SUNLENCA

1. Denominazione del medicinale

Sunlenca 464 mg soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino monodose contiene lenacapavir sodico equivalente a 463,5 mg di lenacapavir in 1,5 mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione). Soluzione trasparente, da gialla a marrone.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sunlenca iniettabile, in associazione con altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento degli adulti con infezione da HIV-1 multifarmaco-resistente per i quali non è possibile instaurare un regime antivirale soppressivo alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Ogni iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario. Prima di iniziare la terapia con lenacapavir, l’operatore sanitario deve selezionare attentamente i pazienti che accettano di attenersi allo schema delle iniezioni programmate e informarli dell’importanza di rispettare le visite per le somministrazioni programmate al fine di mantenere la soppressione virale e ridurre il rischio di un aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza associato alla mancata assunzione delle dosi. L’operatore sanitario deve inoltre informare i pazienti dell’importanza dell’aderenza a un regime di background ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per ridurre ulteriormente il rischio di un aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza. Se il trattamento con Sunlenca viene interrotto, è essenziale adottare un regime antiretrovirale alternativo totalmente soppressivo, se possibile, non oltre 28 settimane dopo l’ultima iniezione di Sunlenca (vedere paragrafo 4.4). Posologia Inizio Il giorno 1 e il giorno 2 di trattamento, la dose raccomandata di Sunlenca è 600 mg al giorno assunti per via orale. Il giorno 8 di trattamento, la dose raccomandata è 300 mg assunti oralmente.

Successivamente, il giorno 15 di trattamento, la dose raccomandata è 927 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea. Le compresse orali possono essere assunte con o senza cibo (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Sunlenca compresse). Mantenimento La dose raccomandata è 927 mg di Sunlenca somministrati mediante iniezione sottocutanea una volta ogni 6 mesi (26 settimane) dalla data dell’ultima iniezione (+/-2 settimane). Tabella 1: Regime di trattamento raccomandato per Sunlenca: schema di dosaggio iniziale e di mantenimento Giorno di trattamento Dose di Sunlenca: inizio giorno 1 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg) giorno 2 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg) giorno 8 300 mg per via orale (1 compressa da 300 mg) giorno 15 927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLa ) Dose di Sunlenca: mantenimento Ogni 6 mesi (26 settimane)b +/-2 settimane 927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLa ) a Due iniezioni in due sedi diverse nell’addome. b Dalla data dell’ultima iniezione. Dose dimenticata Durante il periodo di mantenimento, se sono trascorse più di 28 settimane dall’ultima iniezione e se è clinicamente appropriato continuare il trattamento di Sunlenca, riprendere il regime a partire dal giorno 1 (vedere Tabella 1). Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina [CrCl] ≥15 mL/min). Sunlenca non è stato studiato nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl <15 mL/min o in terapia di sostituzione renale) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, Sunlenca deve essere usato con cautela in questi pazienti. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B). Sunlenca non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, Sunlenca deve essere usato con cautela in questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sunlenca nei soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo.

Le iniezioni di Sunlenca devono essere somministrate solo per via sottocutanea nell’addome (due iniezioni in due sedi diverse) da un operatore sanitario (vedere paragrafo 6.6). Le iniezioni di Sunlenca NON devono essere somministrate per via intradermica (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione, vedere il foglio illustrativo “Istruzioni per l’uso”. Le “Istruzioni per l’uso” sono fornite anche nella scheda contenuta nel kit delle iniezioni.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, ad esempio: • antimicobatterici: rifampicina; • anticonvulsivanti: carbamazepina, fenitoina; • prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di resistenza dopo l’interruzione del trattamento Se il trattamento con Sunlenca viene interrotto, per ridurre al minimo il rischio di sviluppare resistenza virale è essenziale adottare un regime antiretrovirale alternativo totalmente soppressivo, se possibile, non oltre 28 settimane dopo l’ultima iniezione di Sunlenca. Se si sospetta un fallimento virologico, deve essere adottato un regime alternativo, ove possibile. Uso di altri medicinali dopo l’interruzione del trattamento con lenacapavir Se il trattamento con Sunlenca viene interrotto, concentrazioni residue di lenacapavir possono rimanere nella circolazione sistemica dei pazienti per periodi prolungati. Tali concentrazioni possono influenzare le esposizioni ad altri medicinali (ossia, substrati del CYP3A sensibili) iniziati entro 9 mesi dall’ultima dose sottocutanea somministrata di Sunlenca (vedere paragrafo 4.5). Non si prevede che queste concentrazioni influenzino le esposizioni ad altri antiretrovirali iniziati dopo l’interruzione del trattamento con Sunlenca. Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione In pazienti con HIV con immunodeficienza severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e l’infezione polmonare da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario. Nell’ambito della riattivazione immunitaria, sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatiti autoimmuni); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Reazioni in sede di iniezione Reazioni in sede di iniezione con somministrazione impropria La somministrazione impropria (iniezione intradermica) è stata associata a gravi reazioni in sede di iniezione, comprese necrosi e ulcera. Le iniezioni di Sunlenca devono essere somministrate solo per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2).

Noduli e indurimenti in sede di iniezione a risoluzione lenta o che non si risolvono La somministrazione di Sunlenca può provocare reazioni locali in sede di iniezione (ISR), tra cui noduli e indurimenti. L’operatore sanitario deve informare i pazienti che i noduli e gli indurimenti in sede di iniezione potrebbero richiedere più tempo per risolversi rispetto ad altre ISR o potrebbero non risolversi. Nello studio CAPELLA (vedere paragrafo 5.1), i noduli associati alle prime iniezioni di Sunlenca non si erano risolti nel 10% dei partecipanti dopo un follow-up mediano di 554 giorni, mentre tutti gli indurimenti si erano risolti (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo che determina la persistenza dei noduli in sede di iniezione in alcuni partecipanti non è del tutto compreso, ma potrebbe essere correlato alla presenza del deposito sottocutaneo del farmaco e a una risposta da corpo estraneo associata in sede di iniezione. Le ISR non risolte devono essere sottoposte a monitoraggio clinico. Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che Sunlenca o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che i pazienti possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Co-somministrazione con altri medicinali La co-somministrazione con medicinali che sono induttori moderati del CYP3A e della P-gp (per es. efavirenz) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie), come atazanavir/cobicistat, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per iniezione, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di lenacapavir Lenacapavir è un substrato di CYP3A, P-gp e UGT1A1. Potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, come la rifampicina, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche induttori moderati del CYP3A e della P-gp, come efavirenz, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie), come atazanavir/cobicistat, possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Potenti inibitori solo del CYP3A4 (ad es. voriconazolo) o potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp insieme (per es. cobicistat) non determinano un aumento clinicamente significativo delle esposizioni a lenacapavir. Effetto di lenacapavir sulla farmacocinetica di altri medicinali Lenacapavir è un inibitore moderato del CYP3A e un inibitore della P-gp. Sunlenca deve essere cosomministrato con cautela in combinazione a un substrato del CYP3A e/o della P-gp sensibile con uno stretto indice terapeutico. Lenacapavir non è un inibitore clinicamente significativo della BCRP e non inibisce l’OATP.

Tabella 2: Interazioni tra Sunlenca e altri medicinali Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca ANTIMICOBATTERICI Rifampicinaa,b,c (600 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC: ↓84% Cmax: ↓55% La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina Interazione non studiata. La co-somministrazione di rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina Fenitoina Interazione non studiata. La co-somministrazione di carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale o fenitoina con lenacapavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Oxcarbazepina Fenobarbitale La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Devono essere presi in considerazione anticonvulsivanti alternativi. PRODOTTI FITOTERAPICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Interazione non studiata. La co-somministrazione dell’Erba di San Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). AGENTI ANTIRETROVIRALI Atazanavir/cobicistatb,d,e (300 mg/150 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC: ↑ 321% Cmax: ↑ 560% La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Efavirenzb,d,f (600 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC:↓ 56% Cmax:↓ 36% Etravirina Nevirapina Tipranavir/ritonavir Interazione non studiata. La co-somministrazione di etravirina, nevirapina o tipranavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Cobicistatb,d,g (150 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC: ↑ 128% Cmax:↑ 110% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir. Darunavir/cobicistatb,d,h (800 mg/150 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC:↑ 94% Cmax:↑ 130%

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca Ritonavir Interazione non studiata. La co-somministrazione di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir. Tenofovir alafenamided,i,j (25 mg) Tenofovir alafenamide: AUC:↑ 32% Cmax:↑ 24% Tenofovirk : AUC:↑ 47% Cmax:↑ 23% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tenofovir alafenamide. ERGOT-DERIVATI Diidroergotamina Ergotamina Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Deve essere esercitata cautela in caso di co-somministrazione di Sunlenca con diidroergotamina o ergotamina. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche degli inibitori di PDE-5 possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Uso di inibitori di PDE-5 per l’ipertensione arteriosa polmonare: la co-somministrazione con tadalafil non è raccomandata. Uso di inibitori di PDE-5 per la disfunzione erettile: Sildenafil: si raccomanda una dose iniziale di 25 mg. Vardenafil: non più di 5 mg nelle 24 ore. Tadalafil: • Per l’uso secondo necessità: non oltre 10 mg ogni 72 ore • Per l’uso una volta al giorno: una dose non superiore a 2,5 mg CORTICOSTEROIDI (sistemici) Cortisone/idrocortisone Desametasone Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. La co-somministrazione di desametasone sistemico può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Sunlenca con corticosteroidi, le cui esposizioni sono significativamente aumentate dagli inibitori del CYP3A, può aumentare il rischio di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Iniziare con la dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza. È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di Sunlenca con desametasone sistemico, in particolare per l’uso a lungo termine. Devono essere presi in considerazione corticosteroidi alternativi.

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Iniziare la lovastatina e la simvastatina alla dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza (per es. miopatia). Atorvastatina Non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina. Pitavastatinad,i,l (2 mg singola dose; simultaneamente o 3 giorni dopo lenacapavir) Pitavastatina: AUC:↔ Cmax:↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pitavastatina e rosuvastatina. Rosuvastatinad,i,m (5 mg singola dose) Rosuvastatina: AUC:↑ 31% Cmax:↑ 57% ANTIARITMICI Digossina Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica della digossina può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. È opportuno esercitare cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina. SEDATIVI/IPNOTICI Midazolamd,i,n (2,5 mg singola dose; orale; somministrazione simultanea) Midazolam: AUC: ↑ 259% Cmax: ↑ 94% 1-idrossimidazolamo : AUC: ↓ 24% Cmax: ↓ 46% È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di midazolam o triazolam con Sunlenca. Midazolamd,i,n (2,5 mg singola dose; orale; 1 giorno dopo lenacapavir) Midazolam: AUC: ↑ 308% Cmax: ↑ 116% 1-idrossimidazolamo : AUC: ↓ 16% Cmax: ↓ 48% Triazolam Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di triazolam può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. ANTICOAGULANTI Anticoagulanti orali diretti (DOAC) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica dei DOAC può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. A causa del potenziale rischio di sanguinamento, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del DOAC. Per ulteriori informazioni sull’uso in associazione a inibitori della P-gp e/o a inibitori moderati del CYP3A, leggere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del DOAC. ANTIFUNGINI Voriconazoloa,b,p,q (400 mg due volte al giorno/200 mg due volte al giorno) Lenacapavir: AUC:↑ 41% Cmax:↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir.

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca Itraconazolo Ketoconazolo Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di lenacapavir può essere aumentata in caso di co-somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo. ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 Famotidinaa,b (40 mg una volta al giorno, 2 ore prima di lenacapavir) Famotidina: AUC: ↑ 28% Cmax:↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famotidina. CONTRACCETTIVI ORALI Etinilestradiolo Progestine Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e progestine possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di etinilestradiolo e progestine. TERAPIE ORMONALI 17β-estradiolo Anti-androgeni Progestogeni Testosterone Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di queste terapie ormonali. a A digiuno. b Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 300 mg dose singola somministrato per via orale. c Considerato un potente induttore del CYP3A e un induttore della P-gp e della UGT. d A stomaco pieno. e Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della UGT1A1 e della P-gp. f Considerato un induttore moderato del CYP3A e un induttore della P-gp. g Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della P-gp. h Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore e un induttore della P-gp. i Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 600 mg dose singola dopo un regime di carico di 600 mg due volte al giorno per 2 giorni; con ogni medicinale co-somministrato sono state somministrate dosi singole di 600 mg di lenacapavir. j Considerato un substrato della P-gp. k Tenofovir alafenamide viene convertito in tenofovir in vivo. l Considerato un substrato dell’OATP. m Considerato un substrato della BCRP. n Considerato un substrato del CYP3A. o Il principale metabolita attivo di midazolam. p Considerato un potente inibitore del CYP3A. q Questo studio è stato condotto usando una dose di carico di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno per un giorno, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di lenacapavir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sunlenca durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Sunlenca.

Allattamento Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno. Non è noto se lenacapavir sia escreto nel latte materno. In seguito alla somministrazione nei ratti durante la gravidanza e l’allattamento, sono stati rilevati bassi livelli di lenacapavir nel plasma di cuccioli di ratto allattati, senza effetti sui cuccioli stessi. Fertilità Non esistono dati relativi all’effetto di lenacapavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di lenacapavir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sunlenca non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni nei partecipanti adulti multitrattati (heavily treatment-experienced, HTE) affetti da HIV sono state ISR (76%) e nausea (6%). Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 3 riporta un elenco tabulato delle reazioni avverse. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Elenco tabulato delle reazioni avverse Frequenzaa Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Patologie gastrointestinali Comune nausea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune reazioni in sede di iniezioneb a La frequenza si basa su tutti i partecipanti (coorti 1 e 2) dello studio CAPELLA (vedere paragrafo 5.1) b Include tumefazione in sede di iniezione, dolore, nodulo, eritema, indurimento, prurito, stravaso, fastidio, massa, ematoma, edema e ulcera da CAPELLA; e necrosi identificata nella sorveglianza post-marketing. Descrizione di alcune reazioni avverse Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione In pazienti con HIV con immunodeficienza severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatiti autoimmuni); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Reazioni locali in sede di iniezione Fino alla Settimana 156 di trattamento, la maggior parte dei partecipanti aveva manifestato ISR di entità lieve (grado 1, 54%) o moderata (grado 2, 17%). Il 6% (4/72) dei partecipanti ha manifestat

11 una ISR severa di grado 3 con un tempo mediano di risoluzione di 15 giorni (intervallo: da 1 a 71). Nessun partecipante ha manifestato una ISR di grado 4. Il tempo mediano di risoluzione di tutte le ISR, esclusi noduli e indurimenti, è stato di 5 giorni. Il tempo mediano di risoluzione dei noduli e degli indurimenti associati alle prime iniezioni di Sunlenca è stato rispettivamente pari a 191 (Q1, Q3: 71, 366) e 113 (Q1, Q3: 29, 224) giorni. Dopo un follow-up mediano di 554 giorni, i noduli associati alle prime iniezioni di Sunlenca non si erano risolti nel 10% (7/72) dei partecipanti. Tutti gli indurimenti associati alle prime iniezioni di Sunlenca si erano risolti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Sunlenca consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché lenacapavir si lega in gran parte alle proteine, è improbabile che venga eliminato in maniera significativa con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX31 Meccanismo d’azione Lenacapavir è un inibitore selettivo multistadio della funzione del capside dell’HIV-1 che si lega direttamente all’interfaccia tra le subunità proteiche del capside (CA). Lenacapavir inibisce la replicazione dell’HIV-1 interferendo con molti stadi essenziali del ciclo di vita del virus, inclusa la captazione nucleare mediata dal capside del DNA provirale dell’HIV-1 (impedendo alle proteine di importazione nel nucleo di legarsi al capside), l’assemblaggio del virus e il rilascio (interferendo con il funzionamento di Gag/Gag-Pol, che riduce la produzione di subunità del CA), e la formazione del nucleo del capside (riducendo la velocità di associazione delle subunità del capside, il che genera capsidi malformati). Attività antivirale e selettività in vitro L’attività antivirale di lenacapavir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori della CE50 e della selettività (CC50/CE50) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild-type, WT) erano compresi, rispettivamente, tra 30 e 190 pM e tra 140 000 e >1 670 000. La CE95 di lenacapavir aggiustata per le proteine era 4 nM (3,87 ng/mL) nella linea cellulare dei linfociti T MT-4 per il virus dell’HIV-1 WT. In uno studio condotto usando lenacapavir in associazione con rappresentanti delle principali classi di agenti antiretrovirali (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa [NRTI], inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [NNRTI], inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi [INSTI] e inibitori della proteasi [PI]), sono stati osservati effetti antivirali sinergici. Non è stato riscontrato alcun antagonismo per queste combinazioni.

Lenacapavir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti di tutti i gruppi HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G e H. Lenacapavir ha mostrato un’attività da 15 a 25 volte inferiore nei confronti degli isolati di HIV-2 rispetto agli isolati di HIV-1. Resistenza Coltura cellulare Varianti di HIV-1 con ridotta suscettibilità a lenacapavir sono state selezionate in coltura cellulare. In selezioni della resistenza in vitro con lenacapavir sono state identificate 7 mutazioni nel CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S e T107N, singolarmente o in doppio. La suscettibilità fenotipica a lenacapavir era ridotta da 4 a >3 226 volte rispetto al virus WT. Le varianti dell’HIV-1 con una suscettibilità a lenacapavir >10 volte più bassa rispetto al virus WT hanno mostrato una capacità di replicazione diminuita in linfociti T primari CD4+ umani e nei macrofagi (rispettivamente 0,03-28% e 1,9-72% rispetto al virus WT). Nello studio GS-US-200-4625 (“CAPELLA”), il 39% (28/72) dei partecipanti multitrattati soddisfaceva i criteri per le analisi della resistenza alla settimana 156 (HIV-1 RNA ≥50 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato [risposta virologica subottimale alla settimana 4, aumento della carica virale o viremia all’ultima visita]) ed è stato analizzato per la comparsa di mutazioni emergenti associate a lenacapavir. Nel 19,0% (n = 14) dei partecipanti sono state identificate mutazioni del capside associate a lenacapavir. L’8,3% (n = 6) dei partecipanti presentava una mutazione M66I nel CA, singolarmente o in associazione con altre mutazioni del capside associate a Sunlenca comprendenti Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T e T107T/A/C. Quattro partecipanti avevano le mutazioni Q67H + K70R nel CA con o senza A105T e/o T107N. Un partecipante aveva le mutazioni K70N + N74K + T107T/N, un partecipante aveva la sola mutazione N74D, un partecipante aveva la sola mutazione Q67Q/H e un partecipante aveva le mutazioni Q67K + K70H. Otto partecipanti con fallimento virologico presentavano sostituzioni di resistenza emergenti ai componenti dell’OBR. Le analisi fenotipiche hanno indicato che gli schemi delle mutazioni M66I e Q67K + K70H erano associati a una diminuzione della suscettibilità a lenacapavir, rispettivamente, di 234 (mediana) e 167 volte rispetto al virus WT. Lo schema della resistenza di Q67H + K70R + A105T o T107N era associato a una riduzione media della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT di 195 volte, e le sole mutazioni Q67H + K70R sono state associate a una riduzione di 15 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT. La presenza delle mutazioni K70N + N74K è stata associata a una diminuzione di 289 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT, e la mutazione Q67Q/H è stata associata a una diminuzione di 5,9 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT. Resistenza crociata L’attività antivirale in vitro di lenacapavir è stata determinata nei confronti di un ampio spettro di isolati di HIV-1 di pazienti e mutanti sito-specifici di HIV-1 con resistenza alle 4 classi principali di agenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, INSTI e PI; n = 58), nonché ai virus resistenti agli inibitori della maturazione (n = 24) e ai virus resistenti alla classe degli inibitori dell’ingresso (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc ed enfuvirtide; n = 42). Questi dati indicavano che lenacapavir ha conservato la piena attività nei confronti di tutte le varianti testate, dimostrando in questo modo un profilo di resistenza non sovrapposto. Inoltre, l’attività antivirale di lenacapavir negli isolati di pazienti non era influenzata dalla presenza di polimorfismi Gag che si verificano naturalmente. Effetti sull’elettrocardiogramma In uno studio del QT/QTc con disegno parallelo, lenacapavir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTcF. A esposizioni di lenacapavir sovraterapeutiche (9 volte superiori alle esposizioni terapeutiche di Sunlenca), l’aumento medio previsto (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%) dell’intervallo QTcF è stato di 2,6 (4,8) msec e non è stata rilevata alcun

13 associazione (p = 0,36) tra le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir osservate e la variazione del QTcF. Dati clinici L’efficacia e la sicurezza di Sunlenca nei partecipanti multitrattati con HIV-1 con resistenza multifarmaco si basano su dati a 156 settimane di uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, parzialmente randomizzato: GS-US-200-4625 (“CAPELLA”). Lo studio CAPELLA ha coinvolto 72 partecipanti multitrattati con HIV-1 con resistenza multiclasse. I partecipanti dovevano avere al basale una carica virale ≥400 copie/mL, resistenza documentata ad almeno due medicinali antiretrovirali appartenenti a ognuna di almeno 3 delle 4 classi di medicinali antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI e INSTI) e avere a disposizione non più di 2 medicinali antiretrovirali pienamente attivi, appartenenti alle 4 classi di medicinali antiretrovirali, che rimanevano a seguito di resistenza, intollerabilità, accesso al medicinale, controindicazione o altre problematiche di sicurezza. Lo studio era formato da due coorti. Nella Coorte randomizzata (Coorte 1, n = 36) sono stati inclusi i partecipanti con un declino dell’HIV-1 RNA <0,5 log10 rispetto alla visita di screening. Nella Coorte non randomizzata (Coorte 2, n = 36) sono stati inclusi i partecipanti con un declino dell’HIV-1 RNA ≥0,5 log10 rispetto alla visita di screening o arruolati dopo che la Coorte 1 aveva raggiunto la dimensione del campione pianificata. Ai partecipanti sono stati somministrati 600 mg, 600 mg e 300 mg di lenacapavir per via orale rispettivamente nei giorni 1, 2 e 8, seguiti da 927 mg per via sottocutanea il giorno 15 e successivamente 927 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi (vedere paragrafo 5.2). Nel periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, i partecipanti della Coorte 1 sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 in cieco a ricevere Sunlenca oppure un placebo, mentre proseguivano il regime fallimentare. Dopo il periodo di monoterapia funzionale, i partecipanti che avevano ricevuto Sunlenca hanno proseguito la terapia con Sunlenca in associazione a un OBR; i partecipanti che durante questo periodo avevano ricevuto il placebo hanno iniziato ad assumere Sunlenca in associazione a un OBR. La maggior parte dei partecipanti della Coorte 1 era di sesso maschile (72%), etnia bianca (46%) o nera (46%) e aveva un’età compresa tra 24 e 71 anni (media [DS]: 52 [11,2] anni). Al basale, la carica virale mediana e la conta delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 4,5 log10 copie/mL (intervallo 2,33-5,40) e 127 cellule/mm3 (intervallo 6-827). La maggioranza (53%) dei partecipanti non aveva agenti completamente attivi con il regime fallimentare iniziale. I partecipanti della Coorte 2 hanno iniziato il trattamento con Sunlenca e un OBR al giorno 1. La maggioranza dei partecipanti della Coorte 2 era di sesso maschile (78%), etnia bianca (36%), nera (31 %) o asiatica (33%) e aveva un’età compresa tra 23 e 78 anni (media [DS]: 48 [13,7] anni). Al basale, la carica virale mediana e la conta delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 4,5 log10 copie/mL (intervallo 1,28-5,70) e 195 cellule/mm3 (intervallo 3-1 296). Nella Coorte 2, il 31% dei partecipanti non aveva agenti completamente attivi, il 42% aveva 1 agente completamente attivo e il 28% aveva 2 o più agenti completamente attivi nel regime fallimentare iniziale. L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di partecipanti della Coorte 1 che aveva ottenuto, dal basale, una riduzione dell’HIV-1 RNA ≥ 0,5 log10 copie/mL alla fine del periodo della monoterapia funzionale. I risultati dell’analisi dell’endpoint primario hanno dimostrato la superiorità di Sunlenca rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4: Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione della carica virale ≥0,5 log10 (Coorte 1) Sunlenca (n = 24) Placebo (n = 12) Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione della carica virale ≥0,5 log10 87,5% 16,7% Differenza di trattamento (95% CI); valore p 70,8% (da 34,9% a 90,0%); p <0,0001 I risultati alle settimane 26, 52 e 156 sono forniti nella Tabella 5 e nella Tabella 6. Tabella 5: Esiti virologici (HIV-1 RNA <50 copie/mL e <200 copie/mL) alle settimane 26a , 52b e 156c con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (Coorte 1) Sunlenca + OBR Settimana 2 6 n = 36 Settimana 5 2 n = 36 Settimana 156 n = 34d HIV-1 RNA <50 copie/mL HIV-1 RNA <200 copie/mL 81% 89% 83% 86% 65%e 68%f HIV-1 RNA ≥50 copie/mLg HIV-1 RNA ≥200 copie/mLg 19% 11% 14% 11% 18% 15% Nessun dato virologico nella finestra della settimana 26, 52 o 156 0 3% 18% Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoh 0 0 3% Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversii e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mL o <200 copie/mL 0 3% 9% Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale 0 0 6% a La finestra della settimana 26 era tra i giorni 184 e 232 (inclusi). b La finestra della settimana 52 era tra i giorni 324 e 414 (inclusi). c La finestra della Settimana 156 era compresa tra i giorni 1 052 e 1 142 (inclusi). d Due partecipanti che hanno completato la sperimentazione CAPELLA prima della Settimana 156 sono stati esclusi dall’analisi. e Sulla base dell’analisi mancante = escluso per imputare i valori mancanti, l’82% (23/28) dei partecipanti aveva RNA HIV-1 < 50 copie/mL alla Settimana 156. f Sulla base dell’analisi mancante = escluso per imputare i valori mancanti, l’86% (24/28) dei partecipanti aveva RNA HIV-1 < 200 copie/mL alla Settimana 156. g Include i partecipanti con ≥50 copie/mL o ≥200 copie/mL, rispettivamente, nella finestra della settimana 26, 52 o 156, i partecipanti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione avevano, rispettivamente, un valore virale di ≥50 copie/mL o ≥200 copie/mL. h Include i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra temporale, se questo ha impedito di produrre dati virologici relativi al trattamento durante la finestra specificata. i Include i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, perdita al follow-up ecc. Tabella 6: Esiti virologici (HIV-1 RNA <50 copie/mL) in base alle covariate al basale alle settimane 26a , 52b e 156c con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (Coorte 1) Sunlenca + OBR Settimana 2 6 n = 36 Settimana 52 n = 36 Settimana 156 n = 34 Carica virale nel plasma al basale (copie/mL) ≤100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) >100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7)

Sunlenca + OBR Settimana 2 6 n = 36 Settimana 52 n = 36 Settimana 156 n = 34 CD4+ al basale (cellule/mm3 ) <200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8) Profilo di resistenza agli INSTI al basale Con resistenza agli INSTI 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) Senza resistenza agli INSTI 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7) Numero di agenti ARV completamente attivi nell’OBR 0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16) Uso di DTG e/o DRV nell’OBR Con DTG e DRV 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12) Con DTG, senza DRV 83% (5/6) 83% (5/6) 60% (3/5) Senza DTG, con DRV 78% (7/9) 89% (8/9) 67% (6/9) Senza DTG o DRV 78% (7/9) 78% (7/9) 75% (6/8) ARV = antiretrovirale; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inibitore dell’attività di strand-transfer dell’integrasi; OBR = regime di background ottimizzato a La finestra della settimana 26 era tra i giorni 184 e 232 (inclusi). b La finestra della settimana 52 era tra i giorni 324 e 414 (inclusi). c La finestra della Settimana 156 era compresa tra i giorni 1 052 e 1 142 (inclusi). Nella Coorte 1, alle settimane 26, 52 e 156, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 81 cellule/mm3 (intervallo: da -101 a 522), 82 cellule/mm3 (intervallo: da -194 a 467) e 157 cellule/mm3 (intervallo: da -93 a 659), rispettivamente. Nella Coorte 2, alla settimana 26, 52 e 156, rispettivamente l’81% (29/36), il 72% (26/36), e il 58% (21/36) dei partecipanti aveva ottenuto un HIV-1 RNA <50 copie/mL e il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 98 cellule/mm3 (intervallo: da -103 a 459), 113 cellule/ mm3 (intervallo: da -124 a 405) e 173 cellule/mm3 (intervallo: da -168 a 455), rispettivamente. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sunlenca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni a lenacapavir (AUCtau, Cmax e Ctrough) erano dal 29% all’84% più alte nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 rispetto ai partecipanti senza infezione da HIV-1. Assorbimento Somministrazione sottocutanea Lenacapavir è completamente assorbito dopo somministrazione sottocutanea. A causa del lento rilascio dalla sede della somministrazione sottocutanea, il profilo di assorbimento di lenacapavir somministrato per via sottocutanea è complesso e i picchi delle concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte 84 giorni dopo la dose.

Somministrazione orale Lenacapavir viene assorbito dopo somministrazione orale con il picco di concentrazione plasmatica che si osserva circa 4 ore dopo la somministrazione di Sunlenca. La biodisponibilità assoluta di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è bassa (dal 6 al 10% circa). Lenacapavir è un substrato della P-gp. Rispetto alle condizioni di digiuno, la AUC, Cmax e Tmax di lenacapavir erano comparabili dopo un pasto a ridotto contenuto lipidico (~400 kcal, 25% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~1 000 kcal, 50% di lipidi). Lenacapavir orale può essere somministrato con o senza cibo. Parametri farmacocinetici La Tabella 7 rappresenta le esposizioni di lenacapavir simulate allo stato stazionario dopo il regime di dosaggio raccomandato nei partecipanti multitrattati con HIV. Tabella 7: Parametri farmacocinetici di lenacapavir dopo somministrazione orale e sottocutanea Parametro Media (%CV)a Giorno 1 e 2: 600 mg (orale), giorno 8: 300 mg (orale), giorno 15: 927 mg (SC) Dal giorno 1 al giorno 15 Dal giorno 15 alla fine del mese 6 Stato stazionario Cmax (ng/mL) 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3) AUCtau (h•ng/mL) 15 600 (52,9) 250 000 (66,6) 300 000 (68,5) Ctrough (ng/mL) 35.9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6) CV = coefficiente di variazione; SC = sottocutaneo a Esposizioni simulate utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione. Distribuzione Il volume di distribuzione di lenacapavir allo stato stazionario era di 976 litri nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. Lenacapavir è altamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 99,8%, in base ai dati in vivo). Biotrasformazione Dopo una singola dose endovenosa di lenacapavir radiomarcato in partecipanti sani, il 76% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e <1% nelle urine. Lenacapavir immodificato era la frazione predominante nel plasma (69%) e nelle feci (33%). Il metabolismo ha rivestito un ruolo minore nell’eliminazione di lenacapavir. Lenacapavir è stato metabolizzato mediante ossidazione, N-dealchilazione, idrogenazione, idrolisi delle ammidi, glucoronidazione, coniugazione degli esosi, coniugazione dei pentosi e coniugazione del glutatione, principalmente attraverso il CYP3A e l’UGT1A1. Nessun metabolita singolo circolante rappresentava >10% dell’esposizione plasmatica correlata al farmaco. Eliminazione L’emivita mediana dopo somministrazione orale e sottocutanea era compresa, rispettivamente, tra 10 e 12 giorni e tra 8 e 12 settimane. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di lenacapavir nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 era di 3,62 L/h. Linearità/Non linearità La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è non lineare e meno che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 50 a 1 800 mg.

La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir dopo iniezione sottocutanea (309 mg/mL) è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 309 a 927 mg. Altre popolazioni speciali Età, sesso ed etnia Le analisi farmacocinetiche di popolazione usando i dati ottenuti da studi sugli adulti, che avevano incluso un numero limitato di partecipanti anziani (n = 5; da ≥65 a 78 anni), non hanno identificato differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lenacapavir dovute a età, sesso, popolazione/etnia o peso. Compromissione epatica La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato di fase 1 condotto in partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B). Le esposizioni medie a lenacapavir (totale e non legato) per la AUCinf e la Cmax sono risultate, rispettivamente, da 1,47 a 2,84 volte e da 2,61 a 5,03 volte superiori nei partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale. Tuttavia, questo aumento non è considerato clinicamente rilevante in base alla relazione esposizione-risposta di lenacapavir. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato condotto in partecipanti con compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina ≥15 e <30 mL/minuto). Le esposizioni a lenacapavir erano aumentate (rispettivamente, 84% e 162% per la AUCinf e la Cmax) nei partecipanti con compromissione renale severa rispetto ai partecipanti con funzione renale normale; tuttavia, l’aumento non è stato considerato clinicamente rilevante. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2). Poiché lenacapavir è legato alle proteine per il 99,8% circa, è improbabile che la dialisi alteri le esposizioni a lenacapavir.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Lenacapavir non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità. Lenacapavir non è risultato cancerogeno in uno studio, su topo transgenico rasH2, della durata di 6 mesi a dosi fino a 300 mg/kg/dose una volta ogni 13 settimane, con conseguente esposizione di circa 60 volte l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata (RHD). In uno studio sulla cancerogenicità nei ratti della durata di 2 anni, negli animali trattati con 927 mg/kg/dose ogni 13 settimane sono stati osservati sarcomi primari sottocutanei indotti dal trattamento con lenacapavir associati a fibrosi e infiammazione nelle sedi di iniezione. 11/110 animali hanno manifestato sarcomi alla dose elevata laddove ogni animale ha avuto fino a 16 sedi di iniezione – corrispondenti a un’incidenza <1% delle sedi di iniezione totali negli animali alla dose elevata. È difficile stabilire le concentrazioni di medicinale nelle sedi di deposito dell’iniezione ma, a livello sistemico, la dose di 927 mg/kg corrisponde a 44 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Al livello senza effetti avversi osservati (NOEL), 309 mg/kg/dose corrispondono a 25 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. I ratti sono predisposti alla formazione di sarcomi in sede di iniezione sottocutanea, ma non è possibile escludere una rilevanza clinica, tenendo conto della lunga durata del deposito del medicinale nell’uomo. Non si sono verificate neoplasie associate all’esposizione sistemica a lenacapavir a qualsiasi dose.

Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con lenacapavir durante la gravidanza, non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo. Nei ratti, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità femminile e maschile a esposizioni di lenacapavir fino a 8 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Nei ratti e nei conigli, non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo embriofetale a esposizioni rispettivamente fino a 21 e 172 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Nei ratti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo pree post-natale a esposizioni fino a 7 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale è stato osservato un passaggio di lenacapavir dalle madri di ratti ai cuccioli, ma non è noto se il trasporto sia avvenuto attraverso la placenta o il latte; pertanto, la possibilità che lenacapavir passi nella placenta o venga escreto nel latte umano non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Macrogol (E1521) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel confezionamento esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, dopo che la soluzione è stata aspirata nella siringa, le iniezioni devono essere utilizzate immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C fuori dalla confezione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Sunlenca iniettabile è confezionato in un kit di somministrazione che contiene: • 2 flaconcini di vetro trasparente, ognuno contenente 1,5 mL di soluzione iniettabile. I flaconcini sono chiusi con un tappo in elastomero di gomma butilica e un sigillo in alluminio con cappuccio a strappo; • 2 dispositivi di accesso ai flaconcini, 2 siringhe monouso e 2 aghi di sicurezza per iniezione sottocutanea (da 22 gauge, 12,7 mm).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Utilizzare una tecnica asettica. Ispezionare visivamente la soluzione nei flaconcini per rilevare eventuale particolato e scolorimento prima della somministrazione. Sunlenca iniettabile è una soluzione da gialla a marrone. Non usare Sunlenca iniettabile in caso di scolorimento o in presenza d

19 particelle estranee. Dopo che la soluzione è stata prelevata dai flaconcini, le iniezioni sottocutanee devono essere somministrate immediatamente. I componenti del kit per iniezione sono esclusivamente monouso. È necessario utilizzare il dispositivo di accesso al flaconcino. Per una dose completa sono necessarie due iniezioni da 1,5 mL. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione dell’iniezione di Sunlenca sono fornite nel foglio illustrativo (vedere Istruzioni per l’uso).

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 agosto 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. Denominazione del medicinale

Sunlenca 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene lenacapavir sodico equivalente a 300 mg di lenacapavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (compresse). Compresse beige, a forma di capsula, rivestite con film, da 10 mm x 21 mm, con impresso “GSI” su un lato e “62L” sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sunlenca compresse, in associazione con altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento degli adulti con infezione da HIV-1 multifarmaco-resistente per i quali non è possibile instaurare un regime antivirale soppressivo alternativo, per il carico orale prima della somministrazione dell’iniezione di lenacapavir a rilascio prolungato (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere prescritta da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Prima di iniziare la terapia con lenacapavir, l’operatore sanitario deve selezionare attentamente i pazienti che accettano di attenersi allo schema delle iniezioni programmate e informarli dell’importanza di rispettare le visite per le somministrazioni programmate al fine di mantenere la soppressione virale e ridurre il rischio di aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza associato alla mancata assunzione delle dosi. L’operatore sanitario deve inoltre informare i pazienti dell’importanza dell’aderenza a un regime di background ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per ridurre ulteriormente il rischio di aumento della carica virale e il potenziale sviluppo di resistenza. Posologia L’inizio del trattamento con lenacapavir prevede l’assunzione delle compresse rivestite con film di Sunlenca come carico orale prima della somministrazione dell’iniezione di Sunlenca. Inizio Il giorno 1 e il giorno 2 di trattamento, la dose raccomandata di Sunlenca è 600 mg al giorno assunti per via orale. Il giorno 8 di trattamento, la dose raccomandata è 300 mg assunti oralmente.

Successivamente, il giorno 15 di trattamento, la dose raccomandata è 927 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea. Tabella 1: Regime di trattamento raccomandato per Sunlenca: inizio Giorno di trattamento Dose di Sunlenca: inizio giorno 1 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg) giorno 2 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg) giorno 8 300 mg per via orale (1 compressa da 300 mg) giorno 15 927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLa ) a Due iniezioni ognuna in sedi diverse nell’addome. Dose dimenticata Se dalla dose orale dimenticata del giorno 2 (600 mg) sono trascorsi: • meno di 6 giorni, il paziente deve assumere 600 mg al più presto possibile e 300 mg il giorno 8; • 6 giorni o più, il paziente deve assumere 600 mg al più presto possibile e 300 mg il giorno 15. Se dalla dose orale dimenticata del giorno 8 (300 mg) sono trascorsi: • meno di 6 giorni, il paziente deve assumere 300 mg al più presto possibile; • 6 giorni o più, il paziente deve assumere 300 mg il giorno 15. Indipendentemente da quando viene assunta la dose orale del giorno 2 o del giorno 8, l’iniezione sottocutanea deve essere somministrata il giorno 15 come indicato nella Tabella 1. Se il paziente vomita entro 3 ore dall’assunzione di una dose orale di Sunlenca, deve assumere un’altra dose orale. Se il paziente vomita dopo più di 3 ore dall’assunzione di una dose orale di Sunlenca, non ha bisogno di assumere un’altra dose orale di Sunlenca e deve proseguire con il regime di dosaggio programmato. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2) Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina [CrCl] ≥15 mL/min). Sunlenca non è stato studiato nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl <15 mL/min o in terapia di sostituzione renale) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, Sunlenca deve essere usato con cautela in questi pazienti. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Sunlenca nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A o B). Sunlenca non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, Sunlenca deve essere usato con cautela in questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sunlenca nei soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale.

Sunlenca compresse deve essere assunto oralmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film non deve essere masticata, frantumata o divisa poiché gli effetti sull’assorbimento di lenacapavir non sono stati studiati.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, ad esempio: • antimicobatterici: rifampicina; • anticonvulsivanti; carbamazepina, fenitoina; • prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione In pazienti con HIV in immunodeficienza severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e l’infezione polmonare da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario. Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatiti autoimmuni); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che Sunlenca qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che i pazienti possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Co-somministrazione con altri medicinali La co-somministrazione con medicinali che sono induttori moderati del CYP3A e della P-gp (per es. efavirenz) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie), come atazanavir/cobicistat, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di lenacapavir Lenacapavir è un substrato di CYP3A, P-gp e UGT1A1. Potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, come la rifampicina, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche induttori moderati del CYP3A e della P-gp, come efavirenz, possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie), come atazanavir/cobicistat, possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Potenti inibitori solo del CYP3A4 (ad es. voriconazolo) o potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp insieme (per es. cobicistat) non determinano un aumento clinicamente significativo delle esposizioni a lenacapavir. Effetto di lenacapavir sulla farmacocinetica di altri medicinali Lenacapavir è un inibitore moderato del CYP3A e un inibitore della P-gp. Sunlenca deve essere cosomministrato con cautela in combinazione a un substrato del CYP3A e/o della P-gp sensibile con uno stretto indice terapeutico. Lenacapavir non è considerato un inibitore clinicamente significativo della BCRP e non inibisce l’OATP. Tabella 2: Interazioni tra Sunlenca e altri medicinali Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca ANTIMICOBATTERICI Rifampicinaa,b,c (600 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC: ↓84% Cmax: ↓55% La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina Interazione non studiata. La co-somministrazione di rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina Fenitoina Interazione non studiata. La co-somministrazione di carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale o fenitoina con lenacapavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Oxcarbazepina Fenobarbitale La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Devono essere presi in considerazione anticonvulsivanti alternativi.

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca PRODOTTI FITOTERAPICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Interazione non studiata. La co-somministrazione dell’Erba di San Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). AGENTI ANTIRETROVIRALI Atazanavir/cobicistatb,d,e (300 mg/150 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC: ↑ 321% Cmax: ↑ 560% La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Efavirenzb,d,f (600 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC:↓ 56% Cmax:↓ 36% Etravirina Nevirapina Tipranavir/ritonavir Interazione non studiata. La co-somministrazione di etravirina, nevirapina o tipranavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Cobicistatb,d,g (150 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC: ↑ 128% Cmax:↑ 110% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir. Darunavir/cobicistatb,d,h (800 mg/150 mg una volta al giorno) Lenacapavir: AUC:↑ 94% Cmax:↑ 130% Ritonavir Interazione non studiata. La co-somministrazione di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir. Tenofovir alafenamided,i,j (25 mg) Tenofovir alafenamide: AUC:↑ 32% Cmax:↑ 24% Tenofovirk : AUC:↑ 47% Cmax:↑ 23% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tenofovir alafenamide. ERGOT-DERIVATI Diidroergotamina Ergotamina Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Deve essere esercitata cautela in caso di co-somministrazione di Sunlenca con diidroergotamina o ergotamina.

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-5 (PDE-5) Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche degli inibitori di PDE-5 possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Uso di inibitori di PDE-5 per l’ipertensione arteriosa polmonare: la co-somministrazione con tadalafil non è raccomandata. Uso di inibitori di PDE-5 per la disfunzione erettile: Sildenafil: si raccomanda una dose iniziale di 25 mg. Vardenafil: non più di 5 mg nelle 24 ore. Tadalafil: • Per l’uso secondo necessità: non oltre 10 mg ogni 72 ore • Per l’uso una volta al giorno: una dose non superiore a 2,5 mg CORTICOSTEROIDI (sistemici) Cortisone/idrocortisone Desametasone Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. La co-somministrazione di desametasone sistemico può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Sunlenca con corticosteroidi, le cui esposizioni sono significativamente aumentate dagli inibitori del CYP3A, può aumentare il rischio di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Iniziare con la dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza. È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di Sunlenca con desametasone sistemico, in particolare per l’uso a lungo termine. Devono essere presi in considerazione corticosteroidi alternativi. INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Iniziare la lovastatina e la simvastatina alla dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza (per es. miopatia). Atorvastatina Non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina. Pitavastatinad,i,l (2 mg singola dose; simultaneamente o 3 giorni dopo lenacapavir) Pitavastatina: AUC:↔ Cmax:↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pitavastatina e rosuvastatina. Rosuvastatinad,i,m (5 mg singola dose) Rosuvastatina: AUC:↑ 31% Cmax:↑ 57% ANTIARITMICI Digossina Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica della digossina può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. È opportuno esercitare cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina.

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca SEDATIVI/IPNOTICI Midazolamd,i,n (2.5 mg singola dose; orale; somministrazione simultanea) Midazolam: AUC: ↑ 259% Cmax: ↑ 94% 1-idrossimidazolamo : AUC: ↓ 24% Cmax: ↓ 46% È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di midazolam o triazolam con Sunlenca. Midazolamd,i,n (2,5 mg singola dose; orale;1 giorno dopo lenacapavir) Midazolam: AUC: ↑ 308% Cmax: ↑ 116% 1-idrossimidazolamo : AUC: ↓ 16% Cmax: ↓ 48% Triazolam Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di triazolam può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. ANTICOAGULANTI Anticoagulanti orali diretti (DOAC) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica dei DOAC può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir. A causa del potenziale rischio di sanguinamento, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del DOAC. Per ulteriori informazioni sull’uso in associazione a inibitori della P-gp e/o a inibitori moderati del CYP3A, leggere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del DOAC. ANTIFUNGINI Voriconazoloa,b,p,q (400 mg due volte al giorno/200 mg due volte al giorno) Lenacapavir: AUC:↑ 41% Cmax:↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir. Itraconazolo Ketaconazolo Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di lenacapavir può essere aumentata in caso di co-somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo. ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 Famotidinaa,b (40 mg una volta al giorno, 2 ore prima di lenacapavir) Famotidina: AUC: ↑ 28% Cmax:↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famotidina. CONTRACCETTIVI ORALI Etinilestradiolo Progestine Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e progestine possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di etinilestradiolo e progestine.

Medicinale per area terapeutica Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Sunlenca TERAPIE ORMONALI 17β-estradiolo Anti-androgeni Progestogeni Testosterone Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di queste terapie ormonali. a A digiuno. b Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 300 mg dose singola somministrato per via orale. c Considerato un potente induttore del CYP3A e un induttore della P-gp e della UGT. d A stomaco pieno. e Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della UGT1A1 e della P-gp. f Considerato un induttore moderato del CYP3A e un induttore della P-gp. g Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore della P-gp. h Considerato un potente inibitore del CYP3A e un inibitore e un induttore della P-gp. i Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 600 mg dose singola dopo un regime di carico di 600 mg due volte al giorno per 2 giorni; con ogni medicinale co-somministrato sono state somministrate dosi singole di 600 mg di lenacapavir. j Considerato un substrato della P-gp. k Tenofovir alafenamide viene convertito in tenofovir in vivo. l Considerato un substrato dell’OATP. m Considerato un substrato della BCRP. n Considerato un substrato del CYP3A. o Il principale metabolita attivo di midazolam. p Considerato un potente inibitore del CYP3A. q Questo studio è stato condotto usando una dose di carico di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno per un giorno, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di lenacapavir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Sunlenca durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Sunlenca. Allattamento Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno. Non è noto se lenacapavir sia escreto nel latte materno. In seguito alla somministrazione nei ratti durante la gravidanza e l’allattamento, sono stati rilevati bassi livelli di lenacapavir nel plasma di cuccioli di ratto allattati, senza effetti sui cuccioli stessi. Fertilità Non esistono dati relativi all’effetto di lenacapavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di lenacapavir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sunlenca non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La reazione avversa più comune nei partecipanti adulti multitrattati affetti da HIV è stata la nausea (6%). Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 3 riporta un elenco tabulato delle reazioni avverse. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Elenco tabulato delle reazioni avverse Frequenzaa Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Patologie gastrointestinali Comune nausea a La frequenza si basa su tutti i partecipanti (coorti 1 e 2) dello studio CAPELLA (vedere paragrafo 5.1). Descrizione di alcune reazioni avverse Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione In pazienti con HIV con immunodeficienza severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatiti autoimmuni); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Sunlenca consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché lenacapavir si lega in gran parte alle proteine, è improbabile che venga eliminato in maniera significativa con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX31

Meccanismo d’azione Lenacapavir è un inibitore selettivo multistadio della funzione del capside dell’HIV-1 che si lega direttamente all’interfaccia tra le subunità proteiche del capside (CA). Lenacapavir inibisce la replicazione dell’HIV-1 interferendo con molti stadi essenziali del ciclo di vita del virus, inclusa la captazione nucleare mediata dal capside del DNA provirale dell’HIV-1 (impedendo alle proteine di importazione nel nucleo di legarsi al capside), l’assemblaggio del virus e il rilascio (interferendo con il funzionamento di Gag/Gag-Pol, che riduce la produzione di subunità del CA), e la formazione del nucleo del capside (riducendo la velocità di associazione delle subunità del capside, il che genera capsidi malformati). Attività antivirale e selettività in vitro L’attività antivirale di lenacapavir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori della CE50 e della selettività (CC50/CE50) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild-type, WT) erano compresi, rispettivamente, tra 30 e 190 pM e tra 140 000 e >1 670 000. La CE95 di lenacapavir aggiustata per le proteine era 4 nM (3,87 ng/mL) nella linea cellulare dei linfociti T MT-4 per il virus dell’HIV-1 WT. In uno studio condotto usando lenacapavir in associazione con rappresentanti delle principali classi di agenti antiretrovirali (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa [NRTI], inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [NNRTI], inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi [INSTI] e inibitori della proteasi [PI]), sono stati osservati effetti antivirali sinergici. Non è stato riscontrato alcun antagonismo per queste associazioni. Lenacapavir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti di tutti i gruppi HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G e H. Lenacapavir ha mostrato un’attività da 15 a 25 volte inferiore nei confronti degli isolati di HIV-2 rispetto agli isolati di HIV-1. Resistenza Coltura cellulare Varianti di HIV-1 con ridotta suscettibilità a lenacapavir sono state selezionate in coltura cellulare. In selezioni della resistenza in vitro con lenacapavir sono state identificate 7 mutazioni nel CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S e T107N, singolarmente o in doppio. La suscettibilità fenotipica a lenacapavir era ridotta da 4 a >3 226 volte rispetto al virus WT. Le varianti dell’HIV-1 con una suscettibilità a lenacapavir >10 volte più bassa rispetto al virus WT hanno mostrato una capacità di replicazione diminuita in linfociti T primari CD4+ umani e nei macrofagi (rispettivamente 0,03-28% e 1,9-72% rispetto al virus WT). Nello studio GS-US-200-4625 (“CAPELLA”), il 39% (28/72) dei partecipanti multitrattati soddisfaceva i criteri per le analisi della resistenza alla settimana 156 (HIV-1 RNA ≥50 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato [risposta virologica subottimale alla settimana 4, aumento della carica virale o viremia all’ultima visita]) ed è stato analizzato per la comparsa di mutazioni emergenti associate a lenacapavir. Nel 19,0% (n = 14) dei partecipanti sono state identificate mutazioni del capside associate a lenacapavir. L’8,3% (n = 6) dei partecipanti presentava una mutazione M66I nel CA, singolarmente o in associazione con altre mutazioni del capside associate a Sunlenca comprendenti Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T e T107T/A/C. Quattro partecipanti avevano le mutazioni Q67H + K70R nel CA con o senza A105T e/o T107N. Un partecipante aveva le mutazioni K70N + N74K + T107T/N, un partecipante aveva solo N74D, un partecipante aveva solo Q67Q/H e un partecipante aveva solo Q67K + K70H. Otto partecipanti con fallimento virologico presentavano sostituzioni di resistenza emergenti ai componenti dell’OBR.

Le analisi fenotipiche hanno indicato che gli schemi delle mutazioni M66I e Q67K + K70H erano associate a una diminuzione della suscettibilità a lenacapavir, rispettivamente, di 234 (mediana) e 167 volte rispetto al virus WT. Lo schema della resistenza di Q67H + K70R + A105T o T107N era associato a una riduzione media della suscettibilità a lenacapavir di 195 volte rispetto al virus WT, e le sole mutazioni Q67H + K70R sono state associate a una riduzione di 15 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT. La presenza delle mutazioni K70N + N74K è stata associata a una diminuzione di 289 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT, e la mutazione Q67Q/H è stata associata a una diminuzione di 5,9 volte della suscettibilità a lenacapavir rispetto al virus WT. Resistenza crociata L’attività antivirale in vitro di lenacapavir è stata determinata nei confronti di un ampio spettro di isolati di HIV-1 di pazienti e mutanti sito-specifici di HIV-1 con resistenza alle 4 classi principali di agenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, INSTI e PI; n = 58), nonché ai virus resistenti agli inibitori della maturazione (n = 24) e ai virus resistenti alla classe degli inibitori dell’ingresso (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc ed enfuvirtide; n = 42). Questi dati indicavano che lenacapavir ha conservato la piena attività nei confronti di tutte le varianti testate, dimostrando in questo modo un profilo di resistenza non sovrapposto. Inoltre, l’attività antivirale di lenacapavir negli isolati di pazienti non era influenzata dalla presenza di polimorfismi Gag che si verificano naturalmente. Effetti sull’elettrocardiogramma In uno studio del QT/QTc con disegno parallelo, lenacapavir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTcF. A esposizioni di lenacapavir sovraterapeutiche (9 volte superiori alle esposizioni terapeutiche di Sunlenca), l’aumento medio previsto (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%) dell’intervallo QTcF è stato di 2,6 (4,8) msec e non è stata rilevata alcuna associazione (p = 0,36) tra le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir osservate e la variazione del QTcF. Dati clinici L’efficacia e la sicurezza di Sunlenca nei partecipanti multitrattati con HIV-1 con resistenza multifarmaco si basano su dati a 156 settimane di uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, parzialmente randomizzato: GS-US-200-4625 (“CAPELLA”). Lo studio CAPELLA ha coinvolto 72 partecipanti multitrattati con HIV-1 con resistenza multiclasse. I partecipanti dovevano avere al basale una carica virale ≥400 copie/mL, resistenza documentata ad almeno due medicinali antiretrovirali appartenenti a ognuna di almeno 3 delle 4 classi di medicinali antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI e INSTI) e avere a disposizione non più di 2 medicinali antiretrovirali pienamente attivi, appartenenti alle 4 classi di medicinali antiretrovirali, che rimanevano a seguito di resistenza, intollerabilità, accesso al medicinale, controindicazione o altre problematiche di sicurezza. Lo studio era formato da due coorti. Nella Coorte randomizzata (Coorte 1, n = 36) sono stati inclusi i partecipanti con un declino dell’HIV-1 RNA <0,5 log10 rispetto alla visita di screening. Nella Coorte non randomizzata (Coorte 2, n = 36) sono stati inclusi i partecipanti con un declino dell’HIV-1 RNA ≥0,5 log10 rispetto alla visita di screening o arruolati dopo che la Coorte 1 aveva raggiunto la dimensione del campione pianificata. Ai partecipanti sono stati somministrati 600 mg, 600 mg e 300 mg di lenacapavir per via orale rispettivamente nei giorni 1, 2 e 8, seguiti da 927 mg per via sottocutanea il giorno 15 e successivamente 927 mg per via sottocutanea ogni 6 mesi (vedere paragrafo 5.2). Nel periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, i partecipanti della Coorte 1 sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 in cieco a ricevere lenacapavir oppure un placebo, mentre proseguivano il regime fallimentare. Dopo il periodo di monoterapia funzionale, i partecipanti che avevano ricevuto Sunlenca hanno proseguito la terapia con Sunlenca in associazione a un OBR;

31 partecipanti che durante questo periodo avevano ricevuto il placebo hanno iniziato ad assumere Sunlenca in associazione a un OBR. La maggior parte dei partecipanti della Coorte 1 era di sesso maschile (72%), etnia bianca (46%) o nera (46%) e aveva un’età compresa tra 24 e 71 anni (media [DS]: 52 [11,2] anni). Al basale, la carica virale mediana e la conta delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 4,5 log10 copie/mL (intervallo 2,33-5,40) e 127 cellule/mm3 (intervallo 6-827). La maggioranza (53%) dei partecipanti non aveva agenti completamente attivi con il regime fallimentare iniziale. I partecipanti della Coorte 2 hanno iniziato il trattamento con Sunlenca e un OBR al giorno 1. La maggioranza dei partecipanti della Coorte 2 era di sesso maschile (78%), etnia bianca (36%), nera (31%) o asiatica (33%) e aveva un’età compresa tra 23 e 78 anni (media [DS]: 48 [13,7] anni). Al basale, la carica virale mediana e la conta delle cellule CD4+ erano, rispettivamente, di 4,5 log10 copie/mL (intervallo 1,28-5,70) e 195 cellule/mm3 (intervallo 3-1 296). Nella Coorte 2, il 31% dei partecipanti non aveva agenti completamente attivi, il 42% aveva 1 agente completamente attivo e il 28% aveva 2 o più agenti completamente attivi nel regime fallimentare iniziale. L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di partecipanti della Coorte 1 che aveva ottenuto, dal basale, una riduzione dell’HIV-1 RNA ≥0,5 log10 copie/mL alla fine del periodo della monoterapia funzionale. I risultati dell’analisi dell’endpoint primario hanno dimostrato la superiorità di Sunlenca rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 4. Tabella 4: Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione della carica virale ≥0,5 log10 (Coorte 1) Sunlenca (n = 24) Placebo (n = 12) Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione della carica virale ≥0,5 log10 87,5% 16,7% Differenza di trattamento (95% CI); valore p 70,8% (da 34,9% a 90,0%); p <0,0001 I risultati alle settimane 26, 52 e 156 sono forniti nella Tabella 5 e nella Tabella 6. Tabella 5: Esiti virologici (HIV-1 RNA <50 copie/mL e <200 copie/mL) alle settimane 26a , 52b e 156c con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (Coorte 1) Sunlenca + OBR Settimana 26 n = 36 Settimana 52 n = 36 Settimana 156 n = 34d HIV-1 RNA <50 copie/mL HIV-1 RNA <200 copie/mL 81% 89% 83% 86% 65%e 68%f HIV-1 RNA ≥50 copie/mLg HIV√1 RNA ≥200 copie/mLg 19% 11% 14% 11% 18% 15% Nessun dato virologico nella finestra della settimana 26, 52 o 156 0 3% 18% Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessoh 0 0 3% Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversii e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mL o <200 copie/mL 0 3% 9% Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale 0 0 6% a La finestra della settimana 26 era tra i giorni 184 e 232 (inclusi). b La finestra della settimana 52 era tra i giorni 324 e 414 (inclusi). c La finestra della Settimana 156 era compresa tra i giorni 1052 e 1142 (inclusi). d Due partecipanti che hanno completato la sperimentazione CAPELLA prima della Settimana 156 sono stati esclusi dall’analisi. e Sulla base dell’analisi mancante = escluso per imputare i valori mancanti, l’82% (23/28) dei partecipanti aveva RNA HIV-1 < 50 copie/mL alla Settimana 156.

32 f Sulla base dell’analisi mancante = escluso per imputare i valori mancanti, l’86% (24/28) dei partecipanti aveva RNA HIV-1 < 200 copie/mL alla Settimana 156. g Include i partecipanti con ≥50 copie/mL o ≥200 copie/mL, rispettivamente, nella finestra della settimana 26 o 52, i partecipanti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione avevano, rispettivamente, un valore virale di ≥50 copie/mL o ≥200 copie/mL. h Include i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra temporale, se questo ha impedito di produrre dati virologici relativi al trattamento durante la finestra specificata. i Include i partecipanti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, perdita al follow-up ecc. Tabella 6: Esiti virologici (HIV-1 RNA <50 copie/mL) in base alle covariate al basale alle settimane 26a , 52b e 156c con Sunlenca più un OBR nello studio CAPELLA (Coorte 1) Sunlenca + OBR Settimana 2 6 n= 36 Settimana 52 n = 36 Settimana 156 n = 34 Carica virale nel plasma al basale (copie/mL) ≤100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) >100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7) CD4+ al basale (cellule/mm3 ) <200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8) Profilo di resistenza agli INSTI al basale Con resistenza agli INSTI 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) Senza resistenza agli INSTI 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7) Numero di agenti ARV completamente attivi nell’OBR 0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16) Uso di DTG e/o DRV nell’OBR Con DTG e DRV 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12) Con DTG, senza DRV 83% (5/6) 83% (5/6) 60% (3/5) Senza DTG, con DRV 78% (7/9) 89% (8/9) 67% (6/9) Senza DTG o DRV 78% (7/9) 78% (7/9) 75% (6/8) ARV = antiretrovirale; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inibitore dell’attività di strand-transfer dell’integrasi; OBR = regime di background ottimizzato a La finestra della settimana 26 era tra i giorni 184 e 232 (inclusi). b La finestra della settimana 52 era tra i giorni 324 e 414 (inclusi). c La finestra della Settimana 156 era compresa tra i giorni 1 052 e 1 142 (inclusi). Nella Coorte 1, alle settimane 26, 52 e 156, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 81 cellule/mm3 (intervallo: da -101 a 522), 82 cellule/mm3 (intervallo: da -194 a 467) e 157 cellule/mm3 (intervallo: da -93 a 659), rispettivamente. Nella Coorte 2, alle settimane 26, 52 e 156, rispettivamente l’81% (29/36), il 72% (26/36) e il 58% (21/36) dei partecipanti aveva ottenuto un HIV-1 RNA <50 copie/mL e il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ era di 98 cellule/mm3 (intervallo: da -103 a 459), 113 cellule/mm3 (intervallo: da -124 a 405) e 173 cellule/mm3 (intervallo: da -168 a 455), rispettivamente. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Sunlenca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni a lenacapavir (AUCtau, Cmax e Ctrough) erano dal 29% all’84% più alte nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 rispetto ai partecipanti senza infezione da HIV-1. Assorbimento Somministrazione orale Lenacapavir viene assorbito dopo somministrazione orale con il picco di concentrazione plasmatica che si osserva circa 4 ore dopo la somministrazione di Sunlenca. La biodisponibilità assoluta di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è bassa (dal 6 al 10% circa). Lenacapavir è un substrato della P-gp. Rispetto alle condizioni di digiuno, la AUC, Cmax e Tmax di lenacapavir erano comparabili dopo un pasto a ridotto contenuto lipidico (~400 kcal, 25% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~1 000 kcal, 50% di lipidi). Lenacapavir orale può essere somministrato con o senza cibo. Somministrazione sottocutanea Lenacapavir è completamente assorbito dopo somministrazione sottocutanea. A causa del lento rilascio dalla sede della somministrazione sottocutanea, il profilo di assorbimento di lenacapavir somministrato per via sottocutanea è complesso e i picchi delle concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte 84 giorni dopo la dose. Parametri farmacocinetici La Tabella 7 rappresenta le esposizioni di lenacapavir simulate allo stato stazionario dopo il regime di dosaggio raccomandato nei partecipanti multitrattati con HIV. Tabella 7: Parametri farmacocinetici di lenacapavir dopo la somministrazione orale e sottocutanea Parametro Media (%CV)a Giorno 1 e 2: 600 mg (orale), giorno 8: 300 mg (orale), giorno 15: 927 mg (SC) Dal giorno 1 al giorno 15 Dal giorno 15 alla fine del mese 6 Stato stazionario Cmax (ng/mL) 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3) AUCtau (h•ng/mL) 15 600 (52,9) 250 000 (66,6) 300 000 (68,5) Ctrough (ng/mL) 35,9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6) CV = coefficiente di variazione; SC = sottocutaneo a Esposizioni simulate utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione. Distribuzione Il volume di distribuzione di lenacapavir allo stato stazionario era di 976 litri nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. Lenacapavir è altamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 99,8%, in base ai dati in vivo). Biotrasformazione Dopo una singola dose endovenosa di lenacapavir radiomarcato in partecipanti sani, il 76% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e <1% nelle urine. Lenacapavir immodificato era la frazione predominante nel plasma (69%) e nelle feci (33%). Il metabolismo ha rivestito un ruolo minore nell’eliminazione di lenacapavir. Lenacapavir è stato metabolizzato mediante ossidazione, N-dealchilazione, idrogenazione, idrolisi delle ammidi, glucoronidazione, coniugazione degli esosi, coniugazione dei pentosi e coniugazione del glutatione, principalmente attraverso il CYP3

34 l’UGT1A1. Nessun metabolita singolo circolante rappresentava >10% dell’esposizione plasmatica correlata al farmaco. Eliminazione L’emivita mediana dopo somministrazione orale e sottocutanea era compresa, rispettivamente, tra 10 e 12 giorni e tra 8 e 12 settimane. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di lenacapavir nei partecipanti multitrattati con infezione da HIV-1 era di 3,62 L/h. Linearità/Non linearità La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è non lineare e meno che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 50 a 1 800 mg. La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir dopo iniezione sottocutanea (309 mg/mL) è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 309 a 927 mg. Altre popolazioni speciali Età, sesso ed etnia Le analisi farmacocinetiche di popolazione usando i dati ottenuti da studi sugli adulti, che hanno incluso un numero limitato di partecipanti anziani (n = 5), da ≥65 a 78 anni), non hanno identificato differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lenacapavir dovute a età, sesso, popolazione/etnia o peso. Compromissione epatica La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio di fase 1 dedicato condotto in partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B). Le esposizioni medie a lenacapavir (totale e non legato) per la AUCinf e la Cmax sono risultate, rispettivamente, da 1,47 a 2,84 volte e da 2,61 a 5,03 volte superiori nei partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale. Tuttavia, questo aumento non è considerato clinicamente rilevante in base alla relazione esposizione-risposta di lenacapavir. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato condotto in partecipanti con compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina ≥15 e <30 mL/minuto). Le esposizioni a lenacapavir erano aumentate (rispettivamente, 84% e 162% per la AUCinf e la Cmax) nei partecipanti con compromissione renale severa rispetto ai partecipanti con funzione renale normale; tuttavia, l’aumento non è stato considerato clinicamente rilevante. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2). Poiché lenacapavir è legato alle proteine per il 99,8% circa, è improbabile che la dialisi alteri le esposizioni a lenacapavir.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Lenacapavir non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità. Lenacapavir non è risultato cancerogeno in uno studio, su topo transgenico rasH2, della durata di 6 mesi a dosi fino a 300 mg/kg/dose una volta ogni 13 settimane, con conseguente esposizione di circa 60 volte l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata (RHD).

In uno studio sulla cancerogenicità nei ratti della durata di 2 anni, negli animali trattati con 927 mg/kg/dose ogni 13 settimane sono stati osservati sarcomi primari sottocutanei indotti dal trattamento con lenacapavir associati a fibrosi e infiammazione nelle sedi di iniezione. 11/110 animali hanno manifestato sarcomi alla dose elevata laddove ogni animale ha avuto fino a 16 sedi di iniezione – corrispondenti a un’incidenza <1% delle sedi di iniezione totali negli animali alla dose elevata. È difficile stabilire le concentrazioni di medicinale nelle sedi di deposito dell’iniezione ma, a livello sistemico, la dose di 927 mg/kg corrisponde a 44 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Al livello senza effetti avversi osservati (NOEL), 309 mg/kg/dose corrispondono a 25 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. I ratti sono predisposti alla formazione di sarcomi in sede di iniezione sottocutanea, ma non è possibile escludere una certa rilevanza clinica, tenendo conto della lunga durata del deposito del medicinale nell’uomo. Non si sono verificate neoplasie associate all’esposizione sistemica a lenacapavir a qualsiasi dose. Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con lenacapavir durante la gravidanza non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo. Nei ratti, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità femminile e maschile a esposizioni di lenacapavir fino a 8 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Nei ratti e nei conigli, non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo embriofetale a esposizioni rispettivamente fino a 21 e 172 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Nei ratti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo pree post-natale a esposizioni fino a 7 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale è stato osservato un passaggio di lenacapavir dalle madri di ratti ai cuccioli, ma non è noto se il trasporto sia avvenuto attraverso la placenta o il latte; pertanto, la possibilità che lenacapavir passi nella placenta o venga escreto nel latte umano non è nota.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Copovidone Magnesio stearato (E572) Polossamero Film di rivestimento Polivinile alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 ann

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Sunlenca sono confezionate in blister trasparente di PVC/alluminio/cartone a prova di bambino. Il blister è confezionato con gel di silice essiccante in un sacchetto di alluminio flessibile. Confezione da 5 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 17 agosto 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).