1. Denominazione del medicinale
Stiripentolo Billev 250 mg capsule rigide Stiripentolo Billev 500 mg capsule rigide
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna capsula contiene 250 mg di stiripentolo. Ciascuna capsula contiene 500 mg di stiripentolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Capsula, rigida 250 mg: misura 2, capsula rosa opaca con impresso “SP250” sul corpo. 500 mg: misura 0el, capsula bianca opaca con impresso “SP500” sul corpo.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Stiripentolo Billev è indicato per l’uso in associazione con clobazam e valproato nella terapia aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche generalizzate refrattarie al trattamento con clobazam e valproato in pazienti con epilessia mioclonica grave dell’infanzia (SMEI, sindrome di Dravet).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Stiripentolo Billev deve essere somministrato sotto supervisione di un pediatra o neurologo pediatrico esperto nella diagnosi e nella gestione dell’epilessia del neonato e del bambino. Posologia La dose di stiripentolo è calcolata in mg/kg di peso corporeo. La dose giornaliera può essere somministrata suddivisa in 2 o 3 dosi. L’inizio di una terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere intrapreso gradualmente aumentando progressivamente il dosaggio fino a raggiungere la dose raccomandata di 50 mg/kg/die somministrata insieme a clobazam e valproato. L’aumento della dose di stiripentolo deve essere graduale, iniziando con 20 mg/kg/die per 1 settimana, quindi proseguendo con 30 mg/kg/die per 1 settimana. L’ulteriore aumento della dose dipende dall’età: - ai bambini di età inferiore a 6 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 20 mg/kg/die nella terza settimana, raggiungendo così la dose raccomandata di 50 mg/kg/die in tre settimane; - ai bambini di età compresa tra 6 e 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 10 mg/kg/die ogni settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die in quattro settimane; - ai bambini e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 5 mg/kg/die ogni settimana fino a raggiungere la dose ottimale in base alla valutazione clinica.
La dose consigliata di 50 mg/kg/die è basata sui risultati degli studi clinici disponibili ed è l’unica dose di stiripentolo valutata negli studi registrativi (vedere paragrafo 5.1). Lo stiripentolo deve sempre essere assunto insieme al cibo per evitare che si degradi rapidamente in ambiente acido (per esempio con l’esposizione agli acidi gastrici a stomaco vuoto). Lo stiripentolo non deve essere assunto con latte o latticini (yogurt, formaggi a pasta molle ecc.), bibite gassate, succo di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina. Bambini di età inferiore a 3 anni La valutazione clinica registrativa di stiripentolo è stata condotta in bambini di 3 annidi età e di età superiore a 3 anni affetti da SMEI. La decisione clinica inerente all’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, tenendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. In questo gruppo di pazienti così giovani, la terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere iniziata solo quando la diagnosi di SMEI è stata confermata clinicamente (vedere paragrafo 5.1). I dati relativi all’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore a 12 mesi sono limitati. Per questi pazienti l’utilizzo dello stiripentolo deve avvenire sotto stretta supervisionemedica. Pazienti di età > 18 anni d’età Non sono stati raccolti dati a lungo termine in un numero sufficiente di adulti per confermare il mantenimento dell’effetto in questa popolazione. Il trattamento deve essere continuato finché se ne osserva l’efficacia. Aggiustamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con lo stiripentolo Malgrado l’assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dello schema posologico di altri medicinali antiepilettici somministrati in associazione con stiripentolo, vengono fornite in base all’esperienza clinica. - Clobazam Negli studi registrativi, quando è stata iniziata la terapia con stiripentolo, la dose giornaliera di clobazam era di 0,5 mg/kg/die solitamente somministrata in dosi separate due volte al giorno. In presenza di segni clinici dovuti a reazioni avverse o sovradosaggio di clobazam (per es. sonnolenza, ipotonia e irritabilità in bambini piccoli), questa dose giornaliera è stata ridotta del 25% ogni settimana. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due-tre volte per il clobazam e di cinque volte per il norclobazam in seguito a co-somministrazione di stiripentolo nei bambini con sindrome di Dravet. - Valproato La potenziale interazione metabolica tra stiripentolo e valproato è considerata trascurabile, pertanto quando viene aggiunto stiripentolo, non sono necessarie modifiche della dose di valproato salvo che per ragioni di sicurezza clinica. Negli studi registrativi, in presenza di reazioni avverse gastrointestinali come perdita dell’appetito o calo ponderale, la dose giornaliera di valproato è stata ridotta del 30 % circa ogni settimana. Risultati di laboratorio anormali Nel caso di risultati anormali della conta delle cellule ematiche o test di funzionalità epatica, la decisione clinica di continuare l’uso o regolare la dose di stiripentolo, congiuntamente all’aggiustamento della dose di clobazam e valproato, deve essere valutata su base individuale, prendendo in considerazion
3 potenziali benefici clinici e rischi per il paziente (vedere paragrafo 4.4). Effetto della formulazione La formulazione in bustine e le capsule non sono bioequivalenti. Si raccomanda, qualora sia necessario passare ad un’altra formulazione, che tale passaggio avvenga sotto supervisione clinica (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale ed epatica L’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale La capsula deve essere assunta intera con un bicchiere d’acqua. Per garantire che l’intera quantità di polvere sia assunta dal paziente, la capsula non deve essere aperta. Per informazioni sull’interazione dello stiripentolo con il cibo vedere il paragrafo 4.5.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di psicosi sottoforma di episodi deliranti.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital Questi medicinali non devono essere co-somministrati con lo stiripentolo nel trattamento della sindrome di Dravet. La dose giornaliera di clobazam e/o valproato deve essere ridotta in caso di insorgenza di effetti indesiderati durante la terapia con stiripentolo (vedere paragrafo 4.2). Tasso di crescita dei bambini Data la frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali durante il trattamento con stiripentolo e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini sottoposti a tale associazione terapeutica deve essere attentamente monitorato. Conta delle cellule ematiche La neutropenia può essere associata alla somministrazione di stiripentolo, clobazam e valproato. La conta delle cellule ematiche deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con stiripentolo. La conta delle cellule ematiche deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica. Funzione epatica Prima di iniziare il trattamento con stiripentolo la funzione epatica deve essere valutata. La funzione epatica deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica. Compromissione epatica o renal
In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con compromissione della funzione epatica o renale, l’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale (vedere paragrafo 4.2). Sostanze che interferiscono con gli enzimi CYP Lo stiripentolo è un inibitore degli enzimi CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e può incrementare in modo notevole le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da tali enzimi e aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Gli studi in vitro hanno suggerito che la fase 1 del metabolismo dello stiripentolo è catalizzata da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è combinato con altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi. Popolazione pediatrica Gli studi clinici registrativi non hanno incluso bambini di età inferiore ai 3 anni. Di conseguenza, si raccomanda che i bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 3 anni siano monitorati con attenzione durante la terapia con stiripentolo. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Potenziale interazione tra prodotti medicinali e stiripentolo Non è stata ben stabilita l’influenza di altri medicinali antiepilettici sulla farmacocinetica dello stiripentolo. Non si conosce l’impatto sul metabolismo dello stiripentolo dei macrolidi e dei medicinali antifungini azolici noti inibitori del CYP3A4 e dei substrati dello stesso enzima. Analogamente, non è noto l’effetto dello stiripentolo sul loro metabolismo. Gli studi in vitro hanno suggerito che la fase 1 del metabolismo dello stiripentolo è catalizzata da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è associato ad altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi. Effetti dello stiripentolo sugli enzimi del citocromo P450 Molte di queste interazioni sono state confermate parzialmente mediante studi in vitro e nelle sperimentazioni cliniche. L’aumento dei livelli allo stato stazionario con l’uso combinato di stiripentolo, valproato e clobazam è simile nei bambini e negli adulti, nonostante la notevole variabilità interindividuale. In concentrazioni terapeutiche, lo stiripentolo inibisce in maniera significativa vari isoenzimi CYP450: per esempio, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Di conseguenza, si possono attendere interazioni farmacocinetiche di origine metabolica con altri medicinali. Tali interazioni possono produrre un aumento dei livelli sistemici di tali principi attivi che possono comportare un incremento degli effetti farmacologici e ad un aumento di reazioni avverse. Deve essere prestata molta attenzione nel caso in cui le condizioni cliniche determinino la necessità di associare lo stiripentolo con medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (per es. il citalopram o l’omeprazolo) o dal CYP3A4 (per es. inibitori della proteasi dell’HIV, antistaminici come astemizolo e clorfeniramina, inibitori dei canali del calciostatine, contraccettivi orali o codeina) a causa dell’aumentato rischio di reazioni avverse (vedere più avanti in questo paragrafo i medicinal
5 antiepilettici). Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche o le reazioni avverse. Potrebbe essere necessario modificare la dose. La co-somministrazione di substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico stretto deve essere evitata, a causa del notevole aumento del rischio di gravi reazioni avverse. I dati relativi al potenziale di inibizione del CYP1A2 sono limitati, pertanto non si possono escludere interazioni con la teofillina o la caffeina causate dell’aumento dei livelli plasmatici di teofillina e caffeina che può verificarsi in seguito all’inibizione del loro metabolismo epatico con conseguente potenziale tossicità. L’uso in associazione con stiripentolo non è raccomandato. Questa avvertenza non si limita esclusivamente ai medicinali, ma riguarda un numero considerevole di alimenti (per es.: cola, cioccolato, caffè, tè e bevande energetiche) e prodotti per la nutrizione destinati ai bambini. I pazienti non devono assumere bevande a base di cola, che contengono quantità significative di caffeina o cioccolato che contiene tracce di teofillina (vedere paragrafo 4.2). Poiché lo stiripentolo in vitro inibiva il CYP2D6a concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, le sostanze metabolizzate da questo enzima, come: beta-bloccanti (propranololo, carvedilolo, timololo), antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicotici (aloperidolo), analgesici (codeina, destrometorfano, tramadolo) possono essere soggette a interazioni metaboliche con lo stiripentolo. Per le sostanze metabolizzate dal CYP2D6, con titolazione individuale della dose, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose stessa. Potenziali interazioni dello stiripentolo con altri medicinali In assenza di dati clinici disponibili, è necessario usare molta cautela nelle seguenti interazioni clinicamente rilevanti con lo stiripentolo Combinazioni indesiderate (da evitare se non strettamente necessarie): - Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) Ergotismo con possibilità di necrosi delle estremità (inibizione dell’eliminazione epatica della segale cornuta). - Cisapride, alofantrina, pimozide, chinidina, bepridil Maggiore rischio di aritmie cardiache e, in particolare, di aritmia tipo torsione di punta /wave burst. - Immunosoppressori (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Maggiori concentrazioni di immunosoppressori nel sangue (riduzione del metabolismo epatico). - Statine (atorvastatina, simvastatina, ecc.) Maggiore rischio di reazioni avverse dose dipendenti come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico dei medicinali che abbassano il livello di colesterolo) Combinazioni che richiedono precauzioni: - Midazolam, triazolam, alprazolam Possibile aumento dei livelli plasmatici di benzodiazepina a causa del ridotto metabolismo epatico con conseguente eccessiva sedazione. - Clorpromazina Lo stiripentolo aumenta l’effetto depressivo a livello centrale della clorpromazina. - Effetti su altri farmaci antiepilettici (AED) L’inibizione degli isoenzimi CYP2C19 e CYP3A4 del CYP450 può provocare interazioni farmacocinetiche (inibizione del loro metabolismo a livello epatico) con fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vedere paragrafo 4.2), valproato (vedere paragrafo 4.2), diazepam (aumento del rilassamento muscolare), etosuccimide e tiagabina. Ne consegue un aumento dei livelli plasmatici di questi anticonvulsivanti con potenziali rischi di sovradosaggio. Si raccomanda il monitoraggio clinico delle concentrazioni plasmatiche di altri anticonvulsivanti qualora questi sian
6 utilizzati in combinazione con stiripentolo nonché l’eventuale aggiustamento della dose. - Topiramato In un programma di uso compassionevole effettuato in Francia, allo stiripentolo è stato aggiunto topiramato, clobazam e valproato nel 41% dei 230 casi. L’osservazione clinica di questo gruppo di pazienti non ha dato prove che indichino la necessità di modificare la dose e lo schema posologico del topiramato qualora questo venga somministrato con stiripentolo. Per quanto riguarda il topiramato, si ritiene che la potenziale competizione dell’inibizione sul CYP2C19 non dovrebbe verificarsi in quanto è probabile che perché si verifichi siano necessarie concentrazioni plasmatiche di 5-15 volte maggiori rispetto a quelle ottenute con la dose e gli schemi posologici standard raccomandati. - Levetiracetam Il levetiracetam non è coinvolto in modo significativo nel metabolismo epatico. Di conseguenza, a livello farmacocinetico non si prevedono interazioni di tipo metabolico tra stiripentolo e levetiracetam.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Rischio collegato all’epilessia e a medicinali antiepilettici in generale È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è di duetre volte maggiore rispetto al 3 % circa rilevato nella popolazione generale. Sebbene altri fattori, per es. l’epilessia, possano essere una concausa, le prove disponibili indicano che tale aumento è, in larga misura, dovuto alla terapia. Nella popolazione sottoposta a terapia, è stato osservato un incremento delle malformazioni in caso di politerapia. Tuttavia, una terapia antiepilettica rivelatasi efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto il peggioramento della malattia può risultare dannoso sia per la madre che per il feto. Rischio collegato all’uso di stiripentolo Non sono disponibili dati relativi alle gravidanze esposte. Gli studi su animali, alle dosi non maternotossiche, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Considerate le indicazioni, non è prevista la somministrazione di stiripentolo durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. La decisione clinica riguardo all’uso di stiripentolo durante la gravidanza dovrà essere presa in base alle caratteristiche individuali della paziente, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. È necessaria cautela nel prescriverlo alle donne in gravidanza. Si consiglia l’uso di un metodo contraccettivo efficace. Allattamento In assenza di studi sull’uomo relativi all’escrezione nel latte materno e, dato che lo stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l’allattamento con latte materno non è raccomandato durante il trattamento. Nel caso in cui si decida di continuare la terapia a base di stiripentolo durante l’allattamento con latte materno, il neonato allattato deve essere tenuto sotto attenta osservazione per eventuali effetti avversi. Fertilità Negli studi su animali, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati clinici disponibili, i potenziali rischi sull’uomo non sono noti.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lo stiripentolo compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari perché può causare capogiri e atassia. Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinar
7 finché non abbiano acquisito sufficiente esperienza per valutare se ciò influisce negativamente sulle loro capacità (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza I più comuni effetti indesiderati dello stiripentolo sono anoressia, calo ponderale, insonnia, sonnolenza, atassia, ipotonia e distonia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riscontrate con maggiore frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a< 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere valutata in base ai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi ed organi (Terminologia MedDRA) Molto comune Comune Non comune Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Trombocitopeni* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, perdita dell’appetito, calo ponderale Disturbi psichiatrici Insonnia Aggressività, irritabilità, disturbi del comportamento, comportamento oppositivo, ipereccitabilità, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, atassia, ipotonia, distonia Ipercinesia Patologie dell’occhio Diplopia Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilità, eruzione cutanea, allergia cutanea, orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Esami diagnostici Gamma GT aumentata Test sulla funzionalit
8 epatica anormale *I dati sulla trombocitopenia derivano sia da test clinici e che dall’esperienza post-marketing. Descrizione di alcune reazioni avverse Molte delle reazioni avverse sopra elencate sono spesso dovute ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali anticonvulsivanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e possono regredire con la riduzione della dose di quegli stessi medicinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati relativi a sovradosaggio clinico. Il trattamento è di sostegno (interventi sintomatici in unità di terapia intensiva).
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX17 Meccanismo di azione Nei modelli animali, lo stiripentolo antagonizza le crisi indotte da elettroshock, pentetrazolo e bicucullina. Nei roditori, pare che lo stiripentolo aumenti le concentrazioni cerebrali dell’acido gammaamminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitore presente nel sistema nervoso centrale dei mammiferiQuesto può verificarsi mediante l’inibizione dell’uptake sinaptosomale di GABA e/o l’inibizione delle GABA transaminasi. È stato altresì dimostrato che lo stiripentolo migliora la trasmissione mediata da recettori GABA A nell’ippocampo immaturo dei ratti e aumenta la durata di apertura media (ma non della frequenza) dei recettori GABA A nei canali del cloro attraverso un meccanismo simil barbiturico. Lo stiripentolo potenzia l’efficacia di altri anticonvulsivanti, come carbamazepina, sodio valproato, fenitoina, fenobarbital e molte benzodiazepine, in seguito ad interazioni farmacocinetiche. Il secondo effetto dello stiripentolo si basa essenzialmente sull’inibizione metabolica di diversi isoenzimi, in particolare il CYP450 3A4 e 2C19, coinvolti nel metabolismo epatico di altri medicinali antiepilettici. Efficacia e sicurezza clinica La valutazione clinica registrativa dello stiripentolo è stata eseguita in bambini dai 3 anni d’età affetti da SMEI. In Francia un programma di uso compassionevole ha incluso bambini dai 6 mesi di età, poiché in alcuni pazienti la sindrome di Dravet può essere diagnosticata con una certa sicurezza a partire da quell’età. La decisione clinica riguardo all’uso dello stiripentolo in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici (vedere paragrafo 4.2). Uno studio clinico aggiuntivo, randomizzato, controllato da placebo, è stato eseguito su 41 bambin
9 affetti da SMEI. Dopo un periodo iniziale di 1 mese, avalproato e clobazam è stato aggiunto placebo (n = 20) o stiripentolo (n = 21) per un periodo di 2 mesi in doppio cieco. Successivamente, ai pazienti è stato somministrato stiripentolo in aperto. Sono stati definiti responsivi coloro che hanno evidenziato una riduzione del 50 % della frequenza di crisi cloniche (o tonico-cloniche) nel corso del secondo mese del periodo di doppio cieco rispetto al periodo base. 15 pazienti (71 %) sono risultati responsivi allo stiripentolo (di cui nove non hanno avuto crisi cloniche o tonico-cloniche) contro uno soltanto (5 %) che ha ricevuto il placebo (nessun paziente è stato esente da crisi; IC al 95 %: stiripentolo 52,1-90,7 contro placebo 0-14,6). L’IC al 95 % della differenza è risultato di 42,2-85,7. La percentuale di variazione rispetto al basale è risultata superiore per lo stiripentolo (-69 %) rispetto al placebo (+7 %), p< 0,0001. I Ventuno (21) pazienti che hanno ricevuto stiripentolo hanno mostrato effetti indesiderati moderati (sonnolenza, perdita dell’appetito) a differenza degli 8 pazienti che hanno ricevuto il placebo e hanno manifestato effetti indesiderati che sono scomparsi quando la dose della terapia concomitante è stata ridotta in 12 dei 21 casi (Chiron et al, Lancet, 2000). Non ci sono dati di studi clinici a sostegno della sicurezza clinica di stiripentolo somministrato in dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg/die. Non ci sono dati di studi clinici a sostegno dell’uso di stiripentolo in monoterapia nella sindrome di Dravet.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Le seguenti proprietà farmacocinetiche dello stiripentolo derivano da studi effettuati su volontari adulti sani e pazienti adulti. Assorbimento Lo stiripentolo viene assorbito rapidamente, con un tempo al picco delle concentrazioni plasmatiche di circa 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta dello stiripentolo non è nota poiché non è disponibile una formulazione endovenosa per il test. È ben assorbito per via orale in quanto la maggior parte della dose orale viene eliminata attraverso le urine. Le biodisponibilità relative delle formulazioni in capsule e polvere per sospensione orale in bustine del prodotto originatore sono state studiate in un campione di volontari maschi sani dopo singola somministrazione orale di 1 000 mg. Le due formulazioni erano bioequivalenti in termini di AUC ma non in termini di Cmax. La Cmax della bustina era leggermente superiore (23 %) rispetto a quello della capsula e non era conforme ai criteri di bioequivalenza. Il tmax delle due formulazioni era simile. Si raccomanda la supervisione clinica in caso di cambio di formulazione tra capsula e polvere per sospensione orale in bustine stiripentolo. Distribuzione Lo stiripentolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche in circolo (il 99 % circa). Eliminazione L’esposizione sistemica allo stiripentolo aumenta in modo molto più che direttamente proporzionale alla dose. La clearance plasmatica diminuisce notevolmente a dosi elevate, passando da circa 40 l/kg/die per la dose di 600 mg/die a circa 8 l/kg/die per la dose di 2 400 mg/die. La clearance diminuisce in seguito a somministrazione ripetuta di stiripentolo, probabilmente a causa dell’inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 responsabili del suo metabolismo. L’emivita per l’eliminazione è risultata compresa fra 4,5 ore e 13 ore, man mano che la dose veniva aumentata. Biotrasformazion
Lo stiripentolo viene ampiamente metabolizzato: sono stati trovati 13 diversi metaboliti nelle urine. I principali processi metabolici sono la demetilazione e la glucuronidazione, sebbene gli enzimi interessati non siano ancora stati identificati in modo preciso. Sulla base degli studi in vitro, i principali isoenzimi P450 del citocromo epatico coinvolti nella fase 1 del metabolismo sono CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Escrezione La maggior parte dello stiripentolo viene eliminato attraverso i reni. I metaboliti urinari dello stiripentolo rappresentano complessivamente la maggioranza (73 %) di una dose orale acuta, mentre un ulteriore 1324 % è stato riscontrato nelle feci come sostanza non modificata. Studio farmacocinetico sulla popolazione pediatrica È stato effettuato uno studio farmacocinetico su una popolazione pediatrica di 35 bambini affetti da sindrome di Dravet, trattati con stiripentolo e altre due sostanze per le quali non sono noti effetti sulla farmacocinetica dello stiripentolo, il valproato e il clobazam. L’età mediana era di 7,3 anni (intervallo da 1 anno a 17,6 anni) e la dose mediana giornaliera di stiripentolo era di 45,4 mg/kg/die (intervallo da 27,1 mg/kg/die a 89,3 mg/kg/die), suddivisa in due o tre somministrazioni. I dati sono stati adattati in modo ottimale con un modello a compartimento unico, con processi di assorbimento e di eliminazione del primo ordine. La stima sulla popolazione per la costante Ka del tasso di assorbimento era di 2,08 ore -1 (deviazione standard dell’effetto casuale = 122 %). La clearance e il volume di distribuzione sono stati correlati al peso corporeo mediante un modello allometrico rispettivamente con esponenti 0,433 e 1 all’aumentare del peso corporeo da 10 a 60 kg, l’eliminazione orale apparente è aumentata da 2,60 a 5,65 l/ora e il volume di distribuzione apparente è aumentato da 32,0 a 191,8 l. Ne consegue che l’emivita di eliminazione è aumentata da 8,5 ore (per 10 kg) a 23,5 ore (per 60 kg).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità effettuati sugli animali (ratti, scimmie, topi), non hanno evidenziato alcun modello coerente di tossicità, fatta eccezione per un ingrossamento del fegato associato ad ipertrofia epatocellulare, verificatosi in seguito a somministrazioni di dosi elevate di stiripentolo, sia nei roditori che nei non roditori. Questo risultato è interpretato come una risposta adattiva a un elevato carico metabolico del fegato. Lo stiripentolo non è risultato teratogeno nei test effettuati sul ratto e sul coniglio. In uno studio sul topo, diversamente da parecchi altri studi simili, è stata osservata una bassa incidenza dell’insorgenza di palatoschisi è stata osservata a dosi maternotossiche (800 mg/kg/die). Tali studi su topi e conigli sono stati eseguiti prima dell’introduzione dei requisiti di Buona pratica di laboratorio. Studi condotti sul ratto in relazione alla fertilità e alle prestazioni riproduttive in genere, nonché sullo sviluppo pre e post natale, non hanno dato risultati degni di nota ad eccezione di una lieve riduzione della sopravvivenza dei cuccioli allattati da madri che evidenziavano reazioni tossiche allo stiripentolo in dosi di 800 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.6). Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato attività mutagena o clastogena. Gli studi di cancerogenicità hanno dato risultati negativi nel ratto. Nel topo è stato riscontrato solo un lieve incremento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici in animali trattati con dosi di 200 o 600 mg/kg/die per 78 settimane, ma non in quelli trattati con dosi di 60 mg/kg/die. Data l’assenza di genotossicità dello stiripentolo e della ben nota, particolare suscettibilità del fegato del topo alla formazione di masse tumorali in presenza di induzione degli enzimi epatici, non si ritiene che questo risultato indichi un rischio di tumorigenicità nei pazienti.
6. Informazioni farmaceutiche
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6.1 Elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula Sodio amido glicolato di tipo A Povidone K30 Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Rivestimento della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Eritrosina (E127) (solo Stiripentolo Billev 250 mg) Indigotina (E132) (solo Stiripentolo Billev 250 mg) Inchiostro di stampa Gommalacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flacone HDPE con chiusura a prova di bambino in polipropilene. Flaconi da 30, 60 e 90 capsule in scatole di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Billev Pharma ApS Slotsmarken 10 2970 Hoersholm Danimarc
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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
051225011 - "250 mg capsule rigide" 30 capsule in flacone HDPE con tappo a prova di bambino 051225023 - "250 mg capsule rigide" 60 capsule in flacone HDPE con tappo a prova di bambino 051225035 - "250 mg capsule rigide" 90 capsule in flacone HDPE con tappo a prova di bambino 051225047 - "500 mg capsule rigide" 30 capsule in flacone HDPE con tappo a prova di bambino 051225050 - "500 mg capsule rigide" 60 capsule in flacone HDPE con tappo a prova di bambino 051225062 - "500 mg capsule rigide" 90 capsule in flacone HDPE con tappo a prova di bambino
9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione
10. Data di revisione del testo
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale
Stiripentolo Billev 250 mg polvere per soluzione orale in bustine Stiripentolo Billev 500 mg polvere per soluzione orale in bustine
2. Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascuna bustina contiene 250 mg di stiripentolo. Ciascuna bustina contiene 500 mg di stiripentolo. Eccipienti con effetti noti Stiripentolo Billev 250 mg Ogni bustina contiene 2,5 mg di aspartame, 500,2 mg di saccarosio e 0,04 g di alcol benzilico. Stiripentolo Billev 500 mg Ogni bustina contiene 5 mg di aspartame 1 000,4 mg di saccarosio e 0,08 mg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. Forma farmaceutica
Polvere per sospensione orale. Polvere cristallina rosa chiaro.
4. Informazioni cliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Stiripentolo Billev è indicato per l’uso in associazione con clobazam e valproato nella terapia aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche generalizzate refrattarie al trattamento con clobazam e valproato in pazienti con epilessia mioclonica grave dell’infanzia (SMEI, sindrome di Dravet).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Stiripentolo Billev deve essere somministrato sotto stretta supervisione di un pediatra o neurologo pediatrico esperto nella diagnosi e nella gestione dell’epilessia del neonato e del bambino. Posologia La dose di stiripentolo è calcolata in mg/kg di peso corporeo. La dose giornaliera può essere somministrata suddivisa in 2 o 3 dosi. L’inizio della terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere intrapreso gradualmente aumentando progressivamente la dose fino a raggiungere la dose raccomandata di 50 mg/kg/die somministrata insieme a clobazam e valproato.
L’aumento della dose di stiripentolo deve essere graduale, iniziando con 20 mg/kg/die per 1 settimana, quindi proseguendo con 30 mg/kg/die per 1 settimana. L’ulteriore aumento della dose dipende dall’età: - ai bambini di età inferiore a 6 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 20 mg/kg/die nella terza settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die dopo tre settimane; - ai bambini di età compresa tra 6 e 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 10 mg/kg/die ogni settimana, raggiungendo così la dose consigliata di 50 mg/kg/die dopo quattro settimane; - ai bambini e adolescenti di età superiore a 12 anni deve essere somministrata una dose aggiuntiva di 5 mg/kg/die ogni settimana fino a raggiungere la dose ottimale in base al giudizio clinico. La dose consigliata di 50 mg/kg/die è basata sui risultati degli studi clinici disponibili ed è l’unica dose di stiripentolo valutata negli studi registrativi (vedere sezione 5.1). Lo stiripentolo deve sempre essere assunto insieme al cibo per evitare che si degradi rapidamente in ambiente acido (per esempio l’esposizione agli acidi gastrici a stomaco vuoto). Lo stiripentolo non deve essere assunto con latte o latticini (yogurt, formaggi a pasta molle ecc.), bibite gassate, succo di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina. Bambini di età inferiore a 3 anni La valutazione clinica registrativa di stiripentolo è stata condotta in bambini di 3 anni e di età superiore a 3 anni affetti da SMEI. La decisione clinica inerente all’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, tenendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. In questo gruppo di pazienti così giovani, la terapia aggiuntiva con stiripentolo deve essere iniziata solo quando la diagnosi di SMEI è stata confermata clinicamente (vedere paragrafo 5.1). I dati relativi all’uso di stiripentolo in bambini di età inferiore a 12 mesi sono limitati. Per questi pazienti l'utilizzo dello stiripentolo deve avvenire sotto stretta supervisione medica. Pazienti di età > 18 anni d’età Non sono stati raccolti dati a lungo termine in un numero sufficiente di adulti per confermare il mantenimento dell’effetto in questa popolazione. Il trattamento deve essere continuato finché se ne osserva l’efficacia. Aggiustamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con stiripentolo Malgrado l’assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni del medicinale, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dello schema posologico di altri medicinali antiepilettici somministrati in associazione con stiripentolo vengono fornite in base all’esperienza clinica. - Clobazam Negli studi registrativi, quando è stata iniziata la terapia con stiripentolo, la dose giornaliera di clobazam era di 0,5 mg/kg/die, solitamente somministrata in dosi separate due volte al giorno. In presenza di segni clinici dovuti a reazioni avverse o sovradosaggio di clobazam (per es. sonnolenza, ipotonia e irritabilità in bambini piccoli), questa dose giornaliera è stata ridotta del 25 % ogni settimana. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due-tre volte per il clobazam e di cinque volte per il norclobazam in seguito a co-somministrazione di stiripentolo nei bambini con sindrome di Dravet. - Valproato La potenziale interazione metabolica tra stiripentolo e valproato è considerata trascurabile, pertanto quando viene aggiunto stiripentolo, non sono necessarie modifiche della dose di valproato salvo che pe
15 ragioni di sicurezza clinica. Negli studi registrativi, in presenza di reazioni avverse gastrointestinali come perdita dell’appetito o calo ponderale, la dose giornaliera di valproato è stata ridotta del 30 % circa ogni settimana. Risultati di laboratorio anormali Nel caso di risultati anormali della conta delle cellule ematiche o dei test di funzionalità epatica, la decisione clinica di continuare l’uso o regolarela dose di stiripentolo, congiuntamente all’aggiustamento della dose di clobazam e valproato, deve essere valutata su base individuale, prendendo in considerazione i potenziali benefici clinici e rischi per il paziente (vedere paragrafo 4.4). Effetto della formulazione La formulazione in bustine e le capsule non sono bioequivalenti. Si raccomanda, qualora sia necessario passare ad un’altra formulazione, che tale passaggio avvenga sotto supervisione clinica (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale ed epatica L’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale (vedere paragrafo 4.4) Modo di somministrazione Uso orale La polvere deve essere sciolta in un bicchiere d’acqua e assunta immediatamente dopo aver mescolato. Per informazioni sull’interazione dello stiripentolo con il cibo, vedere il paragrafo 4.5.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di psicosi sotto forma di episodi deliranti.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital Questi medicinali non devono essere co-somministrati con lo stiripentolo nel trattamento della sindrome di Dravet. La dose giornaliera di clobazam e/o valproato deve essere ridotta in caso di insorgenza di effetti indesiderati durante la terapia con stiripentolo (vedere paragrafo 4.2). Tasso di crescita dei bambini Data la frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali al trattamento con stiripentolo e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini sottoposti a tale associazione terapeutica deve essere attentamente monitorato. Conta delle cellule ematiche La neutropenia può essere associata alla somministrazione di stiripentolo, clobazam e valproato. La conta delle cellule ematiche deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con stiripentolo. e deve essere rivalutata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.
Funzione epatica Prima di iniziare il trattamento con stiripentolo la funzione epatica deve essere valutata. La funzione epatica e deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica. Compromissione della funzione epatica o renale In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con compromissione della funzione epatica o renale, l’uso di stiripentolo non è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale (vedere paragrafo 4.2). Sostanze che interferiscono con gli enzimi CYP Lo stiripentolo è un inibitore degli enzimi CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 e può incrementare in modo notevole le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da tali enzimi e aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Gli studi in vitro hanno suggerito che la fase I del metabolismo dello stiripentolo è catalizzata da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui stiripentolo è combinato con altri farmaci che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi. Popolazione pediatrica Gli studi clinici registrativi non hanno incluso bambini di età inferiore ai 3 anni. Di conseguenza, si raccomanda che i bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 3 anni siano monitorati con attenzione durante la terapia con stiripentolo. Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene aspartame (E951). Aspartame è una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per le persone affette da fenilchetonuria. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per bustina, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Questo medicinale contiene un aromatizzante con alcol benzilico. L’alcol benzilico può provocare reazioni allergiche.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Potenziale interazione tra prodotti medicinali e stiripentolo Non è stata ben stabilita l’influenza di altri medicinali antiepilettici sulla farmacocinetica dello stiripentolo. Non si conosce l’impatto sul metabolismo dello stiripentolo dei macrolidi e dei medicinali antifungini azolici noti inibitori del CYP3A4 e dei substrati dello stesso enzima. Analogamente, non è noto l’effetto dello stiripentolo sul loro metabolismo. Gli studi in vitro hanno suggerito che la fase 1 del metabolismo dello stiripentolo è catalizzata da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi. Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è associato ad altre sostanze che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi. Effetti dello stiripentolo sugli enzimi del citocromo P450 Molte di queste interazioni sono state confermate parzialmente mediante studi in vitro e in sperimentazioni cliniche. L’aumento dei livelli allo stato stazionario con l’uso combinato di stiripentolo, valproato e clobazam nei bambini è simile a quello degli adulti, nonostante la notevole variabilit
17 interindividuale. In concentrazioni terapeutiche, lo stiripentolo inibisce in maniera significativa vari isoenzimi CYP450: per esempio, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Di conseguenza, si possono attendere interazioni farmacocinetiche di origine metabolica con altri medicinali. Tali interazioni possono produrre un aumento dei livelli sistemici di tali principi attivi che possono comportare un incremento degli effetti farmacologici e ad un aumento di reazioni avverse. Deve essere prestata molta attenzione nel caso in cui le condizioni cliniche determino la necessità di associare lo stiripentolo con medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (per es. citalopram o omeprazolo) o dal CYP3A4 (per es. inibitori della proteasi dell’HIV, antistaminici come astemizolo e clorfeniramina, inibitori dei canali del calcio-, statine, contraccettivi orali o codeina) a causa dell’aumentato rischio di reazioni avverse (vedere più avanti in questo paragrafo i medicinali antiepilettici). Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche o le reazioni avverse. Potrebbe essere necessario modificare la dose. La co-somministrazione di substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto deve essere evitata, a causa del notevole aumento del rischio di gravi reazioni avverse. I dati relativi al potenziale di inibizione del CYP1A2 sono limitati; pertanto, non si possono escludere interazioni con la teofillina o la caffeina causate dell’aumento dei livelli plasmatici di teofillina e caffeina che può verificarsi in seguito all’inibizione del loro metabolismo epatico con conseguente potenziale tossicità. L’uso in associazione con stiripentolo non è raccomandato. Questa avvertenza non si limita esclusivamente ai medicinali, ma riguarda un numero considerevole di alimenti (per es.cola, cioccolato, caffè, tè e bevande energetiche) e prodotti per la nutrizione destinati ai bambini. I pazienti non devono assumere bevande a base di cola, che contengono quantità significative di caffeina o cioccolato checontiene tracce di teofillina (vedere paragrafo 4.2). Poiché lo stiripentolo, in vitro, inibiva il CYP2D6 in concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, le sostanze metabolizzate da questo enzima, come: beta-bloccanti (propranololo, carvedilolo, timololo), antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicotici (aloperidolo), analgesici (codeina, destrometorfano, tramadolo) possono essere soggette a interazioni metaboliche con lo stiripentolo. Per le sostanze metabolizzate dal CYP2D6 con titolazione individuale della dose, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose stessa. Potenziali interazioni dello stiripentolo con altri medicinali In assenza di dati clinici disponibili, è necessario usare molta cautela nelle seguenti interazioni clinicamente rilevanti con lo stiripentolo. Combinazioni indesiderate (da evitare se non strettamente necessarie) - Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) Ergotismo con possibilità di necrosi delle estremità (inibizione dell’eliminazione epatica della segale cornuta). - Cisapride, alofantrina, pimozide, chinidina, bepridil Maggiore rischio di aritmie cardiache e, in particolare, di aritmia tipo torsione di punta/wave burst. - Immunosoppressori (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Maggiori concentrazioni di immunosoppressori nel sangue (riduzione del metabolismo epatico). - Statine (atorvastatina, simvastatina, ecc.) Maggiore rischio di reazioni avverse dose dipendenti come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico dei medicinali che abbassano il livello di colesterolo) Combinazioni che richiedono precauzioni - Midazolam, triazolam, alprazolam Possibile aumento dei livelli plasmatici di benzodiazepina a causa del ridotto metabolismo epatico co
18 conseguente eccessiva sedazione. - Clorpromazina Lo stiripentolo aumenta l’effetto depressivo a livello centrale della clorpromazina. - Effetti su altri farmaci antiepilettici (AED) L’inibizione degli isoenzimi CYP2C19 e CYP3A4 del CYP450 può provocare interazioni farmacocinetiche (inibizione del loro metabolismo a livello epatico) con fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vedere paragrafo 4.2), valproato (vedere paragrafo 4.2), diazepam (aumento del rilassamento muscolare), etosuccimide e tiagabina. Ne consegue un aumento dei livelli plasmatici di questi anticonvulsivanti con potenziali rischi di sovradosaggio. Si raccomanda il monitoraggio clinico delle concentrazioni plasmatiche di altri anticonvulsivanti qualora questi siano utilizzati in combinazione con stiripentolo nonché l’eventuale aggiustamento della dose. - Topiramato In un programma di uso compassionevole effettuato in Francia, allo stiripentolo è stato aggiunto topiramato, clobazam e valproato nel 41 % dei 230 casi. L’osservazione clinica di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato prove che indichino la necessità di modificare la dose e lo schema posologico del topiramato qualora questo venga somministrato con lo stiripentolo. Per quanto riguarda il topiramato, si ritiene che la potenziale competizione dell’inibizione sul CYP2C19 non dovrebbe verificarsi, in quanto è probabile che perché si verifichi siano necessarie concentrazioni plasmatiche di 5-15 volte maggiori rispetto a quelle ottenute con la dose e gli schemi posologici standard raccomandati. - Levetiracetam Il levetiracetam non è coinvolto in modo significativo nel metabolismo epatico. Di conseguenza, a livello farmacocinetico non si prevedono interazioni di tipo metabolico tra stiripentolo e levetiracetam.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Rischio collegato all’epilessia e a medicinali antiepilettici in generale È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è di duetre volte maggiore rispetto al 3% circa rilevato nella popolazione generale. Sebbene altri fattori, per esempio l’epilessia, possano essere una concausa, le prove disponibili indicano che tale aumento è, in larga misura, dovuto alla terapia. Nella popolazione sottoposta a terapia, è stato osservato un incremento delle malformazioni in caso di politerapia. Tuttavia, una terapia antiepilettica rivelatasi efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto il peggioramento della malattia può risultare dannoso sia per la madre che per il feto. Rischio collegato all’uso dello stiripentolo Non sono disponibili dati relativi alle gravidanze esposte. Gli studi sugli animali, alle dosi non maternotossiche, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Considerate le indicazioni, non è prevista la somministrazione di stiripentolo durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. La decisione clinica riguardo all’uso di stiripentolo durante la gravidanza dovrà essere presa in base alle caratteristiche individuali della paziente, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici. È necessaria cautela nel prescriverlo alle donne in gravidanza. Si consiglia l’uso di un metodo contraccettivo efficace. Allattamento In assenza di studi sull’uomo relativi all’escrezione nel latte materno e, dato che lo stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l’allattamento con latte materno non è raccomandato durante il trattamento. Nel caso in cui si decida di continuare la terapia a base di stiripentolo durante l’allattamento con latte materno, il neonato allattato deve essere tenuto sotto attenta osservazione pe
19 eventuali effetti avversi. Fertilità Negli studi su animali, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). In assenza di dati clinici disponibili, i potenziali rischi sull’uomo non sono noti.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lo stiripentolo compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari perché può causare capogiri e atassia. Pertanto, ai pazienti deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinari finché non abbiano acquisito sufficiente esperienza per valutare se ciò influisce negativamente sulle loro capacità (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza I più comuni effetti indesiderati dello stiripentolo sono anoressia, calo ponderale, insonnia, sonnolenza, atassia, ipotonia e distonia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riscontrate con maggiore frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a< 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere valutata in base ai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi ed organi (Terminologia MedDRA) Molto comune Comune Non comune Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Trombocitopeni* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, perdita dell’appetito, calo ponderale Disturbi psichiatrici Insonnia Aggressività, irritabilità, disturbi del comportamento, comportamento oppositivo, ipereccitabilità, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, atassia, ipotonia, distonia Ipercinesia Patologie dell’occhio Diplopia Patologie Nausea, vomit
20 gastrointestinali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Fotosensibilità, eruzione cutanea, allergia cutanea, orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e Stanchezza Esami diagnostici Gamma GT aumentata Test sulla funzione epatica anormale *I dati sulla trombocitopenia derivano sia da test clinici e che dall’esperienza post-marketing. Descrizione di alcune reazioni avverse Molte delle reazioni avverse sopra elencate sono spesso dovute ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali anticonvulsivanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e possono regredire con la riduzione della dose di questi medicinali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati relativi a sovradosaggio clinico. Il trattamento è di sostegno (interventi sintomatici in unità di terapia intensiva).
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX17 Meccanismo d’azione Nei modelli animali, lo stiripentolo antagonizza le crisi indotte da elettroshock, pentetrazolo e bicucullina. Nei roditori, pare che lo stiripentolo aumenti le concentrazioni cerebrali dell’acido gammaamminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitore presente nel sistema nervoso centrale dei mammiferi. Questo può verificarsi mediante l’inibizione dell’uptake sinaptosomale di GABA e/o l’inibizione delle GABA transaminasi. È stato altresì dimostrato che lo stiripentolo migliora la trasmissione mediata da recettori GABA A nell’ippocampo immaturo dei ratti e aumenta la durata di apertura media (ma non della frequenza) dei canali recettori del cloro attraverso un meccanismo simil barbiturico. Lo stiripentolo potenzia l’efficacia di altri anticonvulsivanti, come carbamazepina, sodio valproato, fenitoina, fenobarbital e molte benzodiazepine, in seguito a interazioni farmacocinetiche. I
21 secondo effetto dello stiripentolo si basa essenzialmente sull’inibizione metabolica di parecchi isoenzimi, in particolare il CYP450, 3A4 e 2C19, coinvolti nel metabolismo epatico di altri medicinali antiepilettici. Efficacia e sicurezza clinica La valutazione clinica registrativa dello stiripentolo è stata eseguita in bambini dai 3 anni d’età in su affetti da SMEI.In Francia un programma di uso compassionevole ha incluso bambini dai 6 mesi di età poiché, in alcuni pazienti, la sindrome di Dravet può essere diagnosticata con una certa sicurezza a partire da quell’età. La decisione clinica riguardo all’uso dello stiripentolo in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da SMEI deve essere presa in base alle caratteristiche individuali del paziente, prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici (vedere paragrafo 4.2). Uno studio clinico aggiuntivo, randomizzato, controllato da placebo, è stato eseguito su 41 bambini affetti da SMEI. Dopo un periodo iniziale di 1 mese, a valproato e a clobazam è stato aggiunto placebo (n = 20) o stiripentolo (n = 21) per un periodo di 2 mesi in doppio cieco. Successivamente, ai pazienti è stato somministrato stiripentolo in aperto. Sono stati definiti responsivi coloro che hanno evidenziato una riduzione del 50% della frequenza di crisi cloniche (o tonico-cloniche) nel corso del secondo mese del periodo di doppio cieco rispetto al periodo base. 15 pazienti (71%) sono risultati responsivi allo stiripentolo (di cui nove non hanno avuto crisi cloniche o tonico-cloniche) contro uno soltanto (5%) che ha ricevuto il placebo (nessun paziente è stato esente da crisi; IC al 95 %: stiripentolo 52,1-90,7 contro placebo 0-14,6). L’IC al 95% della differenza è risultato di 42,2-85,7. La percentuale di variazione rispetto al basale è risultata superiore per lo stiripentolo (-69%) rispetto al placebo (+7%), p<0,0001. Ventuno (21) pazienti che hanno ricevuto stiripentolo hanno mostrato effetti indesiderati moderati (sonnolenza, perdita dell’appetito) a differenza degli 8 pazienti che hanno ricevuto il placebo e hanno manifestato effetti indesiderati che sono scomparsi quando la dose della terapia concomitante è stata ridotta in 12 dei 21 casi (Chiron et al, Lancet, 2000). Non ci sono dati di studi clinici a sostegno della sicurezza clinica di stiripentolo somministrato in dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg/die. Non ci sono dati di studi clinici a sostegno dell’uso di stiripentolo in monoterapia nella sindrome di Dravet.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Le seguenti proprietà farmacocinetiche dello stiripentolo derivano da studi effettuati su volontari adulti sani e pazienti adulti. Assorbimento Lo stiripentolo viene assorbito rapidamente, con un tempo al picco delle concentrazioni plasmatiche di circa 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta dello stiripentolo non è nota poiché non è disponibile una formulazione endovenosa per il test. È ben assorbito per via orale in quanto la maggior parte della dose orale viene eliminata attraverso le urine. La biodisponibilità relativa delle formulazioni in capsule e in polvere per sospensione orale in bustine del prodotto originatore sono state studiate in un campione di volontari maschi sani dopo singola somministrazione orale di 1 000 mg. Le due formulazioni erano bioequivalenti in termini di AUC ma non in termini di Cmax. La Cmax della bustina era leggermente superiore (23%) rispetto a quello della capsula e non era conforme ai criteri di bioequivalenza. Il tmax delle due formulazioni era simile. Si raccomanda la supervisione clinica in caso di cambio di formulazione tra capsula e polvere per sospensione orale in bustine di stiripentolo. Distribuzione Lo stiripentolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche in circolo (il 99 % circa).
Eliminazione L’esposizione sistemica allo stiripentolo aumenta in modo molto più che direttamente proporzionale alla dose. La clearance plasmatica diminuisce notevolmente a dosi elevate, passando da circa 40 l/kg/die per la dose di 600 mg/die a circa 8 l/kg/die per la dose di 2 400 mg/die. La clearance diminuisce in seguito a somministrazione ripetuta di stiripentolo, probabilmente a causa dell’inibizione degli isoenzimi del citocromo P450 responsabili del suo metabolismo. L’emivita per l’eliminazione è risultata compresa fra 4,5 ore e 13 ore, man mano che la dose veniva aumentata. Biotrasformazione Lo stiripentolo viene ampiamente metabolizzato: sono stati trovati 13 diversi metaboliti nelle urine. I principali processi metabolici sono la demetilazione e la glucuronidazione, sebbene gli enzimi interessati non siano ancora stati identificati in modo preciso. Sulla base degli studi in vitro, i principali isoenzimi P450 del citocromo epatico coinvolti nella fase 1 del metabolismo sono CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4. Escrezione La maggior parte dello stiripentolo viene eliminato attraverso i reni. I metaboliti urinari dello stiripentolo rappresentano complessivamente la maggior parte (73%) di una dose orale acuta, mentre un ulteriore 13-24% è stato riscontrato nelle feci come sostanza non modificata. Studio farmacocinetico sulla popolazione pediatrica È stato effettuato uno studio farmacocinetico su una popolazione pediatrica di 35 bambini affetti da sindrome di Dravet, trattati con stiripentolo e altre due sostanze per le quali non sono noti effetti sulla farmacocinetica dello stiripentolo, il valproato e il clobazam. L'età mediana era di 7,3 anni (intervallo da 1 anno a 17,6 anni) e la dose mediana giornaliera di stiripentolo era di 45,4 mg/kg/die (intervallo da 27,1 mg/kg/die a 89,3 mg/kg/die), suddivisa in due o tre somministrazioni. I dati sono stati adattati in modo ottimale con un modello a compartimento unico, con processi di assorbimento e di eliminazione del primo ordine. La stima sulla popolazione per la costante Ka del tasso di assorbimento era di 2,08 ore -1 (deviazione standard dell’effetto casuale = 122 %). La clearance e il volume di distribuzione sono stati correlati al peso corporeo mediante un modello allometrico rispettivamente con esponenti 0,433 e 1: all’aumentare del peso corporeo da 10kg a 60 kg, l’eliminazione orale apparente è aumentata da 2,60 l/ora a 5,65 l/ora e il volume di distribuzione apparente è aumentato da 32,0 l a 191,8 l. Ne consegue che l’emivita di eliminazione è aumentata da 8,5 ore (per 10 kg) a 23,5 ore (per 60 kg).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità effettuati sugli animali (ratti, scimmie, topi), non hanno evidenziato alcun modello coerente di tossicità, fatta eccezione per un ingrossamento del fegato associato ad ipertrofia epatocellulare, verificatosi in seguito a somministrazioni di dosi elevate di stiripentolo, sia nei roditori che nei non roditori. Questo risultato è stato interpretato come una risposta adattativa ad un elevato carico metabolico del fegato. Lo stiripentolo non è risultato teratogeno nei test effettuati sul ratto e sul coniglio. In uno studio sul topo, diversamente da molti altri studi simili, è stata osservata una bassa incidenza di palatoschisi a dosi maternotossiche (800 mg/kg/die). Tali studi su topi e conigli sono stati eseguiti prima dell’introduzione dei requisiti di Buona Pratica di Laboratorio. Studi condotti sul ratto in relazione alla fertilità e alle prestazioni riproduttive in genere, nonché sullo sviluppo pre e post-natale, non hanno dato risultati degni di nota, ad eccezione di una lieve riduzione della sopravvivenza dei cuccioli allattati da madri che evidenziavano reazioni tossiche allo stiripentolo in dosi di 800 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.6). Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato attività mutagena o clastogena. Gli studi di cancerogenicità hanno dato risultati negativi nel ratto. Nel topo è stato riscontrato solo un lieve incremento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatici in animali trattati con dosi di 200 o 600 mg/kg/die per 78 settimane, ma non in quelli trattati con dosi di 60 mg/kg/die. Data la no
23 genotossicità dello stiripentolo e della ben nota, particolare suscettibilità del fegato del topo alla formazione di masse tumorali in presenza di induzione degli enzimi epatici, non si ritiene che questo risultato indichi un rischio di tumorigenicità nei pazienti.
6. Informazioni farmaceutiche
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio amido glicolato di tipo A Povidone K 30 Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Idrossietilcellulosa Saccarosio Aspartame (E951) Titanio diossido (E171) Aromatizzante al gusto di frutta mista (contiene propilenglicole [E1520] e alcol benzilico) Eritrosina (E127)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per tenere il medicinale al riparo dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Le bustine sono realizzate in carta/alluminio/polietilene. Scatola da 30, 60 e 90 bustine. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Billev Pharma ApS Slotsmarken 10 2970 Hoersholm Danimarca
8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
24 051225074 - "250 mg polvere per sospensione orale in bustina" 30 bustine in carta/Al/Pe 051225086 - "250 mg polvere per sospensione orale in bustina" 60 bustine in carta/Al/Pe 051225098 - "250 mg polvere per sospensione orale in bustina" 90 bustine in carta/Al/Pe 051225100 - "500 mg polvere per sospensione orale in bustina" 30 bustine in carta/Al/Pe 051225112 - "500 mg polvere per sospensione orale in bustina" 60 bustine in carta/Al/Pe 051225124 - "500 mg polvere per sospensione orale in bustina" 90 bustine in carta/Al/Pe
9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione
10. Data di revisione del testo
