogni 12 settimane fino alla settimana 88 (con un follow-up di 16 settimane dopo l’ultima dose di risankizumab) o a sospendere il trattamento. Alla settimana 16, risankizumab è risultato superiore al placebo per gli endpoint co-primari di sPGA di cute “clear” o “almost clear” (83,5% risankizumab vs 7,0% placebo) e PASI 90 (73,2% risankizumab vs 2,0% placebo). Dei 31 soggetti dello studio IMMHANCE con tubercolosi (TB) latente che non avevano ricevuto una profilassi durante lo studio, nessuno ha sviluppato una TB attiva durante il follow-up medio di 55 settimane con risankizumab. Tra i soggetti con sPGA di cute “clear” o “almost clear” alla settimana 28 nello studio IMMHANCE, l’81,1% (90/111) dei soggetti nuovamente randomizzati al trattamento continuato con risankizumab h

15 mantenuto questa risposta alla settimana 104, rispetto al 7,1% (16/225) che è stato ri-randomizzati alla sospensione di risankizumab. Di questi soggetti, il 63,1% (70/111) dei soggetti ri-randomizzati per continuare il trattamento con risankizumab ha raggiunto una risposta sPGA “clear” alla settimana 104 rispetto al 2,2% (5/225) che era ri-randomizzato alla sospensione di risankizumab. Tra i soggetti che hanno raggiunto una risposta sPGA di cute “clear” o “almost clear” alla settimana 28 e hanno mostrato una ricaduta a una risposta sPGA di cute “moderate” o “severe” dopo l’interruzione di risankizumab, l’83,7% (128/153) ha recuperato una risposta sPGA di cute “clear” o “almost clear” dopo 16 settimane di ritrattamento. La perdita della risposta sPGA di cute “clear” o “almost clear” è stata osservata già a 12 settimane dopo una dose non somministrata. Dei soggetti rirandomizzati alla sospensione del trattamento, l’80,9% (182/225) ha mostrato una ricaduta e il tempo mediano alla ricaduta è stato di 295 giorni. A livello di singolo paziente non sono state identificate caratteristiche che consentano di prevedere il tempo in cui si manifesta una perdita di risposta o la probabilità di recuperare la risposta. IMMVENT Nello studio IMMVENT sono stati arruolati 605 soggetti (301 randomizzati a risankizumab e 304 ad adalimumab). I soggetti randomizzati a risankizumab hanno ricevuto 150 mg del trattamento alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane. I soggetti randomizzati ad adalimumab hanno ricevuto 80 mg alla settimana 0, 40 mg alla settimana 1 e 40 mg ogni due settimane fino alla settimana 15. A partire dalla settimana 16, i soggetti che ricevevano adalimumab hanno continuato o hanno cambiato trattamento, in base alla risposta: • < PASI 50 sono passati a risankizumab • da PASI 50 a < PASI 90 sono stati nuovamente randomizzati a continuare adalimumab o a passare a risankizumab • PASI 90 hanno continuato a ricevere adalimumab I risultati sono presentati nella Tabella 4. Tabella 4: Risultati di efficacia e della qualità della vita alla settimana 16 negli adulti con psoriasi a placche nello studio IMMVENT Risankizumab (N=301) n (%) Adalimumab (N=304) n (%) sPGA cute “clear” o “almost clear”a 252 (83,7) 183 (60,2) PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7) PASI 90a 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0) DLQI 0 o 1b 198 (65,8) 148 (48,7) Tutti i confronti hanno raggiunto p < 0,001 a Endpoint co-primari b Nessun impatto sulla qualità della vita correlata allo stato di salute Per i soggetti che presentavano miglioramenti tra PASI 50 e < PASI 90 con adalimumab alla settimana 16 e sono stati rirandomizzati, si sono osservate differenze nei tassi di risposta PASI 90 tra il passaggio a risankizumab e la continuazione di adalimumab 4 settimane dopo la ri-randomizzazione (rispettivamente 49,1% vs 26,8%). I risultati a 28 settimane dopo la ri-randomizzazione sono riportati nella Tabella 5 e nella Figura 4.

Tabella 5: Risultati di efficacia a 28 settimane dopo la ri-randomizzazione nello studio IMMVENT Passati a Risankizumab (N=53) n (%) Continuato con Adalimumab (N=56) n (%) PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) Tutti i confronti hanno raggiunto p< 0,001 Figura 4: Andamento temporale di PASI 90 dopo nuova randomizzazione nello studio IMMVENT Percentuale dei soggetti Settimane dopo nuova randomizzazione ADA/ADA: Soggetti randomizzati ad adalimumab e che hanno continuato con adalimumab ADA/RZB: Soggetti randomizzati ad adalimumab e che sono passati a risankizumab p < 0,05 alla settimana 4 e p < 0,001 in ogni punto temporale a cominciare dalla settimana 8 In 270 soggetti che erano passati da adalimumab a risankizumab senza un periodo di washout, il profilo di sicurezza di risankizumab era simile a quello dei soggetti che avevano iniziato risankizumab dopo washout di qualsiasi terapia sistemica precedente. Psoriasi a placche del cuoio capelluto o dell’area genitale L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (UNLIMMITED), che ha arruolato soggetti di età maggiore o uguale a 18 anni con psoriasi del cuoio capelluto da moderata a severa (UNLIMMITED-S), definita come Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) ≥ 12, Investigator Global Assessment (IGA) del cuoio capelluto ≥ 3, e ≥ 30% del cuoio capelluto interessato, oppure con psoriasi genitale da moderata a severa (UNLIMMITED-G), definita come static Physician’s Global Assessment of Genitalia (sPGA-G) ≥ 3 al basale. Tutti i soggetti avevano una BSA ≥ 1% e sPGA ≥ 3 al basale. Nello studio UNLIMMITED, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere risankizumab alla dose di 150 mg o il placebo per via sottocutanea, alle settimane 0 e 4. A partire dalla settimana 16, tutti i soggetti hanno ricevuto risankizumab alla dose di 150 mg ogni 12 settimane, fino all’ultima dose alla settimana 40.

Area del cuoio capelluto (UNLIMMITED-S) Lo studio UNLIMMITED-S ha arruolato 105 soggetti. L’interessamento della BSA al basale era ≥ 10% per il 61,9% dei soggetti e < 10% per il 38,1% dei soggetti. L’interessamento medio della BSA al basale era pari al 16,8%. Al basale, il 76,2% dei soggetti aveva sPGA = 3 e sPGA = 4. Al basale, il 54,3% dei soggetti era naïve a qualsiasi terapia sistemica (inclusa la non-biologica e la biologica), lo 0% dei soggetti era stato sottoposto a una precedente fototerapia, il 15,2% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica non-biologica e il 37,1% aveva ricevuto una precedente terapia biologica. I risultati per gli endpoint primari e secondari chiave sono presentati nella Tabella 6. Tabella 6. Risultati di efficacia negli adulti con psoriasi del cuoio capelluto nello studio UNLIMMITED-S alla settimana 16 Endpoint Risankizumab (N=51) n (%) Placebo (N=54) n (%) Differenza di trattamento (IC al 95%) IGA per il cuoio capelluto “clear” o “almost clear” (0 o 1)a 31 (60,8) 7 (13,0) 47,0 [31,2; 62,8] PSSI 75b 38 (74,5) 12 (22,2) 52,9 [37,5; 68,3] PSSI 90c 27 (52,9) 7 (13,0) 39,8 [24,4; 55,2] PSSI 100d 23 (45,1) 7 (13,0) 31,2 [15,4; 46,9] Variazione media rispetto al basale della PSS N=44 -6,0 N=49 -1,0 -5,0 [-6,6; -3,3] Tutti i confronti hanno raggiunto p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) a Endpoint primario b Raggiungimento di un miglioramento del PSSI ≥ 75% rispetto al basale c Raggiungimento di un miglioramento del PSSI ≥ 90% rispetto al basale d Raggiungimento di un miglioramento del PSSI 100% rispetto al basale In confronto al placebo, una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto un punteggio IGA per il cuoio capelluto pari a 0 alla settimana 16 (rispettivamente 41,2% vs 11,1%). La risposta sul prurito del cuoio capelluto misurata dalla Numeric Rating Scale (NRS) , definita come raggiungimento di un miglioramento (riduzione) ≥ 4 punti rispetto al basale alla NRS per il prurito del cuoio capelluto, tra i soggetti con punteggio ≥ 4 al basale, è stata conseguita in una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab alla settimana 16, in confronto al placebo (rispettivamente 50,0% vs 11,1%). In confronto al placebo, una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto un punteggio DLQI di 0 o 1 (nessun impatto sulla qualità della vita correlata alla salute) alla settimana 16 (rispettivamente 47,1% vs 11,1%). Area genitale (UNLIMMITED-G) Lo studio UNLIMMITED-G ha arruolato 109 soggetti. L’interessamento della BSA al basale era ≥ 10% per il 63,3% dei soggetti e < 10% per il 36,7% dei soggetti. L’interessamento medio della BSA al basale era pari al 17,2%. Al basale, l’80,7% dei soggetti aveva sPGA = 3 e il 19,3% aveva sPGA = 4. Al basale, il 61,5% dei soggetti era naïve a qualsiasi terapia sistemica (inclusa la non-biologica e la biologica), il 2,8% dei soggetti era stato sottoposto a una precedente fototerapia, il 16,5% avev

18 ricevuto una precedente terapia sistemica non-biologica e il 25,7% aveva ricevuto una precedente terapia biologica. I risultati per gli endpoint primari e tutti gli endpoint secondari sono presentati nella Tabella 7. Tabella 7. Risultati di efficacia negli adulti con psoriasi genitale nello studio UNLIMMITED-G alla settimana 16 Endpoint Risankizumab (N=55) n (%) Placebo (N=54) n (%) Differenza di trattamento (IC al 95%) Punteggio sPGA-G “clear” o “minimal” (0 o 1)a 38 (69,1) 7 (13,0) 57,0 [42,3; 71,7] sPGA-G “clear” (0) 28 (50,9) 3 (5,6) 46,7 [32,6; 60,8] DLQI di 0 o 1b 33 (60,0) 2 (3,7) 56,5 [43,0; 70,0] Riduzione ≥ 4 punti alla GPI-NRS rispetto al basalec N=41 20 (48,8) N=45 3 (6,7) 43,0 [26,6; 59,3] Punteggio della voce 2 della GenPs-SFQ pari a 0 (mai) o 1 (raramente)d,e N=31 22 (71,0) N=32 7 (21,9) 46,1 [26,7; 65,6] Tutti i confronti hanno raggiunto p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) a Endpoint primario b Un punteggio DLQI totale di 0 o 1 indica una condizione cutanea che non ha alcun impatto sulla qualità della vita correlata alla salute del paziente c Miglioramento della severità del prurito genitale, misurato da una riduzione di almeno 4 punti alla Numeric Rating Scale (NRS) per il prurito nella psoriasi genitale (Genital Psoriasis Itch, GPI) a 11 punti dalla Genital Psoriasis Symptom Scale (GPSS), tra i soggetti con punteggio ≥ 4 al basale d La voce 2 del questionario sulla frequenza sessuale nella psoriasi genitale (Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire, GenPs-SFQ) misura l’impatto percepito dal paziente sulla salute sessuale, dovuto alla psoriasi nell’area genitale, sulla frequenza dell’attività sessuale (rapporto sessuale o altre attività) nell’ultima settimana (sulla base di una scala da 0 a 4, in cui i punteggi più elevati indicano maggiori limitazioni) e Tra soggetti con punteggio ≥ 2 al basale In confronto al placebo, i soggetti trattati con risankizumab hanno conseguito una maggiore riduzione della severità dei sintomi della psoriasi nell’area genitale (prurito, dolore, fastidio, dolore pungente, bruciore, arrossamento, desquamazione e screpolatura), rispetto al basale, misurata mediante la GPSS alla settimana 16. La variazione del punteggio totale della GPSS dal basale alla settimana 16 è stata di -26,5 per risankizumab, e -1,0 per il placebo. In confronto al placebo, una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha conseguito una riduzione di almeno 2 punti alla Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis (PatGA-Genital), tra i soggetti con punteggio ≥ 2 al basale (rispettivamente 71,7% vs 22,9%). Il profilo di sicurezza di risankizumab negli studi UNLIMMITED-S e UNLIMMITED-G è risultato coerente con quello osservato in precedenti studi di pazienti con psoriasi a placche. Artrite psoriasica È stato dimostrato che risankizumab migliora i segni e i sintomi, la funzionalità fisica, la qualità della vita correlata alla salute e la percentuale di soggetti senza progressione radiografica in adulti con artrite psoriasica (PsA) attiva. La sicurezza e l’efficacia di risankizumab sono state valutate in 1 407 soggetti con PsA attiva in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (964 nello studio KEEPSAKE1 e 443 nello studio KEEPSAKE2).

I soggetti in questi studi avevano ricevuto una diagnosi di PsA da almeno 6 mesi in base ai criteri di classificazione per l'artrite psoriasica (CASPAR), presentavano una durata mediana della PsA di 4,9 anni al basale, ≥ 5 articolazioni dolenti e ≥ 5 articolazioni tumefatte e psoriasi a placche attiva o psoriasi ungueale al basale. Il 55,9% dei soggetti presentava una BSA interessata da psoriasi a placche attiva ≥ 3%. Il 63,4% e il 27,9% dei soggetti presentavano entesite e dattilite, rispettivamente. Nello studio KEEPSAKE1, dove era stata valutata anche la psoriasi ungueale, il 67,3% presentava psoriasi ungueale. In entrambi gli studi i soggetti sono stati randomizzati a ricevere risankizumab 150 mg o placebo alle settimane 0, 4 e 16. A partire dalla settimana 28, tutti i soggetti hanno ricevuto risankizumab ogni 12 settimane. Nello studio KEEPSAKE1 tutti i soggetti presentavano una precedente risposta inadeguata o intolleranza alla terapia con DMARD non biologici ed erano naive alla terapia biologica. Nello studio KEEPSAKE2, il 53,5% dei soggetti presentava una precedente risposta inadeguata o intolleranza alla terapia con DMARD non biologici e il 46,5% dei soggetti presentava una precedente risposta inadeguata o intolleranza alla terapia biologica. In entrambi gli studi il 59,6% dei soggetti riceveva metotressato (MTX) concomitante, l’11,6% riceveva DMARD non biologici concomitanti diversi da MTX e il 28,9% riceveva risankizumab in monoterapia. Risposta clinica Il trattamento con risankizumab ha determinato un miglioramento significativo delle misure di attività di malattia rispetto al placebo alla settimana 24. Per entrambi gli studi l’endpoint primario era la percentuale di soggetti che raggiungeva una risposta ACR (American College of Rheumatology) 20 alla settimana 24. I risultati di efficacia principali sono indicati nella Tabella 8.

Tabella 8. Risultati di efficacia negli studi KEEPSAKE1 e KEEPSAKE2 KEEPSAKE1 KEEPSAKE2 Endpoint Placebo N=481 n (%) Risankizumab N=483 n (%) Placebo N=219 n (%) Risankizumab N=224 n (%) Risposta ACR20 Settimana 16 161 (33,4) 272 (56,3) a 55 (25,3) 108 (48,3) a Settimana 24 161 (33,5) 277 (57,3) a 58 (26,5) 115 (51,3) a Settimana 52* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6) Risposta ACR50 Settimana 24 54 (11,3) 162 (33,4) b 20 (9,3) 59 (26,3) b Settimana 52* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5) Risposta ACR70 Settimana 24 23 (4,7) 74 (15,3) b 13 (5,9) 27 (12,0) c Settimana 52* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3) Risoluzione dell’entesite (LEI=0) Settimana 24* 156/448 (34,8) d - - Settimana 52* - 244/393 (62,1) d - - Risoluzione della dattilite (LDI=0) Settimana 24* 104/204 (51,0) e - - Settimana 52* - 143/171 (83,6) e - - Risposta MDA (attività minima di malattia) Settimana 24 49 (10,2) 121 (25,0) a 25 (11,4) 57 (25,6) a Settimana 52* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0) *i dati sono mostrati per i soggetti disponibili nel formato n/N osservati (%) a. confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,001 controllato per la molteplicità. b. confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,001 nominale. c. confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale. d. Riepilogati dai dati aggregati degli studi KEEPSAKE1 e KEEPSAKE2 per soggetti con LEI > 0 al basale. e. Riepilogati dai dati aggregati degli studi KEEPSAKE1 e KEEPSAKE2 per soggetti con LDI > 0 al basale. Risposta nel tempo Nello studio KEEPSAKE1 è stata osservata una maggior risposta ACR20 nel gruppo risankizumab rispetto al gruppo placebo fin dalla settimana 4 (25,7%) e la differenza tra i trattamenti è durata fino alla settimana 24 (Figura 5).

Figura 5. Percentuale di soggetti che raggiunge risposte ACR20 nello studio KEEPSAKE1 fino alla settimana 24 Tasso di risposta ACR20 (%) Visita ○ Placebo (N=481) ──■── Risankizumab (N=483) Una maggior risposta ACR20 per risankizumab rispetto al placebo è stata osservata fin dalla settimana 4 nel 19,6% dei soggetti nello studio KEEPSAKE2. Le risposte osservate nei gruppi risankizumab erano simili indipendentemente dall’uso di DMARD non biologici concomitanti, dal numero di precedenti DMARD non biologici, dall’età, dal sesso, dalla popolazione e dal BMI. Nello studio KEEPSAKE2 si sono osservate risposte indipendentemente dalla precedente terapia biologica. Il profilo di sicurezza di risankizumab con un’esposizione fino a un massimo di 52 settimane è risultato coerente con il profilo osservato fino a 24 settimane. In entrambi gli studi la percentuale di soggetti che raggiungeva i PsA Response Criteria (PsARC) modificati alla settimana 24 era maggiore nei soggetti che ricevevano risankizumab rispetto al placebo. Inoltre, alla settimana 24 i soggetti che ricevevano risankizumab raggiungevano un maggior miglioramento del punteggio Disease Activity Score (28 articolazioni) con CRP (DAS28-CRP) rispetto al placebo. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 52 per PsARC e DAS28-CRP. Il trattamento con risankizumab ha portato a miglioramenti in termini di singoli componenti di ACR, Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), valutazione del dolore e proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) rispetto al placebo. Il trattamento con risankizumab ha portato a un miglioramento statisticamente significativo nelle manifestazioni cutanee della psoriasi in soggetti con PsA. Nello studio KEEPSAKE1 il trattamento con risankizumab ha portato a un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI) e nel punteggio Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) a 5 punti in soggetti con Basale Settimana 4 Settimana 8 Settimana 12 Settimana 16 Settimana24

22 psoriasi ungueale al basale (67,3%). Questo miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 52 (vedere la Tabella 9). Tabella 9. Risultati di efficacia per la psoriasi ungueale nello studio KEEPSAKE1 Placebo N=338 Risankizumab N=309 Variazione di mNAPSI rispetto al basale a Settimana 24 -5,57 -9,76 b Settimana 52 - -13,64 Variazione di PGA-F rispetto al basale a Settimana 24 -0,4 -0,8 b Settimana 52 - -1,2 PGA-F “clear”/minima e miglioramento di grado ≥ 2 c Settimana 24 n (%) 30 (15,9) 71 (37,8) d Settimana 52 n (%) - 105 (58,0) a. Riepilogati per soggetti con psoriasi ungueale al basale (placebo N=338; risankizumab N=309; alla settimana 52, per mNAPSI, risankizumab osservati N=290, per PGA-F, risankizumab osservati N=291). b. Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,001 controllato per la molteplicità. c. Riepilogati per soggetti con psoriasi ungueale e un punteggio totale di valutazione globale PGA-F pari a “Lieve”, “Moderato” o “Severo” al basale (placebo N=190; risankizumab N=188, alla settimana 52 risankizumab osservati N=181). d. Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,001 nominale. Risposta radiografica Nello studio KEEPSAKE1 l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione del punteggio modified Total Sharp Score (mTSS) alla settimana 24 rispetto al basale. Il punteggio mTSS è stato modificato per PsA con l’aggiunta delle articolazioni interfalangee distali (distal interphalangeal, DIP) della mano. Alla settimana 24 la progressione media del danno strutturale con risankizumab (mTSS medio 0,23) rispetto al placebo (mTSS medio 0,32) non è stata statisticamente significativa. Alla settimana 24 la percentuale di soggetti senza progressione radiografica (definita come variazione rispetto al basale di mTSS ≤ 0) è stata maggiore con risankizumab (92,4%) rispetto al placebo (87,7%). Questa risposta è stata mantenuta fino alla settimana 52. Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute In entrambi gli studi i soggetti trattati con risankizumab hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale nella funzionalità fisica valutata con il punteggio HAQ-DI alla settimana 24 (KEEPSAKE1 (-0,31) rispetto al placebo (-0,11) (p ≤ 0,001)), (KEEPSAKE2 (-0,22) rispetto al placebo (-0,05) (p ≤ 0,001)). Alla settimana 24 una maggior percentuale di soggetti raggiungeva una riduzione clinicamente significativa di almeno 0,35 del punteggio HAQ-DI rispetto al basale nel gruppo risankizumab rispetto al gruppo placebo. I miglioramenti nella funzionalità fisica sono stati mantenuti fino alla settimana 52. In entrambi gli studi i soggetti trattati con risankizumab hanno mostrato miglioramenti significativi nei punteggi riepilogativi della componente fisica dell’SF-36 V2 e nei punteggi FACIT-Fatigue alla settimana 24, rispetto al placebo, con miglioramenti mantenuti fino alla settimana 52.

Al basale la spondilite psoriasica è stata riportata nel 19,6% (nel 7,9% dei soggetti è stata diagnosticata radiograficamente o con RM) dei soggetti nello studio KEEPSAKE1 e nel 19,6% (nel 5% dei soggetti è stata diagnosticata radiograficamente o con RM) dei soggetti nello studio KEEPSAKE2. Alla settimana 24 i soggetti con spondilite psoriasica valutata clinicamente che sono stati trattati con risankizumab hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale nei punteggi Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) rispetto ai soggetti trattati con placebo. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla settimana 52. Non vi è sufficiente evidenza dell’efficacia di risankizumab in soggetti con artropatia psoriasica simil-spondilite anchilosante confermata radiograficamente o con RM, a causa del basso numero di pazienti studiati. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Skyrizi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della psoriasi a placche e dell’artrite psoriasica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di risankizumab era simile nei soggetti con psoriasi a placche e nei soggetti con artrite psoriasica. Assorbimento Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con un aumento dell’esposizione proporzionale alla dose in un range di dose da 18 a 300 mg e da 0,25 a 1 mg/kg quando somministrato per via sottocutanea, e in un range di dose da 200 a 1 200 mg e da 0,01 a 5 mg/kg quando somministrato per via endovenosa. Dopo somministrazione sottocutanea di risankizumab, il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto fra 3 e 14 giorni dopo la somministrazione, con una biodisponibilità assoluta stimata dell’89%. Con la somministrazione di 150 mg alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle stimate allo stato stazionario sono rispettivamente di 12 e di 2 µg/mL. La bioequivalenza è stata dimostrata tra una singola iniezione di risankizumab 150 mg e due iniezioni di risankizumab 75 mg in siringa preriempita. La bioequivalenza è stata dimostrata anche tra risankizumab 150 mg in siringa preriempita e in penna preriempita. Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) medio (± deviazione standard) di risankizumab era di 11,4 L (± 2,7) negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi, indicando che risankizumab si distribuisce principalmente negli spazi vascolari e interstiziali. Biotrasformazione Gli anticorpi terapeutici monoclonali IgG vengono di regola degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche come le IgG endogene. Si ritiene che risankizumab non venga metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media (± deviazione standard) di risankizumab era di 0,3 L/giorno (± 0,1) negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. L’emivita media di eliminazione finale di risankizumab variava da 28 a 29 giorni negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi.

Quale anticorpo monoclonale IgG1, non si ritiene che risankizumab venga filtrato mediante filtrazione glomerulare dei reni o che venga escreto come molecola intatta nelle urine. Linearità/Non linearità Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con aumento dell’esposizione sistemica (Cmax e AUC) approssimativamente proporzionale alla dose negli intervalli di dose valutati da 18 a 300 mg o da 0,25 a 1 mg/kg somministrati per via sottocutanea in soggetti sani o in soggetti con psoriasi. Interazioni È stato condotto uno studio di interazione in soggetti con psoriasi a placche, per valutare l’effetto della somministrazione ripetuta di risankizumab sulla farmacocinetica dei substrati sensibili del citocromo P450 (CYP). L’esposizione a caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), metoprololo (substrato del CYP2D6) e midazolam (substrato di CYP3A) dopo il trattamento con risankizumab era comparabile a quella prima del trattamento con risankizumab, indicando l’assenza di interazioni clinicamente significative attraverso questi enzimi. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’esposizione a risankizumab non è stata influenzata da trattamenti concomitanti utilizzati da alcuni soggetti con psoriasi a placche o artrite psoriasica durante gli studi clinici. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La farmacocinetica di risankizumab nei soggetti pediatrici non è stata valutata. Anziani Dei 2 234 soggetti con psoriasi a placche esposti a risankizumab, 243 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 24 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 1 542 soggetti con artrite psoriasica esposti a risankizumab, 246 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 34 un’età pari o superiore a 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze nell’esposizione a risankizumab tra soggetti anziani e giovani che ricevevano risankizumab. Pazienti con compromissione renale o epatica Non sono stati effettuati studi specifici per determinare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di risankizumab. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, i livelli sierici di creatinina, la clearance della creatinina o i marker di funzione epatica (ALT/AST/bilirubina), non hanno avuto alcun impatto significativo sulla clearance di risankizumab nei soggetti con psoriasi a placche o artrite psoriasica. Quale anticorpo monoclonale IgG1, risankizumab viene eliminato principalmente attraverso il catabolismo cellulare e non si ritiene che venga sottoposto al metabolismo attraverso gli enzimi epatici del citocromo P450 né che venga eliminato per via renale. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di risankizumab aumentano al crescere del peso corporeo, pertanto potrebbe verificarsi una riduzione dell’efficacia in soggetti con peso corporeo elevato (>130 kg). Tuttavia, questa osservazione è basata su un numero limitato di soggetti. Non sono attualmente raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso corporeo.

Sesso o popolazione La clearance di risankizumab non è stata significativamente influenzata dal sesso o dalla popolazione nei soggetti adulti con psoriasi a placche o artrite psoriasica. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a risankizumab in soggetti cinesi o giapponesi rispetto a soggetti caucasici in uno studio clinico di farmacocinetica in volontari sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con valutazioni della sicurezza farmacologica, e di uno studio di tossicità dello sviluppo pree postnatale potenziato condotto su scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (che producevano esposizioni di circa 70 volte l’esposizione clinica alla massima dose raccomandata nell’uomo [MRHD]). Nessuno studio è stato condotto con risankizumab sulla mutagenicità o sulla carcinogenicità. In uno studio di tossicità cronica di 26 settimane sulle scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (circa 70 volte l’esposizione clinica alla MRHD), non sono state osservate lesioni pre-neoplastiche o neoplastiche, né effetti avversi cardiovascolari o di immunotossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita e siringa preriempita Sodio acetato triidrato Acido acetico Trealosio diidrato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Succinato disodico esaidrato Acido succinico Sorbitolo Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 C – 8 C). Non congelare. Tenere le siringhe o le penne preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Skyrizi 150 mg in penna preriempita o siringa preriempita può essere conservato fuori dal frigorifero (fino a 25 °C) per un periodo massimo di 24 ore nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Siringa preriempita in vetro assemblata in una penna preriempita con guaina automatica per l’ago. Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Siringa preriempita in vetro con un ago fisso e un cappuccio copri-ago, assemblati in un dispositivo automatico di sicurezza per l’ago. Skyrizi 150 mg è disponibile in confezioni contenenti 1 penna preriempita o 1 siringa preriempita. Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Siringa preriempita in vetro con un ago fisso e un cappuccio copri-ago, assemblati in un dispositivo automatico di sicurezza per l’ago. Skyrizi 75 mg è disponibile in confezioni contenenti 2 siringhe preriempite e 2 tamponcini imbevuti di alcool. È possibile che non tutte le presentazioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Prima dell’iniezione, i pazienti devono togliere la confezione dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente, al riparo dalla luce solare diretta (30-90 minuti), senza estrarre le penne preriempite dalla confezione. La soluzione deve essere da incolore a gialla e da limpida a lievemente opalescente. Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Prima dell’iniezione, i pazienti possono togliere la confezione dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente, al riparo dalla luce solare diretta (15-30 minuti), senza estrarre la siringa preriempita dalla confezione. La soluzione deve essere da incolore a gialla e da limpida a lievemente opalescente. Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Prima dell’iniezione, i pazienti possono togliere la confezione dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente, al riparo dalla luce solare diretta (15-30 minuti), senza estrarre le siringhe preriempite dalla confezione. La soluzione deve essere da incolore a giallo chiaro e da limpida a lievemente opalescente. Devono essere iniettate due siringhe preriempite per ottenere la dose completa di 150 mg.

Precauzioni generali speciali Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva di ciascuna penna preriempita o siringa preriempita. La soluzione può contenere qualche piccola particella correlata al prodotto da semitrasparente a bianca. Skyrizi non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Non agitare la penna preriempita o la siringa preriempita. Le istruzioni complete per l’uso sono riportate nel foglio illustrativo. Ciascuna penna preriempita o siringa preriempita è solo monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/19/1361/002 Skyrizi 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/19/1361/003 Skyrizi 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/19/1361/001

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 aprile 2019 Data del rinnovo più recente: 5 gennaio 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Skyrizi 600 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun flaconcino contiene 600 mg di risankizumab in 10,0 mL di soluzione. Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 2 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 600 mg e 4 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 1 200 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile) L’aspetto della soluzione varia da incolore a leggermente giallo e da limpido a lievemente opalescente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Malattia di Crohn Skyrizi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, che hanno manifestato una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia convenzionale o a una terapia biologica. Colite ulcerosa Skyrizi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo, che hanno manifestato una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia convenzionale o a una terapia biologica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni per le quali Skyrizi è indicato. Posologia Malattia di Crohn La dose raccomandata è di 600 mg da somministrare mediante infusione endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8, seguita da una dose di 360 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane. È necessario valutare l’eventualità d

29 interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcun beneficio terapeutico alla settimana 24. Per la posologia del successivo regime di somministrazione sottocutanea, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Skyrizi 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia, Skyrizi 180 mg in siringa preriempita e Skyrizi 90 mg in siringa preriempita. Colite ulcerosa La dose di induzione raccomandata è di 1 200 mg da somministrare mediante infusione endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8. A partire dalla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, la dose di mantenimento raccomandata si basa sulle caratteristiche cliniche del singolo paziente: • Una dose di 180 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea è raccomandata per i pazienti con un miglioramento adeguato dell’attività della malattia dopo l’induzione • Una dose di 360 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea è raccomandata per i pazienti con un miglioramento inadeguato dell’attività della malattia dopo l’induzione È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcun beneficio terapeutico alla settimana 24. Per la posologia del successivo regime di somministrazione sottocutanea, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Skyrizi 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia e Skyrizi 180 mg in siringa preriempita. Mancata somministrazione di una dose In caso di mancata somministrazione di una dose, è necessario effettuarla il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo lo schema prestabilito. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Le informazioni disponibili su soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi specifici per determinare l’impatto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di Skyrizi. In generale, si ritiene che queste condizioni non modifichino significativamente la farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Skyrizi per il trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non può essere formulata alcuna raccomandazione sulla posologia. Pazienti in sovrappeso Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per infusione endovenosa.

Skyrizi concentrato per soluzione per infusione è esclusivamente per uso endovenoso. La dose di 600 mg deve essere somministrata nell’arco di almeno un’ora e la dose di 1 200 mg deve essere somministrata nell’arco di almeno due ore. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Risankizumab può aumentare il rischio di infezione. Nei pazienti con un’infezione cronica, anamnesi di infezioni ricorrenti o noti fattori di rischio di infezione, risankizumab deve essere usato con cautela. Il trattamento con risankizumab non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione attiva clinicamente importante fino a quando l’infezione non si sia risolta oppure non sia stata adeguatamente trattata. I pazienti trattati con risankizumab devono essere istruiti a consultare un medico se compaiono segni o sintomi di infezione cronica o acuta clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa tale infezione o non risponde alla terapia standard per l’infezione, deve essere strettamente monitorato e risankizumab non deve essere somministrato fino alla risoluzione dell’infezione. Tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con risankizumab, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono risankizumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di una TB attiva. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare risankizumab nei pazienti con anamnesi di TB latente o attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso di trattamento. Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia con risankizumab, deve essere considerato il completamento dell’intero programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. Se un paziente ha ricevuto vaccini vivi (virali o batterici), si raccomanda di attendere almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con risankizumab. I pazienti trattati con risankizumab non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento e per almeno 21 settimane dopo il trattamento (vedere paragrafo 5.2). Ipersensibilità Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, con l'uso di risankizumab (vedere paragrafo 4.8). Se compare una reazione di ipersensibilità grave la somministrazione di risankizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Eccipienti con effetti noti Polisorbato Questo medicinale contiene 2 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 600 mg e 4 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 1 200 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non si ritiene che risankizumab sia metabolizzato attraverso gli enzimi epatici né che venga eliminato per via renale. Non sono attese interazioni tra risankizumab e gli inibitori, gli induttori o i substrati degli enzimi che metabolizzano i medicinali e non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Concomitante terapia immunosoppressiva Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l’efficacia di risankizumab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 21 settimane dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di risankizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di risankizumab durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se risankizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni poco dopo; di conseguenza, un rischio per i lattanti non può essere escluso durante questo breve periodo. Deve essere presa la decisione se interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con risankizumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con risankizumab per la donna. Fertilità L’effetto di risankizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risankizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (15,6 % nella malattia di Crohn e 26,2 % nella colite ulcerosa). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di risankizumab osservate negli studi clinici (Tabella 1) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superioria Comune Infezioni da Tineab Non comune Follicolite Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Comune Cefaleac Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Eruzione cutanea Eczema Non comune Orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezzad Reazioni in sede di iniezionee a Comprende: infezione delle vie respiratorie (virale, batterica o non specificata), sinusite (anche acuta), rinite, nasofaringite, faringite (anche virale), tonsillite, laringite, tracheite b Comprende: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicosi, infezioni da Tinea c Comprende: cefalea, cefalea tensiva, cefalea sinusale d Comprende: stanchezza, astenia, malessere e Comprende: lividura in sede di iniezione, eritema, ematoma, emorragia, irritazione, dolore, prurito, reazione, tumefazione, indurimento, ipersensibilità, nodulo, eruzione cutanea, orticaria, vesciche, calore; eritema in sede di infusione, stravaso, reazione, tumefazione Descrizione delle reazioni avverse selezionate Psoriasi Infezioni Nell’intero programma di studi sulla psoriasi comprendente l’esposizione a lungo termine a risankizumab, il tasso di infezioni è stato di 75,5 eventi per 100 anni/persona. La maggior parte de

33 casi è stata non grave e di intensità lieve o moderata e non ha causato interruzione di risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,7 eventi per 100 anni/persona (vedere paragrafo 4.4). Malattia di Crohn Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato in pazienti con malattia di Crohn trattati con risankizumab è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in tutte le indicazioni. Infezioni Il tasso di infezioni nei dati aggregati derivati dagli studi di induzione di 12 settimane è stato di 83,3 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 600 mg per via endovenosa, rispetto a 117,7 eventi per 100 anni/persona nel placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 3,4 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 600 mg per via endovenosa, rispetto a 16,7 eventi per 100 anni/persona nel placebo (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 57,7 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 76,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 6,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 5,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab (vedere paragrafo 4.4). Colite ulcerosa Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato in pazienti con colite ulcerosa trattati con risankizumab è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in tutte le indicazioni. Infezioni Il tasso di infezioni nei dati aggregati derivati dallo studio di induzione di 12 settimane è stato di 78,3 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 1 200 mg per via endovenosa, rispetto a 74,2 eventi per 100 anni/persona nel placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 3,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 1 200 mg per via endovenosa, rispetto a 5,4 eventi per 100 anni/persona nel placebo (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 67,4 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e di 56,5 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 64,6 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,1 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e di 0,6 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 2,3 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Per i soggetti con malattia di Crohn trattati con risankizumab alle dosi raccomandate di induzione per via endovenosa e di mantenimento per via sottocutanea per un massimo di 64 settimane negli studi clinici sulla malattia di Crohn, gli anticorpi anti-farmaco e gli anticorpi neutralizzanti associati al trattamento sono stati rilevati rispettivamente nel 3,4 % (2/58) e nello 0 % (0/58) dei soggetti valutati. Per i soggetti con colite ulcerosa trattati con risankizumab alle dosi raccomandate di induzione per via endovenosa e di mantenimento per via sottocutanea (180 mg o 360 mg) per un massimo di 64 settimane negli studi clinici sulla colite ulcerosa, gli anticorpi antifarmaco e gli anticorp

34 neutralizzanti associati al trattamento sono stati rilevati nei soggetti valutati rispettivamente nell’8,9 % (8/90) e nel 6,7 % (6/90) per la dose di 180 mg per via sottocutanea o nel 4,4 % (4/91) e nel 2,2 % (2/91) per la dose di 360 mg per via sottocutanea . Gli anticorpi anti-risankizumab, tra cui anticorpi neutralizzanti, non erano associati a variazioni della risposta clinica o della sicurezza. Anziani Le informazioni sulla sicurezza in soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente alla ricerca di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di avviare immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC:L04AC18 Meccanismo d’azione Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), che si lega selettivamente con elevata affinità alla subunità p19 della citochina umana interleuchina 23 (IL-23) senza legarsi a IL-12 e inibisce la sua interazione con il complesso del recettore IL-23. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, risankizumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. Effetti farmacodinamici In uno studio su soggetti con psoriasi, l’espressione dei geni associati alla via IL 23/IL 17 era diminuita nella cute dopo dosi singole di risankizumab. Nelle lesioni psoriasiche, si è osservata anche una riduzione dello spessore epidermico, dell’infiltrazione di cellule infiammatorie e dell’espressione di marcatori di malattia psoriasica. In uno studio di fase 2 su soggetti con malattia di Crohn, l’espressione dei geni associati alla via IL-23/Th17 risultava diminuita nel tessuto intestinale dopo dosi ripetute di risankizumab. Riduzioni della calprotectina fecale (FCP), della proteina C reattiva (CRP) sierica e di IL-22 sono state inoltre osservate dopo dosi ripetute negli studi di induzione di fase 3 in pazienti con malattia di Crohn. Le riduzioni di FCP, CRP e IL-22 sierica sono state mantenute fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento. In uno studio di fase 2b/3 su soggetti con colite ulcerosa, è stata osservata una riduzione rispetto al basale statisticamente e clinicamente significativa dei biomarcatori infiammatori, FCP e CRP, e del biomarcatore associato alla via IL-23, IL-22 sierica, alla settimana 12 dello studio di induzione. L

35 riduzioni di FCP, CRP e IL-22 sierica sono state mantenute fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento. Efficacia e sicurezza clinica Malattia di Crohn L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in 1 419 soggetti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I soggetti arruolati avevano un’età pari o superiore a 16 anni, con indice di attività della malattia di Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) compreso tra 220 e 450, una frequenza di evacuazione (Stool Frequency, SF) giornaliera media ≥ 4 e/o punteggio del dolore addominale giornaliero (Daily Abdominal Pain Score, APS) ≥ 2 e punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 o ≥ 4 per malattia ileale isolata, esclusa la componente stenosi, confermato da un revisore centrale. Sono stati condotti due studi di induzione endovenosa della durata di 12 settimane (ADVANCE e MOTIVATE), che prevedevano un periodo di estensione di 12 settimane per i soggetti che non raggiungevano una risposta clinica SF/APS (riduzione ≥ 30 % del SF e/o riduzione ≥ 30 % del APS e per entrambi nessun peggioramento rispetto al basale) alla settimana 12. Gli studi ADVANCE e MOTIVATE sono stati seguiti da uno studio di sospensione randomizzato della durata di 52 settimane, con trattamento di mantenimento sottocutaneo (FORTIFY), che ha arruolato i soggetti con risposta clinica SF/APS al trattamento di induzione per via endovenosa, costituendo almeno 64 settimane di terapia. ADVANCE e MOTIVATE Negli studi ADVANCE e MOTIVATE, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere risankizumab alla dose di 600 mg (dose raccomandata) o 1 200 mg, o il placebo, alla settimana 0, settimana 4 e settimana 8. Nello studio ADVANCE, il 58 % (491/850) dei soggetti aveva fallito o era intollerante al trattamento con una o più terapie biologiche (precedente fallimento biologico), mentre il 42 % (359/850) aveva fallito o era intollerante alle terapie convenzionali, ma non alle terapie biologiche (senza precedente fallimento biologico). Nello studio ADVANCE, tra i soggetti senza precedente fallimento biologico, l’87 % (314/359) era naïve alla terapia biologica, mentre il restante 13 % aveva ricevuto un medicinale biologico ma non aveva mai evidenziato fallimento terapeutico né dimostrato intolleranza. Tutti i pazienti nello studio MOTIVATE avevano evidenziato un precedente fallimento biologico. In entrambi gli studi, una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto gli endpoint co-primari di remissione clinica alla settimana 12 e di risposta endoscopica alla settimana 12, rispetto al placebo. La risposta clinica SF/APS potenziata e la remissione clinica erano significative già alla settimana 4 nei soggetti trattati con risankizumab e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 12 (Tabella 2).

Tabella 2. Risultati di efficacia negli studi ADVANCE e MOTIVATE ADVANCE MOTIVATE Placebo per via endovenosa (N = 175) % Risankizumab 600 mg per via endovenosa (N = 336) % Differenza di trattamentod (IC al 95 %) Placebo per via endovenosa (N = 187) % Risankizumab 600 mg per via endovenosa. (N = 191) % Differenza di trattamentod (IC al 95 %) Endpoint co-primari Remissione clinica alla settimana 12e 22 % 43 % 22 % [14 %; 30 %]a 19 % 35 % 15 % [6 %; 24 %]b Risposta endoscopica alla settimana 12f 12 % 40 % 28 % [21 %; 35 %]a 11 % 29 % 18 % [10 %; 25 %]a Endpoint supplementari Risposta clinica SF/APS potenziata alla settimana 4g 31 % 46 % 15 % [6 %; 23 %]b 32 % 45 % 14 % [4 %; 23 %]c Risposta clinica SF/APS potenziata alla settimana 12g 42 % 63 % 21 % [12 %; 30 %]a 39 % 62 % 23 % [13 %; 33 %]a CDAI < 150 alla settimana 4 10 % 18 % 8 % [1%; 14 %]c 11 % 21% 10 % [2 %; 17 %]c CDAI < 150 alla settimana 12 25 % 45 % 21 % [12 %; 29 %]a 20 % 42% 22 % [13 %; 31 %]a Guarigione della mucosa alla settimana 12h (N = 173) 8 % (N = 336) 21 % 14 % [8 %; 19 %]a (N = 186) 4 % (N = 190) 14% 9 % [4 %; 15 %]b Remissione endoscopica alla settimana 12i 9 % 24 % 15 % [9 %; 21 %]a 4 % 19% 15 % [9 %; 21 %]a a Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p < 0,001). b Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). c Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale. d Differenza di trattamento aggiustata. e Remissione clinica basata su SF/APS: SF giornaliera media ≤ 2,8 senza peggioramento rispetto al basale e punteggio AP giornaliero medio ≤ 1 senza peggioramento rispetto al basale. f Risposta endoscopica: riduzione del SES-CD maggiore del 50 % rispetto al basale, o riduzione di almeno 2 punti per i soggetti con punteggio al basale pari a 4 e malattia ileale isolata. g Risposta clinica SF/APS potenziata: riduzione ≥ 60 % dell’SF giornaliera media e/o riduzione ≥ 35 % del punteggio AP giornaliero medio, per entrambi senza peggioramento rispetto al basale, e/o remissione clinica. h Guarigione della mucosa: sottopunteggio superficie ulcerata SES-CD pari a 0 nei soggetti con sottopunteggio di ≥ 1 al basale. i Remissione endoscopica: SES-CD ≤ 4 e riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale e nessun sottopunteggio maggiore di 1 in alcuna variabile individuale.

Alla settimana 12, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab ha conseguito una riduzione di almeno 100 punti nel CDAI al basale, rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001). Alla settimana 12, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto sia una risposta clinica SF/APS potenziata sia una risposta endoscopica, rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001). I risultati degli endpoint co-primari per i sottogruppi (non aggiustati per molteplicità) dei soggetti con e senza precedente fallimento biologico sono presentati nella Tabella 3. Tabella 3. Risultati di efficacia alla settimana 12 nei sottogruppi di soggetti con precedente fallimento biologico e nei soggetti senza precedente fallimento biologico nello studio ADVANCE ADVANCE Placebo per via endovenosa Risankizumab 600 mg Differenza di trattamento (IC al 95%) Remissione clinica secondo il punteggio SF/AP Precedente fallimento biologico 23 % (N = 97) 41 % (N = 195) 18 % [7 %; 29 %] Senza precedente fallimento biologico 21 % (N = 78) 48 % (N = 141) 27 % [15 %; 39 %] Risposta endoscopica Precedente fallimento biologico 11 % (N = 97) 33 % (N =195) 21 % [12 %; 31 %] Senza precedente fallimento biologico 13 % (N = 78) 50 % (N = 141) 38 % [27 %; 49 %] Nello studio ADVANCE, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab con e senza precedente fallimento biologico ha conseguito un CDAI < 150 rispetto al placebo (con precedente fallimento biologico, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; senza precedente fallimento biologico, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %). Ricoveri ospedalieri correlati alla malattia di Crohn I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla malattia di Crohn fino alla settimana 12 sono stati più bassi nei soggetti trattati con risankizumab rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01). FORTIFY Lo studio di mantenimento FORTIFY ha valutato 462 soggetti con risposta clinica SF/APS a 12 settimane di trattamento di induzione con risankizumab per via endovenosa negli studi ADVANCE e MOTIVATE. I soggetti sono stati randomizzati a continuare a ricevere un regime di mantenimento di risankizumab 360 mg per via sottocutanea (dose raccomandata) o risankizumab 180 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane, oppure a interrompere il trattamento di induzione con risankizumab e ricevere placebo per via sottocutanea ogni 8 settimane per un periodo fino a 52 settimane. Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica alla settimana 52 e la risposta endoscopica alla settimana 52. Gli endpoint co-primari sono stati misurati anche nei soggetti con e senza precedente fallimento biologico (vedere Tabella 4).

Tabella 4. Risultati di efficacia nello studio FORTIFY alla settimana 52 (64 settimane dall’inizio della dose di induzione) FORTIFY Induzione endovenosa risankizumab /placebo per via sottocutaneaf (N = 164) % Induzione endovenosa risankizumab /risankizumab 360 mg per via sottocutanea (N = 141) % Differenza di trattamento (IC al 95 %) Endpoint co-primari Remissione clinica 40 % 52 % 15 % [5 %; 25 %]a,g Precedente fallimento biologico 34 % (N=123) 48 % (N=102) 14 % [1 %; 27 %] Senza precedente fallimento biologico 56 % (N = 41) 62 % (N = 39) 5 %[-16 %; 27 %] Risposta endoscopica 22 % 47 % 28 % [19 %; 37 %]b,g Precedente fallimento biologico 20 % (N = 123) 44 % (N = 102) 23 % [11 %; 35 %] Senza precedente fallimento biologico 27 % (N = 41) 54 % (N = 39) 27 % [6 %; 48 %] Endpoint supplementari Risposta clinica SF/APS potenziata 49 % 59 % 13 % [2 %; 23 %]e,g Mantenimento della remissione clinicah (N = 91) 51 % (N = 72) 69 % 21 % [6 %; 35 %]d,g Remissione endoscopica 13 % 39 % 28 % [20 %; 37 %]c,g Guarigione della mucosa (N = 162) 10 % (N = 141) 31 % 22 % [14 %; 30 %]c,g a Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). b Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p < 0,001). c Confronto risankizumab vs placebo p < 0,001 nominale senza controllo degli errori di tipo I. d Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,01 nominale senza controllo degli errori di tipo I. e Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale senza controllo degli errori di tipo I. f Il gruppo sottoposto al solo trattamento di induzione era composto dai soggetti che avevano raggiunto una risposta clinica alla terapia di induzione con risankizumab e che sono stati randomizzati a ricevere il placebo nello studio di mantenimento (FORTIFY). g Differenza di trattamento aggiustata. h Mantenimento della remissione clinica: remissione clinica alla settimana 52 in soggetti con remissione clinica alla settimana 0. Remissione profonda (remissione clinica e remissione endoscopica) alla settimana 52 è stata osservata in percentuali più elevate nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea, rispetto ai soggetti che avevano ricevuto risankizumab per via endovenosa/placebo per via sottocutanea (rispettivamente 28 % vs 10 %, p < 0,001 nominale). Alla settimana 52 una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea ha conseguito un CDAI < 150, rispetto a risankizumab per via endovenosa/placebo per via sottocutanea (rispettivamente 52 % vs 41%, p ≤ 0,01 nominale).

Una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea ha conseguito una riduzione di almeno 100 punti del punteggio CDAI basale, rispetto ai soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/placebo per via sottocutanea (rispettivamente 62 % vs 48 %, p ≤ 0,01 nominale). 91 soggetti che non avevano evidenziato una risposta clinica SF/APS 12 settimane dopo l’induzione con risankizumab negli studi ADVANCE e MOTIVATE hanno ricevuto una dose di 360 mg di risankizumab per via sottocutanea alla settimana 12 e alla settimana 20. Di questi soggetti, il 64 % (58/91) ha raggiunto una risposta clinica SF/APS alla settimana 24; 33 dei soggetti con risposta clinica SF/APS sono stati arruolati nello studio FORTIFY e hanno continuato a ricevere risankizumab 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per un periodo fino a 52 settimane. Tra questi soggetti, il 55 % (18/33) ha raggiunto la remissione clinica e il 45 % (15/33) la risposta endoscopica alla settimana 52. Nel corso dello studio FORTIFY, 30 soggetti hanno avuto una perdita della risposta al trattamento con risankizumab 360 mg per via sottocutanea e sono stati sottoposti a trattamento di salvataggio con risankizumab (dose singola di 1 200 mg per via endovenosa, seguita da 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane). Di questi soggetti, il 57% (17/30) ha raggiunto la risposta clinica SF/APS alla settimana 52. Inoltre, il 20% (6/30) e il 34% (10/29) dei soggetti hanno raggiunto rispettivamente la remissione clinica e la risposta endoscopica alla settimana 52. Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante il questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) e il questionario breve sullo stato di salute a 36 voci (36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Il miglioramento della stanchezza è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale del trattamento nelle patologie croniche relativa alla stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). La capacità lavorativa è stata valutata mediante il questionario sulla capacità di lavorare e svolgere le normali attività quotidiane nella malattia di Crohn (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD, Questionnaire). Alla settimana 12 degli studi ADVANCE e MOTIVATE, i soggetti trattati con risankizumab hanno raggiunto miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale del punteggio totale IBDQ, di tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale), del punteggio riassuntivo delle componenti fisiche e psichiche SF-36, di FACIT-stanchezza e WPAI-CD, in confronto al placebo. Per WPAI-CD, maggiori riduzioni della compromissione durante l’attività lavorativa, della compromissione della capacità lavorativa generale e compromissione dell’attività sono state dimostrate nello studio ADVANCE, e una maggiore riduzione della compromissione dell’attività è stata dimostrata nello studio MOTIVATE. Tali miglioramenti sono stati mantenuti nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea nello studio FORTIFY fino alla settimana 52. Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in soggetti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I soggetti arruolati avevano un’età compresa tra ≥ 18 e ≤ 80 anni, con punteggio Mayo adattato (adapted Mayo Score, aMS) da 5 a 9 (utilizzando il sistema di valutazione Mayo, escludendo il Physician’s Global Assessment), con un sottopunteggio endoscopico (endoscopic subscore, ES) di 2 o 3 secondo l’endoscopia allo screening, confermato da revisione centrale.

Lo studio di induzione endovenosa della durata di 12 settimane (INSPIRE) prevedeva un periodo di estensione di 12 settimane per i soggetti che non raggiungevano una risposta clinica [definita come una riduzione dell’aMS ≥ 2 punti e ≥ 30 % rispetto al basale e una riduzione del sottopunteggio relativo al sanguinamento rettale (rectal bleeding subscore, RBS) ≥ 1 o un RBS assoluto ≤ 1] alla settimana 12. Lo studio INSPIRE è stato seguito da uno studio di sospensione randomizzato della durata di 52 settimane, con trattamento di mantenimento sottocutaneo (COMMAND), che ha arruolato i soggetti con risposta clinica a 12 settimane di trattamento di induzione con risankizumab per via endovenosa, costituendo almeno 64 settimane di terapia. INSPIRE Nello studio INSPIRE, 975 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto risankizumab alla dose di 1 200 mg o il placebo, alla settimana 0, settimana 4 e settimana 8. Nello studio INSPIRE, il 52 % (503/975) dei soggetti aveva evidenziato fallimento (risposta inadeguata o intolleranza) di una o più terapie biologiche, inibitori delle JAK e/o modulatori dei recettori S1P. Di questi 503 soggetti, 488 (97 %) avevano evidenziato fallimento di terapie biologiche e 90 (18 %) di inibitori delle JAK. I soggetti arruolati potevano utilizzare una dose stabile di corticosteroidi per via orale (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente), immunomodulatori o aminosalicilati. Al basale nello studio INSPIRE, il 36 % dei soggetti aveva ricevuto corticosteroidi, il 17 % dei soggetti aveva ricevuto immunomodulatori e il 73 % dei soggetti aveva ricevuto aminosalicilati. L’attività di malattia dei pazienti era moderata (aMS ≤ 7) nel 58 % dei soggetti e severa (aMS > 7) nel 42 % dei soggetti. Nello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto l’endpoint primario di remissione clinica secondo l’aMS [definita come sottopunteggio relativo alla frequenza di evacuazione (stool frequency subscore, SFS) ≤ 1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità] alla settimana 12, rispetto al placebo (Tabella 5). I risultati dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari sono riportati nella Tabella 5. Tabella 5. Risultati di efficacia nello studio INSPIRE alla settimana 12 Endpoint Placebo per via endovenosa (N = 325) % Risankizumab 1 200 mg per via endovenosa (N = 650) % Differenza di trattamento (IC al 95 %) Attività di malattia e sintomi della colite ulcerosa Remissione clinicaab 6 % 20 % 14 %f [10 %; 18 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 4 % (N = 170) 11 % (N = 333) 7 % [3 %; 12 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 8 % (N = 155) 30 % (N = 317) 21 % [15 %; 28 %] Risposta clinicac 36 % 64 % 29 %f [22 %; 35 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 31 % (N = 170) 55 % (N = 333) 24 % [15 %; 33 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 41 % (N = 155) 74 % (N = 317) 33 % [24 %, 42 %] Valutazione endoscopica e istologica Guarigione della mucosad 12 % 37 % 24 %f [19 %; 29 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 10 % (N = 170) 26 % (N = 333) 16 % [9 %; 22 %]

Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 14 % (N = 155) 48 % (N = 317) 33 % [26 %; 41 %] Guarigione istologica-endoscopica della mucosae 8 % 24 % 17 %f [12 %; 21 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 7 % (N = 170) 16 % (N = 333) 9 % [3 %; 14 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 8 % (N = 155) 33 % (N = 317) 25 % [18 %; 32 %] a Endpoint primario b Remissione clinica secondo l’aMS: SFS ≤ 1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità c Risposta clinica secondo l’aMS: riduzione rispetto al basale ≥ 2 punti e ≥ 30 % e riduzione dell’RBS ≥ 1 oppure un RBS assoluto ≤ 1 d ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità e ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità e punteggio di Geboes ≤ 3,1 (indicante infiltrazione dei neutrofili in < 5 % delle cripte, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione) f p < 0,00001, differenza tra i trattamenti aggiustata (IC al 95 %) Attività di malattia clinica e sintomi Il punteggio Mayo parziale adattato (partial adapted Mayo score, paMS) è costituito da SFS ed RBS. La risposta clinica secondo il paMS è definita come una riduzione di ≥ 1 punto e ≥ 30 % rispetto al basale e una riduzione dell’RBS ≥ 1 oppure un RBS assoluto ≤ 1. I risultati della risposta clinica secondo il paMS nel tempo, nello studio INSPIRE, sono riportati nella Figura 1. L’insorgenza dell’efficacia è stata rapida, con una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab che hanno raggiunto la risposta clinica già alla settimana 4, in confronto al placebo (rispettivamente 52 % vs 31 %, p < 0,00001). Figura 1. Percentuale di soggetti che raggiungono la risposta clinica secondo il paMS nel tempo, nello studio di induzione INSPIRE Tasso di risposta (%) e IC al 95 % Settimane Placebo per via endovenosa (N = 325) Risankizumab 1 200 mg per via endovenosa (N = 650) Una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, non ha avuto dolore addominale (rispettivamente 36 % vs 26 %, p < 0,01) né urgenza di evacuazione (rispettivamente 44 % vs 28 %, p < 0,00001) alla settimana 12.

Altri sintomi della colite ulcerosa Il numero di episodi di incontinenza fecale a settimana è risultato ridotto in un numero significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, alla settimana 12 (variazione rispetto al basale in risankizumab = 3,8, placebo = 2,2, p = 0,00003). La percentuale di soggetti che non hanno avuto movimenti intestinali notturni è stata significativamente maggiore nei soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, alla settimana 12 (rispettivamente 67 % vs 43 %, p < 0,00001). La percentuale di soggetti che non hanno avuto tenesmo è stata significativamente maggiore nei soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, alla settimana 12 (rispettivamente 49 % vs 30 %, p < 0,00001). Il numero di giorni a settimana con interruzione del sonno dovuta ai sintomi della colite ulcerosa è risultato ridotto in un numero significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, rispetto al placebo, alla settimana 12 (variazione rispetto al basale in risankizumab = 2,5, placebo = 1,5, p < 0,00001). Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa fino alla settimana 12 sono stati significativamente più bassi nei soggetti trattati con risankizumab in confronto al placebo (rispettivamente 1 % vs 6 %, p < 0,00001). Trattamento esteso nei non-responders alla settimana 12 In totale, 141 soggetti che non avevano dimostrato una risposta clinica alla settimana 12 di trattamento di induzione con risankizumab nello studio INSPIRE hanno ricevuto una dose sottocutanea di 180 mg o 360 mg di risankizumab alla settimana 12 e alla settimana 20. Dei 71 soggetti che hanno ricevuto risankizumab 180 mg per via sottocutanea e dei 70 soggetti che hanno ricevuto risankizumab 360 mg per via sottocutanea, rispettivamente il 56 % e il 57 % hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 24. COMMAND Lo studio di mantenimento COMMAND ha valutato 548 soggetti con risposta clinica dopo 12 settimane di trattamento di induzione per via endovenosa con risankizumab nello studio INSPIRE. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere un regime di mantenimento di risankizumab 180 mg per via sottocutanea o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane, o a sospendere l’induzione con risankizumab e ricevere placebo per via sottocutanea ogni 8 settimane per un massimo di 52 settimane. Nello studio COMMAND, il 75 % (411/548) dei soggetti aveva evidenziato fallimento (risposta inadeguata o intolleranza) di una o più terapie biologiche, inibitori delle JAK e/o modulatori dei recettori S1P prima del basale dell’induzione. Di questi 411 soggetti, 407 (99 %) avevano evidenziato fallimento di terapie biologiche e 78 (19 %) di inibitori delle JAK. Nello studio COMMAND, una percentuale significativamente maggiore dei 548 soggetti di cui sopra trattati con risankizumab 180 mg per via sottocutanea o risankizumab 360 mg per via sottocutanea ha raggiunto l’endpoint primario di remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52, rispetto al placebo (vedere Tabella 6). I risultati dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati di efficacia nello studio COMMAND alla settimana 52 (64 settimane dall’inizio della dose di induzione) Endpoint Induzione risankizumab per via endovenosa / placebo per via sottocutanea + (N = 183) % Induzione risankizumab per via endovenosa / risankizumab 180 mg per via sottocutanea (n = 179) % Induzione risankizumab per via endovenosa / risankizumab 360 mg per via sottocutanea (N = 186) % Differenza di trattamento (IC al 97,5 %)++ Induzione risankizumab per via endovenosa / risankizumab 180 mg per via sottocutanea Induzione risankizumab per via endovenosa / risankizumab 360 mg per via sottocutanea Attività di malattia e sintomi della colite ulcerosa Remissione clinicaab 25 % 40 % 38 % 16 %h [6 %; 27 %] 14 %h [4 %; 24 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 23 % (N = 138) 37 % (N = 134) 29 % (N = 139) 13 % [1 %; 26 %] 6 % [-6 %; 18 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 31 % (N = 45) 51 % (N = 45) 62 % (N = 47) 20 % [-3 %; 43 %] 31 % [8 %; 53 %] Mantenimento della remissione clinicac 40 % (N = 53) 70 % (N = 44) 50 % (N = 40) 29 %h [7 %; 51 %] 13 %k [-11 %; 36 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 37 % (N = 35) 65 % (N = 26) 44 % (N = 25) 28 % [0 %; 56 %] 7 % [-22 %; 36 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 44 % (N = 18) 77 % (N = 18) 60 % (N = 15) 33 % [2 %; 67 %] 16 % [-23 %; 54 %] Remissione clinica libera da corticosteroidid 25 % 40 % 37 % 16 % h [6 %; 26 %] 14 % h [3 %; 24 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 23 % (N = 138) 36 % (N = 134) 29 % (N = 139) 13 % [0 %; 25 %] 6 % [-6 %; 18 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 31 % (N = 45) 51 % (N = 45) 60 % (N = 47) 20 % [-3 %; 43 %] 28 % [6 %; 51 %] Risposta clinicae 52 % 68 % 62 % 17 %i [6 %; 28 %] 11 %j [0 %; 23 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 46 % (N = 138) 63 % (N = 134) 57 % (N = 139) 18 % [4 %; 31 %] 11 % [-2 %; 25 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 71 % (N = 45) 82 % (N = 45) 79 % (N = 47) 11 % [-9 %; 31 %] 8 % [-13 %; 28 %] Valutazione endoscopica e istologica Guarigione della mucosaf 32 % 51 % 48 % 20 % h [9 %; 31 %] 17 % h [7 %; 28 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 30 % (N = 138) 48 % (N = 134) 39 % (N = 139) 17 % [4 %; 30 %] 8 % [-4 %; 21 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 36 % (N = 45) 60 % (N = 45) 76 % (N = 47) 24 % [1 %; 47 %] 41 % [19 %; 62 %] Guarigione istologica-endoscopica della mucosag 23 % 43 % 42 % 20 %h [10 %; 31 %] 20 % h [10 %; 30 %]

Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 22 % (N = 138) 39 % (N = 134) 33 % (N = 139) 17 % [5 %; 29 %] 11 % [-1 %; 23 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 29 % (N = 45) 55 % (N = 45) 69 % (N = 47) 26 % [3 %; 49 %] 40 % [19 %; 62 %] + Il gruppo con sola induzione era costituito dai soggetti che avevano raggiunto la risposta clinica alla terapia di induzione con risankizumab ed erano stati randomizzati a ricevere placebo nello studio di mantenimento (COMMAND). ++ Differenza aggiustata per la differenza di trattamento complessiva. a Endpoint primario b Remissione clinica secondo l’aMS: SFS ≤ 1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità c Remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52 tra i soggetti che avevano raggiunto la remissione clinica al termine del trattamento di induzione d Remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52 e libertà da corticosteroidi per ≥ 90 giorni e Risposta clinica secondo l’aMS: riduzione rispetto al basale ≥ 2 punti e ≥ 30 % e riduzione dell’RBS ≥ 1 oppure un RBS assoluto ≤ 1 f ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità g ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità e punteggio di Geboes ≤ 3,1 (indicante infiltrazione dei neutrofili in < 5 % delle cripte, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione) h Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). i Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,01 nominale j Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale k p = 0,2234 Attività di malattia clinica e sintomi Una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, non ha avuto dolore addominale (rispettivamente 47 % vs 30 %, p < 0,001) né urgenza di evacuazione (rispettivamente 54 % vs 31 %, p < 0,00001) alla settimana 52. Una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa /risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa /placebo, non ha avuto urgenza di evacuazione (rispettivamente 49 % vs 31 %, p < 0,001) alla settimana 52, e una percentuale numericamente più elevata di soggetti non ha avuto dolore addominale, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, (rispettivamente 38 % vs 30 %, p = 0,0895) alla settimana 52. Altri sintomi della colite ulcerosa La percentuale di soggetti che non hanno avuto movimenti intestinali notturni è stata maggiore nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, alla settimana 52 (rispettivamente 42 % e 43 % vs 30 %, p < 0,01 e p < 0,001). La percentuale di soggetti che non hanno avuto tenesmo è stata maggiore nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, alla settimana 52 (rispettivamente 37 % e 37 % vs 23 %, p < 0,01). Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa fino alla settimana 52 sono stati numericamente inferiori nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per vi

45 sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo (rispettivamente 0,6 per 100 anni/persona e 1,2 per 100 anni/persona vs 3,1 per 100 anni/persona, p = 0,0949 e p = 0,2531). Valutazione endoscopica e istologica La remissione endoscopica (normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa) è stata definita come ES di 0. Alla settimana 12 dello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore dei soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, ha raggiunto la remissione endoscopica (rispettivamente 11 % vs 3 %, p < 0,00001). Alla settimana 52 dello studio COMMAND, una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, ha raggiunto la remissione endoscopica (rispettivamente 23 % e 24 % vs 15 %, p < 0,05). La guarigione profonda della mucosa è stata definita come ES di 0 e punteggio Geboes < 2,0 (indicativo di assenza di neutrofili nelle cripte o nella lamina propria e nessun aumento degli eosinofili, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione). Alla settimana 12 dello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, ha raggiunto una guarigione profonda della mucosa (rispettivamente 6 % vs 1 %, p < 0,00001). Alla settimana 52 dello studio COMMAND, una percentuale numericamente più elevata di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, ha raggiunto una guarigione profonda della mucosa (rispettivamente 13 % e 16 % vs 10 %, p = 0,2062 e p = 0,0618). Nello studio COMMAND, il mantenimento della guarigione della mucosa alla settimana 52 (ES ≤ 1 senza friabilità) è stato osservato in una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, tra i soggetti che avevano raggiunto una guarigione della mucosa al termine dell’induzione (rispettivamente 74 % e 54 % vs 47 %, p < 0,01 e p = 0,5629). Trattamento di salvataggio Durante lo studio COMMAND, i soggetti con perdita della risposta al trattamento con risankizumab per via sottocutanea hanno ricevuto un trattamento di salvataggio con risankizumab (una singola dose di induzione per via endovenosa, seguita da 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane). Tra questi soggetti, nel gruppo di trattamento con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab 360 mg per via sottocutanea, rispettivamente l’85 % (17/20) e il 74 % (26/35) hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 52. Inoltre, il 24 % (6/25) e il 35 % (13/37) dei soggetti hanno raggiunto la remissione clinica secondo l’aMS, e il 38 % (10/26) e il 45 % (17/38) dei soggetti hanno raggiunto un miglioramento endoscopico alla settimana 52 rispettivamente nel gruppo di trattamento con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab 360 mg per via sottocutanea. Responder alla settimana 24 In totale, 100 soggetti non hanno dimostrato una risposta clinica dopo 12 settimane del trattamento di induzione, hanno ricevuto una dose sottocutanea di 180 mg (N = 56) o 360 mg (N = 44) di risankizumab alla settimana 12 e alla settimana 20, hanno dimostrato una risposta clinica alla settimana 24 e hanno continuato a ricevere risankizumab 180 mg o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per un massimo di 52 settimane nello studio COMMAND. Tra questi soggetti, il 46 % e il 45 % hanno raggiunto la risposta clinica secondo l’aMS alla settimana 52 e il 18 % e il 23 % hanno raggiunto la remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52, rispettivamente per risankizumab 180 mg e 360 mg per via sottocutane

Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita I soggetti trattati con risankizumab hanno raggiunto miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale nel questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale) rispetto al placebo. Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 12 con risankizumab in confronto al placebo sono state rispettivamente 42,6 e 24,3. Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 52 sono state 52,6, 50,3 e 35,0 nei soggetti trattati rispettivamente con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea, risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/placebo. I soggetti trattati con risankizumab hanno riportato un miglioramento significativamente maggiore rispetto al basale nella stanchezza, come misurato dal punteggio FACITF alla settimana 12, rispetto al placebo. Le variazioni del punteggio FACITF dal basale alla settimana 12 con risankizumab in confronto al placebo sono state rispettivamente 7,9 e 3,3. Le variazioni del punteggio FACITF dal basale alla settimana 52 sono state 10,9, 10,3 e 7,0 nei soggetti trattati rispettivamente con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea, risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/placebo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Skyrizi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di risankizumab era simile tra psoriasi a placche e artrite psoriasica e tra malattia di Crohn e colite ulcerosa. Assorbimento Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con un aumento dell’esposizione proporzionale alla dose in un range di dose da 18 a 360 mg e da 0,25 a 1 mg/kg quando somministrato per via sottocutanea, e in un range di dose da 200 a 1 800 mg e da 0,01 a 5 mg/kg quando somministrato per via endovenosa. Dopo somministrazione sottocutanea di risankizumab, il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto fra 3 e 14 giorni dopo la somministrazione, con una biodisponibilità assoluta stimata del 74-89 %. Con la somministrazione di 150 mg alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle stimate allo stato stazionario sono rispettivamente di 12 e di 2 µg/mL. Nei soggetti con malattia di Crohn trattati con una dose di induzione di 600 mg per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 360 mg per via sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, le concentrazioni di picco e di valle mediane massime sono stimate rispettivamente in 156 e 38,8 µg/mL durante il periodo di induzione (settimane 8-12), mentre le concentrazioni di picco e di valle mediane allo stato stazionario sono stimate rispettivamente in 28,0 e 8,13 µg/mL durante il periodo di mantenimento (settimane 40-48). Nei soggetti con colite ulcerosa trattati con una dose di induzione di 1 200 mg per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 180 mg o 360 mg per via sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, le concentrazioni di picco e di valle mediane massime sono stimate rispettivamente in 350 e 87,7 µg/mL durante il periodo di induzione (settimane 812), mentre le concentrazioni di picco e di valle mediane allo stato stazionario sono stimate rispettivamente in 19,6

47 4,64 µg/mL per la dose di 180 mg per via sottocutanea e in 39,2 e 9,29 µg/mL per la dose di 360 mg per via sottocutanea, durante il periodo di mantenimento (settimane 4048). Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) medio (± deviazione standard) di risankizumab era di 11,4 (± 2,7) L negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi, indicando che risankizumab si distribuisce principalmente negli spazi vascolari e interstiziali. In un soggetto tipico di 70 kg con malattia di Crohn, il Vss era di 7,68 L. Biotrasformazione Gli anticorpi terapeutici monoclonali IgG vengono di regola degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche così come avviene per le IgG endogene. Si ritiene che risankizumab non venga metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media (± deviazione standard) di risankizumab era di 0,3 (± 0,1) L/giorno negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. L’emivita media di eliminazione finale di risankizumab variava da 28 a 29 giorni negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. Per un soggetto tipico di 70 kg con malattia di Crohn, la CL era di 0,30 L/giorno e l’emivita di eliminazione finale era di 21 giorni. Quale anticorpo monoclonale IgG1, non si ritiene che risankizumab venga filtrato mediante filtrazione glomerulare nei reni o che venga escreto come molecola intatta nelle urine. Linearità/Non linearità Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con aumento dell’esposizione sistemica (Cmax e AUC) approssimativamente dose-proporzionale negli intervalli di dose valutati da 18 a 360 mg o da 0,25 a 1 mg/kg somministrati per via sottocutanea, e da 200 a 1 800 mg e da 0,01 a 5 mg/kg somministrati per via endovenosa, in soggetti sani o in soggetti con psoriasi, malattia di Crohn o colite ulcerosa. Interazioni Sono stati condotti studi di interazione in soggetti con psoriasi a placche, malattia di Crohn e colite ulcerosa per valutare l’effetto della somministrazione ripetuta di risankizumab sulla farmacocinetica dei substrati sensibili del citocromo P450 (CYP). L’esposizione a caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), metoprololo (substrato del CYP2D6) e midazolam (substrato di CYP3A) dopo il trattamento con risankizumab era comparabile a quella prima del trattamento con risankizumab, indicando l’assenza di interazioni clinicamente significative attraverso questi enzimi. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’esposizione a risankizumab non è stata influenzata da medicinali concomitanti utilizzati da alcuni soggetti con psoriasi a placche durante gli studi clinici. Una simile assenza di impatto da parte dei medicinali concomitanti è stata osservata nella malattia di Crohn o nella colite ulcerosa, sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La farmacocinetica di risankizumab nei soggetti pediatrici di età inferiore a 16 anni non è stata stabilita. Dei 1 574 soggetti con malattia di Crohn esposti a risankizumab, 12 avevano un’età compresa tra 16 e 17 anni. L’esposizione a risankizumab nei soggetti con malattia di Crohn di et

48 compresa tra 16 e 17 anni è risultata simile a quella degli adulti. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è stato rilevato alcun impatto significativo dell’età sull’esposizione a risankizumab. Anziani Dei 2 234 soggetti con psoriasi a placche esposti a risankizumab, 243 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 24 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 1 574 soggetti con malattia di Crohn esposti a risankizumab, 72 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 5 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 1 512 soggetti con colite ulcerosa esposti a risankizumab, 103 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 8 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze nell’esposizione a risankizumab tra soggetti anziani e giovani che ricevevano risankizumab. Pazienti con compromissione renale o epatica Non sono stati effettuati studi specifici per determinare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di risankizumab. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, i livelli sierici di creatinina, la clearance della creatinina o i marker di funzione epatica (ALT/AST/bilirubina) non hanno avuto alcun impatto significativo sulla clearance di risankizumab nei soggetti con psoriasi, malattia di Crohn o colite ulcerosa. Quale anticorpo monoclonale IgG1, risankizumab viene eliminato principalmente attraverso il catabolismo cellulare e non si ritiene che venga sottoposto al metabolismo attraverso gli enzimi epatici del citocromo P450 né che venga eliminato per via renale. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di risankizumab aumentano al crescere del peso corporeo, pertanto potrebbe verificarsi una riduzione dell’efficacia in soggetti con peso corporeo elevato (> 130 kg). Tuttavia, questa osservazione è basata su un numero limitato di soggetti con psoriasi a placche. Il peso corporeo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull’esposizione a risankizumab o sull’efficacia nell’artrite psoriasica, nella malattia di Crohn o nella colite ulcerosa. Non sono attualmente raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso corporeo. Sesso o popolazione La clearance di risankizumab non è stata significativamente influenzata dal sesso o dalla popolazione nei soggetti adulti con psoriasi a placche, malattia di Crohn o colite ulcerosa. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a risankizumab in soggetti cinesi o giapponesi rispetto a soggetti caucasici in studi clinici di farmacocinetica condotti in volontari sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con valutazioni della sicurezza farmacologica, e di uno studio di tossicità dello sviluppo pree post-natale potenziato condotto su scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana, che producevano esposizioni di 10 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 600 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e di 39 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per la malattia di Crohn. Per la colite ulcerosa, le esposizioni erano pari a 5 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 1 200 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e di 65 o 32 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 180 o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane. Nessuno studio è stato condotto con risankizumab sulla mutagenicità o sulla carcinogenicità. In uno studio di tossicità cronica di 26 settimane sulle scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (7 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 600 mg per via endovenosa ogn

49 4 settimane e 28 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per la malattia di Crohn, e 3 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 1 200 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e di 45 o 23 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 180 o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per la colite ulcerosa), non sono state osservate lesioni pre-neoplastiche o neoplastiche, né effetti avversi cardiovascolari o di immunotossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato Acido acetico Trealosio diidrato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni Soluzione diluita per infusione endovenosa La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 20 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C (al riparo dalla luce) o fino a 8 ore a temperatura ambiente (al riparo dalla luce solare). Il periodo di conservazione a temperatura ambiente inizia una volta preparata la soluzione diluita. L’infusione deve essere completata entro 8 ore dalla diluizione nella sacca per infusione. L’esposizione alla luce interna è accettabile durante la conservazione a temperatura ambiente e la somministrazione. Dal punto di vista microbiologico, l’infusione preparata deve essere usata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 20 ore a una temperatura di 2 °C - 8 °C. Non congelare.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

10,0 mL concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino di vetro chiuso da un tappo di gomma bromobutilica rivestita. Skyrizi è disponibile in confezioni contenenti 1 flaconcino.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le soluzioni devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione per rilevare eventuale particolato o alterazione del colore. La soluzione deve essere da incolore a giallo chiaro e da limpida a lievemente opalescente. Il liquido può contenere piccole particelle bianche o trasparenti. Il medicinale e le relative soluzioni diluite non devono essere usati se la soluzione ha cambiato colore o è torbida, o contiene particolato estraneo. Istruzioni per la diluizione Questo medicinale deve essere preparato da un operatore sanitario qualificato, utilizzando una tecnica asettica. Deve essere diluito prima della somministrazione. La soluzione per infusione è preparata mediante diluizione del concentrato in una sacca per infusione endovenosa o in un flacone di vetro contenente destrosio 5% in acqua (D5W) o soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) a una concentrazione finale compresa tra circa 1,2 mg/mL e 6 mg/mL. Per le istruzioni di diluizione basate sull’indicazione del paziente, consultare la tabella seguente. Indicazione Dose di induzione per via endovenosa Numero di flaconcini da 600 mg/10 mL Volume totale di soluzione per infusione di destrosio 5 % o sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) Malattia di Crohn 600 mg 1 100 mL o 250 mL o 500 mL Colite ulcerosa 1 200 mg 2 250 mL o 500 mL Prima di iniziare l’infusione endovenosa, il contenuto della sacca per infusione endovenosa o del flacone di vetro deve essere a temperatura ambiente. Infondere la soluzione diluita nell’arco di almeno un’ora per la dose di 600 mg e di almeno due ore per la dose di 1 200 mg. La soluzione nel flaconcino e la soluzione diluita non devono essere agitate. Ogni flaconcino è solo monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/19/1361/004

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 aprile 2019 Data del rinnovo più recente: 5 gennaio 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Skyrizi 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in cartuccia Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Skyrizi 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia Ciascuna cartuccia contiene 360 mg di risankizumab in 2,4 mL di soluzione. Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in cartuccia Ciascuna cartuccia contiene 180 mg di risankizumab in 1,2 mL di soluzione. Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 90 mg di risankizumab in 1 mL di soluzione. Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 180 mg di risankizumab in 1,2 mL di soluzione. Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Solo 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile Questo medicinale contiene 0,24 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 180 mg e 0,48 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 360 mg. Solo 90 mg soluzione iniettabile Questo medicinale contiene 164 mg di sorbitolo per ogni dose di 360 mg. Questo medicinale contiene 0,8 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 360 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) Skyrizi 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia e 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita L’aspetto della soluzione varia da incolore a giallo e da limpido a lievemente opalescente. Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempit

L’aspetto della soluzione varia da incolore a leggermente giallo e da limpido a lievemente opalescente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Malattia di Crohn Skyrizi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, che hanno manifestato una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia convenzionale o a una terapia biologica. Colite ulcerosa Skyrizi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo, che hanno manifestato una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia convenzionale o a una terapia biologica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni per le quali Skyrizi è indicato. Posologia Malattia di Crohn La dose raccomandata è di 600 mg da somministrare mediante infusione endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8, seguita da una dose di 360 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcun beneficio terapeutico alla settimana 24. Per la posologia dei regimi di somministrazione endovenosa iniziale, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Skyrizi 600 mg concentrato per soluzione per infusione. Colite ulcerosa La dose di induzione raccomandata è di 1 200 mg da somministrare mediante infusione endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8. A partire dalla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, la dose di mantenimento raccomandata si basa sulle caratteristiche cliniche del singolo paziente: • Una dose di 180 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea è raccomandata per i pazienti con un miglioramento adeguato dell’attività della malattia dopo l’induzione • Una dose di 360 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea è raccomandata per i pazienti con un miglioramento inadeguato dell’attività della malattia dopo l’induzione È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcun beneficio terapeutico alla settimana 24. Per la posologia del regime di somministrazione endovenosa iniziale, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Skyrizi 600 mg concentrato per soluzione per infusione.

Mancata somministrazione di una dose In caso di mancata somministrazione di una dose, è necessario effettuarla il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo lo schema prestabilito. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Le informazioni disponibili su soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi specifici per determinare l’impatto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di Skyrizi. In generale, si ritiene che queste condizioni non modifichino significativamente la farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Skyrizi per il trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non può essere formulata alcuna raccomandazione sulla posologia. Pazienti in sovrappeso Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Skyrizi deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. L’iniezione deve essere somministrata nella coscia o nell’addome. Skyrizi non deve essere iniettato in aree dove la cute è sensibile, sede di lividi, eritematosa, ispessita o danneggiata. Skyrizi 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia I pazienti possono somministrarsi da soli Skyrizi dopo aver ricevuto una adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea con l’iniettore on-body. I pazienti devono essere informati di leggere il paragrafo 7 “Istruzioni per l’uso” riportato nel foglio illustrativo prima della somministrazione. Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario. Devono essere iniettate quattro siringhe preriempite per ottenere la dose completa di 360 mg. Le quattro iniezioni devono essere somministrate in differenti zone anatomiche (vedere le istruzioni per la somministrazione fornite con il foglio illustrativo). Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita I pazienti possono somministrarsi da soli Skyrizi dopo aver ricevuto una adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea con la siringa preriempita. I pazienti devono essere informati di leggere il paragrafo 7 “Istruzioni per l’uso” riportato nel foglio illustrativo prima della somministrazione.

Deve essere iniettata una siringa preriempita per somministrare la dose di mantenimento di 180 mg. Devono essere iniettate due siringhe preriempite per somministrare la dose di mantenimento di 360 mg. Le due iniezioni devono essere somministrate in differenti zone anatomiche.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Risankizumab può aumentare il rischio di infezione. Nei pazienti con un’infezione cronica, anamnesi di infezioni ricorrenti o noti fattori di rischio di infezione, risankizumab deve essere usato con cautela. Il trattamento con risankizumab non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione attiva clinicamente importante fino a quando l’infezione non si sia risolta oppure non sia stata adeguatamente trattata. I pazienti trattati con risankizumab devono essere istruiti a consultare un medico se compaiono segni o sintomi di infezione cronica o acuta clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa tale infezione o non risponde alla terapia standard per l’infezione, deve essere strettamente monitorato e risankizumab non deve essere somministrato fino alla risoluzione dell’infezione. Tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con risankizumab, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono risankizumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di una TB attiva. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare risankizumab nei pazienti con anamnesi di TB latente o attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso di trattamento. Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia con risankizumab, deve essere considerato il completamento dell’intero programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. Se un paziente ha ricevuto vaccini vivi (virali o batterici), si raccomanda di attendere almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con risankizumab. I pazienti trattati con risankizumab non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento e per almeno 21 settimane dopo il trattamento (vedere paragrafo 5.2). Ipersensibilità Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, con l'uso di risankizumab (vedere paragrafo 4.8). Se compare una reazione di ipersensibilità grave la somministrazione di risankizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Eccipienti con effetti noti Skyrizi 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia Polisorbato Questo medicinale contiene 0,24 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 180 mg e 0,48 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 360 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per cartuccia, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Polisorbato Questo medicinale contiene 0,8 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 360 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sorbitolo Questo medicinale contiene 164 mg di sorbitolo per ogni dose di 360 mg. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere tenuto in considerazione. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni dose di 360 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Polisorbato Questo medicinale contiene 0,24 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 180 mg e 0,48 mg di polisorbato 20 per ogni dose di 360 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni dose di 180 mg e per ogni dose di 360 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non si ritiene che risankizumab sia metabolizzato attraverso gli enzimi epatici né che venga eliminato per via renale. Non sono attese interazioni tra risankizumab e gli inibitori, gli induttori o i substrati degli enzimi che metabolizzano i medicinali e non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Concomitante terapia immunosoppressiva Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l’efficacia di risankizumab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 21 settimane dopo il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di risankizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di risankizumab durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se risankizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni poco dopo; di conseguenza, un rischio per i lattanti non può essere escluso durante questo breve periodo. Deve essere presa la decisione se interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con risankizumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con risankizumab per la donna. Fertilità L’effetto di risankizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risankizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (15,6 % nella malattia di Crohn e 26,2 % nella colite ulcerosa). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di risankizumab osservate negli studi clinici (Tabella 1) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni delle vie respiratorie superioria Comune Infezioni da Tineab Non comune Follicolite Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche Patologie del sistema nervoso Comune Cefaleac Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Eruzione cutanea Eczema Non comune Orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezzad Reazioni in sede di iniezionee a Comprende: infezione delle vie respiratorie (virale, batterica o non specificata), sinusite (anche acuta), rinite, nasofaringite, faringite (anche virale), tonsillite, laringite, tracheite b Comprende: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicosi, infezioni da Tinea c Comprende: cefalea, cefalea tensiva, cefalea sinusale d Comprende: stanchezza, astenia, malessere e Comprende: lividura in sede di iniezione, eritema, ematoma, emorragia, irritazione, dolore, prurito, reazione, tumefazione, indurimento, ipersensibilità, nodulo, eruzione cutanea, orticaria, vesciche, calore; eritema in sede di infusione, stravaso, reazione, tumefazione Descrizione delle reazioni avverse selezionate Psoriasi Infezioni Nell’intero programma di studi sulla psoriasi comprendente l’esposizione a lungo termine a risankizumab, il tasso di infezioni è stato di 75,5 eventi per 100 anni/persona. La maggior parte dei casi è stata non grave e di intensità lieve o moderata e non ha causato interruzione di risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,7 eventi per 100 anni/persona (vedere paragrafo 4.4). Malattia di Crohn Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato in pazienti con malattia di Crohn trattati con risankizumab è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in tutte le indicazioni. Infezioni Il tasso di infezioni nei dati aggregati derivati dagli studi di induzione di 12 settimane è stato di 83,3 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 600 mg per via endovenosa, rispetto a 117,7 eventi per 100 anni/persona nel placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 3,4 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 600 mg per via endovenosa, rispetto a 16,7 eventi per 100 anni/persona nel placebo (vedere paragrafo 4.4).

Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 57,7 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 76,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 6,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 5,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab (vedere paragrafo 4.4). Colite ulcerosa Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato in pazienti con colite ulcerosa trattati con risankizumab è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in tutte le indicazioni. Infezioni Il tasso di infezioni nei dati aggregati derivati dallo studio di induzione di 12 settimane è stato di 78,3 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 1 200 mg per via endovenosa, rispetto a 74,2 eventi per 100 anni/persona nel placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 3,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 1 200 mg per via endovenosa, rispetto a 5,4 eventi per 100 anni/persona nel placebo (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 67,4 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e di 56,5 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 64,6 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,1 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e di 0,6 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 2,3 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Per i soggetti con malattia di Crohn trattati con risankizumab alle dosi raccomandate di induzione per via endovenosa e di mantenimento per via sottocutanea per un massimo di 64 settimane negli studi clinici sulla malattia di Crohn, gli anticorpi anti-farmaco e gli anticorpi neutralizzanti associati al trattamento sono stati rilevati rispettivamente nel 3,4 % (2/58) e nello 0 % (0/58) dei soggetti valutati. Per i soggetti con colite ulcerosa trattati con risankizumab alle dosi raccomandate di induzione per via endovenosa e di mantenimento per via sottocutanea (180 mg o 360 mg) per un massimo di 64 settimane negli studi clinici sulla colite ulcerosa, gli anticorpi antifarmaco e gli anticorpi neutralizzanti associati al trattamento sono stati rilevati nei soggetti valutati rispettivamente nell’8,9 % (8/90) e nel 6,7 % (6/90) per la dose di 180 mg per via sottocutanea o nel 4,4 % (4/91) e nel 2,2 % (2/91) per la dose di 360 mg per via sottocutanea. Gli anticorpi anti-risankizumab, tra cui anticorpi neutralizzanti, non erano associati a variazioni della risposta clinica o della sicurezza. Anziani Le informazioni sulla sicurezza in soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio de

60 medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente alla ricerca di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di avviare immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC18 Meccanismo d’azione Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), che si lega selettivamente con elevata affinità alla subunità p19 della citochina umana interleuchina 23 (IL-23) senza legarsi a IL-12 e inibisce la sua interazione con il complesso del recettore IL-23. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, risankizumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. Effetti farmacodinamici In uno studio su soggetti con psoriasi, l’espressione dei geni associati alla via IL-23/IL-17 era diminuita nella cute dopo dosi singole di risankizumab. Nelle lesioni psoriasiche, si è osservata anche una riduzione dello spessore epidermico, dell’infiltrazione di cellule infiammatorie e dell’espressione di marcatori di malattia psoriasica. In uno studio di fase 2 su soggetti con malattia di Crohn, l’espressione dei geni associati alla via IL-23/Th17 risultava diminuita nel tessuto intestinale dopo dosi ripetute di risankizumab. Riduzioni della calprotectina fecale (FCP), della proteina C-reattiva (CRP) sierica e di IL-22 sono state inoltre osservate dopo dosi ripetute negli studi di induzione di fase 3 in pazienti con malattia di Crohn. Le riduzioni di FCP, CRP e IL-22 sierica sono state mantenute fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento. In uno studio di fase 2b/3 su soggetti con colite ulcerosa, è stata osservata una riduzione rispetto al basale statisticamente e clinicamente significativa dei biomarcatori infiammatori, FCP e CRP, e del biomarcatore associato alla via IL-23, IL-22 sierica, alla settimana 12 dello studio di induzione. Le riduzioni di FCP, CRP e IL-22 sierica sono state mantenute fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento. Efficacia e sicurezza clinica Malattia di Crohn L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in 1 419 soggetti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I soggetti arruolati avevano un’età pari o superiore a 16 anni, con indice di attività della malattia di Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) compreso tra 220 e 450, una frequenza di evacuazione (Stool Frequency, SF) giornaliera media ≥ 4 e/o punteggio del dolore addominale giornaliero (Daily Abdominal Pain Score, APS) ≥ 2 e punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 o ≥ 4 per malattia ileale isolata, esclusa la componente stenosi, confermato da un revisore centrale.

Sono stati condotti due studi di induzione endovenosa della durata di 12 settimane (ADVANCE e MOTIVATE), che prevedevano un periodo di estensione di 12 settimane per i soggetti che non raggiungevano una risposta clinica SF/APS (riduzione ≥ 30 % del SF e/o riduzione ≥ 30 % del APS e per entrambi nessun peggioramento rispetto al basale) alla settimana 12. Gli studi ADVANCE e MOTIVATE sono stati seguiti da uno studio di sospensione randomizzato della durata di 52 settimane, con trattamento di mantenimento sottocutaneo (FORTIFY), che ha arruolato i soggetti con risposta clinica SF/APS al trattamento di induzione per via endovenosa, costituendo almeno 64 settimane di terapia. ADVANCE e MOTIVATE Negli studi ADVANCE e MOTIVATE, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere risankizumab alla dose di 600 mg (dose raccomandata) o 1 200 mg, o il placebo, alla settimana 0, settimana 4 e settimana 8. Nello studio ADVANCE, il 58 % (491/850) dei soggetti aveva fallito o era intollerante al trattamento con una o più terapie biologiche (precedente fallimento biologico), mentre il 42 % (359/850) aveva fallito o era intollerante alle terapie convenzionali, ma non alle terapie biologiche (senza precedente fallimento biologico). Nello studio ADVANCE, tra i soggetti senza precedente fallimento biologico, l’87 % (314/359) era naïve alla terapia biologica, mentre il restante 13 % aveva ricevuto un medicinale biologico ma non aveva mai evidenziato fallimento terapeutico né dimostrato intolleranza. Tutti i pazienti nello studio MOTIVATE avevano evidenziato un precedente fallimento biologico. In entrambi gli studi, una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto gli endpoint co-primari di remissione clinica alla settimana 12 e di risposta endoscopica alla settimana 12, rispetto al placebo. La risposta clinica SF/APS potenziata e la remissione clinica erano significative già alla settimana 4 nei soggetti trattati con risankizumab e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 12 (Tabella 2). Tabella 2. Risultati di efficacia negli studi ADVANCE e MOTIVATE ADVANCE MOTIVATE Placebo per via endovenosa (N = 175) % Risankizumab 600 mg per via endovenosa (N = 336) % Differenza di trattamento d (IC al 95 %) Placebo per via endovenosa (N = 187) % Risankizumab 600 mg per via endovenosa (N = 191) % Differenza di trattamentod (IC al 95 %) Endpoint co-primari Remissione clinica alla settimana 12e 22 % 43 % 22 % [14 %; 30 %]a 19 % 35 % 15 % [6 %; 24 %]b Risposta endoscopica alla settimana 12f 12 % 40 % 28 % [21 %; 35 %]a 11 % 29 % 18 % [10 %; 25 %]a Endpoint supplementari Risposta clinica SF/APS potenziata alla settimana 4g 31 % 46 % 15 % [6 %; 23 %]b 32 % 45 % 14 % [4 %; 23 %]c Risposta clinica SF/APS potenziata alla settimana 12g 42 % 63 % 21 % [12 %; 30 %]a 39 % 62 % 23 % [13 %; 33 %]

CDAI < 150 alla settimana 4 10 % 18 % 8 % [1 %; 14 %]c 11 % 21 % 10 % [2 %; 17 %]c CDAI < 150 alla settimana 12 25 % 45 % 21 % [12 %; 29 %]a 20 % 42 % 22 % [13 %; 31 %]a Guarigione della mucosa alla settimana 12h (N = 173) 8 % (N = 336) 21 % 14 % [8 %; 19 %]a (N = 186) 4 % (N = 190) 14 % 9 % [4 %; 15 %]b Remissione endoscopica alla settimana 12i 9 % 24 % 15 % [9 %; 21 %]a 4 % 19 % 15 % [9 %; 21 %]a a Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p < 0,001). b Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). c Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale. d Differenza di trattamento aggiustata. e Remissione clinica basata su SF/APS: SF giornaliera media ≤ 2,8 senza peggioramento rispetto al basale e punteggio AP giornaliero medio ≤ 1 senza peggioramento rispetto al basale. f Risposta endoscopica: riduzione del SES-CD maggiore del 50% rispetto al basale, o riduzione di almeno 2 punti per i soggetti con punteggio al basale pari a 4 e malattia ileale isolata. g Risposta clinica SF/APS potenziata: riduzione ≥ 60 % dell’SF giornaliera media e/o riduzione ≥ 35 % del punteggio AP giornaliero medio, per entrambi senza peggioramento rispetto al basale, e/o remissione clinica. h Guarigione della mucosa: sottopunteggio superficie ulcerata SES-CD pari a 0 nei soggetti con sottopunteggio di ≥ 1 al basale. i Remissione endoscopica: SES-CD ≤ 4 e riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale e nessun sottopunteggio maggiore di 1 in alcuna variabile individuale. Alla settimana 12, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab ha conseguito una riduzione di almeno 100 punti nel CDAI al basale, rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001). Alla settimana 12, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto sia una risposta clinica SF/APS potenziata sia una risposta endoscopica, rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001). I risultati degli endpoint co-primari per i sottogruppi (non aggiustati per molteplicità) dei soggetti con e senza precedente fallimento biologico sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia alla settimana 12 nei sottogruppi di soggetti con precedente fallimento biologico e nei soggetti senza precedente fallimento biologico nello studio ADVANCE ADVANCE Placebo per via endovenosa Risankizumab 600 mg Differenza di trattamento (IC al 95 %) Remissione clinica secondo il punteggio SF/AP Precedente fallimento biologico 23 % (N = 97) 41 % (N = 195) 18 % [7 %; 29 %] Senza precedente fallimento biologico 21 % (N = 78) 48 % (N = 141) 27 % [15 %; 39 %] Risposta endoscopica Precedente fallimento biologico 11 % (N = 97) 33 % (N = 195) 21 % [12 %; 31 %] Senza precedente fallimento biologico 13 % (N = 78) 50 % (N = 141) 38 % [27 %; 49 %] Nello studio ADVANCE, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab con e senza precedente fallimento biologico ha conseguito un CDAI < 150 rispetto al placebo (con precedente fallimento biologico, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; senza precedente fallimento biologico, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %). Ricoveri ospedalieri correlati alla malattia di Crohn I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla malattia di Crohn fino alla settimana 12 sono stati più bassi nei soggetti trattati con risankizumab rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01). FORTIFY Lo studio di mantenimento FORTIFY ha valutato 462 soggetti con risposta clinica SF/APS a 12 settimane di trattamento di induzione con risankizumab per via endovenosa negli studi ADVANCE e MOTIVATE. I soggetti sono stati randomizzati a continuare a ricevere un regime di mantenimento di risankizumab 360 mg per via sottocutanea (dose raccomandata) o risankizumab 180 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane, oppure a interrompere il trattamento di induzione con risankizumab e ricevere placebo per via sottocutanea ogni 8 settimane per un periodo fino a 52 settimane. Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica alla settimana 52 e la risposta endoscopica alla settimana 52. Gli endpoint co-primari sono stati misurati anche nei soggetti con e senza precedente fallimento biologico (vedere Tabella 4).

Tabella 4. Risultati di efficacia nello studio FORTIFY alla settimana 52 (64 settimane dall’inizio della dose di induzione) FORTIFY Induzione endovenosa risankizumab /placebo per via sottocutaneaf (N = 164) % Induzione endovenosa risankizumab /risankizumab 360 mg per via sottocutanea (N = 141) % Differenza di trattamento (IC al 95 %) Endpoint co-primari Remissione clinica 40 % 52 % 15 % [5 %; 25 %]a,g Precedente fallimento biologico 34 % (N = 123) 48 % (N = 102) 14 % [1 %; 27 %] Senza precedente fallimento biologico 56 % (N = 41) 62 % (N = 39) 5 %[-16 %; 27 %] Risposta endoscopica 22 % 47 % 28 % [19 %; 37 %]b,g Precedente fallimento biologico 20 % (N = 123) 44 % (N = 102) 23 % [11 %; 35 %] Senza precedente fallimento biologico 27 % (N = 41) 54 % (N = 39) 27 % [6 %; 48 %] Endpoint supplementari Risposta clinica SF/APS potenziata 49 % 59 % 13 % [2 %; 23 %]e,g Mantenimento della remissione clinicah (N = 91) 51% (N = 72) 69% 21 % [6 %; 35 %]d,g Remissione endoscopica 13 % 39 % 28 % [20 %; 37 %]c,g Guarigione della mucosa (N = 162) 10 % (N = 141) 31 % 22 % [14 %; 30 %]c,g a Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). b Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p < 0,001). c Confronto risankizumab vs placebo p < 0,001 nominale senza controllo degli errori di tipo I. d Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,01 nominale senza controllo degli errori di tipo I. e Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale senza controllo degli errori di tipo I. f Il gruppo sottoposto al solo trattamento di induzione era composto dai soggetti che avevano raggiunto una risposta clinica alla terapia di induzione con risankizumab e che sono stati randomizzati a ricevere il placebo nello studio di mantenimento (FORTIFY). g Differenza di trattamento aggiustata. h Mantenimento della remissione clinica: remissione clinica alla settimana 52 in soggetti con remissione clinica alla settimana 0. Remissione profonda (remissione clinica e remissione endoscopica) alla settimana 52 è stata osservata in percentuali più elevate nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea, rispetto ai soggetti che avevano ricevuto risankizumab per via endovenosa/placebo per via sottocutanea (rispettivamente 28 % vs 10 %, p < 0,001 nominale). Alla settimana 52 una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea ha conseguito un CDAI < 150, rispetto a risankizumab per via endovenosa/placebo per via sottocutanea (rispettivamente 52 % vs 41 %, p < 0,01 nominale).Una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea ha conseguito una riduzione di almeno 100 punti del punteggio CDAI basale, rispetto ai soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/placebo per via sottocutanea (rispettivamente 62 % vs 48 %, p < 0,01 nominale).

65 91 soggetti che non avevano evidenziato una risposta clinica SF/APS 12 settimane dopo l’induzione con risankizumab negli studi ADVANCE e MOTIVATE hanno ricevuto una dose di 360 mg di risankizumab per via sottocutanea alla settimana 12 e alla settimana 20. Di questi soggetti, il 64 % (58/91) ha raggiunto una risposta clinica SF/APS alla settimana 24; 33 dei soggetti con risposta clinica SF/APS sono stati arruolati nello studio FORTIFY e hanno continuato a ricevere risankizumab 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per un periodo fino a 52 settimane. Tra questi soggetti, il 55 % (18/33) ha raggiunto la remissione clinica e il 45 % (15/33) la risposta endoscopica alla settimana 52. Nel corso dello studio FORTIFY, 30 soggetti hanno avuto una perdita della risposta al trattamento con risankizumab 360 mg per via sottocutanea e sono stati sottoposti a trattamento di salvataggio con risankizumab (dose singola di 1 200 mg per via endovenosa, seguita da 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane). Di questi soggetti, il 57 % (17/30) ha raggiunto la risposta clinica SF/APS alla settimana 52. Inoltre, il 20 % (6/30) e il 34 % (10/29) dei soggetti hanno raggiunto rispettivamente la remissione clinica e la risposta endoscopica alla settimana 52. Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante il questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) e il questionario breve sullo stato di salute a 36 voci (36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Il miglioramento della stanchezza è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale del trattamento nelle patologie croniche relativa alla stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). La capacità lavorativa è stata valutata mediante il questionario sulla capacità di lavorare e svolgere le normali attività quotidiane nella malattia di Crohn (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD, Questionnaire). Alla settimana 12 degli studi ADVANCE e MOTIVATE, i soggetti trattati con risankizumab hanno raggiunto miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale del punteggio totale IBDQ, di tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale), del punteggio riassuntivo delle componenti fisiche e psichiche SF-36, di FACIT-stanchezza e WPAI-CD, in confronto al placebo. Per WPAI-CD, maggiori riduzioni della compromissione durante l’attività lavorativa, della compromissione della capacità lavorativa generale e compromissione dell’attività sono state dimostrate nello studio ADVANCE, e una maggiore riduzione della compromissione dell’attività è stata dimostrata nello studio MOTIVATE. Tali miglioramenti sono stati mantenuti nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab per via sottocutanea nello studio FORTIFY fino alla settimana 52. Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in soggetti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I soggetti arruolati avevano un’età compresa tra ≥ 18 e ≤ 80 anni, con punteggio Mayo adattato (adapted Mayo Score, aMS) da 5 a 9 (utilizzando il sistema di valutazione Mayo, escludendo il Physician’s Global Assessment), con un sottopunteggio endoscopico (endoscopic subscore, ES) di 2 o 3 secondo l’endoscopia allo screening, confermato da revisione centrale. Lo studio di induzione endovenosa della durata di 12 settimane (INSPIRE) prevedeva un periodo di estensione di 12 settimane per i soggetti che non raggiungevano una risposta clinica [definita come una riduzione dell’aMS ≥ 2 punti e ≥ 30 % rispetto al basale e una riduzione del sottopunteggio relativo al sanguinamento rettale (rectal bleeding subscore, RBS) ≥ 1 o un RBS assoluto ≤ 1] alla settimana 12. Lo studio INSPIRE è stato seguito da uno studio di sospensione randomizzato della durata di 52 settimane, con trattamento di mantenimento sottocutaneo (COMMAND), che ha arruolato i soggetti con risposta clinica a 12 settimane di trattamento di induzione con risankizumab per via endovenosa, costituendo almeno 64 settimane di terapia.

INSPIRE Nello studio INSPIRE, 975 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto risankizumab alla dose di 1 200 mg o il placebo, alla settimana 0, settimana 4 e settimana 8. Nello studio INSPIRE, il 52 % (503/975) dei soggetti aveva evidenziato fallimento (risposta inadeguata o intolleranza) di una o più terapie biologiche, inibitori delle JAK e/o modulatori dei recettori S1P. Di questi 503 soggetti, 488 (97 %) avevano evidenziato fallimento di terapie biologiche e 90 (18 %) di inibitori delle JAK. I soggetti arruolati potevano utilizzare una dose stabile di corticosteroidi per via orale (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente), immunomodulatori o aminosalicilati. Al basale nello studio INSPIRE, il 36 % dei soggetti aveva ricevuto corticosteroidi, il 17 % dei soggetti aveva ricevuto immunomodulatori e il 73 % dei soggetti aveva ricevuto aminosalicilati. L’attività di malattia dei pazienti era moderata (aMS ≤ 7) nel 58 % dei soggetti e severa (aMS > 7) nel 42 % dei soggetti. Nello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto l’endpoint primario di remissione clinica secondo l’aMS [definita come sottopunteggio relativo alla frequenza di evacuazione (stool frequency subscore, SFS) ≤ 1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità] alla settimana 12, rispetto al placebo (Tabella 5). I risultati dell’endpoint primario e degli endpoint secondari chiave sono riportati nella Tabella 5. Tabella 5. Risultati di efficacia nello studio INSPIRE alla settimana 12 Endpoint Placebo per via endovenosa (N = 325) % Risankizumab 1 200 mg per via endovenosa (N = 650) % Differenza di trattamento (IC al 95 %) Attività di malattia e sintomi della colite ulcerosa Remissione clinicaab 6 % 20 % 14 %f [10 %; 18 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 4 % (N = 170) 11 % (N = 333) 7 % [3 %; 12 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 8 % (N = 155) 30 % (N = 317) 21 % [15 %; 28 %] Risposta clinicac 36 % 64 % 29 %f [22 %; 35 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 31 % (N = 170) 55 % (N = 333) 24 % [15 %; 33 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 41 % (N = 155) 74 % (N = 317) 33 % [24 %, 42 %] Valutazione endoscopica e istologica Guarigione della mucosad 12 % 37 % 24 %f [19 %; 29 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 10 % (N = 170) 26 % (N = 333) 16 % [9 %; 22 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 14 % (N = 155) 48 % (N = 317) 33 % [26 %; 41 %] Guarigione istologica-endoscopica della mucosae 8 % 24 % 17 %f [12 %; 21 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 7 % (N = 170) 16 % (N = 333) 9 % [3 %; 14 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 8 % (N = 155) 33 % (N = 317) 25 % [18 %; 32 %] a Endpoint primari

67 b Remissione clinica secondo l’aMS: SFS ≤ 1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità c Risposta clinica secondo l’aMS: riduzione rispetto al basale ≥ 2 punti e ≥ 30 % e riduzione dell’RBS ≥ 1 oppure un RBS assoluto ≤ 1 d ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità e ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità e punteggio di Geboes ≤ 3,1 (indicante infiltrazione dei neutrofili in < 5 % delle cripte, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione) f p < 0,00001, differenza tra i trattamenti aggiustata (IC al 95 %) Attività di malattia clinica e sintomi Il punteggio Mayo parziale adattato (partial adapted Mayo score, paMS) è costituito da SFS ed RBS. La risposta clinica secondo il paMS è definita come una riduzione di ≥ 1 punto e ≥ 30 % rispetto al basale e una riduzione dell’RBS ≥ 1 oppure un RBS assoluto ≤ 1. I risultati della risposta clinica secondo il paMS nel tempo, nello studio INSPIRE, sono riportati nella Figura 1. L’insorgenza dell’efficacia è stata rapida con una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab che hanno raggiunto la risposta clinica già alla settimana 4, in confronto al placebo (rispettivamente 52 % vs 31 %, p < 0,00001). Figura 1. Percentuale di soggetti che raggiungono la risposta clinica secondo il paMS nel tempo, nello studio di induzione INSPIRE Tasso di risposta (%) e IC al 95 % Settimane Placebo per via endovenosa (N = 325) Risankizumab 1 200 mg per via endovenosa (N = 650) Una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, non ha avuto dolore addominale (rispettivamente 36 % vs 26 %, p < 0,01) né urgenza dell’evacuazione (rispettivamente 44 % vs 28 %, p < 0,00001) alla settimana 12. Altri sintomi della colite ulcerosa Il numero di episodi di incontinenza fecale a settimana è risultato ridotto in un numero significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, alla settimana 12 (variazione rispetto al basale in risankizumab = 3,8, placebo = 2,2, p = 0,00003). La percentuale di soggetti che non hanno avuto movimenti intestinali notturni è stata significativamente maggiore nei soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, alla settimana 12 (rispettivamente 67 % vs 43 %, p < 0,00001). La percentuale di soggetti che non hanno avuto tenesmo è stata significativamente maggiore nei soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, alla settimana 12 (rispettivamente 49 % vs 30 %, p < 0,00001).

Il numero di giorni a settimana con interruzione del sonno dovuta ai sintomi della colite ulcerosa è risultato ridotto in un numero significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, rispetto al placebo, alla settimana 12 (variazione rispetto al basale in risankizumab = 2,5, placebo = 1,5, p < 0,00001). Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa fino alla settimana 12 sono stati significativamente più bassi nei soggetti trattati con risankizumab in confronto al placebo (rispettivamente 1 % vs 6 %, p < 0,00001). Trattamento esteso nei non-responders alla settimana 12 In totale, 141 soggetti che non avevano dimostrato una risposta clinica alla settimana 12 di trattamento di induzione con risankizumab nello studio INSPIRE hanno ricevuto una dose sottocutanea di 180 mg o 360 mg di risankizumab alla settimana 12 e alla settimana 20. Dei 71 soggetti che hanno ricevuto risankizumab 180 mg per via sottocutanea e dei 70 soggetti che hanno ricevuto risankizumab 360 mg per via sottocutanea, rispettivamente il 56 % e il 57 % hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 24. COMMAND Lo studio di mantenimento COMMAND ha valutato 548 soggetti con risposta clinica dopo 12 settimane di trattamento di induzione per via endovenosa con risankizumab nello studio INSPIRE. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere un regime di mantenimento di risankizumab 180 mg per via sottocutanea o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane, o a sospendere l’induzione con risankizumab e ricevere placebo per via sottocutanea ogni 8 settimane per un massimo di 52 settimane. Nello studio COMMAND, il 75 % (411/548) dei soggetti aveva evidenziato fallimento (risposta inadeguata o intolleranza) di una o più terapie biologiche, inibitori delle JAK e/o modulatori dei recettori S1P prima del basale dell’induzione. Di questi 411 soggetti, 407 (99 %) avevano evidenziato fallimento di terapie biologiche e 78 (19 %) di inibitori delle JAK. Nello studio COMMAND, una percentuale significativamente maggiore dei 548 soggetti di cui sopra trattati con risankizumab 180 mg per via sottocutanea o risankizumab 360 mg per via sottocutanea ha raggiunto l’endpoint primario di remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52, rispetto al placebo (vedere Tabella 6). I risultati dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari sono riportati nella Tabella 6. Tabella 6. Risultati di efficacia nello studio COMMAND alla settimana 52 (64 settimane dall’inizio della dose di induzione) Endpoint Induzione risankizumab per via endovenosa/ placebo per via sottocutanea+ (N = 183) % Induzione risankizumab per via endovenosa/ risankizumab 180 mg per via sottocutanea (n = 179) % Induzione risankizumab per via endovenosa/ risankizumab 360 mg per via sottocutanea (N = 186) % Differenza di trattamento (IC al 97,5 %)++ Induzione risankizumab per via endovenosa/ risankizumab 180 mg per via sottocutanea Induzione risankizumab per via endovenosa/ risankizumab 360 mg per via sottocutanea Attività di malattia e sintomi della colite ulcerosa Remissione clinicaab 25 % 40 % 38 % 16 %h [6 %; 27 %] 14 %h [4 %; 24 %]

Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 23 % (N = 138) 37 % (N = 134) 29 % (N = 139) 13 % [1 %; 26 %] 6 % [-6 %; 18 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 31 % (N = 45) 51 % (N = 45) 62 % (N = 47) 20 % [-3 %; 43 %] 31 % [8 %; 53 %] Mantenimento della remissione clinicac 40 % (N = 53) 70 % (N = 44) 50 % (N = 40) 29 %h [7 %; 51 %] 13 %k [-11 %; 36 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 37 % (N = 35) 65 % (N = 26) 44 % (N = 25) 28 % [0 %; 56 %] 7 % [-22 %; 36 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 44 % (N = 18) 77 % (N = 18) 60 % (N = 15) 33 % [-2 %; 67 %] 16 % [-23 %; 54 %] Remissione clinica libera da corticosteroidid 25 % 40 % 37 % 16 % h [6 %; 26 %] 14 % h [3 %; 24 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 23 % (N = 138) 36 % (N = 134) 29 % (N = 139) 13 % [0 %; 25 %] 6 % [-6 %; 18 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 31 % (N = 45) 51 % (N = 45) 60 % (N = 47) 20 % [-3 %; 43 %] 28 % [6 %; 51 %] Risposta clinicae 52 % 68 % 62 % 17 %i [6 %; 28 %] 11 %j [0 %; 23 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 46 % (N = 138) 63 % (N = 134) 57 % (N = 139) 18 % [4 %; 31 %] 11 % [-2 %; 25 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 71 % (N = 45) 82 % (N = 45) 79 % (N = 47) 11 % [-9 %; 31 %] 8 % [-13 %; 28 %] Valutazione endoscopica e istologica Guarigione della mucosaf 32 % 51 % 48 % 20 % h [9 %; 31 %] 17 % h [7 %; 28 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 30 % (N = 138) 48 % (N = 134) 39 % (N = 139) 17 % [4 %; 30 %] 8 % [-4 %; 21 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 36 % (N = 45) 60 % (N = 45) 76 % (N = 47) 24 % [1 %; 47 %] 41 % [19 %; 62 %] Guarigione istologica-endoscopica della mucosag 23 % 43 % 42 % 20 %h [10 %; 31 %] 20 % h [10 %; 30 %] Con fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 22 % (N = 138) 39 % (N = 134) 33 % (N = 139) 17 % [5 %; 29 %] 11 % [-1 %; 23 %] Senza fallimento di biologico e/o inibitori delle JAK 29 % (N = 45) 55 % (N = 45) 69 % (N = 47) 26 % [3 %; 49 %] 40 % [19 %; 62 %] + Il gruppo con sola induzione era costituito dai soggetti che avevano raggiunto la risposta clinica alla terapia di induzione con risankizumab ed erano stati randomizzati a ricevere placebo nello studio di mantenimento (COMMAND). ++ Differenza aggiustata per la differenza di trattamento complessiva. a Endpoint primario b Remissione clinica secondo l’aMS: SFS ≤ 1 e non superiore al basale, RBS = 0 ed ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità c Remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52 tra i soggetti che avevano raggiunto la remissione clinica al termine del trattamento di induzione d Remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52 e libertà da corticosteroidi per ≥ 90 giorn

70 e Risposta clinica secondo l’aMS: riduzione rispetto al basale ≥ 2 punti e ≥ 30 % e riduzione dell’RBS ≥ 1 oppure un RBS assoluto ≤ 1 f ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità g ES ≤ 1 senza evidenza di friabilità e punteggio di Geboes ≤ 3,1 (indicante infiltrazione dei neutrofili in < 5 % delle cripte, assenza di distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione) h Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). i Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,01 nominale j Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale k p = 0,2234 Attività di malattia clinica e sintomi Una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, non ha avuto dolore addominale (rispettivamente 47 % vs 30 %, p < 0,001) né urgenza di evacuazione (rispettivamente 54 % vs 31 %, p < 0,00001) alla settimana 52. Una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, non ha avuto urgenza di evacuazione (rispettivamente 49 % vs 31 %, p < 0,001) alla settimana 52, e una percentuale numericamente più elevata di soggetti non ha avuto dolore addominale, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, (rispettivamente 38 % vs 30 %, p = 0,0895) alla settimana 52. Altri sintomi della colite ulcerosa La percentuale di soggetti che non hanno avuto movimenti intestinali notturni è stata maggiore nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, alla settimana 52 (rispettivamente 42 % e 43 % vs 30 %, p < 0,01 e p < 0,001). La percentuale di soggetti che non hanno avuto tenesmo è stata maggiore nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, alla settimana 52 (rispettivamente 37 % e 37 % vs 23 %, p < 0,01). Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa fino alla settimana 52 sono stati numericamente inferiori nei soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo (rispettivamente 0,6 per 100 anni/persona e 1,2 per 100 anni/persona vs 3,1 per 100 anni/persona, p = 0,0949 e p = 0,2531). Valutazione endoscopica e istologica La remissione endoscopica (normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa) è stata definita come ES di 0. Alla settimana 12 dello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore dei soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, ha raggiunto la remissione endoscopica (rispettivamente 11 % vs 3 %, p < 0,00001). Alla settimana 52 dello studio COMMAND, una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, ha raggiunto la remissione endoscopica (rispettivamente 23 % e 24 % vs 15 %, p < 0,05).

La guarigione profonda della mucosa è stata definita come ES di 0 e punteggio Geboes < 2,0 (indicativo di assenza di neutrofili nelle cripte o nella lamina propria e nessun aumento degli eosinofili, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione). Alla settimana 12 dello studio INSPIRE, una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con risankizumab, in confronto al placebo, ha raggiunto una guarigione profonda della mucosa (rispettivamente 6 % vs 1 %, p < 0,00001). Alla settimana 52 dello studio COMMAND, una percentuale numericamente più elevata di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, ha raggiunto una guarigione profonda della mucosa (rispettivamente 13 % e 16 % vs 10 %, p = 0,2062 e p = 0,0618). Nello studio COMMAND, il mantenimento della guarigione della mucosa alla settimana 52 (ES ≤ 1 senza friabilità) è stato osservato in una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea, in confronto a risankizumab per via endovenosa/placebo, tra i soggetti che avevano raggiunto una guarigione della mucosa al termine dell’induzione (rispettivamente 74 % e 54 % vs 47 %, p < 0,01 e p = 0,5629). Trattamento di salvataggio Durante lo studio COMMAND, i soggetti con perdita della risposta al trattamento con risankizumab per via sottocutanea hanno ricevuto un trattamento di salvataggio con risankizumab (una singola dose di induzione per via endovenosa, seguita da 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane). Tra questi soggetti, nel gruppo di trattamento con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab 360 mg per via sottocutanea, rispettivamente l’85 % (17/20) e il 74 % (26/35) hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 52. Inoltre, il 24 % (6/25) e il 35 % (13/37) dei soggetti hanno raggiunto la remissione clinica secondo l’aMS, e il 38 % (10/26) e il 45 % (17/38) dei soggetti hanno raggiunto un miglioramento endoscopico alla settimana 52 rispettivamente nel gruppo di trattamento con risankizumab 180 mg per via sottocutanea e risankizumab 360 mg per via sottocutanea Responder alla settimana 24 In totale, 100 soggetti non hanno dimostrato una risposta clinica dopo 12 settimane del trattamento di induzione, hanno ricevuto una dose sottocutanea di 180 mg (N = 56) o 360 mg (N = 44) di risankizumab alla settimana 12 e alla settimana 20, hanno dimostrato una risposta clinica alla settimana 24 e hanno continuato a ricevere risankizumab 180 mg o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per un massimo di 52 settimane nello studio COMMAND. Tra questi soggetti, il 46 % e il 45 % hanno raggiunto la risposta clinica secondo l’aMS alla settimana 52 e il 18 % e il 23 % hanno raggiunto la remissione clinica secondo l’aMS alla settimana 52, rispettivamente per risankizumab 180 mg e 360 mg per via sottocutanea Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita I soggetti trattati con risankizumab hanno raggiunto miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale nel questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale) rispetto al placebo. Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 12 con risankizumab in confronto al placebo sono state rispettivamente 42,6 e 24,3. Le variazioni del punteggio totale IBDQ dal basale alla settimana 52 sono state 52,6, 50,3 e 35,0 nei soggetti trattati rispettivamente con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea, risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/placebo. I soggetti trattati con risankizumab hanno riportato un miglioramento significativamente maggiore rispetto al basale nella stanchezza, come misurato dal punteggio FACITF alla settimana 12, rispetto al placebo. Le variazioni del punteggio FACITF dal basale alla settimana 12 con risankizumab i

72 confronto al placebo sono state rispettivamente 7,9 e 3,3. Le variazioni del punteggio FACITF dal basale alla settimana 52 sono state 10,9, 10,3 e 7,0 nei soggetti trattati rispettivamente con risankizumab per via endovenosa/risankizumab 180 mg per via sottocutanea, risankizumab per via endovenosa/risankizumab 360 mg per via sottocutanea e risankizumab per via endovenosa/placebo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Skyrizi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di risankizumab era simile tra psoriasi a placche e artrite psoriasica e tra malattia di Crohn e colite ulcerosa. Assorbimento Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con un aumento dell’esposizione proporzionale alla dose in un range di dose da 18 a 360 mg e da 0,25 a 1 mg/kg quando somministrato per via sottocutanea, e in un range di dose da 200 a 1 800 mg e da 0,01 a 5 mg/kg quando somministrato per via endovenosa. Dopo somministrazione sottocutanea di risankizumab, il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto fra 3 e 14 giorni dopo la somministrazione, con una biodisponibilità assoluta stimata del 74-89 %. Con la somministrazione di 150 mg alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle stimate allo stato stazionario sono rispettivamente di 12 e di 2 µg/mL. Nei soggetti con malattia di Crohn trattati con una dose di induzione di 600 mg per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 360 mg per via sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, le concentrazioni di picco e di valle mediane massime sono stimate rispettivamente in 156 e 38,8 µg/mL durante il periodo di induzione (settimane 8-12), mentre le concentrazioni di picco e di valle mediane allo stato stazionario sono stimate rispettivamente in 28,0 e 8,13 µg/mL durante il periodo di mantenimento (settimane 40-48). Nei soggetti con colite ulcerosa trattati con una dose di induzione di 1 200 mg per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 180 mg o 360 mg per via sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, le concentrazioni di picco e di valle mediane massime sono stimate rispettivamente in 350 e 87,7 µg/mL durante il periodo di induzione (settimane 812), mentre le concentrazioni di picco e di valle mediane allo stato stazionario sono stimate rispettivamente in 19,6 e 4,64 µg/mL per la dose di 180 mg per via sottocutanea e in 39,2 e 9,29 µg/mL per la dose di 360 mg per via sottocutanea, durante il periodo di mantenimento (settimane 4048). Distribuzione Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) medio (± deviazione standard) di risankizumab era di 11,4 (± 2,7) L negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi, indicando che risankizumab si distribuisce principalmente negli spazi vascolari e interstiziali. In un soggetto tipico di 70 kg con malattia di Crohn, il Vss era di 7,68 L. Biotrasformazione Gli anticorpi terapeutici monoclonali IgG vengono di regola degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche così come avviene per le IgG endogene. Si ritiene che risankizumab non venga metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione La clearance (CL) sistemica media (± deviazione standard) di risankizumab era di 0,3 (± 0,1) L/giorno negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. L’emivita media di eliminazione finale di risankizumab variava da 28 a 29 giorni negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. Per un soggetto tipico di 70 kg con malattia di Crohn, la CL era di 0,30 L/giorno e l’emivita di eliminazione finale era di 21 giorni. Quale anticorpo monoclonale IgG1, non si ritiene che risankizumab venga filtrato mediante filtrazione glomerulare nei reni o che venga escreto come molecola intatta nelle urine. Linearità/Non linearità Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con aumento dell’esposizione sistemica (Cmax e AUC) approssimativamente dose-proporzionale negli intervalli di dose valutati da 18 a 360 mg o da 0,25 a 1 mg/kg somministrati per via sottocutanea, e da 200 a 1 800 mg e da 0,01 a 5 mg/kg somministrati per via endovenosa, in soggetti sani o in soggetti con psoriasi, malattia di Crohn o colite ulcerosa. Interazioni Sono stati condotti studi di interazione in soggetti con psoriasi a placche, malattia di Crohn e colite ulcerosa per valutare l’effetto della somministrazione ripetuta di risankizumab sulla farmacocinetica dei substrati sensibili del citocromo P450 (CYP). L’esposizione a caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), metoprololo (substrato del CYP2D6) e midazolam (substrato di CYP3A) dopo il trattamento con risankizumab era comparabile a quella prima del trattamento con risankizumab, indicando l’assenza di interazioni clinicamente significative attraverso questi enzimi. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’esposizione a risankizumab non è stata influenzata da medicinali concomitanti utilizzati da alcuni soggetti con psoriasi a placche durante gli studi clinici. Una simile assenza di impatto da parte dei medicinali concomitanti è stata osservata nella malattia di Crohn o nella colite ulcerosa, sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La farmacocinetica di risankizumab nei soggetti pediatrici di età inferiore a 16 anni non è stata stabilita. Dei 1 574 soggetti con malattia di Crohn esposti a risankizumab, 12 avevano un’età compresa tra 16 e 17 anni. L’esposizione a risankizumab nei soggetti con malattia di Crohn di età compresa tra 16 e 17 anni è risultata simile a quella degli adulti. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è stato rilevato alcun impatto significativo dell’età sull’esposizione a risankizumab. Anziani Dei 2 234 soggetti con psoriasi a placche esposti a risankizumab, 243 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 24 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 1 574 soggetti con malattia di Crohn esposti a risankizumab, 72 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 5 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 1 512 soggetti con colite ulcerosa esposti a risankizumab, 103 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 8 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze nell’esposizione a risankizumab tra soggetti anziani e giovani che ricevevano risankizumab. Pazienti con compromissione renale o epatic

Non sono stati effettuati studi specifici per determinare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di risankizumab. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, i livelli sierici di creatinina, la clearance della creatinina o i marker di funzione epatica (ALT/AST/bilirubina) non hanno avuto alcun impatto significativo sulla clearance di risankizumab nei soggetti con psoriasi, malattia di Crohn o colite ulcerosa. Quale anticorpo monoclonale IgG1, risankizumab viene eliminato principalmente attraverso il catabolismo cellulare e non si ritiene che venga sottoposto al metabolismo attraverso gli enzimi epatici del citocromo P450 né che venga eliminato per via renale. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di risankizumab aumentano al crescere del peso corporeo, pertanto potrebbe verificarsi una riduzione dell’efficacia in soggetti con peso corporeo elevato (> 130 kg). Tuttavia, questa osservazione è basata su un numero limitato di soggetti con psoriasi a placche. Il peso corporeo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull’esposizione a risankizumab o sull’efficacia nell’artrite psoriasica, nella malattia di Crohn o nella colite ulcerosa. Non sono attualmente raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso corporeo. Sesso o popolazione La clearance di risankizumab non è stata significativamente influenzata dal sesso o dalla popolazione nei soggetti adulti con psoriasi a placche, malattia di Crohn o colite ulcerosa. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a risankizumab in soggetti cinesi o giapponesi rispetto a soggetti caucasici in studi clinici di farmacocinetica condotti in volontari sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con valutazioni della sicurezza farmacologica, e di uno studio di tossicità dello sviluppo pree post-natale potenziato condotto su scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana, che producevano esposizioni di 10 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 600 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e di 39 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per la malattia di Crohn. Per la colite ulcerosa, le esposizioni erano pari a 5 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 1 200 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e di 65 o 32 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 180 o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane Nessuno studio è stato condotto con risankizumab sulla mutagenicità o sulla carcinogenicità. In uno studio di tossicità cronica di 26 settimane sulle scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (7 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 600 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e 28 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per la malattia di Crohn, e 3 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 1 200 mg per via endovenosa ogni 4 settimane e di 45 o 23 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 180 o 360 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane per la colite ulcerosa), non sono state osservate lesioni pre-neoplastiche o neoplastiche, né effetti avversi cardiovascolari o di immunotossicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Skyrizi 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia e Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Sodio acetato triidrat

Acido acetico Trealosio diidrato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Succinato disodico esaidrato Polisorbato 20 Sorbitolo Acido succinico Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. La cartuccia o le siringhe preriempite possono essere conservate fuori dal frigorifero (fino a 25 °C) per un periodo massimo di 24 ore. Tenere la cartuccia o le siringhe preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Skyrizi 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia Soluzione da 360 mg in una cartuccia monouso realizzata in resina olefinica ciclica con setto e pistone in gomma clorobutilica rivestita come materiali a contatto con il prodotto e tappo in resina. La cartuccia è assemblata con una vite telescopica. Il gruppo cartuccia è confezionato insieme a un iniettore on-body (dispositivo di somministrazione). Il percorso del liquido all’interno dell’iniettore on-body contiene tubi in cloruro di polivinile e un ago calibro 29 in acciaio inox. L’iniettore on-body contiene batterie zinco-ossido di argento e un cerotto cutaneo realizzato in poliestere con adesivo acrilico. Il dispositivo di somministrazione è progettato per l’uso con la cartuccia da 360 mg fornita. Skyrizi 360 mg è disponibile in confezioni contenenti 1 cartuccia e 1 iniettore on-body. Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in cartuccia Soluzione da 180 mg in una cartuccia monouso realizzata in resina olefinica ciclica con setto e pistone in gomma clorobutilica rivestita come materiali a contatto con il prodotto e tappo in resina. La cartuccia è assemblata con una vite telescopica. Il gruppo cartuccia è confezionato insieme a un iniettore onbody (dispositivo di somministrazione). Il percorso del liquido all’interno dell’iniettore onbody contiene tubi in cloruro di polivinile e un ago calibro 29 in acciaio inox. L’iniettore onbody contiene batterie zincoossido di argento e un cerotto cutaneo realizzato in poliestere con adesivo acrilico. Il dispositivo di somministrazione è progettato per l’uso con la cartuccia da 180 mg fornita. Skyrizi 180 mg è disponibile in confezioni contenenti 1 cartuccia e 1 iniettore onbody. Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempit

Siringa preriempita in vetro con un ago fisso e un cappuccio copri-ago, assemblati in un dispositivo automatico di sicurezza per l’ago. Skyrizi 90 mg è disponibile in confezioni contenenti 4 siringhe preriempite Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Siringa preriempita in vetro con un ago fisso e un cappuccio copri-ago, assemblati in un dispositivo automatico di sicurezza per l’ago. Skyrizi 180 mg è disponibile in confezioni contenenti 1 e 2 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le presentazioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Skyrizi 180 mg e 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia Prima dell’iniezione, togliere la confezione dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente, al riparo dalla luce solare diretta, per 45-90 minuti senza estrarre la cartuccia dalla confezione. Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della cartuccia. La soluzione è priva di particelle estranee e praticamente priva di particelle correlate al prodotto. Skyrizi non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Non agitare la cartuccia. La soluzione deve essere da incolore a gialla e da limpida a lievemente opalescente. Skyrizi 90 mg e 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Prima dell’iniezione, togliere la confezione dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente, al riparo dalla luce solare diretta, per 15-30 minuti senza estrarre le siringhe preriempite dalla confezione. Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva di ciascuna siringa preriempita. La soluzione può contenere qualche piccola particella correlata al prodotto da semitrasparente a bianca. Skyrizi non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Non agitare la siringa preriempita. La soluzione iniettabile in siringa preriempita da 90 mg deve essere da incolore a leggermente gialla e da limpida a lievemente opalescente. La soluzione iniettabile in siringa preriempita da 180 mg deve essere da incolore a gialla e da limpida a lievemente opalescente. Precauzioni generali Le istruzioni complete per l’uso sono riportate nel foglio illustrativo. Ogni iniettore on-body con cartuccia e la siringa preriempita sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Skyrizi 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia EU/1/19/1361/005 Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in cartuccia EU/1/19/1361/007 Skyrizi 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/19/1361/006 Skyrizi 180 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/19/1361/008 EU/1/19/1361/009

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 aprile 2019 Data del rinnovo più recente: 5 gennaio 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E> PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Str. 65 88397 Biberach a.d.R. GERMANIA e AbbVie Bioresearch Center Inc. 100 Research Drive Worcester MA 01605 USA e AbbVie Biotechnology Ltd. Road Number 2, Km 59.2 Barceloneta Porto Rico 00617 USA e AbbVie Operations Singapore PTE Ltd 23 Tuas South Avenue 6 Singapore 637022 Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina Km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT) ITALIA e AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen GERMANIA e AbbVie Biotechnology GmbH Knollstrasse 67061 Ludwigshafen GERMANIA Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).