SUVAMOD

1. Denominazione del medicinale

SUVAMOD 10 mg/5 mg capsule rigide SUVAMOD 10 mg/10 mg capsule rigide SUVAMOD 20 mg/5 mg capsule rigide SUVAMOD 20 mg/10 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

SUVAMOD 10 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio 10,40 mg) e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato 6,94 mg) SUVAMOD 10 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio 10,40 mg) e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato 13,88 mg) SUVAMOD 20 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio 20,80 mg) e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato 6,94) SUVAMOD 20 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio 20,80 mg) e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato 13,88 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide. SUVAMOD 10 mg/5 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, numero 1, con un corpo e un cappuccio bianco opaco, riempite con polvere di colore da bianco scuro a giallino. Sulle capsule è stato impresso con inchiostro rosso “Aml 5 mg” sul corpo e con inchiostro verde “Rsv 10 mg” sul cappuccio. SUVAMOD10 mg/10 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, numero 00, con un corpo e un cappuccio bianco opaco, riempite con polvere di colore da bianco scuro a giallino. Sulle capsule è stato impresso con inchiostro rosso “Aml 10 mg e linea” sul corpo e con inchiostro verde “Rsv 10 mg” sul cappuccio. SUVAMOD 20 mg/5 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, numero 00, con un corpo e un cappuccio bianco opaco, riempite con polvere di colore da bianco scuro a giallino. Sulle capsule è stato impresso con inchiostro rosso “Aml 5 mg” sul corpo e con inchiostro verde “Rsv 20 mg e linea” sul cappuccio. SUVAMOD 20 mg/10 mg capsule rigide: capsule di gelatina dura, numero 00, con un corpo e un cappuccio bianco opaco, riempite con polvere di colore da bianco scuro a giallino. Sulle capsule è stato impresso con inchiostro rosso “Aml 10 mg” sul corpo e con inchiostro verde “Rsv 20 mg e linea” sul cappuccio.

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4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

SUVAMOD è indicato come terapia sostitutiva in pazienti che sono adeguatamente controllati con rosuvastatina e amlodipina somministrati simultaneamente, al medesimo dosaggio dell’associazione. Il medicinale è indicato per il trattamento dell’ipertensione, dell’ angina pectoris cronica stabile, e dell’ angina di Prinzmetalin pazienti adulti affetti da una delle seguenti condizioni: - ipercolesterolemia primaria (tipo IIa inclusa ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata; - ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati. - necessità di prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti adulti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare, come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Prima di iniziare il trattamento il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolemica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento con SUVAMOD. La dose raccomandata è di una capsula al giorno. SUVAMOD non è adatto per la terapia iniziale. Prima di passare a SUVAMOD, i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti allo stesso tempo tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. La dose di SUVAMOD dovrebbe essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del cambio. Se è richiesta una modifica della posologia per una qualsiasi ragione (ad es nuova diagnosi di malattia correlata, cambiamento della condizione del paziente o dovuta all'interazione tra farmaci), è necessario utilizzare nuovamente i singoli componenti per determinare la posologia. Nei pazienti che soffrono di ipertensione, amlodipina è usata in associazione con diuretici tiazidici, alfa o beta bloccanti o un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Non è richiesto alcun aggiustamento di dose dell’amlodipina in caso di somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, beta bloccanti o un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina e amlodipina nei soggetti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Pertanto l’uso nei pazienti di età inferiore a18 anni non è raccomandato.

Pazienti con danno renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con danno renale lieve o moderato. L’uso di SUVAMOD in pazienti con danno renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). L’amlodipina non è dializzabile pertanto deve essere somministrata con cautela nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica La rosuvastatina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4.e 5.2) Non è stato osservato alcun aumento di esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh fino a 7 mentre è stato osservato un aumento di esposizione sistemica in soggetti con punteggio Child-Pugh 8 e 9 (vedere sezione 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della della funzione renale (vedere sezione 4.4). Non esistono esperienze in soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9. SUVAMOD è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di amlodipina, per i pazienti con compromissione da lieve a moderata non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio; pertanto la dose deve essere selezionata con cautela e deve essere iniziata alle dosi più basse dell’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.4.e 5.2). La farmacocinetica dell’amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. Differenze etniche Un’aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 5.2). Polimorfismi genetici È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina. Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è maggiore quando rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione SUVAMOD capsule deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, a stomaco vuoto o pieno. La capsula deve essere inghiottita con un liquido e non deve essere masticata.

4.3 Controindicazioni

Correlate a SUVAMOD: - Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Correlate al principio attivo rosuvastatina: - malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (ULN) - danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min). - miopatia - trattamento concomitante con ciclosporina - durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate - ipersensibilità a rosuvastatina o alle statine Correlate al principio attivo amlodipina: - grave ipotensione - shock (incluso shock cardiogeno). - ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato) - insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto del miocardio acuto - ipersensibilità ad amlodipina o derivati diidropiridinici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). La frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione. Dosaggio della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere dosata dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 57 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, SUVAMOD deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi a causa di rosuvastatina. Tali fattori includono: - danno renale; - ipotiroidismo; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; - storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; - abuso di alcool; - età > 70 anni; - casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2);

5 - uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono < 5xULN). La ripresa della terapia con SUVAMOD o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un ridotto numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e amlodipina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di rosuvastatina con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). SUVAMOD non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che ricevevano questa associazione con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). Si deve consigliare al paziente di cercare immediatamente assistenza medica se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessaria una terapia prolungata con acido fusidico per via sistemica, ad es. il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una somministrazione concomitante di SUVAMOD e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo del medico. SUVAMOD non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, SUVAMOD deve essere usato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno precedenti esperienze di malatti

6 epatiche. Devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con SUVAMOD deve essere interrotto o la dose di rosuvastatina ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore (ULN). Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la terapia con SUVAMOD va iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, l’emivita di amlodipina risulta prolungata e i valori di AUC sono più elevati; non sono state stabilite raccomandazioni sulla dose. Pertanto amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa dell’intervallo di dose e deve usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumento di dose. In pazienti con grave insufficienza epatica possono essere necessari una titolazione della dose graduale e un attento monitoraggio. Differenze etniche Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con SUVAMOD o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che la dose di rosuvastatina non sia adeguata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L. Crisi ipertensiva La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita. Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela a causa del component

7 amlodopina. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe III e IV della classificazione NYHA) amlodipina è stata associata a un maggiore incidenza di casi di edema polmonare rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei cannali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Uso nel danno renale Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in tali pazienti. I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile. A causa del componente rosuvastatina l’uso di SUVAMOD nei pazienti con insufficienza renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina e amlodipina nei soggetti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Pertanto l’uso nei pazienti di età inferiore a18 anni non è raccomandato. Gravi reazioni avverse cutanee Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, SUVAMOD deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso del SUVAMOD, il trattamento con SUVAMOD non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi SUVAMOD deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Correlate al principio attivo rosuvastatina Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina Inibitori delle proteine di trasporto: Rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 Tabella 1). Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). La rosuvastatina è controindicata nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: Sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina allo stato stazionario. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 Tabella 1 ). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. Ezetimibe: L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha provocato un aumento di 1.2 volte dell’AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (vedere Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica in termini di effetti avversi, tra SUVAMOD ed ezetimibe non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo SUVAMOD. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l'esposizione di rosuvastatina attesa non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3.1 volte). Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati Regime posologico di Regime posologico di Modifica dell’AUC* d

9 interazione farmacologica rosuvastatina rosuvastatina Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7.1-volte↑ Regorafenib 160 mg, una volta al giorno, 14 giorni 5 mg dose singola 3.8-volte ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola 3.1volte ↑ Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni 10 mg, dose singola 2.8volte  Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg, dose singola 2.6-volte ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg una volta al giorno,11 giorni 10 mg, dose singola 2.3-volte ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni 5 mg una volta al giorno, 7 giorni 2.2-volte ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2.1volte ↑ Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg a 24 ore 20 mg, dose singola 2 – volte ↑ Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1.9volte ↑ Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.6volte ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1.5volte ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola 1.4volte ↑ Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1.4volte ↑ Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.4volte ↑ ** Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1.2volte ↑ ** Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, dose singola ↔ Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ↔ Silimarina 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola ↔ Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ↔ Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola ↔ Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola ↔ Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola ↔ Eritromicina 500 mg QID, 7 80 mg, dose singola 28% ↓ Formattato: Italiano (Italia)

10 giorni Baicalina 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓ * I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la cosomministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, nessuna modifica come “↔”, la diminuzione come “↓”. ** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l’esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla rosuvastatina Antagonisti della vitamina K: Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): L’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha causato un aumento dell’AUC di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la TOS e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri prodotti medicinali: Sulla base dei dati ottenuti da specifici studi di interazione non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con la digossina. Acido Fusidico: Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. (Vedere anche paragrafo 4.4.) Correlate al principio attivo amlodipina: Effetti di altri medicinali su amlodipina Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo. Dantrolene (infusione): Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti ad ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti di amlodipina su altri medicinali Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti antipertensivi. Tacrolimus: Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina, sebbene il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non sia completamente noto. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus ove appropriato. Inibitori del Target Meccanicistico della Rapamicina (mTOR) Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori di mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione degli inibitori mTOR. Ciclosporina: Non sono stati effettuati studi d’interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione (intervallo 0% - 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario. Simvastatina: La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

SUVAMOD è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. La sicurezza dell’amlodipina durante la gravidanz

12 umana non è stata stabilita. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva della rosuvastatina, mentre tossicità riproduttiva è stata osservata ad alte dosi di amlodipina (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con SUVAMOD risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Allattamento SUVAMOD è controindicato durante l’allattamento. L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

SUVAMOD può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Non sono stati effettuati studi al fine di valutare l’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che rosuvastatina possa influenzare tale capacità. Tuttavia, quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve considerare che, durante il trattamento, si possono verificare capogiri. Amlodipina può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate e riportate durante il trattamento con amlodipina e con rosuvastatina con le seguenti frequenze: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a <1/10), Non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), Molto raro <1/10.000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Classificazione per sistemi e organi MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Rosuvastatina Amlodipina Patologie del sistema emolinfopoietico Leucocitopenia, trombocitopenia - Molto raro Trombocitopenia Raro - Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche - Molto raro Reazioni di ipersensibilità Raro -

13 incluso angioedema Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia - Molto raro Patologie endocrine Diabete mellito1 Comune - Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno (insonnia, incubi) depressione Non noto Non comune Cambi di umore (inclusa ansia) - Non comune Confusione - Raro Depressione Non noto - Patologie del sistema nervoso Capogiri, cefalea Comune Comune Sincope - Non comune Sonnolenza - Comune Tremore, disgeusia, ipoestesia, parestesia - Non comune Ipertonia - Molto raro Neuropatia periferica Non noto Molto raro Polineuropatia, perdita di memoria Molto raro - Miastenia gravis Non nota - Patologie dell’occhio Disturbi della vista (inclusa diplopia) - comune Miastenia oculare Non nota - Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito - Non comune Patologie cardiache Palpitazioni - Comune aritmia, (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) - Non comune Infarto del miocardio Molto raro Patologie vascolari Vampate di calore - Comune Ipotensione - Non comune Vasculite - Molto raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Non noto Comune Rinite - Non comune Tosse Non noto Non comune Patologie gastrointestinali alterazione delle abitudini intestinali (inclusa diarrea e constipazione) - comune Vomito - Non comune Dolore addominale Comune Comune Nausea Comune Comune Dispepsia - Comun

Bocca secca - Non comune Gastrite, iperplasia gengivale - Molto raro Costipazione Comune - Pancreatite Raro Molto raro Diarrea Non noto - Patologie epatobiliari Epatite Molto raro Molto raro Ittero Molto raro Molto raro Aumento delle transaminasi epatiche Raro Molto raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia - Non comune Porpora, discromia cutanea, iperidrosi, esantema - Non comune Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, edema di Quincke, fotosensibilità - Molto raro Rash Non comune Non comune Prurito Non comune Non comune Orticaria Non comune Non comune Sindrome di Stevens-Johnson Non noto Molto raro Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non noto Non noto Necrolisi epidermica tossica - Non noto Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Gonfiore alle caviglie - Comune Mal di schiena - Non comune Crampi muscolari - Comune Mialgia Comune Non comune Miopatia (inclusa miosite) Raro - Rabdomiolisi Raro - Artralgia Molto raro Non comune Miopatia necrotizzante immunomediata Non noto - Patologie dei tendini a volte complicate da rottura Non noto - Sindrome simil-lupoide Raro - Lacerazione muscolare Raro - Patologie renali e urinarie Disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria - Non comune Ematuria Molto raro - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disturbi della potenza (impotenza) - Non comune Ginecomastia Molto raro Non comune Formattato: Italiano (Italia) Formattato: Italiano (Italia)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune Comune Affaticamento - Comune Edema Non noto Molto Comune Dolore al petto, dolore, malessere - Non comune Esami diagnostici Incremento ponderale , decremento ponderale - Non comune 1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori rischio (glicemia a digiuno 2: 5.6 mmol/L, BMI >30 kg/m2 , aumento di trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Per amlodipina sono stati riportati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale. Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Descrizione di reazioni avverse selezionate Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi: • disfunzioni sessuali • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse Codice campo modificat

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4.9 Sovradosaggio

Sintomi I dati disponibili suggeriscono che un forte sovradosaggio con amlodipina può provocare eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. E’ stata riportata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino ad includere casi di shock ad esito finale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con SUVAMOD deve essere interrotto e si deve istituire un trattamento sintomatico e devono essere istituite le necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. Un’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio da amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo comprendente il monitoraggio frequente della funzionalità cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazione per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di gluconato di calcio può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio. In alcuni casi la lavanda gastrica può essere utile. E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Dal momento che amlodipina si lega fortemente alle proteine plasmatiche, è verosimile che la dialisi non apporti beneficio. L’emodialisi della rosuvastatina non è ritenuta essere di utilità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, codice ATC: C10BX09 Rosuvastatina Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo. Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumento della captazione e del catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL. Amlodipina Amlodipina è un inibitore dell’afflusso degli ioni di calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti attivi sui canali lenti o antagonisti degli ioni di calcio) ed inibisce il flusso degli ioni del calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari.

Il meccanismo dall’azione antipertensiva è dovuto a un effetto rilassante diretto sul muscolo vascolare liscio. Il meccanismo preciso attraverso il quale amlodipina allevia l’angina non è stato pienamente compreso ma amlodipina riduce il carico totale ischemico in base alle seguenti due azioni: 1. Amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (postcarico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questo scarico del cuore riduce il consumo di energia miocardica e le necessità di ossigeno. 2. Il meccanismo di azione di amlodipina comporta probabilmente la dilatazione delle principali arterie coronariche e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante). Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, sia in clinostatismo che in ortostatismo, ancora evidente a 24 ore di distanza dalla somministrazione. A causa della graduale insorgenza dell’effetto di amlodipina, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione del farmaco. Nei pazienti con angina, una singola somministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, e il tempo alla depressione del segmento ST 1mm. Amlodipina riduce sia la frequenza degli attacchi di angina e il consumo di compresse di nitroglicerina. Amlodipina non è stata associata ad alcun effetto avverso metabolico o cambiamento dei lipidi plasmatici ed è adatta per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione Rosuvastatina La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%. Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina. Amlodipina Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 5-12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. La sua biodisponibilità non è influenzata dal cibo. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. L’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di amlodipina. Biotrasformazione ed eliminazione Rosuvastatina Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo (in vitro) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è d

18 circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante. Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita è di circa 20 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina. Amlodipina L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno. Amlodipina viene ampiamente metabolizzato dal fegato in metaboliti inattivi e il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata. Linearità/Non linearità: L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple. Popolazioni speciali Età e sesso: non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. L’esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile a quella nei pazienti adulti. Il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile negli anziani e nei soggetti giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende a ridursi con conseguenti aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. Nei pazienti con scompenso cardiaco sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione sovrapponibili a quelli previsti per questa popolazione di pazienti presa in esame. Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax di rosuvastatina nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri. Danno renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani. Compromissione epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave (punteggio Child-Pugh di 8 e 9) è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti co

19 compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40%-60%. Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori proteici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) vi è il rischio di un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Rosuvastatina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state diverse volte superiori al livello terapeutico di esposizione. Amlodipina Tossicologia riproduttiva Studi di riproduzione condotti in ratti e topi hanno evidenziato ritardo nel parto, prolungamento del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg. Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima raccomandata di 10 mg nell’uomo espressa in base mg/m2 ). In un altro studio condotto su i ratti maschi o trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo ( espressa in mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma cosi come riduzioni nella densità di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule del Sertoli. Carcinogenesi, mutagenesi I ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non mostrano evidenza di carcinogenicità. La dose più elevata (per i topi, e simili, e per i ratti due volte la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/ m2 ) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti. Studi di mutagenesi non hanno rivelato effetti legati al farmaco né a livello del gene né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

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6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina tipo 102, crospovidone tipo A, sodio stearil fumarato, titanio diossido (E 171), gelatina.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

36 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PA/AL/PVC-AL) da 28 capsule, in una scatola di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Errekappa Consumer S.r.l Via Ciro Menotti 1/A 20129 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045384017 - "10 mg/5 mg capsule rigide" 28 capsule in blister PA/AL/PVC-AL 045384029 - "10 mg/10 mg capsule rigide" 28 capsule in blister PA/AL/PVC-AL 045384031 - "20 mg/5 mg capsule rigide" 28 capsule in blister PA/AL/PVC-AL 045384043 - "20 mg/10 mg capsule rigide" 28 capsule in blister PA/AL/PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Determinazione AAM/AIC n. 225/2019 del 04/12/2019

10. Data di revisione del testo