SPEVIGO

1. Denominazione del medicinale

Spevigo 450 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 450 mg di spesolimab in 7,5 mL. Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 60 mg di spesolimab. Dopo la diluizione, ogni mL di soluzione contiene 9 mg di spesolimab (vedere paragrafo 6.6). Spesolimab è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene 3 mg di polisorbato 20 (E432). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile) Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo-brunastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Spevigo è indicato in monoterapia per il trattamento delle riacutizzazioni della psoriasi pustolosa generalizzata (generalised pustular psoriasis, GPP) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione di pazienti con malattie infiammatorie della cute. Il trattamento può essere avviato con un’iniezione sottocutanea con la siringa preriempita per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di Spevigo 150 mg e 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita) o con una dose endovenosa di spesolimab per il trattamento di una riacutizzazione di GPP. Posologia La dose raccomandata per il trattamento delle riacutizzazioni di GPP negli adulti e negli adolescenti d

3 età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo pari o superiore a 40 kg è una dose singola da 900 mg (due flaconcini da 450 mg) somministrata come infusione endovenosa. Se i sintomi della riacutizzazione persistono, può essere somministrata un’ulteriore dose da 900 mg 1 settimana dopo la dose iniziale. Spevigo non è stato studiato in pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg. Sulla base di modelli e simulazioni di farmacocinetica, la dose raccomandata negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg è una dose singola da 450 mg (un flaconcino da 450 mg) somministrata come infusione endovenosa (vedere paragrafo 5.2). Se i sintomi della riacutizzazione persistono, può essere somministrata un’ulteriore dose da 450 mg (un flaconcino da 450 mg) 1 settimana dopo la dose iniziale. I dati clinici sul trattamento delle riacutizzazioni successive sono molto limitati (vedere paragrafo 4.4). I dati clinici sull’uso concomitante di altri trattamenti per la GPP con spesolimab sono limitati. Spesolimab non deve essere usato in associazione con altri trattamenti per la GPP, ad es. immunosoppressori sistemici, per il trattamento di una riacutizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione renale o epatica Spesolimab non è stato formalmente studiato in queste popolazioni di pazienti. In generale, non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di spesolimab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Questo medicinale è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa. Non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Dopo diluizione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), è somministrato come infusione endovenosa continua attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensione dei pori di 0,2 micron) in un periodo di 90 minuti. Non devono essere somministrate altre infusioni in parallelo utilizzando lo stesso accesso venoso. Nel caso in cui l’infusione venga rallentata o temporaneamente interrotta, il tempo totale di infusione (inclusa la durata dell’interruzione) non deve superare i 180 minuti (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave o potenzialmente fatale al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). Infezioni attive clinicamente rilevanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Spesolimab può aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con un’infezione cronica o storia di infezione ricorrente, prima di prescrivere spesolimab devono essere considerati i potenziali rischi e i benefici clinici attesi del trattamento. Il trattamento con spesolimab non deve essere avviato in pazienti con una qualsiasi infezione attiva clinicamente rilevante fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se si manifestano segni o sintomi di un’infezione clinicamente rilevante dopo il trattamento con spesolimab. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con spesolimab, i pazienti devono essere valutati per l’infezione da tubercolosi (TB). Spesolimab è controindicato in pazienti con infezione attiva da TB (vedere paragrafo 4.3). Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento con spesolimab in pazienti con TB latente, anamnesi di TB o una possibile precedente esposizione a soggetti con tubercolosi attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato ciclo di trattamento. Dopo il trattamento con spesolimab, i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva. Reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione Gli anticorpi monoclonali come spesolimab possono dar luogo a reazioni di ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione. L’ipersensibilità può includere reazioni immediate, come l’anafilassi, e ritardate, come la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). In pazienti trattati con spesolimab, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata, incluse reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa segni di anafilassi o altra grave ipersensibilità, il trattamento con spesolimab deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sviluppa un’ipersensibilità lieve o moderata durante un’infusione endovenosa o altre reazioni correlate all’infusione, il trattamento deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia medica appropriata (ad es. antistaminici e/o corticosteroidi sistemici). In seguito alla risoluzione della reazione, l’infusione può essere ripresa a una velocità inferiore, da aumentare gradualmente fino al completamento dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Uso in pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita Non vi è esperienza sull’uso di spesolimab in pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita o con necessità di trattamento in terapia intensiva.

Uso concomitante con altri trattamenti per la GPP La sicurezza e l’efficacia di spesolimab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici, non sono state valutate in modo sistematico (vedere paragrafo 4.5). Nello studio clinico sul trattamento delle riacutizzazioni di GPP, per la maggior parte degli altri trattamenti (biologici, altri trattamenti immunomodulanti sistemici) vi è stato un periodo di washout, mentre alcuni trattamenti sono stati interrotti prima dell’avvio del trattamento con spesolimab senza necessità di un periodo di washout (metotrexato, ciclosporina, retinoidi, trattamenti topici) (vedere paragrafo 5.1). L’uso concomitante di altri immunosoppressori e spesolimab non è raccomandato. All’inizio del trattamento con spesolimab, gli altri trattamenti per la GPP devono essere interrotti e non devono essere usate in concomitanza altre terapie (ad es. immunosoppressori sistemici) per il trattamento della riacutizzazione. Ritrattamento Sono disponibili dati di efficacia e sicurezza molto limitati sul ritrattamento con spesolimab di una successiva nuova riacutizzazione. Nello studio Effisayil 1, cinque pazienti sono stati sottoposti a ritrattamento per una successiva nuova riacutizzazione e sono stati seguiti per un minimo di 8 settimane. Vaccinazioni Non è noto se spesolimab influisca sull’efficacia dei vaccini. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria potenziale di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con spesolimab (vedere paragrafo 4.5). L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con spesolimab deve essere di almeno 4 settimane. I vaccini vivi non devono essere somministrati per almeno 16 settimane dopo il trattamento con spesolimab. Per ulteriori informazioni sulle vaccinazioni prima dell’avvio del trattamento per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Spevigo 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita. Neuropatia periferica Il rischio di neuropatia periferica con spesolimab non è noto. Casi di neuropatia periferica sono stati riportati negli studi clinici con spesolimab. I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi potenzialmente indicativi dell’insorgenza di neuropatia periferica. Eccipienti con effetti noti Polisorbati Questo medicinale contiene 3 mg di polisorbato 20 per ogni flaconcino da 7,5 mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Nei pazienti con psoriasi pustolosa generalizzata (generalised pustular psoriasis, GPP), non ci si attende che spesolimab sia responsabile attivamente di interazioni mediate da citochine a livello del CYP. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con spesolimab (vedere paragrafo 4.4).

Vi è esperienza limitata sull’uso concomitante di spesolimab con immunosoppressori in pazienti con GPP (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di spesolimab in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Studi preclinici effettuati con un anticorpo monoclonale anti-IL36R murino specifico surrogato non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’immunoglobulina umana (IgG) attraversa la barriera placentare. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di spesolimab durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati sull’escrezione di spesolimab nel latte materno. Nell’uomo, gli anticorpi IgG sono escreti nel latte nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni subito dopo. Di conseguenza, in questi primi giorni può verificarsi un passaggio di anticorpi IgG al neonato attraverso il latte. Durante questo breve periodo, il rischio per il lattante non può essere escluso. Successivamente, spesolimab può essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario. Se il trattamento è stato interrotto prima dell’ultimo trimestre di gravidanza, l’allattamento può essere iniziato subito dopo il parto. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di spesolimab sulla fertilità umana. Studi nei topi effettuati con un anticorpo monoclonale anti-IL36R murino specifico surrogato non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità dovuti all’antagonismo di IL36R (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Spevigo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate sono le infezioni (17,1%), con l’infezione delle vie urinarie segnalata come grave in 1 paziente (2,9%) (vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta un elenco delle reazioni avverse segnalate negli studi clinici e successivamente all’immissione in commercio. Le reazioni avverse sono elencate secondo la Classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) secondo MedDRA e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenze Infezioni ed infestazioni Infezionea) Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilitàb) Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di iniezione Molto comunec) Stanchezza Comune a) Le infezioni riportate più comunemente sono state infezione delle vie urinarie (Comune) e infezione delle vie respiratorie superiori (Molto comune) b) Dati derivati da studi di estensione in aperto e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio c) Non riportata in Effisayil 1 Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni Durante il periodo di 1 settimana controllato verso placebo nello studio Effisayil 1 sono state riportate infezioni nel 17,1% dei pazienti trattati con spesolimab, rispetto al 5,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio Effisayil 1, un’infezione grave (infezione delle vie urinarie) è stata segnalata in 1 paziente (2,9%) del gruppo spesolimab e in nessun paziente del gruppo placebo. Durante il periodo controllato verso placebo nello studio Effisayil 2, della durata massima di 48 settimane, sono state riportate infezioni nel 33,3% dei pazienti trattati con Spevigo e nel 33,3% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio Effisayil 2, sono state segnalate infezioni gravi in 3 pazienti (3,2%) del gruppo Spevigo e in nessun paziente del gruppo placebo. Le infezioni osservate negli studi clinici con spesolimab sono state generalmente da lievi a moderate, senza un pattern distintivo in termini di agente patogeno o tipo di infezione. Ipersensibilità L’ipersensibilità comprende reazioni sistemiche di ipersensibilità immediata, incluse le reazioni anafilattiche. Reazioni sistemiche di ipersensibilità immediata sono state segnalate in studi di estensione in aperto e successivamente all’immissione in commercio. Reazioni in sede di iniezione Le reazioni in sede di iniezione includono eritema, tumefazione, dolore, indurimento, calore, esfoliazione, papule, prurito, eruzione cutanea e orticaria in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Popolazione pediatrica I dati disponibili per gli adolescenti sono limitati. 8 pazienti adolescenti con GPP di età compresa tra 14 e 17 anni sono stati arruolati nello studio Effisayil 2 (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza negli adolescenti trattati con spesolimab (n = 6) è risultato coerente con il profilo di sicurezza negli adulti e non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima di spesolimab somministrata negli studi clinici è stata di 1 200 mg per via endovenosa o sottocutanea. Le reazioni avverse osservate in soggetti che hanno ricevuto dosi singole o ripetute fino a 1 200 mg erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di spesolimab.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e di iniziare il trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC22 Meccanismo d’azione Spesolimab è un anticorpo monoclonale umanizzato del tipo immunoglobulina G1 (IgG1) antagonista del recettore umano dell’interleuchina 36 (IL36R), di cui blocca la segnalazione. Il legame di spesolimab a IL36R impedisce la successiva attivazione di IL36R da parte dei suoi ligandi (IL36 α, β e γ) e l’attivazione a valle di vie pro-infiammatorie. Effetti farmacodinamici Dopo il trattamento con spesolimab per via endovenosa in pazienti con GPP, alla settimana 1 sono stati osservati livelli di proteina C-reattiva (CRP), IL6, citochine mediate da cellule T helper (Th1/Th17), marcatori di infiammazione mediata da cheratinociti, mediatori neutrofilici e citochine pro-infiammatorie nel siero e nella cute ridotti rispetto al basale e sono stati associati a una riduzione della severità clinica. Tali riduzioni dei biomarcatori sono risultate più marcate all’ultima misurazione della settimana 8 dello studio Effisayil 1. Efficacia e sicurezza clinica Effisayil 1 (1368-0013) L’efficacia e la sicurezza clinica di spesolimab in pazienti adulti con riacutizzazioni di psoriasi pustolosa generalizzata (GPP), diagnosticata in base ai criteri dell’European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) sono state valutate, indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Effisayil 1). Lo studio ha randomizzato pazienti con riacutizzazione di GPP di intensità da moderata a grave, definita come punteggio totale al Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA) (su un range che varia da 0 [pelle libera da lesioni] a 4 [lesioni gravi]) di almeno 3 (moderato), presenza di pustole fresche (nuova comparsa o peggioramento delle pustole), sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di almeno 2 (lieve), eritema su almeno il 5% dell'area di superficie corporea e presenza di pustole. Prima della randomizzazione (vedere Tabella 2), i pazienti hanno dovuto interrompere la terapia sistemica e topica per la GPP. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita o con necessità di trattamento in terapia intensiva.

Tabella 2: Tempo minimo tra l’interruzione dei medicinali soggetti a restrizioni nel trattamento della GPP e la randomizzazione (Effisayil 1)* Durata del periodo di washout Medicinali o classi di medicinali 2 mesi adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, secukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab, prodotti sperimentali per la psoriasi (non biologici) 6 settimane etanercept 30 giorni trattamenti immunomodulatori sistemici (ad es. corticosteroidi**, ciclofosfamide), tofacitinib, apremilast; altri trattamenti sistemici per la psoriasi (ad es. fumarati); qualsiasi dispositivo o prodotto sperimentale (ad eccezione di prodotti per la psoriasi), fotochemioterapia (ad es. PUVA); granulo-monocito aferesi per adsorbimento 7 giorni anakinra * Nessun avvio del trattamento 1 settimana prima della randomizzazione: fototerapia (ad es. UVA, UVB), trattamenti topici per la psoriasi o qualsiasi altra malattia della pelle (ad es. corticosteroidi topici, analoghi della vitamina D per uso topico, catrame, antralina, retinoidi topici); nessun avvio del trattamento 2 settimane prima della randomizzazione, nessun aumento della dose nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione e interruzione prima della somministrazione della prima dose: metotrexato, ciclosporina, retinoidi. ** Nessuna restrizione per i corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento dell’asma o in gocce per uso oculare o auricolare. L’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti con sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole pari a 0 (indicativo dell’assenza di pustole visibili) alla settimana 1 dopo il trattamento. Il principale endpoint secondario dello studio era la percentuale di pazienti con punteggio GPPGA totale di 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) alla settimana 1. Per il sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 0 e il punteggio GPPGA totale di 0/1, il metodo dell’imputazione dei non-responder è stato utilizzato per gestire l’utilizzo di medicinali di salvataggio (trattamento scelto dallo sperimentatore in caso di peggioramento della malattia), di soccorso (singola dose da 900 mg di spesolimab per via endovenosa) e i dati mancanti. Un totale di 53 pazienti è stato randomizzato (2:1) a ricevere una dose singola endovenosa da 900 mg di spesolimab (n = 35) o placebo (n = 18). I pazienti di entrambi i bracci di trattamento con persistenza dei sintomi di riacutizzazione alla settimana 1 potevano ricevere una dose singola endovenosa da 900 mg di spesolimab in aperto, con il risultato che 12 pazienti (34%) nel braccio spesolimab hanno ricevuto una seconda dose di spesolimab e 15 pazienti (83%) nel braccio placebo hanno ricevuto una dose di spesolimab il giorno 8. Inoltre, 6 pazienti (4 nel braccio spesolimab; 2 nel braccio placebo) hanno ricevuto un trattamento per la riacutizzazione con una dose singola da 900 mg di spesolimab per via endovenosa per una nuova riacutizzazione occorsa dopo il giorno 8. La popolazione dello studio era composta per il 32% da uomini e per il 68% da donne. L’età media era di 43 anni (range: 21-69 anni); il 55% dei pazienti era di etnia asiatica, il 45% caucasica. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio presentava un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 3 (43%) o 4 (36%) e i pazienti avevano un punteggio GPPGA totale di 3 (81%) o 4 (19%). Il 24,5% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia biologica per la GPP. Efficacia primaria e secondaria principale Alla settimana 1, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella percentuale di pazienti che avevano raggiunto un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 0 (indicativo dell’assenza di pustole visibili) e un punteggio GPPGA totale di 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nel braccio spesolimab rispetto al placebo (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole e punteggio GPPGA totale alla settimana 1 (Effisayil 1) Placebo Spesolimab 900 mg e.v. Numero di pazienti analizzati 18 35 Pazienti che hanno raggiunto un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 0, n (%) 1 (5,6) 19 (54,3) Valore p* 0,0004 Pazienti che hanno raggiunto un punteggio GPPGA totale di 0 o 1, n (%) 2 (11,1) 15 (42,9) Valore p* 0,0118 GPPGA = Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; e.v. = per via endovenosa * Valore p unilaterale L’effetto del trattamento è stato osservato per tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN, sia per l’endpoint primario sia per l’endpoint secondario principale. Effisayil 2 (1368-0027) L’efficacia e la sicurezza di spesolimab per somministrazione sottocutanea in pazienti adulti e adolescenti con anamnesi di GPP, diagnosticata in base ai criteri ERASPEN, indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN e con almeno due riacutizzazioni di GPP di intensità da moderata a grave in passato, sono state valutate in uno studio randomizzato di fase II b, in doppio cieco, controllato verso placebo (Effisayil 2). Sono stati randomizzati i pazienti che presentavano un punteggio GPPGA totale di 0 o 1 allo screening e alla randomizzazione. Prima o al momento della randomizzazione, i pazienti hanno dovuto interrompere la terapia sistemica e topica per la GPP. Questi pazienti dovevano avere un’anamnesi di riacutizzazione durante il trattamento concomitante per la GPP oppure un’anamnesi di riacutizzazione a seguito della riduzione della dose o dell’interruzione di questi trattamenti concomitanti. L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48 (definita come sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole ≥ 2 e aumento del punteggio GPPGA totale ≥ 2 rispetto al basale). L’endpoint secondario principale dello studio era l’insorgenza di almeno una riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48. Ulteriori endpoint secondari alla settimana 48 erano il tempo al primo peggioramento dei punteggi Psoriasis Symptom Scale (PSS) e Dermatology Quality of Life Index (DLQI), definiti come aumento del punteggio totale rispetto al basale di 4 punti. Un totale di 123 pazienti è stato randomizzato (1:1:1:1) a ricevere uno dei quattro trattamenti (vedere Tabella 4). Tabella 4: Bracci di trattamento nello studio Effisayil 2 Dose di carico Dosi successive spesolimab 600 mg per via sottocutanea 300 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane spesolimab 600 mg per via sottocutanea 300 mg per via sottocutanea ogni 12 settimane spesolimab 300 mg per via sottocutanea 150 mg per via sottocutanea ogni 12 settimane Placebo Trattamento sottocutaneo Trattamento sottocutaneo ogni 4 settimane La popolazione dello studio era composta per il 38,2% da uomini e per il 61,8% da donne. L’età media era di 40,4 anni (range: 14-75 anni), con 8 pazienti (6,5%) adolescenti (2 per braccio di trattamento); il 64,2% dei pazienti era di etnia asiatica e il 35,8% di etnia caucasica. I pazienti inclusi nello studio presentavano un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 1 (28,5%) o 0 (71,5%), e i pazienti avevano un punteggio GPPGA totale di 1 (86,2%) o 0 (13,8%). Al momento della randomizzazione, i

11 74,8% dei pazienti era in trattamento con una terapia sistemica per la GPP, che è stata interrotta all’avvio del trattamento randomizzato dello studio. Sebbene lo studio Effisayil 2 abbia esaminato 3 regimi posologici, il regime posologico raccomandato per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP consiste in una dose di carico sottocutanea da 600 mg di spesolimab seguita da un trattamento sottocutaneo da 300 mg somministrato ogni 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). I risultati riassunti di seguito sono quelli relativi al regime posologico raccomandato. I pazienti che avevano manifestato una riacutizzazione erano idonei a ricevere, in aperto, fino a due dosi endovenose da 900 mg di spesolimab (vedere paragrafo 4.2). Due pazienti (6,7%) nel braccio spesolimab per la dose raccomandata e 15 pazienti (48,4%) nel braccio placebo hanno ricevuto un trattamento endovenoso per le riacutizzazioni. Il trattamento con la dose raccomandata di spesolimab ha determinato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di endpoint primario e di endpoint secondario principale (vedere Tabella 5). Tabella 5: Tempo alla prima riacutizzazione di GPP e all’insorgenza di almeno una riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48 (Effisayil 2) Placebo Dose raccomandata di spesolimab Numero di pazienti analizzati, N 31 30 Pazienti con riacutizzazioni di GPP, N (%)* 16 (51,6) 3 (10,0) Hazard ratio (HR)** per il tempo alla prima riacutizzazione vs placebo (IC 95%) 0,16 (0,05; 0,54) Valore p*** 0,0005 Differenza di rischio per l’insorgenza di riacutizzazione di GPP vs placebo (IC 95%) -39,0% (-62,1; -15,9) Valore p**** 0,0013 * Il ricorso al trattamento endovenoso con spesolimab o alla terapia standard prescritta dallo sperimentatore per il trattamento del peggioramento della GPP era considerato come insorgenza di una riacutizzazione di GPP ** Modello di regressione di Cox stratificato per l’uso di medicinali sistemici per la GPP alla randomizzazione *** Test log-rank stratificato per l’uso di medicinali sistemici per la GPP alla randomizzazione, valore p unilaterale **** Test Cochran‑Mantel‑Haenszel con imputazione multipla, stratificato per l’uso di medicinali sistemici per la GPP alla randomizzazione, valore p unilaterale L’efficacia della dose sottocutanea raccomandata di spesolimab rispetto al placebo è stata osservata poco dopo la randomizzazione e si è mantenuta fino alla settimana 48 (vedere Figura 1).

Figura 1: Tempo alla prima riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48 (Effisayil 2) Per l’endpoint primario così come per l’endpoint secondario principale, l’effetto del trattamento è stato osservato per tutti i pazienti indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN. A un paziente adolescente nel braccio placebo è stata somministrata la terapia standard prescritta dallo sperimentatore per il trattamento del peggioramento della GPP; ciò è stato considerato come riacutizzazione di GPP. Nessun paziente adolescente nel braccio di trattamento con la dose raccomandata di spesolimab ha manifestato una riacutizzazione di GPP. È stata osservata anche la prevenzione del peggioramento della GPP in termini di punteggio PSS e DLQI, dimostrata da un hazard ratio di 0,42 per il punteggio PSS (IC 95%: 0,20; 0,91) e di 0,26 per il punteggio DLQI (IC 95%: 0,11; 0,62). Immunogenicità Nei pazienti con GPP trattati con spesolimab per via endovenosa in Effisayil 1, il 46% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti‑farmaco (anti-drug antibody, ADA). La maggior parte dei soggetti ADA-positivi ha anche sviluppato anticorpi neutralizzanti. In Effisayil 2, dopo somministrazione di dosi sottocutanee multiple di spesolimab il 41% dei pazienti ha sviluppato ADA. La maggior parte dei soggetti ADA-positivi ha anche sviluppato anticorpi neutralizzanti. La clearance di spesolimab aumentava all’aumentare dei titoli ADA. Poiché la maggior parte dei pazienti non ha manifestato una successiva nuova riacutizzazione in Effisayil 1, i dati sul ritrattamento di pazienti con ADA (n = 4) sono limitati. Attualmente non è noto se vi sia una correlazione tra la presenza di ADA anti-spesolimab e il mantenimento dell’efficacia per il trattamento delle riacutizzazioni. Dopo somministrazione sottocutanea di spesolimab in Effisayil 2, non sono stati osservati effetti evidenti della presenza di ADA sull’efficacia o la sicurezza. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spevigo nella popolazione pediatrica di età inferiore a 12 anni per il trattamento della psoriasi pustolosa generalizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

È stato sviluppato un modello di farmacocinetica di popolazione basato sui dati raccolti da soggetti sani, pazienti con GPP e pazienti con altre patologie. Dopo una dose singola endovenosa da 900 mg, l’AUC0‑∞ (IC 95%) e la Cmax (IC 95%) stimate in un tipico paziente GPP ADA-negativo con il modello PK di popolazione erano pari rispettivamente a 4 750 (4 510, 4 970) µg*giorno/mL e 238 (218, 256) µg/mL. Dopo una dose di carico sottocutanea da 600 mg di spesolimab seguita da 300 mg di spesolimab per via sottocutanea ogni 4 settimane, la concentrazione minima media (CV%) allo stato stazionario era compresa tra 33,4 µg/mL (37,6%) e 42,3 µg/mL (43,0%). Assorbimento Dopo somministrazione di una dose singola sottocutanea di spesolimab in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di picco sono state raggiunte tra 5,5 e 7,0 giorni dopo la somministrazione. Dopo somministrazione sottocutanea nell’addome, la biodisponibilità assoluta è risultata leggermente superiore a dosi più elevate, con valori stimati di 58%, 65% e 72% rispettivamente per 150 mg, 300 mg e 600 mg. Sulla base di dati limitati, la biodisponibilità assoluta dopo una dose sottocutanea da 300 mg di spesolimab nella coscia è risultata dell’85% circa. Distribuzione In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione tipico allo stato stazionario era di 6,4 L. Biotrasformazione La via metabolica di spesolimab non è stata caratterizzata. Si ritiene che spesolimab, in quanto anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato, sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche, in modo simile alle IgG endogene. Eliminazione In base al modello PK di popolazione, nell’intervallo di dosi lineari (0,3-20 mg/kg) la clearance di spesolimab (IC 95%) in un paziente GPP ADA-negativo tipico di 70 kg di peso era di 0,184 L/giorno. L’emivita terminale era di 25,5 giorni. Linearità/Non linearità Spesolimab somministrato per via endovenosa ha dimostrato una farmacocinetica lineare, con aumento dose-proporzionale dell’esposizione nell’intervallo per la dose singola compreso tra 0,3 e 20 mg/kg. Sia la clearance (CL) sia l’emivita terminale erano indipendenti dalla dose. Dopo somministrazione di una dose singola sottocutanea, l’esposizione a spesolimab è aumentata in modo leggermente più che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi compreso tra 150 mg e 600 mg a causa di un lieve incremento della biodisponibilità a dosi più elevate. Peso corporeo Le concentrazioni di spesolimab erano inferiori in soggetti con peso corporeo più elevato e più elevate in soggetti con peso corporeo inferiore. Spesolimab non è stato studiato in pazienti con GPP di pes

14 corporeo superiore a 164 kg. Sulla base di modelli e simulazioni di farmacocinetica, la dose raccomandata negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg corrisponde alla metà della dose raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo pari o superiore a 40 kg (vedere paragrafo 4.2). Si ritiene che l’esposizione nei pazienti di peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg che ricevono il regime posologico ridotto sia paragonabile a quella osservata negli studi sulla GPP. Anziani/sesso/razza Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, età, sesso e razza non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di spesolimab. Compromissione epatica e renale In quanto anticorpo monoclonale, non si ritiene che spesolimab sia soggetto ad eliminazione epatica o renale. Non sono stati condotti studi formali sull’effetto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di spesolimab. L’analisi PK di popolazione non ha individuato alcun effetto sull’esposizione sistemica a spesolimab derivante da una compromissione epatica lieve o da una compromissione renale lieve o moderata. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di spesolimab non è stata studiata nei pazienti pediatrici di età inferiore a 14 anni. La farmacocinetica plasmatica di spesolimab osservata negli adolescenti è risultata coerente con quella osservata negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Studi preclinici condotti nei topi con un anticorpo surrogato diretto contro il recettore IL36R murino non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale o sulla fertilità. Genotossicità Non sono stati condotti studi di genotossicità con spesolimab. Cancerogenicità Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e mutagenicità con spesolimab.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato (E262) Acido acetico glaciale (E260) (per la regolazione del pH) Saccarosio Arginina cloridrato Polisorbato 20 (E432) Acqua per preparazioni iniettabil

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6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 3 anni. Dopo l’apertura Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere diluito e somministrato immediatamente dopo l’apertura. Dopo la preparazione dell’infusione La stabilità chimica e fisica durante l’uso della soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. In caso contrario, le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2 °C - 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Nel periodo compreso tra la preparazione e l’inizio della somministrazione, la soluzione per infusione deve essere protetta dalla luce nel rispetto delle procedure standard locali.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Prima dell’uso, il flaconcino chiuso può essere tenuto a temperature fino a 30 °C per un massimo di 24 ore, se conservato nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo l’apertura e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

7,5 mL di concentrato in un flaconcino di vetro (vetro di tipo I) incolore da 10 mL con tappo in gomma rivestito e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica blu. Confezione da 2 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale è compatibile con set per infusione in polivinilcloruro (PVC), polietilene (PE), polipropilene (PP), polibutadiene e poliuretano (PUR) e filtri in linea a membrane in polietersulfone (PES, neutro e a carica positiva) e poliammide (PA) a carica positiva. Istruzioni per la manipolazione • Il flaconcino deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Se la soluzione appare torbida,

16 presenta alterazioni di colore o contiene particelle di grandi dimensioni o colorate, il flaconcino deve essere eliminato. • Spevigo è solo monouso. • La soluzione per infusione deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica: o Per la dose raccomandata da 900 mg, prelevare ed eliminare 15 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da un contenitore da 100 mL e sostituirli lentamente con 15 mL di concentrato sterile di spesolimab (due flaconcini da 450 mg/7,5 mL). o Per la dose raccomandata da 450 mg, prelevare ed eliminare 7,5 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) da un contenitore da 100 mL e sostituirli lentamente con 7,5 mL di concentrato sterile di spesolimab (un flaconcino da 450 mg/7,5 mL). o Miscelare delicatamente prima dell’uso. La soluzione per infusione diluita di spesolimab deve essere usata immediatamente. • Spevigo non deve essere miscelato con altri medicinali. Per la somministrazione della soluzione per infusione diluita di spesolimab può essere utilizzata una linea endovenosa preesistente, tenendo in considerazione le informazioni sulla compatibilità riportate in precedenza. La linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima e al termine dell’infusione. Non devono essere somministrate altre infusioni in parallelo utilizzando lo stesso accesso venoso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Danimarca

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09 dicembre 2022 Data del rinnovo più recente: 24 ottobre 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. Denominazione del medicinale

Spevigo 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Spevigo 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Spevigo 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 150 mg di spesolimab in 1 mL. Eccipienti con effetti noti Ogni siringa preriempita da 1 mL contiene 0,4 mg di polisorbato 20 (E432). Spevigo 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 300 mg di spesolimab in 2 mL. Eccipienti con effetti noti Ogni siringa preriempita da 2 mL contiene 0,8 mg di polisorbato 20 (E432). Spesolimab è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo-brunastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Spevigo è indicato per la prevenzione delle riacutizzazioni della psoriasi pustolosa generalizzata (generalised pustular psoriasis, GPP) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione di pazienti con malattie infiammatorie della cute. Il trattamento può essere avviato con un’iniezione sottocutanea con la siringa preriempita per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP o con una dose endovenosa di spesolimab per il trattamento di una riacutizzazione di GPP (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Spevigo 450 mg concentrato per soluzione per infusione).

Posologia La dose raccomandata per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo pari o superiore a 40 kg è una dose di carico sottocutanea da 600 mg (quattro iniezioni da 150 mg o due iniezioni da 300 mg), seguita da 300 mg (due iniezioni da 150 mg o un’iniezione da 300 mg) somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. Spevigo non è stato studiato in pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg. Sulla base di modelli e simulazioni di farmacocinetica, la dose raccomandata negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg è una dose di carico sottocutanea da 300 mg (due iniezioni da 150 mg o un’iniezione da 300 mg), seguita da 150 mg (un’iniezione da 150 mg) somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici sull’uso concomitante di altri trattamenti per la GPP con spesolimab sono limitati. Spesolimab non è raccomandato per l’uso in associazione con altri trattamenti per la GPP ed è necessario prendere in considerazione una riduzione graduale dei precedenti trattamenti per la GPP all’avvio della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Trattamento delle riacutizzazioni di GPP durante il trattamento sottocutaneo per la prevenzione della GPP Se un paziente manifesta una riacutizzazione di GPP durante il trattamento sottocutaneo con Spevigo, la riacutizzazione di GPP può essere trattata con Spevigo per via endovenosa (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Spevigo 450 mg concentrato per soluzione per infusione). Avvio o ripresa del trattamento sottocutaneo per la prevenzione della GPP dopo trattamento endovenoso delle riacutizzazioni di GPP Quattro settimane dopo il trattamento endovenoso con Spevigo, il trattamento sottocutaneo con Spevigo può essere avviato o ripreso. Non è necessaria una dose di carico sottocutanea. Dose dimenticata Se si dimentica una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. In seguito, la somministrazione deve essere ripresa alla normale data programmata. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione renale o epatica Spesolimab non è stato formalmente studiato in queste popolazioni di pazienti. In generale, non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di spesolimab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Modo di somministrazione L’iniezione deve essere somministrata per via sottocutanea nella parte alta delle cosce oppure nell’addome. L’iniezione con la siringa preriempita non deve essere effettuata in aree in cui la cute è sensibile, presenta lividi o eritema, risulta indurita o presenta cicatrici. Qualora siano necessarie più iniezioni una subito dopo l’altra, per ciascuna iniezione deve essere scelta una sede di iniezione diversa, ad almeno 2 cm di distanza dalle altre sedi di iniezione.

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo pari o superiore a 40 kg La dose di carico sottocutanea da 600 mg (vedere paragrafo Posologia) deve essere somministrata da un operatore sanitario. Per le successive dosi sottocutanee da 300 mg, se l’operatore sanitario lo ritiene opportuno e dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione sottocutanea, l’iniezione con la siringa preriempita può essere effettuata autonomamente dal paziente o dal suo caregiver. Per una dose completa da 300 mg, è necessario iniettare due siringhe preriempite da 150 mg, una subito dopo l’altra, oppure è necessario iniettare una siringa preriempita da 300 mg. Istruzioni dettagliate per l’uso sono fornite nel rispettivo foglio illustrativo. Adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg Spevigo deve essere somministrato da un operatore sanitario. Per la dose di carico sottocutanea da 300 mg (vedere paragrafo Posologia), è necessario iniettare due siringhe preriempite da 150 mg, una subito dopo l’altra, oppure è necessario iniettare una siringa preriempita da 300 mg. Per una successiva dose da 150 mg, è necessario iniettare una siringa preriempita da 150 mg.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave o potenzialmente fatale al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). Infezioni attive clinicamente rilevanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Spesolimab può aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con un’infezione cronica o storia di infezione ricorrente, prima di prescrivere spesolimab devono essere considerati i potenziali rischi e i benefici clinici attesi del trattamento. Il trattamento con spesolimab non deve essere avviato in pazienti con una qualsiasi infezione attiva clinicamente rilevante fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se si manifestano segni o sintomi di un’infezione clinicamente rilevante durante o dopo il trattamento con spesolimab. Se un paziente in trattamento con iniezioni sottocutanee di Spevigo per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP sviluppa un’infezione attiva clinicamente rilevante, il trattamento con Spevigo deve essere interrotto. Una volta che l’infezione si sia risolta o sia stata trattata in modo adeguato, è possibile prendere in considerazione la ripresa del trattamento. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con spesolimab, i pazienti devono essere valutati per l’infezione da tubercolosi (TB). Spesolimab è controindicato in pazienti con infezione attiva da TB (vedere paragrafo 4.3). Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento co

20 spesolimab in pazienti con TB latente, anamnesi di TB o una possibile precedente esposizione a soggetti con tubercolosi attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato ciclo di trattamento. Durante e dopo il trattamento con spesolimab, i pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva. Reazioni di ipersensibilità Gli anticorpi monoclonali come spesolimab possono dar luogo a reazioni di ipersensibilità. L’ipersensibilità può includere reazioni immediate, come l’anafilassi, e ritardate, come la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). In pazienti trattati con spesolimab, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata, incluse reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa segni di anafilassi o altra grave ipersensibilità, il trattamento con spesolimab deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita Per il trattamento delle riacutizzazioni di GPP, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Spevigo 450 mg concentrato per soluzione per infusione. Non vi è esperienza sull’uso di spesolimab in pazienti con riacutizzazione di GPP immediatamente pericolosa per la vita o con necessità di trattamento in terapia intensiva. Uso concomitante con altri trattamenti per la GPP o con immunosoppressori La sicurezza e l’efficacia di spesolimab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici, non sono state valutate in modo sistematico. Nello studio clinico sulla prevenzione delle riacutizzazioni di GPP, gli altri trattamenti per la GPP sono stati interrotti prima dell’avvio del trattamento con spesolimab, con un periodo di washout per la maggior parte degli altri trattamenti (biologici, altri trattamenti immunomodulanti sistemici), o sono stati interrotti il giorno della randomizzazione (il giorno dell’avvio del trattamento preventivo con spesolimab) (vedere paragrafo 5.1). Spesolimab non è raccomandato per l’uso in associazione con altri trattamenti per la GPP. Per prevenire il rischio di riacutizzazioni di GPP, è necessario prendere in considerazione una riduzione graduale dei trattamenti precedenti all’avvio della terapia preventiva per la GPP con spesolimab. Se necessario, altri trattamenti per la GPP possono essere usati occasionalmente durante il trattamento (ad es. in caso di peggioramento o successivamente a una riacutizzazione), a discrezione del medico curante. Vaccinazioni Non è noto se spesolimab influisca sull’efficacia dei vaccini. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria potenziale di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con spesolimab (vedere paragrafo 4.5). L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con spesolimab deve essere di almeno 4 settimane. I vaccini vivi non devono essere somministrati durante e per almeno 16 settimane dopo il trattamento con spesolimab. Prima di iniziare il trattamento con spesolimab per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP, deve essere considerato il completamento dell’intero programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida.

Neuropatia periferica Il rischio di neuropatia periferica con spesolimab non è noto. Casi di neuropatia periferica sono stati riportati negli studi clinici con spesolimab. I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi potenzialmente indicativi dell’insorgenza di neuropatia periferica. Eccipienti con effetti noti Polisorbati Questo medicinale contiene 0,4 mg di polisorbato 20 per ogni siringa preriempita da 1 mL e 0,8 mg di polisorbato 20 in ogni siringa preriempita da 2 mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Nei pazienti con psoriasi pustolosa generalizzata (generalised pustular psoriasis, GPP), non ci si attende che spesolimab sia responsabile attivamente di interazioni mediate da citochine a livello del CYP. I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con spesolimab (vedere paragrafo 4.4). Vi è esperienza limitata sull’uso concomitante di spesolimab con immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di spesolimab in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Studi preclinici effettuati con un anticorpo monoclonale anti-IL36R murino specifico surrogato non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’immunoglobulina umana (IgG) attraversa la barriera placentare. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di spesolimab durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati sull’escrezione di spesolimab nel latte materno. Nell’uomo, gli anticorpi IgG sono escreti nel latte nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni subito dopo. Di conseguenza, in questi primi giorni può verificarsi un passaggio di anticorpi IgG al neonato attraverso il latte. Durante questo breve periodo, il rischio per il lattante non può essere escluso. Successivamente, spesolimab può essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario. Se il trattamento è stato interrotto prima dell’ultimo trimestre di gravidanza, l’allattamento può essere iniziato subito dopo il parto. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di spesolimab sulla fertilità umana. Studi nei topi effettuati con un anticorpo monoclonale anti-IL36R murino specifico surrogato non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità dovuti all’antagonismo di IL36R (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Spevigo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate sono le infezioni (33,3%), con infezioni gravi in 3 pazienti (3,2%) (vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta un elenco delle reazioni avverse segnalate negli studi clinici e successivamente all’immissione in commercio. Le reazioni avverse sono elencate secondo la Classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) secondo MedDRA e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenze Infezioni ed infestazioni Infezionea) Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilitàb) Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di iniezione Molto comunec) Stanchezza Comune a) Le infezioni riportate più comunemente sono state infezione delle vie urinarie (Comune) e infezione delle vie respiratorie superiori (Molto comune) b) Dati derivati da studi di estensione in aperto e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio c) Non riportata in Effisayil 1 Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni Durante il periodo di 1 settimana controllato verso placebo nello studio Effisayil 1 sono state riportate infezioni nel 17,1% dei pazienti trattati con spesolimab, rispetto al 5,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio Effisayil 1, un’infezione grave (infezione delle vie urinarie) è stata segnalata in 1 paziente (2,9%) del gruppo spesolimab e in nessun paziente del gruppo placebo. Durante il periodo controllato verso placebo nello studio Effisayil 2, della durata massima di 48 settimane, sono state riportate infezioni nel 33,3% dei pazienti trattati con Spevigo e nel 33,3% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio Effisayil 2, sono state segnalate infezioni gravi in 3 pazienti (3,2%) del gruppo Spevigo e in nessun paziente del gruppo placebo. Le infezioni osservate negli studi clinici con spesolimab sono state generalmente da lievi a moderate, senza un pattern distintivo in termini di agente patogeno o tipo di infezione. Ipersensibilità L’ipersensibilità comprende reazioni sistemiche di ipersensibilità immediata, incluse le reazioni anafilattiche. Reazioni sistemiche di ipersensibilità immediata sono state segnalate in studi di estensione in aperto e successivamente all’immissione in commercio. Reazioni in sede di iniezione Le reazioni in sede di iniezione includono eritema, tumefazione, dolore, indurimento, calore, esfoliazione, papule, prurito, eruzione cutanea e orticaria in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata.

Popolazione pediatrica I dati disponibili per gli adolescenti sono limitati. Otto pazienti adolescenti con GPP di età compresa tra 14 e 17 anni sono stati arruolati nello studio Effisayil 2 (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza negli adolescenti trattati con spesolimab (n = 6) è risultato coerente con il profilo di sicurezza negli adulti e non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima di spesolimab somministrata negli studi clinici è stata di 1 200 mg per via endovenosa o sottocutanea. Le reazioni avverse osservate in soggetti che hanno ricevuto dosi singole o ripetute fino a 1 200 mg erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di spesolimab. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e di iniziare il trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC22 Meccanismo d’azione Spesolimab è un anticorpo monoclonale umanizzato del tipo immunoglobulina G1 (IgG1) antagonista del recettore umano dell’interleuchina 36 (IL36R), di cui blocca la segnalazione. Il legame di spesolimab a IL36R impedisce la successiva attivazione di IL36R da parte dei suoi ligandi (IL36 α, β e γ) e l’attivazione a valle di vie pro-infiammatorie. Effetti farmacodinamici Dopo il trattamento con spesolimab per via endovenosa in pazienti con GPP, alla settimana 1 sono stati osservati livelli di proteina C-reattiva (CRP), IL6, citochine mediate da cellule T helper (Th1/Th17), marcatori di infiammazione mediata da cheratinociti, mediatori neutrofilici e citochine pro-infiammatorie nel siero e nella cute ridotti rispetto al basale e sono stati associati a una riduzione della severità clinica. Tali riduzioni dei biomarcatori sono risultate più marcate all’ultima misurazione della settimana 8 dello studio Effisayil 1. Efficacia e sicurezza clinica Effisayil 2 (1368-0027) L’efficacia e la sicurezza di spesolimab per somministrazione sottocutanea in pazienti adulti e adolescenti con anamnesi di GPP, diagnosticata in base ai criteri ERASPEN, indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN e con almeno due riacutizzazioni di GPP di intensità da moderata a grave in passato, sono state valutate in uno studio randomizzato di fase II b, in doppio cieco, controllato verso placebo (Effisayil 2). Sono stati randomizzati i pazienti che presentavano un punteggio GPPGA totale di 0 o 1 allo screening e alla randomizzazione. Prima o al momento della randomizzazione, i pazienti hanno dovuto interrompere la terapia sistemica e topica per la GPP. Questi pazienti dovevan

24 avere un’anamnesi di riacutizzazione durante il trattamento concomitante per la GPP oppure un’anamnesi di riacutizzazione a seguito della riduzione della dose o dell’interruzione di questi trattamenti concomitanti. L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48 (definita come sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole ≥ 2 e aumento del punteggio GPPGA totale ≥ 2 rispetto al basale). L’endpoint secondario principale dello studio era l’insorgenza di almeno una riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48. Ulteriori endpoint secondari alla settimana 48 erano il tempo al primo peggioramento dei punteggi Psoriasis Symptom Scale (PSS) e Dermatology Quality of Life Index (DLQI), definiti come aumento del punteggio totale rispetto al basale di 4 punti. Un totale di 123 pazienti è stato randomizzato (1:1:1:1) a ricevere uno dei quattro trattamenti (vedere Tabella 2). Tabella 2: Bracci di trattamento nello studio Effisayil 2 Dose di carico Dosi successive spesolimab 600 mg per via sottocutanea 300 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane spesolimab 600 mg per via sottocutanea 300 mg per via sottocutanea ogni 12 settimane spesolimab 300 mg per via sottocutanea 150 mg per via sottocutanea ogni 12 settimane Placebo Trattamento sottocutaneo Trattamento sottocutaneo ogni 4 settimane La popolazione dello studio era composta per il 38,2% da uomini e per il 61,8% da donne. L’età media era di 40,4 anni (range: 14-75 anni), con 8 pazienti (6,5%) adolescenti (2 per braccio di trattamento); il 64,2% dei pazienti era di etnia asiatica e il 35,8% di etnia caucasica. I pazienti inclusi nello studio presentavano un sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole di 1 (28,5%) o 0 (71,5%), e i pazienti avevano un punteggio GPPGA totale di 1 (86,2%) o 0 (13,8%). Al momento della randomizzazione, il 74,8% dei pazienti era in trattamento con una terapia sistemica per la GPP, che è stata interrotta all’avvio del trattamento randomizzato dello studio. Sebbene lo studio Effisayil 2 abbia esaminato 3 regimi posologici, il regime posologico raccomandato per la prevenzione delle riacutizzazioni di GPP consiste in una dose di carico sottocutanea da 600 mg di spesolimab seguita da un trattamento sottocutaneo da 300 mg somministrato ogni 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). I risultati riassunti di seguito sono quelli relativi al regime posologico raccomandato. I pazienti che avevano manifestato una riacutizzazione erano idonei a ricevere, in aperto, fino a due dosi endovenose da 900 mg di spesolimab (vedere paragrafo 4.2). Due pazienti (6,7%) nel braccio spesolimab per la dose raccomandata e 15 pazienti (48,4%) nel braccio placebo hanno ricevuto un trattamento endovenoso per le riacutizzazioni. Il trattamento con la dose raccomandata di spesolimab ha determinato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di endpoint primario e di endpoint secondario principale (vedere Tabella 3).

Tabella 3: Tempo alla prima riacutizzazione di GPP e all’insorgenza di almeno una riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48 (Effisayil 2) Placebo Dose raccomandata di spesolimab Numero di pazienti analizzati, N 31 30 Pazienti con riacutizzazioni di GPP, N (%)* 16 (51,6) 3 (10,0) Hazard ratio (HR)** per il tempo alla prima riacutizzazione vs placebo (IC 95%) 0,16 (0,05; 0,54) Valore p*** 0,0005 Differenza di rischio per l’insorgenza di riacutizzazione di GPP vs placebo (IC 95%) -39,0% (-62,1; -15,9) Valore p**** 0,0013 * Il ricorso al trattamento endovenoso con spesolimab o alla terapia standard prescritta dallo sperimentatore per il trattamento del peggioramento della GPP era considerato come insorgenza di una riacutizzazione di GPP ** Modello di regressione di Cox stratificato per l’uso di medicinali sistemici per la GPP alla randomizzazione *** Test log-rank stratificato per l’uso di medicinali sistemici per la GPP alla randomizzazione, valore p unilaterale **** Test Cochran-Mantel-Haenszel con imputazione multipla, stratificato per l’uso di medicinali sistemici per la GPP alla randomizzazione, valore p unilaterale L’efficacia della dose sottocutanea raccomandata di spesolimab rispetto al placebo è stata osservata poco dopo la randomizzazione e si è mantenuta fino alla settimana 48 (vedere Figura 1). Figura 1: Tempo alla prima riacutizzazione di GPP fino alla settimana 48 (Effisayil 2) Per l’endpoint primario così come per l’endpoint secondario principale, l’effetto del trattamento è stato osservato per tutti i pazienti indipendentemente dallo stato mutazionale di IL36RN.

A un paziente adolescente nel braccio placebo è stata somministrata la terapia standard prescritta dallo sperimentatore per il trattamento del peggioramento della GPP; ciò è stato considerato come riacutizzazione di GPP. Nessun paziente adolescente nel braccio di trattamento con la dose raccomandata di spesolimab ha manifestato una riacutizzazione di GPP. È stata osservata anche la prevenzione del peggioramento della GPP in termini di punteggio PSS e DLQI, dimostrata da un hazard ratio di 0,42 per il punteggio PSS (IC 95%: 0,20; 0,91) e di 0,26 per il punteggio DLQI (IC 95%: 0,11; 0,62). Immunogenicità Nei pazienti con GPP trattati con spesolimab per via endovenosa in Effisayil 1, il 46% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA). La maggior parte dei soggetti ADA-positivi ha anche sviluppato anticorpi neutralizzanti. In Effisayil 2, dopo somministrazione di dosi sottocutanee multiple di spesolimab il 41% dei pazienti ha sviluppato ADA. La maggior parte dei soggetti ADA-positivi ha anche sviluppato anticorpi neutralizzanti. La clearance di spesolimab aumentava all’aumentare dei titoli ADA. Poiché la maggior parte dei pazienti non ha manifestato una successiva nuova riacutizzazione in Effisayil 1, i dati sul ritrattamento di pazienti con ADA (n = 4) sono limitati. Attualmente non è noto se vi sia una correlazione tra la presenza di ADA anti-spesolimab e il mantenimento dell’efficacia per il trattamento delle riacutizzazioni. Dopo somministrazione sottocutanea di spesolimab in Effisayil 2, non sono stati osservati effetti evidenti della presenza di ADA sull’efficacia o la sicurezza. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spevigo nella popolazione pediatrica di età inferiore a 12 anni per il trattamento della psoriasi pustolosa generalizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

È stato sviluppato un modello di farmacocinetica di popolazione basato sui dati raccolti da soggetti sani, pazienti con GPP e pazienti con altre patologie. Dopo una dose singola endovenosa da 900 mg, l’AUC0‑∞ (IC 95%) e la Cmax (IC 95%) stimate in un tipico paziente GPP ADA-negativo con il modello PK di popolazione erano pari rispettivamente a 4 750 (4 510, 4 970) µg*giorno/mL e 238 (218, 256) µg/mL. Dopo una dose di carico sottocutanea da 600 mg di spesolimab seguita da 300 mg di spesolimab per via sottocutanea ogni 4 settimane, la concentrazione minima media (CV%) allo stato stazionario era compresa tra 33,4 µg/mL (37,6%) e 42,3 µg/mL (43,0%). Assorbimento Dopo somministrazione di una dose singola sottocutanea di spesolimab in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di picco sono state raggiunte tra 5,5 e 7,0 giorni dopo la somministrazione. Dopo somministrazione sottocutanea nell’addome, la biodisponibilità assoluta è risultata leggermente superiore a dosi più elevate, con valori stimati di 58%, 65% e 72% rispettivamente per 150 mg, 300 mg e 600 mg. Sulla base di dati limitati, la biodisponibilità assoluta dopo una dose sottocutanea da 300 mg di spesolimab nella coscia è risultata dell’85% circa. Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola da 300 mg di spesolimab nell’addome sotto forma di un’iniezione da 300 mg o di due iniezioni da 150 mg, la biodisponibilità è risultata simile per entrambi i trattamenti. Distribuzione In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione tipico allo stato stazionario era di 6,4 L.

Biotrasformazione La via metabolica di spesolimab non è stata caratterizzata. Si ritiene che spesolimab, in quanto anticorpo IgG1 monoclonale umanizzato, sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche, in modo simile alle IgG endogene. Eliminazione In base al modello PK di popolazione, nell’intervallo di dosi lineari (0,3‑20 mg/kg) la clearance di spesolimab (IC 95%) in un paziente GPP ADA-negativo tipico di 70 kg di peso era di 0,184 L/giorno. L’emivita terminale era di 25,5 giorni. Linearità/Non linearità Spesolimab somministrato per via endovenosa ha dimostrato una farmacocinetica lineare, con aumento dose-proporzionale dell’esposizione nell’intervallo per la dose singola compreso tra 0,3 e 20 mg/kg. Sia la clearance (CL) sia l’emivita terminale erano indipendenti dalla dose. Dopo somministrazione di una dose singola sottocutanea, l’esposizione a spesolimab è aumentata in modo leggermente più che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi compreso tra 150 mg e 600 mg a causa di un lieve incremento della biodisponibilità a dosi più elevate. Peso corporeo Le concentrazioni di spesolimab erano inferiori in soggetti con peso corporeo più elevato, e più elevate in soggetti con peso corporeo inferiore. Spesolimab non è stato studiato in pazienti con GPP di peso corporeo superiore a 164 kg. Sulla base di modelli e simulazioni di farmacocinetica, la dose raccomandata negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg corrisponde alla metà della dose raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo pari o superiore a 40 kg (vedere paragrafo 4.2). Si ritiene che l’esposizione nei pazienti di peso corporeo compreso tra ≥ 30 e < 40 kg che ricevono il regime posologico ridotto sia paragonabile a quella osservata negli studi sulla GPP. Anziani/sesso/razza Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, età, sesso e razza non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di spesolimab. Compromissione epatica e renale In quanto anticorpo monoclonale, non si ritiene che spesolimab sia soggetto ad eliminazione epatica o renale. Non sono stati condotti studi formali sull’effetto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di spesolimab. L’analisi PK di popolazione non ha individuato alcun effetto sull’esposizione sistemica a spesolimab derivante da una compromissione epatica lieve o da una compromissione renale lieve o moderata. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di spesolimab non è stata studiata nei pazienti pediatrici di età inferiore a 14 anni. La farmacocinetica plasmatica di spesolimab osservata negli adolescenti è risultata coerente con quella osservata negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Studi preclinici condotti nei topi con un anticorpo surrogato diretto contro il recettore IL36R murino non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale o sulla fertilità. Genotossicità Non sono stati condotti studi di genotossicità con spesolimab. Cancerogenicità Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e mutagenicità con spesolimab.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato (E262) Acido acetico glaciale (E260) (per la regolazione del pH) Saccarosio Arginina cloridrato Polisorbato 20 (E432) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Non usare la siringa preriempita di Spevigo qualora sia stata congelata, anche se è stata scongelata. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Spevigo 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Prima dell’uso, la siringa preriempita da 150 mg può essere tenuta a temperature fino a 25 °C per un massimo di 14 giorni, se conservata nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. La siringa preriempita da 150 mg deve essere eliminata se è stata tenuta a temperature fino a 25 °C per più di 14 giorni. Spevigo 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Prima dell’uso, la siringa preriempita da 300 mg può essere tenuta a temperature fino a 30 °C per un massimo di 14 giorni, se conservata nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. La siringa preriempita da 300 mg deve essere eliminata se è stata tenuta a temperature fino a 30 °C per più di 14 giorni.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita in vetro, assemblata con dispositivo automatico di protezione dell’ago, flangia estesa di appoggio delle dita, asta dello stantuffo e tappo dello stantuffo (gomma butilica rivestita in silicone). Spevigo 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Confezione da 2 siringhe preriempite. Spevigo 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Confezione da 1 siringa preriempita. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le siringhe preriempite devono essere prelevate dal frigorifero ed estratte dalla scatola 15-30 minuti prima dell’iniezione affinché raggiungano la temperatura ambiente (fino a 25 °C). Non esporre le siringhe preriempite alla luce solare diretta. Precauzioni generali speciali Prima dell’uso, si raccomanda di ispezionare visivamente ciascuna siringa preriempita. La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallo-brunastra. La soluzione può contenere qualche particella correlata al prodotto, da traslucida a bianca. Spevigo non deve essere usato se la soluzione è torbida, presenta alterazioni di colore o contiene particelle di grandi dimensioni o colorate. Non usare se le siringhe preriempite sono cadute o appaiono danneggiate. Non rimuovere il cappuccio fino al momento dell’iniezione. Ogni siringa preriempita è solo monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Danimarca

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Spevigo 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/22/1688/002 Spevigo 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/22/1688/003

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09 dicembre 2022 Data del rinnovo più recente: 24 ottobre 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss GERMANIA Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss GERMANIA Boehringer Ingelheim France 100‑104 Avenue de France 75013 Parigi FRANCIA Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2

33 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza di spesolimab nel trattamento delle riacutizzazioni in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con psoriasi pustolosa generalizzata (GPP), il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve condurre e presentare i risultati finali dello studio 1368‑0120, uno studio in aperto sul trattamento delle riacutizzazioni ricorrenti in pazienti adulti con psoriasi pustolosa generalizzata, da condursi secondo un protocollo concordato. Gennaio 2028