STADMYCIN

1. Denominazione del medicinale

Stadmycin 200 mg compresse a rilascio modificato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa a rilascio modificato contiene 200 mg di rifamicina sodica. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 10 mg di lecitina di soia e 6,11 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio modificato Compressa giallo-marrone, di forma ellissoidale, con “SV2” impresso su di un lato (dimensioni approssimative della compressa: lunghezza: 19 mm, larghezza: 8,9 mm, spessore: 7,2 mm).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Stadmycin è indicato in pazienti adulti per il trattamento della diarrea del viaggiatore con sintomi come nausea, vomito, gas / flatulenza, tenesmo rettale, urgenza a defecare e dolore addominale o crampi senza segni clinici di enterite invasiva quali febbre, sangue, sangue occulto o leucociti nelle feci (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti (>18 anni di età) La dose giornaliera raccomandata è di due compresse al mattino e due compresse alla sera (dose giornaliera totale: 800 mg di rifamicina sodica) per tre giorni. Qualora i sintomi persistano, Stadmycin non deve essere usato per più di 3 giorni. Non deve essere iniziato un secondo ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Stadmycin nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state accertate. Stadmycin non deve essere impiegato nella popolazione pediatrica. Pazienti con compromissione renale In considerazione della bassa biodisponibilità sistemica della rifamicina sodica, non si prevede che una compromissione della funzione renale possa influenzare la sicurezza e l'efficacia del trattamento con Stadmycin e non si ritiene siano necessari aggiustamenti di dosaggio. Pazienti con compromissione epatica In considerazione della bassa biodisponibilità sistemica della rifamicina sodica, non si prevede che una compromissione della funzione epatica possa influenzare la sicurezza e l'efficacia del trattamento con Stadmycin e non si ritiene siano necessari aggiustamenti di dosaggio. Modo di somministrazione Assumere le compresse per via orale con un bicchiere d'acqua. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere frantumate o masticate.

Stadmycin può essere assunto indipendentemente dal cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi antibiotico della classe delle rifamicine (ad esempio rifaximina, rifampicina e rifabutina) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Ostruzione gastrointestinale, perforazione del tratto gastrointestinale o gravi lesioni ulcerative dell’intestino. Stadmycin contiene lecitina di soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono assumere questo medicinale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Stadmycin non deve essere somministrato a pazienti con segni clinici di enterite invasiva quali febbre o sangue nelle feci. Se si osserva un peggioramento dei sintomi, il trattamento con Stadmycin deve essere interrotto. Se i sintomi persistono dopo 3 giorni di trattamento, Stadmycin deve essere interrotto. Non iniziare un secondo ciclo di trattamento anche se i sintomi si ripresentano entro breve tempo dalla conclusione del trattamento. Con l'uso di gran parte degli antibiotici, inclusa la classe a cui appartiene la rifamicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD). Non può essere esclusa una possibile associazione del trattamento con rifamicina sodica e CDAD o colite pseudomembranosa. I pazienti che vengono trattati con una rifamicina per una malattia da micobatteri non devono assumere Stadmycin. Poiché non sono disponibili dati clinici con Stadmycin per i pazienti con insufficienza renale ed epatica, si deve prestare particolare attenzione in queste popolazioni. I pazienti devono essere informati che, malgrado il trascurabile assorbimento della sostanza attiva (decisamente inferiore all’1%), Stadmycin, come tutti gli antibiotici della classe delle rifamicine, può provocare una colorazione rossastra delle urine. La scelta di somministrare rifamicina deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla rifamicina nei patogeni rilevanti nei paesi visitati. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non vi è esperienza di somministrazione concomitante di antibiotici della classe delle rifamicine nel trattamento di infezioni batteriche sistemiche. A causa del potenziale rischio di gravi alterazioni della flora batterica gastrointestinale, si deve evitare la somministrazione concomitante di Stadmycin con altri antibiotici della classe delle rifamicine. Effetti sui substrati del CYP I dati in vitro dimostrano che la rifamicina sodica – come altri derivati della rifamicina - è un potente induttore degli isoenzimi CYP2B6 e CYP3A4 del citocromo P-450. La rifamicina sodica è inoltre un moderato inibitore di tutti gli isoenzimi CYP. Visto il trascurabile assorbimento gastrointestinale della rifamicina sodica, il potenziale per interazioni farmacologiche sistemiche secondarie all''induzione o all’inibizione del CYP nel fegato sembra essere basso nei pazienti con funzionalità epatica normale. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa l'esposizione sistemica potrebbe essere sostanzialmente più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale a causa di una clearance epatica più lenta, come precedentemente dimostrato per rifaximina, un antibiotico strettamente correlato. In caso di compromissione epatica, non può essere esclus

3 una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati contemporaneamente (ad esempio warfarin, antiepilettici, antiaritmici, contraccettivi orali). Poiché CYP3A4 è espresso anche nella parete intestinale, è possibile che la sua induzione influenzi il metabolismo pre-sistemico dei farmaci, che potrebbe causare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei rispettivi farmaci. La rifamicina sodica viene rilasciata nella parte distale dell’intestino tenue, nel colon e nel retto. Stadmycin può pertanto ridurre l’efficacia dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4 che vengono assorbiti o che agiscono localmente in queste aree dell’intestino. Gli effetti a carico dell’intestino tenue, principale sito di assorbimento del farmaco, sono limitati. Effetti sui substrati BSEP e OATP E’ stato osservato in vitro un effetto inibitorio della rifamicina sodica sulla pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) e sui trasportatori di anioni organici epatici (OATP). Mentre questa interazione è correlata a una inibizione dell'escrezione biliare di bilirubina, bromosulfaleina e indocianina in seguito a somministrazione sistemica nell'uomo, non si prevede un'inibizione clinicamente rilevante per Stadmycin a causa della sua trascurabile esposizione sistemica in pazienti con funzionalità epatica normale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica questa interazione potrebbe potenzialmente essere rilevante a causa del previsto aumento dell'esposizione sistemica. Effetti degli inibitori della P-gp e della BCRP Il potenziale di interazioni farmaco-farmaco che si verificano a livello dei sistemi di trasporto nell'intestino non è stato valutato e non può essere escluso. Uno studio in vitro ha suggerito che la rifamicina sia un substrato della glicoproteina P (P-gp) e possibilmente un substrato della proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP) simile a rifaximina. La cosomministrazione di rifaximina con ciclosporina, un potente inibitore della P-gp, ha portato ad un aumento sostanziale dell'esposizione sistemica di rifaximina con significato clinico sconosciuto. Un effetto simile può essere previsto per la rifamicina sodica quando somministrata in concomitanza con un inibitore della P-gp. Si consiglia pertanto cautela quando Stadmycin viene somministrato in concomitanza con un potente inibitore della P-gp, in considerazione dell'aumento potenzialmente significativo dell'assorbimento di rifamicina sodica. Effetti sui substrati P-gp e BCRP Secondo dati in vitro, la rifamicina sodica è anche un inibitore della P-gp e della BCRP e può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci che sono substrati di uno o entrambi questi trasportatori di membrana. Si consiglia cautela con la somministrazione concomitante di rifamicina sodica e farmaci che sono substrati di P-gp e / o BCRP. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica che abbiano indagato l'assunzione concomitante di rifamicina sodica e altri farmaci comunemente usati per il trattamento della diarrea del viaggiatore (ad es. loperamide e carbone vegetale). I pazienti devono essere avvisati di prendere Stadmycin dopo almeno 2 ore dall’assunzione di carbone attivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sull’utilizzo di rifamicina sodica nelle donne in gravidanza o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali evidenziano variazioni viscerali e scheletriche nel feto (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, Stadmycin non deve essere assunto durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se la rifamicina sodica venga escreta nel latte materno umano. Non si possono escludere rischi per il lattante. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Stadmycin, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili informazioni relativamente agli effetti della rifamicina sodica sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Si deve prestare attenzione all’eventuale comparsa di capogiri e stanchezza per stabilire la capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nell'ambito di studi clinici con rifamicina sodica per il trattamento della diarrea del viaggiatore e sono state considerate almeno possibilmente correlate alla rifamicina sodica: Classificazione sistemica organica Comuni (1/100 - <1/10) Non comuni (  1/1.000 - <1/100) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Disturbi psichiatrici Ansia Patologie del sistema nervoso Mal di testa Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie gastrointestinali Diarrea Crampi e spasmi addominali, distensione addominale, dolore al tratto addominale superiore, dolorabilità addominale, ulcera aftosa, stitichezza, urgenza da defecazione, secchezza delle fauci, dispepsia, eruttazione, flatulenza, ipercloridria, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, iperidrosi, sudori notturni, prurito (generalizzato) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mal di schiena, dolore al fianco, spasmi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Cromaturia, disuria, oliguria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, dolore al torace, malessere, dolore, piressia Esami diagnostici Aumento di ALT, aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica I seguenti effetti indesiderati noti per la classe terapeutica (agenti antibatterici della classe della rifamicina) potrebbero verificarsi anche con Stadmycin (frequenza = non nota): Classificazione sistemica organica Effetti indesiderati Infezioni ed infestazioni Infezioni da Clostridi, candidosi Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche, ipersensibilità Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash pruriginoso, dermatite (esfoliativa), angioedema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici con pazienti affetti da diarrea del viaggiatore, dosi fino a 1.200 mg/die sono state tollerate senza alcun sintomo clinico grave.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classificazione farmacoterapeutica: Antinfettivi per uso sistemico, antibiotici, codice ATC: A07AA13 Meccanismo d’azione La rifamicina sodica è un antibatterico appartenente alla classe delle rifamicine che forma un legame irreversibile con la subunità beta dell’enzima RNA polimerasi DNA-dipendente del batterio e inibisce pertanto la sintesi dell’RNA batterico. La rifamicina sodica presenta un ampio spettro antibatterico nei confronti della maggior parte dei batteri gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi, responsabili delle infezioni intestinali. A causa dell’assorbimento molto basso nel tratto gastrointestinale, la rifamicina sodica agisce localmente nel lume intestinale e non è clinicamente efficace contro l’enterite invasiva. Meccanismo di resistenza Lo sviluppo di resistenza alla rifamicina sodica è rappresentato principalmente da un’alterazione nel gene rpoB che codifica l’RNA polimerasi del batterio. L’incidenza di sub-popolazioni resistenti fra i batteri isolati da pazienti con diarrea del viaggiatore in seguito a trattamento con rifamicina sodica era molto bassa. Sensibilità La rifamicina sodica è un agente antibatterico che non viene assorbito. Non è possibile utilizzare test di sensibilità in vitro per stabilire in modo affidabile la sensibilità o la resistenza batterica alla rifamicina. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti a supportare la definizione di un breakpoint clinico per i test di sensibilità. Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici in pazienti con la diarrea del viaggiatore hanno dimostrato l’efficacia di rifamicina sodica nel ridurre la durata della diarrea del viaggiatore come pure nell’eradicazione microbiologica degli enteropatogeni associati alla diarrea del viaggiatore quali ETEC (E. coli enterotossigeno) e EAEC (E. coli Enteroaggregativi). Due studi pivotal randomizzati in doppio-cieco hanno incluso 1099 viaggiatori internazionali di età compresa tra 18 e 87 anni con diarrea del viaggiatore. La diarrea del viaggiatore è stata definita come almeno tre casi di feci non formate entro 24 ore, accompagnata da almeno un sintomo concomitante da moderato a grave come nausea, vomito, gas / flatulenza, tenesmo rettale, urgenza da defecazione e dolore addominale o crampi, senza segni clinici di enterite invasiva come febbre o feci gravemente sanguinolente. I principali risultati di efficacia sono presentati nella seguente tabella: Studio controllato con placebo Studio controllato con standard Rifamicina sodica (n = 199) Placebo (n = 65) Rifamicina sodica (n = 420) Ciprofloxacina (n = 415) TLUS* (mediana) 46.0 ore 68.0 ore 44.3 ore 40.3 ore Tasso di guarigione clinica# (%) 81.4 % 56.9% 85.0 % 84.8% * TLUS: tempo dalle ultime feci non formate. # Guarigione clinica: periodo di 24 ore senza sintomi clinici tranne lieve flatulenza, senza febbre, senza feci acquose e non più di 2 scariche di feci molli O periodo di 48 ore senza feci o solo feci formate e senza febbre, senza sintomi di infezione enterica. Per informazioni sulle reazioni avverse osservate, vedere paragrafo 4.8.

Non ci sono informazioni disponibili sull'effetto di Stadmycin sulla flora batterica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito alla somministrazione di Stadmycin in dose singola da 400 mg a volontari sani di sesso maschile e femminile a digiuno o a stomaco pieno, la rifamicina sodica al di sopra del limite inferiore di quantificazione (2 ng/ml) è stata rilevata solo in pochi campioni di plasma e non si è potuto condurre alcuna analisi farmacocinetica. La biodisponibilità assoluta stimata dalla frazione di dose orale escreta nelle urine rispetto alla somministrazione endovenosa di rifamicina sodica era solo dello 0,04%. Lo studio ha confermato che l'assorbimento di rifamicina sodica a seguito di una singola somministrazione di Stadmycin è trascurabile sia a digiuno che a stomaco pieno in volontari sani. Il già scarso assorbimento di rifamicina sodica è ulteriormente ridotto grazie alla formulazione di farmaco usata, che rilascia il principio attivo esclusivamente nel colon. Distribuzione Poiché la rifamicina sodica rilasciata da Stadmycin non viene praticamente assorbita, essa permane quasi completamente nel lume dell'intestino Biotrasformazione Non vi sono indicazioni di una rilevante biotrasformazione di rifamicina sodica. Eliminazione In seguito alla somministrazione di Stadmycin in dose singola da 400 mg di rifamicina sodica, la frazione di dose orale mediamente escreta per via renale era dello 0,001% in condizioni di digiuno e dello 0,0004% a stomaco pieno. L’eliminazione totale media di rifamicina sodica per via fecale era 348.7 mg pari all’ 87.2% della dose somministrata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non mettono in rilievo rischi speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta e genotossicità. Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, è stata osservata una riduzione dei pesi corporei fetali e una maggiore incidenza di variazioni viscerali o scheletriche alla somministrazione di dosi tossiche per la madre. La valenza clinica di questi risultati non è nota. Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rifamicina sodica sulla fertilità maschile e femminile.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Ammonio metacrilato copolimero, tipo B Acido ascorbico (E300) Glicerolo distearato. Lecitina di soia (E322) Magnesio stearato Mannitolo Silice colloidale anidra (E551) Rivestimento della compressa Acido metacrilico – metile metacrilato copolimero (1:2) Macrogol 6000 (E1521) Talco Titanio diossido (E171) Trietilcitrato (E1505) Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore.

Blister in PA/Al/PVC Confezione: blister contenente 12 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Stadmycin 200 mg compresse a rilascio modificato12 compresse AIC: 046663011

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo