TAFINLAR

1. Denominazione del medicinale

Tafinlar 50 mg capsule rigide Tafinlar 75 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Tafinlar 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 50 mg di dabrafenib. Tafinlar 75 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene dabrafenib mesilato equivalente a 75 mg di dabrafenib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula). Tafinlar 50 mg capsule rigide Capsula di colore rosso scuro, opaca, lunga circa 18 mm, sull’involucro della capsula è impresso ‘GS TEW’ e ‘50 mg’. Tafinlar 75 mg capsule rigide Capsula di colore rosa scuro, opaca, lunga circa 19 mm, sull’involucro della capsula è impresso ‘GS LHF’ e ‘75 mg’

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Melanoma Dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Trattamento adiuvante del melanoma Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non small cell lung cancer, NSCLC) Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600.

Carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated thyroid cancer, DTC) Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (radioactive iodine, RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere il paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con dabrafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Selezione del paziente Prima di iniziare la terapia con dabrafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con il corrispondente scopo previsto. Se un IVD con il marchio CE non è disponibile, deve essere usato un test validato alternativo. Posologia Negli adulti la dose raccomandata di dabrafenib è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno indipendentemente dal peso corporeo. Negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con melanoma, la dose raccomandata di dabrafenib è basata sul peso corporeo (vedere anche Tabella 1): • 75 mg di dabrafenib due volte al giorno per un peso corporeo da 26 a 37 kg • 100 mg di dabrafenib due volte al giorno per un peso corporeo da 38 a 50 kg • 150 mg di dabrafenib due volte al giorno per un peso corporeo di 51 kg o più La dose raccomandata di capsule di dabrafenib per pazienti con peso corporeo inferiore a 26 kg non è stata stabilita. Si prega di fare riferimento alle informazioni sul medicinale (RCP) del trametinib per informazioni sulla dose raccomandata di trametinib, quando utilizzato in combinazione con dabrafenib. Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2). Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile. Dose dimenticata Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista. Se una dose di trametinib viene dimenticata, quando dabrafenib viene somministrato in associazione con trametinib, la dose di trametinib deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose prevista. Modifiche della dose Le capsule con i due dosaggi di dabrafenib, 50 mg e 75 mg, sono disponibili per gestire in modo efficace le necessità di modifica della dose. La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, o l’interruzione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2).

Non sono raccomandate la modifica o la sospensione della dose in caso di reazioni avverse come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) o un nuovo melanoma primitivo (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di uveite fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere sospeso fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso ad una dose ridotta di un livello (vedere paragrafo 4.4). Le riduzioni dei livelli di dose raccomandate e le raccomandazioni per la modifica della dose sono riportati nelle Tabelle 1 e 2, rispettivamente. Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati Livello della dose Adulti Adolescenti Peso corporeo da 26 a 37 kg Peso corporeo da 38 a 50 kg Peso corporeo ≥ 51 kg Dose di inizio raccomandata 150 mg due volte al giorno 75 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno 150 mg due volte al giorno Prima riduzione della dose 100 mg due volte al giorno 50 mg due volte al giorno 75 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno Seconda riduzione della dose 75 mg due volte al giorno NA 50 mg due volte al giorno 75 mg due volte al giorno Terza riduzione della dose 50 mg due volte al giorno NA NA 50 mg due volte al giorno NA = Non applicabile Non è raccomandato un aggiustamento della dose di dabrafenib al di sotto di 50 mg due volte al giorno Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al Grado di qualsiasi reazione avversa (esclusa la piressia) Grado (CTCAE)* Modifiche della dose raccomandata di dabrafenib Usato in monoterapia o in associazione con trametinib Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato. Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3 Sospendere la terapia fino a tossicità di Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia. Grado 4 Interrompere la terapia permanentemente, o sospendere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia. * L’intensità delle reazioni avverse cliniche è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare la dose iniziale raccomandata indicata in Tabella 1. Piressia Se la temperatura di un paziente è ≥°38ºC la terapia deve essere sospesa (sia quando dabrafenib è usato in monoterapia, sia quando dabrafenib e trametinib sono usati in associazione). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). Dabrafenib, o dabrafenib e trametinib se usati in associazione, devono essere ricominciati se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore o (1) allo stesso livello di dose, o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stato accompagnata da altri sintomi severi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale. Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, sospesi o interrotti. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per uveite, neoplasie maligne non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib). Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare, e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie maligne non cutanee positive per mutazione RAS Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia maligna non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib. Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction - LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Se dabrafenib è usato in associazione con trametinib e si ha una diminuzione asintomatica, assoluta > 10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib. Occlusione venosa retinica (retinal vein occlusion - RVO) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (retinal pigment epithelial detachment - RPED) Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l’associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati. Malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease - ILD)/Polmonite Per i pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione renale severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib. Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione epatica da moderata a severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono presentare un aumento della esposizione al medicinale. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib. Etnia Ci sono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di dabrafenib nei pazienti non-caucasici. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Nei pazienti asiatici non è necessario nessun aggiustamento della dose di dabrafenib. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib capsule nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite, eccetto negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma. Non ci sono dati clinici disponibili. Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato eventi avversi di dabrafenib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Tafinlar è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Le stesse non devono essere masticate o aperte e non devono essere mescolate con cibo o liquidi a causa dell’instabilità chimica di dabrafenib. Si raccomanda di assumere le dosi di dabrafenib alla stessa ora ogni giorno, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Quando dabrafenib e trametinib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno insieme o alla dose del mattino o della sera di dabrafenib. Dabrafenib deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno 2 ore dopo un pasto. Se un paziente vomita dopo l’assunzione di dabrafenib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la successiva dose prevista. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto in associazione con dabrafenib.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, il RCP di trametinib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Test per la presenza della mutazione BRAF V600 L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type, con NSCLC BRAF wild-type, o con DTC BRAF wild-type pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type, con NSCLC BRAF wild-type o con DTC BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di dabrafenib con trametinib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia ad una terapia con un inibitore di BRAF. Nuove neoplasie maligne Nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in monoterapia o in associazione con trametinib. Neoplasie maligne cutanee Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) Casi di cuSCC (che includono cheratoacantomi) sono stati segnalati in pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici di Fase III MEK115306 e MEK116513 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, si è verificato cuSCC rispettivamente nel 10% (22/211) di pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in monoterapia e nel 18% (63/349) di pazienti che hanno ricevuto vemurafenib in monoterapia. Attraverso gli studi pivotali sulla terapia in associazione nel melanoma e NSCLC avanzato, si è verificato cuSCC nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in associazione con trametinib. Il tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC nello studio MEK115306 è stato di 223 giorni (range da 56 a 510 giorni) nel braccio di terapia di associazione e di 60 giorni (range da 9 a 653 giorni) nel braccio di dabrafenib in monoterapia. Nello studio di fase III BRF115532 (COMBI-AD) nel trattamento adiuvante del melanoma, l’1% (6/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto all’1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo aveva sviluppato cuSCC al momento dell’analisi primaria. Durante il follow-up a lungo termine (fino a 10 anni) senza trattamento, altri 2 pazienti hanno riportato cuSCC in ciascun braccio di trattamento. Nel braccio di associazione per il trattamento in adiuvante, complessivamente il tempo mediano di comparsa della prima occorrenza di cuSCC era di circa 21 settimane ed era di 34 settimane nel braccio placebo. Si raccomanda di effettuare un esame della cute, prima dell’inizio della terapia e mensilmente durante il trattamento, e fino a sei mesi dopo il trattamento del cuSCC. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. I casi di cuSCC devono essere trattati con escissione dermatologica e il trattamento con dabrafenib o, se assunto in associazione, dabrafenib e trametinib deve essere continuato senza alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni.

Nuovo melanoma primitivo Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nei pazienti trattati con dabrafenib. Negli studi clinici nel melanoma non resecabile o metastatico, questi casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di monoterapia con dabrafenib. Casi di nuovo melanoma primitivo possono essere trattati con l’escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni della cute deve avvenire come descritto per i cuSCC. Neoplasie maligne non cutanee Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Sono state segnalate negli studi clinici neoplasie maligne RAS-associate, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) e con dabrafenib in associazione con l’inibitore di MEK, trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico). Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti ad un esame della testa e del collo con ispezione almeno visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame della testa e del collo ogni 3 mesi ed una CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandate ispezioni anali e pelviche prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa e le analisi chimiche del sangue come clinicamente indicato. I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante neoplasia maligna associata a mutazioni RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib. A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per neoplasie maligne non-cutanee secondarie/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica. Emorragia Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni. Compromissione della vista Negli studi clinici sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite nei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Mentre sono in terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio). Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere sospeso fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite. Casi di panuveite bioculare o iridociclite bioculare indicativi di malattia di Vogt-Koyanagi-Harada sono stati riportati in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e prendere in considerazione la possibilità di consultare un oftalmologo. Può essere necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Piressia La febbre è stata osservata negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nell’1% dei pazienti negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia, sono stati identificati eventi febbrili gravi non-infettivi (definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in pazienti con funzione renale normale al basale) (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di questi eventi febbrili gravi non-infettivi si è verificata tipicamente nel primo mese di monoterapia con dabrafenib. I pazienti con eventi febbrili gravi non-infettivi hanno risposto bene alla sospensione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto. L’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione. Nel braccio della terapia di associazione dello studio MEK115306 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, la piressia è stata riportata nel 57% (119/209) dei pazienti di cui il 7% di Grado 3, rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia con il 33% (69/211) dei pazienti che hanno riportato piressia, di cui il 2% di Grado 3. Nello studio di fase II BRF113928 in pazienti con NSCLC avanzato, l’incidenza e la severità della piressia sono leggermente aumentate quando dabrafenib è stato utilizzato in associazione con trametinib (48%, 3% grado 3) rispetto a dabrafenib in monoterapia (39%, 2% grado 3). Nello studio di fase III BRF115532 sul trattamento adiuvante del melanoma, l’incidenza e la severità della piressia erano più elevate nel braccio di associazione dabrafenib più trametinib (67%; 6% di grado 3/4) rispetto al braccio placebo (15%; < 1% Grado 3). Per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia ed approssimativamente un terzo dei pazienti aveva 3 o più eventi. La terapia con dabrafenib quando usato in monoterapia o in associazione con trametinib deve essere sospesa se la temperatura del paziente è ≥ 38°C (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2). Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib.

Insufficienza renale È stata identificata insufficienza renale in < 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib negli studi clinici. I casi osservati sono stati generalmente associati a piressia e disidratazione ed hanno risposto bene alla sospensione della dose ed a misure di supporto generali. È stata riportata nefrite granulomatosa (vedere paragrafo 4.8). I livelli di creatinina sierica devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario sospendere dabrafenib come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Eventi epatici Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Ipertensione Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Malattia interstiziale polmonare (Interstitial lung disease - ILD)/Polmonite Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Se dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, la terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose. Eruzione cutanea Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stata osservata eruzione cutanea in circa il 27% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di grado 1 o 2 e non ha richiesto nessuna sospensione o riduzione della dose. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Pancreatite È stata segnalata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib negli studi clinici per melanoma non resecabile o metastatico e all’incirca nel 4% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib nello studio clinico per NSCLC. Uno degli eventi si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato a seguito del ri-trattamento alla dose ridotta. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, la pancreatite è stata riportata in < 1% (1/435) dei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib e in nessun paziente trattato con placebo.

Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite. Trombosi venosa profonda/embolia polmonare Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita. Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta. Patologie gastrointestinali In pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Sarcoidosi In pazienti trattati con dabrafenib in associazione a trametinib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con dabrafenib e trametinib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento mirato. È importante non confondere la sarcoidosi con una progressione della malattia. Linfoistiocitosi emofagocitica Nell’esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Si deve usare cautela quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di dabrafenib e trametinib e deve essere avviato il trattamento per la HLH. Sindrome da lisi tumorale (TLS) La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di dabrafenib in associazione a trametinib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un’insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TSL devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un’idratazione profilattica. La TSL deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.

Potenziamento della tossicità da radiazioni In pazienti trattati con radiazioni, prima, durante o successivamente al trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib, sono stati osservati casi di reazioni da richiamo e di sensibilizzazione da radiazioni. La maggior parte dei casi era di natura cutanea, ma alcuni casi hanno coinvolto altri siti incluso il midollo spinale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Dabrafenib deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza o successivamente a radioterapia. Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l’efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5). Effetti di dabrafenib su altri medicinali Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione dell’utilizzazione del farmaco (drug utilisation review - DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose. La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzanti CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Pertanto i medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi. Dabrafenib deve essere usato con cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. La somministrazione concomitante di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) di CYP2C8 o CYP3A4 deve essere evitata. La somministrazione di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4) 400 mg una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71% della AUC di dabrafenib e un aumento del 33% della Cmax di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossie desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82% e del 68%, rispettivamente). Una riduzione del 16% della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib.

La somministrazione di gemfibrozil (un inibitore di CYP2C8) 600 mg due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47% della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la Cmax di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13%). La somministrazione di rifampina (un induttore CYP3A4/CYP2C8) 600 mg una volta al giorno con dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha determinato una diminuzione della Cmax (27%) e della AUC (34%) della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell'AUC dell’idrossi-dabrafenib. C’è stato un aumento della AUC del 73% per il carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per il desmetil-dabrafenib. La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con rabeprazolo, medicinale che aumenta il pH, 40 mg una volta al giorno ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della Cmax del dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e Cmax del dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) riducano la biodisponibilità del dabrafenib. Effetti di dabrafenib su altri medicinali Dabrafenib è un induttore di enzimi e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzanti i farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi e può influenzare alcuni medicinali trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). La proteina di trasporto P-gp può essere anche indotta come gli altri trasportatori, ad esempio MRP-2. L’induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente basata sulle osservazioni da uno studio clinico con rosuvastatina. In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti di CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la Cmax e la AUC di midazolam (un substrato di CYP3A4) per via orale si sono ridotte del 47% e del 65%, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib. La somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di Se Rwarfarin e del 37% e 33% rispettivamente in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La Cmax di Se Rwarfarin è aumentata del 18% e del 19%. Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente e l’aggiustamento della dose non è così facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo, si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici. È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a: • Analgesici (ad esempio fentanyl, metadone) • Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxiciclina) • Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel) • Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin, vedere paragrafo 4.4) • Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico) • Antipsicotici (ad esempio aloperidolo)

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con dabrafenib e 16 settimane dopo l’ultima dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib. Dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Non vi sono dati sull’utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) quando assunto in associazione con trametinib. Allattamento Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Fertilità Non vi sono dati nell’uomo su dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Si prega di consultare l’RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) se usato in associazione con trametinib.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dabrafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di dabrafenib devono essere tenuti presenti quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che stanchezza e problemi agli occhi influenzino queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di dabrafenib in monoterapia si basa sui dati della popolazione complessiva valutata per la sicurezza di cinque studi clinici, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, and BRF112680 che includevano 578 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza  15%) che segnalate con dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, stanchezza, nausea, papilloma, alopecia, eruzione cutanea e vomito.

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1 188 pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante), NSCLC in stadio avanzato e DTC in stadio avanzato positivi alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. La durata media del trattamento è stata di 16 mesi (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) per dabrafenib in associazione con trametinib sono state piressia, stanchezza, nausea, eruzione cutanea, brividi, diarrea, cefalea, artralgia, vomito, tosse, emorragia e edema periferico. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a dabrafenib ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza postimmissione in commercio sono riportate nella tabella sottostante per dabrafenib in monoterapia (Tabella 3) e dabrafenib in associazione con trametinib (Tabella 4). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Reazioni avverse di dabrafenib in monoterapia Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Molto comune Papilloma Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamose Cheratosi seborroica Acrochordon (fibromi penduli) Carcinoma a cellule basali Non comune Nuovo melanoma primitivo Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito Comune Ipofosfatemia Iperglicemia Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria) Patologie dell’occhio Non comune Uveite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Vomito Diarrea Comune Stipsi Non comune Pancreatit

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Ipercheratosi Alopecia Eruzione cutanea Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Comune Cute secca Prurito Cheratosi attinica Lesioni della cute Eritema Fotosensibilità Non comune Dermatosi neutrofila febbrile acuta Pannicolite Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Mialgia Dolore alle estremità Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale, danno renale acuto Nefrite Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia Stanchezza Brividi Astenia Comune Sindrome simil-influenzale Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Potenziamento della tossicità da radiazioni Tabella 4 Reazioni avverse di dabrafenib in associazione con trametinib Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Nasofaringite Infezione del tratto urinario Comune Cellulite Follicolite Paronichia Esantema pustoloso Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamosea Papillomab Keratosi seborroica Non comune Nuovo melanoma primitivoc Acrochordon (fibromi penduli) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Anemia Comune Trombocitopenia Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilitàd Sarcoidosi Raro Linfoistiocitosi emofagocitica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito Comune Disidratazione Iponatremia Ipofosfatemia Iperglicemi

Non nota Sindrome da lisi tumorale Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Capogiri Comune Neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria) Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata Compromissione della vista Uveitee Non comune Corioretinopatia Distacco della retina Edema periorbitale Patologie cardiache Comune Riduzione della frazione di eiezione Bradicardia Non comune Insufficienza cardiaca Disfunzione ventricolare sinistra Blocco atrioventricolaref Non nota Miocardite Patologie vascolari Molto comune Ipertensione Emorragiag Comune Ipotensione Linfoedema Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Comune Polmonite Dispnea Raro Malattia polmonare interstizial

Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominaleh Stipsi Diarrea Nausea Vomito Comune Bocca secca Stomatite Non comune Perforazione gastrointestinale Pancreatite Colite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Cute secca Prurito Eruzione cutanea Eritema Dermatite acneiforme Comune Dermatite esfoliativa generalizzatai Cheratosi attinica Sudorazioni notturne Ipercheratosi Alopecia Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Lesioni della cute Iperidrosi Pannicolite Fissurazioni della cute Fotosensibilità Non comune Dermatosi neutrofila febbrile acuta Non nota Sindrome di Stevens-Johnson Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici Reazioni cutanee associate a tatuaggi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Mialgia Dolore alle estremità Spasmi muscolarij Non comune Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale, danno renale acuto Raro Nefrite Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Brividi Astenia Edema periferico Piressia Aumento di peso (aumento di peso anomalo)k Malattia simil-influenzale Comune Infiammazione delle mucose Edema faccial

Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Aumento dell’aspartato aminotransferasi Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica Aumento della gamma glutamiltransferasi Aumento della creatinfosfochinasi ematica Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Potenziamento della tossicità da radiazioni a. Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cu SCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma b Papilloma, papilloma della cute c Melanoma maligno e melanoma a diffusione superficiale in Stadio non specificato d. Include ipersensibilità al farmaco e Include casi di panuveite bioculare o iridociclite bioculare indicativi di malattia di Vogt-Koyanagi-Harada f Blocco atrioventricolare, blocco atrioventricolare di primo grado, blocco atrioventricolare di secondo grado g Emorragia da vari siti, incluse emorragia intracranica e emorragia fatale h Include dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore i Include esfoliazione cutanea j Spasmi muscolari, rigidità muscoloscheletrica k Aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato riportato solo nella popolazione pediatrica. Descrizione di reazioni avverse selezionate Carcinoma cutaneo a cellule squamose Per dabrafenib in monoterapia nello studio MEK115306, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (che includono quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si sono verificati nel 10% dei pazienti e approssimativamente il 70% degli eventi si era verificato entro le prime 12 settimane di trattamento con un tempo mediano all’insorgenza di 8 settimane. Attraverso gli studi pivotali sulla terapia di associazione nel melanoma e nel NSCLC, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuCCS e gli eventi si verificavano più tardi rispetto al dabrafenib in monoterapia con un tempo mediano di insorgenza di 18 - 31 settimane. Tutti i pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib che hanno sviluppato cuSCC hanno continuato il trattamento senza modificare la dose. Nuovo melanoma primitivo Negli studi clinici sul melanoma con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib sono stati riportati nuovi melanomi primitivi. I casi sono stati trattati con l’escissione e non hanno richiesto modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nello studio di fase II NSCLC (BRF113928). Neoplasie maligne non cutanee L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee, incluse quelle con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate neoplasie maligne non cutanee nell’1% (6/58) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in monoterapia, e nel < 1% dei pazienti negli studi pivotali sulla terapia di associazione nel melanoma e nel NSCLC. Nello studio di Fase III BRF115532 (COMBI-AD) nel trattamento adiuvante del melanoma, 1% (5/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto a < 1% (3/432) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neoplasie maligne non cutanee. Durante il follow-up a lungo termine (fino a 10 anni) senza trattamento, altri 9 pazienti hanno riportato neoplasie maligne non cutanee nel braccio in associazione e 4 nel braccio placebo. Casi di neoplasie maligne con mutazioni RAS sono state osservate con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Emorragia Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Riduzione del LVEF/disfunzione ventricolare sinistra Una riduzione del LVEF è stata riportata nel 8% dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. La maggior parte degli eventi è risultata asintomatica e reversibile. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Piressia Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib è stata riportata febbre; l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib che sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati eventi febbrili non infettivi gravi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta o di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L’insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi gravi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi gravi hanno risposto bene ad una sospensione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Eventi epatici In studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib. Ipertensione Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati in associazione con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato. Artralgia Artralgia è stata riportata molto comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (25%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (28%) sebbene fosse per la maggior parte di severità di Grado 1 e 2, presentandosi non comunemente di severità di Grado 3 (< 1%) e non è stato riportato nessun caso di Grado 4. Ipofosfatemia Ipofosfatemia è stata riportata comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (7%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (4%). Si deve notare che circa la metà di questi casi è stata di severità di Grado 3. Pancreatite Pancreatite è stata riportata in trattamento con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune; tuttavia, dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 volte l’ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza delle capsule di dabrafenib non è stata valutata in studi clinici prospettici su pazienti adolescenti con melanoma. In uno studio retrospettivo italiano pubblicato su 6 partecipanti pediatrici con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib in associazione con trametinib (vedi paragrafo 5.1), gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati febbre e aumento della creatina fosfochinasi. Due pazienti adolescenti hanno manifestato una diminuzione asintomatica di oltre il 10% della LVEF, che si è risolta dopo una sospensione temporanea di trametinib, e entrambi i pazienti hanno ripreso trametinib a dose ridotta senza ulteriori tossicità cardiache. In studi clinici su altre indicazioni, il profilo di sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib nei pazienti pediatrici era sostanzialmente coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. L’aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato segnalato solo nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 15% dei pazienti adolescenti, compresi casi di Grado 3 nel 4% dei pazienti. Altre popolazioni speciali Anziani Del numero totale di pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578), il 22% era di età pari o superiore a 65 anni, ed il 6% era di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (< 65), un maggior numero di soggetti di età  65 anni ha avuto reazioni avverse che hanno portato a riduzioni del farmaco in studio (22% versus 12%) o a sospensioni (39% versus 27%). Inoltre, i pazienti anziani hanno presentato più reazioni avverse gravi in confronto ai pazienti più giovani (41% versus 22%). Nessuna differenza complessiva nell’efficacia è stata osservata tra questi soggetti e i soggetti più giovani. Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib (n = 1 188), il 27% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 6% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni ed in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi clinici. I pazienti di età ≥ 65 anni avevano una probabilità maggiore di manifestare effetti avversi gravi ed effetti avversi che hanno portato all’interruzione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed alla sospensione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni. Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con metastasi cerebrali La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di dabrafenib e trametinib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegat

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4.9 Sovradosaggio

Non vi è uno specifico trattamento per un sovradosaggio di dabrafenib. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, inibitori della serina–treonina chinasi B-Raf (BRAF), codice ATC: L01EC02 Meccanismo d’azione Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Le mutazioni oncogene di BRAF portano ad una attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Le mutazioni BRAF sono state identificate ad alta frequenza in specifici tumori, incluso il 50% circa dei melanomi. La mutazione BRAF più comunemente osservata è la V600E, che rappresenta il 90% circa delle mutazioni BRAF che sono state osservate nel melanoma. I dati preclinici generati dai test biochimici hanno dimostrato che dabrafenib inibisce le BRAF chinasi attivando le mutazioni del codone 600 (Tabella 5). Tabella 5 Attività inibitoria delle chinasi di dabrafenib contro RAF chinasi Chinasi Concentrazione inibente 50 (nM) BRAF V600E 0,65 BRAF V600K 0,50 BRAF V600D 1,8 BRAF WT 3,2 CRAF WT 5,0 Dabrafenib ha dimostrato la soppressione di un biomarcatore farmacodinamico a valle (ERK fosforilato) e l’inibizione della crescita cellulare di linee cellulari di melanoma con la mutazione BRAF V600, in vitro ed in modelli animali. In soggetti con melanoma positivo per mutazione BRAF V600, la somministrazione di dabrafenib ha determinato l’inibizione a livello tumorale di ERK fosforilato rispetto al basale. Associazione con trametinib Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo dell’attivazione e dell’attività chinasica della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e di MEK2. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce inibizione simultanea della via. L’associazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistenza in vivo in xenotrapianti di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600.

Determinazione dello stato della mutazione BRAF Prima di assumere dabrafenib o l’associazione con trametinib, i pazienti devono aver avuto confermato da un test validato lo stato tumorale positivo per la mutazione BRAF V600. Negli studi clinici di Fase II e III nel melanoma, lo screening per l’eleggibilità ha richiesto una determinazione centralizzata per la mutazione BRAF V600 che ha utilizzato un test per la mutazione BRAF condotto sui più recenti campioni di tessuto tumorale disponibili. Il tumore primitivo o il tumore da una sede metastatica è stato testato con un saggio ad uso esclusivamente investigativo (investigational use only assay - IUO). IUO è un test allele specifico mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) condotto su DNA estratto da tessuto tumorale fissato con formalina e impregnato di paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded - FFPE). Il test è stato disegnato in modo specifico per differenziare la mutazione V600E e la mutazione V600K. Solo soggetti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E o V600K erano eleggibili per la partecipazione agli studi clinici. Successivamente, tutti i campioni dei pazienti sono stati ri-testati utilizzando il test validato bioMerieux (bMx) THxID BRAF che ha un marchio CE. Il test bMx THxID BRAF è un PCR allele-specifico condotto su DNA estratto da tessuto tumorale FFPE. Il test è stato disegnato per rilevare le mutazioni BRAF V600E e V600K con alta sensibilità (sequenza V600E e V600K fino al 5% in un background di sequenza wild-type usando DNA estratto da tessuto FFPE). Studi non clinici e clinici con analisi retrospettiva di sequenziamento bidirezionale Sanger hanno mostrato che il test rileva anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600E/K601E con minore sensibilità. La specificità del test è stata del 94% nei campioni degli studi non clinici e clinici (n=876) che avevano mutazione positiva al test THxID BRAF e successivamente erano stati sequenziati utilizzando il metodo di riferimento. Efficacia clinica e sicurezza Melanoma non resecabile o metastatico • Dabrafenib in associazione con trametinib Pazienti naïve al trattamento L’efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di trametinib (2 mg una volta al giorno) in associazione con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 sono state valutate in due studi di Fase III ed uno studio di supporto di Fase I/II. MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 è uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco che confronta l’associazione di dabrafenib e trametinib con dabrafenib e placebo nella terapia di prima linea per i soggetti con melanoma cutaneo non resecabile (Stadio IIIC) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione BRAF V600E/K. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale (OS). I soggetti sono stati stratificati per livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore del valore normale (ULN) versus ≤ ULN) e mutazione BRAF (V600E versus V600K). Un totale di 423 soggetti è stato randomizzato in rapporto 1:1 all’associazione (N=211) o a dabrafenib (N=212). La maggioranza dei soggetti era caucasica (> 99%) e di sesso maschile (53%), con un’età mediana di 56 anni (il 28% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava una malattia allo Stadio IVM1c (67%). La maggior parte dei soggetti aveva LDH ≤ ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status pari a 0 (72%), e malattia viscerale (73%) al basale. La maggioranza dei soggetti aveva una mutazione BRAF V600E (85%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’OS mediana e i tassi di sopravvivenza stimati a 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni sono presentati nella Tabella 6. Da un’analisi della OS a 5 anni, l’OS mediana nel braccio di associazione era di circa 7 mesi più lunga rispetto a quella di dabrafenib in monoterapia (25,8 mesi contro 18,7 mesi) con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 32% per l’associazione rispetto al 27% al dabrafenib in monoterapia (Tabella 6, Figura 1). La curva di Kaplan-Meier per l’OS risulta stabilizzarsi dai 3 ai 5 anni (vedere la Figura 1). Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è 40% (IC al 95%: 31,2; 48,4) nel braccio di associazione rispetto al 33% (IC al 95%: 25,0; 41,0) del braccio di dabrafenib in monoterapia per i pazienti con valori di lattato deidrogenasi al basale nei limiti di norma, e 16% (IC al 95%: 8,4; 26,0) nel braccio di associazione rispetto al 14% (IC al 95%: 6,8; 23,1) del braccio con dabrafenib in monoterapia per pazienti con valori elevati di lattato deidrogenasi al basale. Tabella 6 Risultati di sopravvivenza globale dallo studio MEK115306 (COMBI d) Analisi di OS (data cut-off: 12-Gen-2015) Analisi di OS a 5 anni (data cut-off: 10-Dic-2018) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Numero di pazienti Decesso (evento), n (%) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) Stime di OS (mesi) Mediana (IC al 95%) 25,1 (19,2; NR) 18,7 (15,2; 23,7) 25,8 (19,2; 38,2) 18,7 (15,2; 23,1) Hazard ratio (IC al 95%) 0,71 (0,55; 0,92) 0,80 (0,63; 1,01) p-value 0,011 NA Sopravvivenza globale stimata, % (IC al 95%) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) A 1 anno 74 (66,8; 79,0) 68 (60,8; 73,5) A 2 anni 52 (44,7; 58,6) 42 (35,4; 48,9) A 3 anni 43 (36,2; 50,1) 31 (25,1;37,9) A 4 anni 35 (28,2; 41,8) 29 (22,7; 35,2) A 5 anni 32 (25,1; 38,3) 27 (20,7; 33,0) NR = Non raggiunto, NA = Non applicabil

Figura 1 Curve di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza globale per lo studio MEK115306 (popolazione ITT) Si mantengono nei 5 anni miglioramenti dell’endpoint primario di PFS per il braccio di associazione rispetto a dabrafenib in monoterapia. Si sono inoltre osservati aumenti del tasso risposta globale (ORR) e una durata della risposta (DoR) superiore nel braccio di associazione rispetto al dabrafenib in monoterapia (Tabella 7). Sopravvivenza stimata 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Tempo dalla Randomizzazione (mesi) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Soggetti a rischio: 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametini

Tabella 7 Risultati di efficacia per lo studio MEK115306 (COMBI-d) Analisi primaria (data cutoff: 26-Ago-2013) Analisi aggiornata (data cut-off: 12-Gen-2015) Analisi a 5 anni (data cut-off: 10-Dic-2018) Endpoint Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametinib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) PFSa Progressione della malattia o morte, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) PFS mediano (mesi) (IC al 95%) 9,3 (7,7; 11,1) 8,8 (5,9; 10,9) 11,0 (8,0; 13,9) 8,8 (5,9; 9,3) 10,2 (8,1; 12,8) 8,8 (5,9; 9,3) Hazard Ratio (IC al 95%) 0,75 (0,57; 0,99) 0,67 (0,53; 0,84) 0,73 (0,59; 0,91) P value 0,035 < 0,001f NA ORRb % (IC al 95%) 67 (59,9; 73,0) 51 (44,5; 58,4) 69 (61,8; 74,8) 53 (46,3; 60,2) 69 (62,5; 75,4) 54 (46,8; 60,6) Differenza ORR (IC al 95%) 15e (5,9; 24,5) 15e (6,0; 24,5) NA P value 0,0015 0,0014f NA DoRc mediana (Mesi) (IC al 95%) 9,2d (7,4; NR) 10,2d (7,5; NR) 12,9 (9,4; 19,5) 10,6 (9,1; 13,8) 12,9 (9,3; 18,4) 10,2 (8,3; 13,8) a Sopravvivenza libera da progressione (valutata dallo sperimentatore) b Tasso di risposta globale = risposta completa + risposta parziale c Durata della risposta d Al momento della segnalazione, la maggior parte (≥ 59%) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso e Differenza di ORR calcolata in base al risultato di ORR non arrotondato f L’analisi aggiornata non è stata pre-pianificata e il valore p non è stato adattato per test multipli NR = Non raggiunto NA = Non applicabile MEK116513 (COMBI-v): Lo studio MEK116513 era uno studio a 2 bracci, randomizzato, in aperto, di Fase III che ha confrontato la terapia di associazione di dabrafenib e trametinib con vemurafenib in monoterapia per melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L’endpoint primario dello studio era OS, con un endpoint secondario chiave di PFS. I soggetti sono stati stratificati per il livello di lattato deidrogenasi (LDH) (> il limite superiore della norma (ULN) versus ≤ ULN) e per la mutazione BRAF (V600E versus V600K). Un totale di 704 soggetti è stato randomizzato 1:1 o all’associazione o a vemurafenib. La maggior parte dei soggetti era caucasica (> 96%) e di sesso maschile (55%), con un’età mediana di 55 anni (il 24% era di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava la malattia allo Stadio IV M1c (61% nel complesso). La maggior parte dei soggetti aveva LDH ≤ ULN (67%), ECOG performance status pari a 0 (70%), e malattia viscerale (78%) al basale. Nel complesso, il 54% dei soggetti aveva < 3 siti di malattia al basale. La maggior parte dei soggetti aveva melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E (89%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio. L’OS mediana e i tassi di sopravvivenza stimati a 1 anno, 2 anni, 3 anni, 4 anni e 5 anni sono presentati nella Tabella 8. Dall’analisi di OS a 5 anni, l’OS mediana per il braccio in associazione è di circa 8 mesi più lunga rispetto all’OS mediana per vemurafenib in monoterapia (26,0 mesi contro 17,8 mesi) con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 36% per l’associazione rispetto al 23% per vemurafinib in monoterapia (Tabella 8, Figura 2). La curva di Kaplan-Meier per l’OS risulta stabilizzarsi dai 3 ai 5 anni (vedere la Figura 2).

Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è 46% (IC al 95%: 38,8; 52,0) nel braccio di associazione rispetto al 28% (IC al 95%: 22,5; 34,6) del braccio di vemurafenib in monoterapia per i pazienti con valori nei limiti di norma di lattato deidrogenasi al basale e 16% (IC al 95%: 9,3; 23,3) nel braccio di associazione rispetto al 10% (IC al 95%: 5,1; 17,4) nel braccio di vemurafenib in monoterapia per pazienti con valori elevati di lattato deidrogenasi al basale. Tabella 8 Risultati di sopravvivenza globale (OS) per lo studio MEK116513 (COMBI-v) Analisi di OS (data cut-off: 13-Mar-2015) Analisi di OS a 5 anni (data cut-off: 08-Ott-2018) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Numero di pazienti Decesso (evento), n (%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Stima di OS (mesi) Mediana (IC al 95%) 25,6 (22,6; NR) 18,0 (15,6; 20,7) 26,0 (22,1; 33,8) 17,8 (15,6; 20,7) Adjusted hazard ratio (IC al 95%) 0,66 (0,53; 0,81) 0,70 (0,58; 0,84) p-value < 0,001 NA Sopravvivenza globale stimata, % (IC al 95%) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) A 1 anno 72 (67; 77) 65 (59; 70) A 2 anni 53 (47,1; 57,8) 39 (33,8; 44,5) A 3 anni 44 (38,8; 49,4) 31 (25,9; 36,2) A 4 anni 39 (33,4; 44,0) 26 (21,3; 31,0) A 5 anni 36 (30,5; 40,9) 23 (18,1; 27,4) NR = Non raggiunto, NA = Non applicabile Figura 2 Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per lo studio MEK116513 Dabrafenib + Trametinib 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Tempo dalla randomizzazione (mesi) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Soggetti a rischio: Vemurafenib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Sopravvivenza stimata Vemurafenib Dabrafenib + Trametini

Si mantengono nei 5 anni miglioramenti dell’endpoint secondario di PFS per il braccio in associazione rispetto a vemurafenib in monoterapia. Sono stati inoltre osservati miglioramenti in ORR e una DoR superiore nel braccio in associazione rispetto al vemurafenib in monoterapia (Tabella 9). Tabella 9 Risultati di efficacia per lo Studio MEK116513 (COMBI-v) Analisi primaria (Data cut-off: 17-Apr-2014) Analisi a 5 anni (Data cut-off: 08-Ott-2018) Endpoint Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametinib (n=352) Vemurafenib (n=352) PFSa Progressione della malattia o decesso, n (%) 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) PFS mediano (mesi) (IC al 95%) 11,4 (9,9; 14,9) 7,3 (5,8; 7,8) 12,1 (9,7; 14,7) 7,3 (6,0; 8,1) Hazard Ratio (IC al 95%) 0,56 (0,46; 0,69) 0,62 (0,52; 0,74) P value < 0,001 NA ORRb % (IC al 95%) 64 (59,1; 69,4) 51 (46,1; 56,8) 67 (62,2; 72,2) 53 (47,2; 57,9) Differenza ORR (IC al 95%) 13 (5,7; 20,2) NA P value 0,0005 NA DoRc (mesi) Mediana (IC al 95%) 13,8d (11,0; NR) 7,5d (7,3; 9,3) 13,8 (11,3; 18,6) 8,5 (7,4; 9,3) a Sopravvivenza libera da progressione (valutata dallo sperimentatore) b Tasso di risposta globale = risposta completa + risposta parziale c Durata della risposta d Al momento della valutazione, la maggioranza (il 59% di dabrafenib + trametinib e il 42% di vemurafenib) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso NR = Non raggiunto NA = Non applicabile Terapia precedente con inibitori di BRAF Ci sono dati limitati nei pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib in progressione di malattia ad un precedente inibitore di BRAF. La parte B dello studio BRF113220 includeva una coorte di 26 pazienti che avevano avuto una progressione ad un inibitore di BRAF. L’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha dimostrato un’attività clinica limitata nei pazienti che avevano avuto una progressione ad un inibitore di BRAF. Il tasso di risposta confermata valutato dallo sperimentatore è stato del 15% (IC al 95%: 4,4; 34,9) e la PFS mediana è stata di 3,6 mesi (IC al 95%: 1,9; 5,2). Risultati analoghi sono stati osservati nei 45 pazienti che sono passati dalla monoterapia con dabrafenib all’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno nella parte C di questo studio. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta confermata del 13% (IC al 95%: 5,0; 27,0) con una PFS mediana di 3,6 mesi (IC al 95%: 2; 4).

Pazienti con metastasi cerebrali L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 che ha metastatizzato al cervello sono state studiate in uno studio di Fase II non randomizzato, in aperto, multicentrico (studio COMBI-MB). Un totale di 125 pazienti sono stati arruolati in quattro coorti: • Coorte A: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali asintomatiche senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1. • Coorte B: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E con metastasi cerebrali asintomatiche con precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1. • Coorte C: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600D/K/R con metastasi cerebrali asintomatiche con o senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1. • Coorte D: pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600D/E/K/R con metastasi cerebrali sintomatiche con o senza precedente terapia locale diretta al cervello e performance status ECOG di 0 o 1 o 2. L’endpoint primario dello studio era la risposta intracranica nella coorte A, definita come la percentuale di pazienti con una risposta intracranica confermata valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. La risposta intracranica valutata dallo sperimentatore nelle coorti B, C e D era un endpoint secondario dello studio. A causa delle dimensioni ridotte del campione riflesse da ampio IC del 95%, i risultati nelle coorti B, C e D dovrebbero essere interpretati con cautela. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 10. Tabella 10 Dati di efficacia da valutazione dello sperimentatore dallo studio COMBI-MB Tutta la popolazione di pazienti trattati Endpoints/ valutazione Coorte A N=76 Coorte B N=16 Coorte C N=16 Coorte D N=17 Tasso di risposta intracranica, % (IC al 95%) 59% (47,3; 70,4) 56% (29,9; 80,2) 44% (19,8; 70,1) 59% (32,9; 81,6) Durata della risposta intracranica, mediana, mesi (IC al 95%) 6,5 (4,9; 8,6) 7,3 (3,6; 12,6) 8,3 (1,3; 15,0) 4,5 (2,8; 5,9) Tasso di risposta generale, % (IC al 95%) 59% (47,3; 70,4) 56% (29,9; 80,2) 44% (19,8; 70,1) 65% (38,3; 85,8) Sopravvivenza libera da progressione, mediana, mesi (IC al 95%) 5,7 (5,3; 7,3) 7,2 (4,7; 14,6) 3,7 (1,7;6,5) 5,5 (3,7;11,6) Sopravvivenza complessiva, mediana, mesi (IC al 95%) 10,8 (8,7; 17,9) 24,3 (7,9; NR) 10,1 (4,6; 17,6) 11,5 (6,8; 22,4) IC = Intervallo di confidenza, NR = Non raggiunto • Dabrafenib in monoterapia L’efficacia di dabrafenib nel trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600 è stata valutata in 3 studi clinici (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], e BRF113710 [BREAK-2]) che includevano pazienti con mutazioni BRAF V600E e/o V600K.

In questi studi clinici erano inclusi in totale 402 soggetti con mutazione BRAF V600E e 49 soggetti con mutazione BRAF V600K. I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E sono stati esclusi dallo studio confirmatorio e rispetto ai pazienti con mutazione V600K negli studi clinici a braccio singolo l’attività appariva inferiore a quella nei tumori con mutazione V600E. Nessun dato è disponibile nei pazienti con melanoma che presenta mutazioni BRAF V600 diverse da V600E e V600K. L’efficacia di dabrafenib nei soggetti trattati in precedenza con un inibitore delle protein chinasi non è stata studiata. Pazienti non trattati in precedenza (risultati dello studio di Fase III [BREAK-3]) L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib sono state valutate in uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto [BREAK 3] che confrontava dabrafenib a dacarbazina (DTIC) in pazienti non precedentemente trattati con melanoma avanzato (non resecabile Stadio III) o metastatico (Stadio IV) positivi per la mutazione BRAF V600E. I pazienti con melanoma con mutazioni BRAF diverse da V600E erano esclusi. L’obiettivo primario dello studio era la valutazione dell’efficacia di dabrafenib in confronto a DTIC rispetto alla PFS in base alla valutazione dello sperimentatore. Ai pazienti del braccio DTIC era consentito passare a dabrafenib dopo progressione di malattia confermata da una valutazione radiologica indipendente. Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Il 60% dei pazienti era di sesso maschile ed il 99,6% era caucasica; l’età mediana era di 52 anni, con il 21% dei pazienti di età ≥ 65 anni, il 98,4% aveva status ECOG di 0 o 1, ed il 97% dei pazienti aveva malattia metastatica. Alla data dell’analisi pre-specificata, data limite 19 Dicembre 2011, è stato raggiunto un miglioramento significativo dell’endpoint primario PFS (HR = 0,30; IC al 95% 0,18; 0,51; p < 0,0001). I risultati di efficacia dell’analisi primaria e di una analisi post-hoc con un follow up a 6-mesi sono riassunti nella Tabella 11. I dati di OS di una ulteriore analisi post-hoc basata sulla data limite del 18 Dicembre 2012 sono riportati nella Figura 3. Tabella 11 Efficacia nei pazienti non trattati in precedenza (Studio BREAK-3, 25 Giugno 2012) Dati al 19 Dicembre 2011 Dati al 25 Giugno 2012 Dabrafenib N=187 DTIC N=63 Dabrafenib N=187 DTIC N=63 Sopravvivenza libera da progressione Mediana, mesi (IC al 95%) 5,1 (4,9; 6,9) 2,7 (1,5; 3,2) 6,9 (5,2; 9,0) 2,7 (1,5; 3,2) HR (IC al 95%) 0,30 (0,18; 0,51) P < 0,0001 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001 Risposta globalea % (IC al 95%) 53 (45,5; 60,3) 19 (10,2; 30,9) 59 (51,4; 66,0) 24 (14; 36,2) Durata della risposta Mediana, mesi (IC al 95%) N=99 5,6 (4,8; NR) N=12 NR (5,0; NR) N=110 8,0 (6,6; 11,5) N=15 7,6 (5,0; 9,7) Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; DTIC: dacarbazina; HR: hazard ratio; NR: non raggiunto a Definita come risposta confermata completa + parziale. Alla data di cut-off del 25 Giugno 2012, 35 soggetti (55,6%) dei 63 randomizzati a DTIC erano passati a dabrafenib ed il 63% dei soggetti randomizzati a dabrafenib ed il 79% dei soggetti randomizzati a DTIC erano progrediti o deceduti. La PFS mediana dopo cross-over è stata di 4,4 mesi.

Tabella 12 Dati di sopravvivenza dell’analisi primaria e dell’analisi post-hoc Data di cut-off Trattamento Numero di decessi (%) Hazard ratio (IC al 95%) 19 Dicembre 2011 DTIC 9 (14%) 0,61 (0,25; 1,48) (a) Dabrafenib 21 (11%) 25 Giugno 2012 DTIC 21 (33%) 0,75 (0,44; 1,29)(a) Dabrafenib 55 (29%) 18 Dicembre 2012 DTIC 28 (44%) 0,76 (0,48; 1,21)(a) Dabrafenib 78 (42%) (a) I pazienti non erano stati censurati al tempo del cross-over I dati di OS di un’ulteriore analisi post-hoc sulla base della data limite del 18 Dicembre 2012 hanno dimostrato una percentuale di OS a 12 mesi del 63% e del 70%, rispettivamente per i trattamenti DTIC e dabrafenib. Figura 3 Curva di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale (BREAK-3) (18 Dicembre 2012) Pazienti con metastasi cerebrali (risultati dello studio di Fase II [BREAK-MB]) BREAK-MB è uno studio di Fase II, multicentrico, in aperto, a due coorti, disegnato per valutare la risposta intracranica di dabrafenib nei soggetti con conferma istologica (Stadio IV) di melanoma con metastasi cerebrali positivo per la mutazione BRAF (V600E o V600K). I soggetti erano arruolati nella Coorte A (soggetti che non avevano ricevuto nessuna precedente terapia locale per le metastasi cerebrali) o nella Coorte B (soggetti che avevano ricevuto una precedente terapia locale per le metastasi cerebrali). L’endpoint primario dello studio era la percentuale della risposta complessiva intracranica (OIRR) nella popolazione dei pazienti V600E, secondo la valutazione degli sperimentatori. I risultati della OIRR confermata ed altri risultati di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore sono presentati nella Tabella 13. Percentuale viva DAB DTIC Numero a rischio Tempo dalla randomizzazione (mesi) Dabrafenib DTIC Braccio con trattamento randomizzato 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Tabella 13 Dati di efficacia nei pazienti con metastasi cerebrali (studio BREAK-MB) Popolazione di tutti i soggetti trattati BRAF V600E (Primario) BRAF V600K Coorte A N=74 Coorte B N=65 Coorte A N=15 Coorte B N=18 Percentuale di risposta intracranica complessiva, % (IC al 95%)a 39% (28,0; 51,2) P < 0,001b 31% (19,9; 43,4) P < 0,001b 7% (0,2; 31,9) 22% (6,4; 47,6) Durata della risposta intracranica, mediana, mesi (IC al 95%) N=29 4,6 (2,8; NR) N=20 6,5 (4,6; 6,5) N=1 2,9 (NR; NR) N=4 3,8 (NR; NR) Risposta globale, % (IC al 95%)a 38% (26,8; 49,9) 31% (19,9; 43,4) 0 (0; 21,8) 28% (9,7; 53,5) Durata della risposta, mediana, mesi (IC al 95%) N=28 5,1 (3,7; NR) N=20 4,6 (4,6; 6,5) NA N=5 3,1 (2,8; NR) Sopravvivenza libera da progressione, mediana, mesi (IC al 95%) 3,7 (3,6; 5,0) 3,8 (3,6; 5,5) 1,9 (0,7; 3,7) 3,6 (1,8; 5,2) Sopravvivenza globale, mediana, mesi (IC al 95%) Mediana, mesi 7,6 (5,9; NR) 7,2 (5,9; NR) 3,7 (1,6; 5,2) 5,0 (3,5; NR) Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunto; NA: non pertinente a Risposta confermata. b Questo studio è stato disegnato per supportare o rigettare l’ipotesi nulla di OIRR ≤10% (sulla base dei risultati storici) in favore di una ipotesi alternativa di OIRR ≥ 30% in soggetti positivi per la mutazione BRAF V600E. Pazienti che non erano stati trattati in precedenza o che avevano fallito almeno una precedente terapia sistemica (risultati della Fase II [BREAK-2]) BRF113710 (BREAK-2) è uno studio multicentrico, a braccio singolo, che ha arruolato 92 soggetti con melanoma metastatico (Stadio IV), positivo per la mutazione BRAF V600E o V600K. La percentuale di risposta confermata secondo la valutazione dello sperimentatore nei pazienti con melanoma metastatico BRAF V600E (n=76) è stata del 59% (IC al 95%: 48,2; 70,3) e la DoR mediana è stata di 5,2 mesi (IC al 95%: 3,9; non calcolabile) basata su un tempo mediano di follow-up di 6,5 mesi. Nei pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600K (n=16) la percentuale di risposta è stata del 13% (IC al 95%: 0,0; 28,7) con una DoR mediana di 5,3 mesi (IC al 95%: 3,7; 6,8). Sebbene limitata dal basso numero di pazienti, l’OS mediana appariva coerente con i dati dei pazienti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E. Trattamento adiuvante del melanoma in Stadio III BRF115532 (COMBI-AD) L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib sono state valutate in uno studio di Fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con melanoma cutaneo in Stadio III (Stadio IIIA con metastasi linfonodali > 1 mm, IIIB, o IIIC) con una mutazione BRAF V600 E/K, dopo resezione completa.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una terapia di associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno) o due placebo per un periodo di 12 mesi. L’arruolamento richiedeva la resezione completa del melanoma con linfoadenectomia completa entro 12 settimane prima della randomizzazione. Non era permesso alcun precedente trattamento sistemico contro il cancro, inclusa la radioterapia. I pazienti con un’anamnesi positiva per neoplasie maligne pregresse, se liberi da malattia per almeno 5 anni, erano eleggibili. I pazienti che presentavano neoplasie maligne con mutazione RAS confermata non erano eleggibili. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di mutazione BRAF (V600E versus V600K) e allo stadio della malattia precedente l’intervento usando l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7th edition Melanoma Staging System (sulla base del sottostadio dello Stadio III, che indica diversi livelli di coinvolgimento oltre che dimensioni e ulcerazione del tumore primitivo). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo che intercorreva tra la randomizzazione, la recidiva o la morte per qualsiasi causa. La valutazione radiologica del tumore è stata condotta ogni 3 mesi per i primi due anni e successivamente ogni 6 mesi, fino a quando è stata osservata la prima recidiva. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS, endpoint secondario chiave), libertà da recidiva (FFR) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS). Un totale di 870 pazienti è stato randomizzato a ricevere la terapia in associazione (n=438) o il placebo (n=432). La maggior parte dei pazienti era caucasica (99%) e di sesso maschile (55%), con un'età mediana di 51 anni (il 18% era di età ≥ 65 anni). Lo studio ha incluso pazienti in tutti i substadi della malattia allo Stadio III prima della resezione; il 18% di questi pazienti aveva un coinvolgimento identificabile solo al microscopio e nessuna ulcerazione tumorale primaria. La maggior parte dei pazienti aveva una mutazione BRAF V600E (91%). La durata mediana del follow up al momento dell’analisi primaria è stata di 2,83 anni nel braccio con dabrafenib in associazione con trametinib e 2,75 anni nel braccio placebo. I risultati dell’analisi primaria della RFS sono presentati nella Tabella 14. Lo studio ha mostrato una differenza statisticamente significativa per l’esito primario della RFS valutata dallo sperimentatore tra i bracci di trattamento, con una RFS mediana di 16,6 mesi per il braccio placebo e non ancora raggiunta per il braccio in associazione (HR: 0,47; intervallo di confidenza al 95%: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14 ). Il beneficio osservato per la RFS è stato costantemente dimostrato tra sottogruppi di pazienti stratificati per età, sesso e etnia. I risultati sono stati anche coerenti tra i fattori di stratificazione per lo stadio della malattia e il tipo di mutazione BRAF V600.

Tabella 14 Risultati di RFS riferiti dallo Sperimentatore per lo Studio BRF115532 (COMBIAD analisi primaria) Dabrafenib + Trametinib Placebo Parametro RFS N=438 N=432 Numero di eventi, n (%) Ricorrenza Ricaduta con metastasi a distanza Morte 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%) Mediana (mesi) (IC al 95%) NE (44,5; NE) 16,6 (12,7; 22,1) Hazard ratio[1] (IC al 95%) Valore di p[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14 Tasso a 1 anno (IC al 95%) 0,88 (0,85; 0,91) 0,56 (0,51; 0,61) Tasso a 2 anno (IC al 95%) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40; 0,49) Tasso a 3 anno (IC al 95%) 0,58 (0,54; 0,64) 0,39 (0,35; 0,44) [1] Hazard ratio ottenuto dal modello stratificato Pike. [2] Valore P ottenuto dal test di log-rank stratificato bilaterale (i fattori di stratificazione erano lo stadio della malattia – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e mutazione BRAF V600 tipo – V600E vs. V600K) NE = non stimabile Sulla base di dati aggiornati con ulteriori 29 mesi di follow-up rispetto all’analisi primaria (follow-up minimo di 59 mesi), il beneficio RFS è stato mantenuto con una HR stimata di 0,51 (IC al 95%: 0,42; 0,61) (Figura 4). Il tasso di RFS a 5 anni è stato del 52% (IC al 95%: 48; 58) nel braccio in associazione rispetto al 36% (IC al 95%: 32; 41) nel braccio placebo.

Figura 4 Curve di Kaplan-Meier della RFS per lo studio BRF115532 (ITT population, risultati aggiornati) Al momento dell’analisi finale dell’OS, la durata mediana del follow-up è stata di 8,3 anni nel braccio in associazione e di 6,9 anni nel braccio placebo. La differenza osservata nell'OS non è stata statisticamente significativa (HR: 0,80; IC al 95%: 0,62; 1,01) con 125 eventi (29%) nel braccio in associazione e 136 eventi (31%) nel braccio placebo. I tassi stimati di OS a 5 anni sono stati del 79% nel braccio in associazione e del 70% nel braccio placebo, mentre i tassi stimati di OS a 10 anni sono stati del 66% nel braccio in associazione e del 63% nel braccio placebo. Carcinoma polmonare non a piccole cellule Studio BRF113928 L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib sono state valutate in uno studio di fase II, a tre coorti, multicentrico, non randomizzato e in aperto in cui erano stati arruolati pazienti con NSCLC in Stadio IV con mutazione BRAF V600E. L’obiettivo primario era l’ORR secondo i criteri RECIST 1.1 valutato dallo sperimentatore. Gli obiettivi secondari erano DoR, PFS, OS, la sicurezza e la farmacocinetica di popolazione. ORR, DoR e PFS sono stati valutati anche da un Comitato di Controllo (Independent Review Committee (IRC)) come analisi di sensibilità. Le coorti sono state arruolate in modo sequenziale: • Coorte A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg due volte al giorno), 84 pazienti arruolati. 78 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la loro patologia metastatica. • Coorte B: Terapia in associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno), 59 pazienti arruolati. 57 pazienti avevano effettuato 1-3 linee precedenti di trattamento sistemico per la patologia metastatica. 2 pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento sistemico precedente ed erano stati inclusi nell’analisi per i pazienti arruolati nella coorte C. • Coorte C: Terapia in associazione (dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno), 34 pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto il medicinale in studio come trattamento di prima linea per la patologia metastatica. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Tempo dalla randomizzazione (mesi) 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 52 Percentuale attiva e senza recidive 54 56 78 80 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Soggetti a rischio Dabrafenib+ trametinib Placebo N Eventi Mediana, mesi (IC al 95%) 438 190 NA (47,9; NA) 432 262 16,6 (12,7; 22,1) HR for recurrence = 0,51 IC al 95% (0,42; 0,61) Grupp

Sul totale di 93 pazienti che sono stati arruolati nelle coorti B e C della terapia in associazione, la maggior parte dei pazienti era caucasica (> 90%), la percentuale di donne e uomini era simile (54% verso 46%), con un’età mediana di 64 anni nei pazienti in seconda linea o maggiore, e di 68 anni nei pazienti in prima linea. La maggior parte dei pazienti (94%) arruolati nelle coorti trattate con la terapia in associazione aveva un performance status ECOG di 0 o 1. Ventisei (28%) pazienti non avevano mai fumato. La maggioranza dei pazienti aveva una istologia non-squamosa. Nella popolazione che aveva ricevuto trattamenti precedenti, 38 pazienti (67%) avevano ricevuto una linea di terapia sistemica antitumorale per la patologia metastatica. Al momento dell’analisi primaria per l’endpoint primario ORR valutato dallo sperimentatore nella popolazione in prima linea era 61,1% (IC al 95%; 43,5%; 76,9%) e nella popolazione trattata in precedenza era 66,7% (IC al 95%; 52,9%; 78,6%). Questi risultati hanno raggiunto la significatività statistica per rifiutare l’ipotesi nulla che la ORR di dabrafenib in associazione con trametinib per questa popolazione di NSCLC era pari oinferiore al 30%. I risultati di ORR valutati da IRC erano compatibili con quelli basati sulla valutazione dello sperimentatore. L’efficacia dell’associazione con trametinib era superiore quando confrontata indirettamente a dabrafenib in monoterapia nella coorte A. L’analisi finale dell’efficacia effettuata 5 anni dopo la prima dose dell’ultimo soggetto è riportata nella Tabella 15. Tabella 15 Sintesi di efficacia nelle coorti di trattamento in associazione secondo la valutazione dello sperimentatore e secondo la revisione radiologica indipendente Endpoint Analisi Associazione 1° linea N=361 Associazione 2° linea e oltre N=571 Risposta globale confermata n (%) (IC al 95%) Sperimentatore IRC 23 (63,9%) (46,2; 79,2) 23 (63,9%) (46,2; 79,2) 39 (68,4%) (54,8; 80,1) 36 (63,2%) (49,3; 75,6) DoR mediana Mesi (IC al 95%) Sperimentatore IRC 10,2 (8,3; 15,2) 15,2 (7,8; 23,5) 9,8 (6,9; 18,3) 12,6 (5,8; 26,2) PFS mediana Mesi (IC al 95%) Sperimentatore IRC 10,8 (7,0; 14,5) 14,6 (7,0; 22,1) 10,2 (6,9; 16,7) 8,6 (5,2; 16,8) OS mediana Mesi (IC al 95%) - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) 1 Data cut-off: 7 Gennaio 2021 Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) Studio CDRB436J12301 (J12301) La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib in associazione con trametinib (D+T) sono state valutate nello studio J12301, studio multicentrico di fase III, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti adulti, con carcinoma tiroideo differenziato radioattivo refrattario allo iodio localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, che era progredito dopo due precedenti terapie mirate contro VEGFR (incluse, ma non limitate a, lenvatinib o sorafenib). Lo stato della mutazione BRAF V600E è stato confermato centralmente utilizzando il test Cobas® 4800. 153 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dabrafenib 150 mg per via orale due volte al giorno in associazione con trametinib 2 mg per via orale una volta al giorno (N=101) o placebo (N=52). Sono stati esclusi i pazienti con tumore positivo alla fusione RET. La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente somministrazione di lenvatinib (sì vs no) e al numero di precedenti terapie mirate contro VEGFR (1 vs 2). Ai pazienti idonei randomizzati al placebo è stato consentito di passare al D+T dopo la conferma della progressione della malattia da parte del comitato indipendente di revisione radiologica in cieco (BIRC).

I pazienti hanno continuato il trattamento in studio in cieco finché hanno riscontrato un beneficio clinico o finché non si è verificata una tossicità inaccettabile. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal BIRC. Gli endpoint secondari chiave erano il tasso di risposta globale (ORR) valutato dal BIRC e la sopravvivenza globale (OS). L’età mediana era di 64 anni (intervallo da 36 a 82 anni) con 12 (8%) di età ≥ 75 anni. La maggior parte dei pazienti era asiatica (86%) e il 52% erano donne. Tutti i pazienti avevano una diagnosi confermata di carcinoma papillare della tiroide. Nello studio non sono stati inclusi pazienti con carcinoma follicolare della tiroide. È stato riportato un precedente utilizzo di lenvatinib nel 31% dei pazienti e la maggior parte (78%) aveva ricevuto una precedente terapia mirata controVEGFR. Lo stato di performance ECOG di base era 0 (50%), 1 (47%) o 2 (3%). La durata mediana del trattamento è stata di 14,5 mesi nel braccio D+T e di 5,5 mesi nel braccio placebo. I risultati dell’analisi primaria (con data di cut-off del 22 gennaio 2025 e follow-up mediano di 17 mesi) sono presentati nella Tabella 16 e nella Figura 5. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo sia della PFS che dell’ORR. Tabella 16 Risultati di efficacia nel DTC (studio J12301 analisi primaria, ITT) Dabrafenib + trametinib n=101 Placebo n=52 Sopravvivenza libera da progressione* (PFS) per BIRC Eventi (%) 54 (53,5%) 43 (82,7%) PFS mediana in mesi (IC al 95%)a 12,8 (10,2; 21,2) 3,7 (2,3; 7,5) Hazard ratio (IC al 95%)b 0,38 (0,25, 0,57) p-value (unilaterale)c < 0,001 Miglior tasso di risposta globale confermato per BIRC ORR confermato n (%) 58 (57,4%) 2 (3,8%) (IC al 95%)d (47,2; 67,2) (0,5; 13,2) p-value (unilaterale)e < 0,001 Sopravvivenza globale (OS)f Morti, n (%) 27 (26,7%) 19 (36,5%) Hazard ratio (IC al 95%)b 0,66 (0,36, 1,19) * L’analisi primaria della PFS includeva la censura dei nuovi trattamenti antitumorali. I risultati per la PFS con e senza censura per il nuovo trattamento antitumorale sono stati coerenti. IC: intervallo di confidenza, ORR=tasso di risposta globale (CR+PR); PR e CR sono confermati mediante valutazioni ripetute eseguite non meno di 4 settimane dopo il primo rispetto dei criteri di risposta. a Sulla base della stima di Kaplan-Meier. b Sulla base del modello di regressione di Cox stratificato in base alla ricezione di lenvatinib precedente (sì vs. no) e al numero di precedenti terapie mirate al VEGFR (1 vs. 2). c Sulla base di un test di rango logaritmico stratificato in base alla ricezione di lenvatinib precedente (sì vs. no) e al numero di precedenti terapie mirate al VEGFR (1 vs. 2). d Binomio esatto di Clopper e Pearson IC al 95%. e Sulla base di un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base alla ricezione di lenvatinib precedente (sì vs. no) e al numero di precedenti terapie mirate al VEGFR (1 vs. 2). f Il miglioramento dell’OS non è stato statisticamente significativo (al momento dell’analisi primaria, 30 pazienti [57,7%] erano già passati dal braccio placebo al braccio D+T).

Figura 5 Curve di Kaplan-Meier per la PFS per lo studio J12301 (analisi primaria) Altri studi - analisi della gestione della piressia Studio CPDR001F2301 (COMBI-i) e Studio CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) La piressia è stata osservata nei pazienti trattati con la terapia di associazione dabrafenib e trametinib. Gli studi registrativi iniziali per la terapia di associazione nel melanoma non resecabile o metastatico (COMBI-d e COMBI-v; totale N=559) e nel melanoma adiuvante (COMBI-AD, N=435) raccomandavano di sospendere solo dabrafenib in caso di piressia (febbre ≥ 38,5°C). In due studi successivi nel melanoma non resecabile o metastatico (braccio di controllo COMBI-i, N=264) e nel melanoma adiuvante (COMBI-Aplus, N=552), era suggerita la sospensione di entrambi i farmaci quando la temperatura del paziente era ≥ 38°C (COMBI-Aplus), o al primo sintomo di piressia (COMBI-i; COMBI-Aplus per piressia ricorrente). Negli studi COMBI-i e COMBI-Aplus si è verificata una minore incidenza di piressia di grado 3/4, piressia complicata, ospedalizzazione dovuta a gravi eventi avversi di particolare interesse (AESI) relativi alla piressia, tempo trascorso in AESI relativi alla piressia e interruzione permanente di entrambi i farmaci dovuta agli AESI relativi alla piressia (questi ultimi solo nel setting adiuvante) rispetto agli studi COMBI-d, COMBI-v e COMBIAD. Lo studio COMBI-Aplus ha raggiunto l’endpoint primario con un tasso composito dell’8,0% (IC al 95%: 5,9; 10,6) per piressia di grado 3/4, ospedalizzazione dovuta a piressia o interruzione permanente del trattamento a causa di piressia rispetto al 20,0% (IC al 95%: 16,3; 24,1) per il controllo storico (studio COMBI-AD). Prolungamento del QT Il caso peggiore di prolungamento del QTc > 60 millisecondi (msec) è stato osservato nel 3% dei soggetti trattati con dabrafenib (> 500 msec in un soggetto della popolazione complessiva valutata per la sicurezza). Nello studio di Fase III MEK115306 nessuno dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha avuto nel peggiore dei casi un prolungamento del QTcB > 500 msec; QTcB è risultato aumentato di più di 60 msec rispetto al basale nell’1% (3/209) dei pazienti. Nello studio di Fase III MEK116513 quattro pazienti (1%) trattati con trametinib in associazione con dabrafenib hanno avuto un aumento del QTcB di Grado 3 (> 500 msec). Due di questi pazienti hanno avuto un aumento del QTcB di Grado 3 (> 500 msec) che è risultato essere anche un aumento > 60 msec rispetto al basale. L’effetto potenziale di dabrafenib sul prolungamento del QT è stato valutato in uno studio QT specifico con dose multipla. Una dose sovraterapeutica di 300 mg di dabrafenib è stata somministrata due volte al giorno a 32 soggetti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600. Non è stato osservato un effetto rilevante di dabrafenib o dei suoi metaboliti sull’intervallo QTc. Tempo (mesi) No. di pazienti a rischio D+T – 54/101 (53,5%) Placebo – 43/52 (82,7%) D+T Placebo D+T Placebo Probabilità (%)

Popolazione pediatrica I dati provenienti da studi clinici in pazienti adolescenti con melanoma sono molto limitati e per stabilire l’efficacia si è fatto ricorso all’estrapolazione dai dati sugli adulti. Uno studio retrospettivo italiano pubblicato ha descritto 6 partecipanti pediatrici con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. L’età mediana alla diagnosi era di 15 anni, e le dosi iniziali variavano da 125 mg a 150 mg due volte al giorno per dabrafenib e da 1,5 mg a 2 mg una volta al giorno per trametinib. Non è stata osservata una recidiva della malattia in 4 pazienti in contesto adiuvante dopo un follow-up mediano di 22 mesi. In contesto metastatico, sono stati riportati un caso di risposta completa e un caso di progressione della malattia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dabrafenib è assorbito per via orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco di 2 ore dopo la dose. La media della biodisponibilità orale assoluta di dabrafenib è del 95% (IC al 90%: 81; 110%). L’esposizione a dabrafenib (Cmax e AUC) aumenta in modo proporzionale alla dose tra 12 e 300 mg a seguito di una somministrazione di una dose singola, ma l’aumento è stato inferiore a quello proporzionale alla dose dopo una dose ripetuta due volte al giorno. Una riduzione dell’esposizione è stata osservata con dosi ripetute, probabilmente a causa dell’induzione del proprio metabolismo. La media dell’accumulo dell’AUC nel rapporto Giorno 18/Giorno 1 è stata di 0,73. A seguito della somministrazione di 150 mg due volte al giorno, la media geometrica di Cmax, l’AUC(0-) e la concentrazione predose (C) sono state rispettivamente 1 478 ng/mL, 4 341 ng*hr/mL e 26 ng/mL. La somministrazione di dabrafenib con il cibo riduce la biodisponibilità (la Cmax e l’AUC si riducono del 51% e del 31% rispettivamente) e l’assorbimento delle capsule di dabrafenib è ritardato quando si confronta con lo stato a digiuno. Distribuzione Dabrafenib si lega alle proteine plasmatiche umane ed è legato per il 99,7%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario a seguito di somministrazione endovenosa di una microdose è di 46 L. Biotrasformazione Il metabolismo di dabrafenib è principalmente mediato da CYP2C8 e CYP3A4 per formare idrossi-dabrafenib, che è ulteriormente ossidato via CYP3A4 per formare carbossidabrafenib. Carbossi-dabrafenib può essere decarbossilato attraverso un processo non-enzimatico per formare desmetil-dabrafenib. Carbossidabrafenib è escreto nella bile e nelle urine. Desmetildabrafenib si può anche formare nell’intestino ed essere riassorbito. Desmetil-dabrafenib è metabolizzato dal CYP3A4 a metaboliti ossidativi. L’emivita terminale dell’idrossi-dabrafenib è analoga a quella del composto originario con un’emivita di 10 ore, mentre i metaboliti carbossie desmetil presentavano emivite più lunghe (21-22 ore). I rapporti medi di AUC metaboliti verso composto originario a seguito di somministrazione di dosi ripetute, sono stati 0,9; 11 e 0,7 per idrossi-, carbossi-, e desmetildabrafenib, rispettivamente. Sulla base dell’esposizione, della potenza relativa, e delle proprietà farmacocinetiche, sia idrossiche desmetil-dabrafenib contribuiscono probabilmente all’attività clinica di dabrafenib mentre l’attività di carbossidabrafenib non è probabilmente significativa.

Interazioni tra medicinali Effetti di altri medicinali su dabrafenib Dabrafenib è un substrato della Pglicoproteina umana (P-gp) e BCRP in vitro. Tuttavia questi trasportatori hanno un impatto minimo sulla biodisponibilità orale e sulla eliminazione di dabrafenib e il rischio di interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti con inibitori di P-gp o BCRP è basso. Né dabrafenib né i suoi 3 principali metaboliti hanno dimostrato di essere inibitori di P-gp in vitro. Effetti di dabrafenib su altri medicinali Sebbene dabrafenib ed i suoi metaboliti, idrossi-dabrafenib, carbossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib, siano in vitro inibitori del trasportatore dell’anione organico umano (OAT) 1 e OAT3 e dabrafenib e il suo metabolita desmetil siano inibitori del trasportatore 2 (OCT2) catione organico in vitro, sulla base dell’esposizione clinica di dabrafenib e i suoi metaboliti il rischio di un’interazione farmaco-farmaco con questi trasportatori è minimo. Eliminazione L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola microdose per via endovenosa è di 2,6 ore. L’emivita terminale di dabrafenib dopo una singola dose orale è di 8 ore a causa dell’eliminazione limitata dall’assorbimento dopo somministrazione orale (farmacocinetica flip-flop). La clearance plasmatica ev. è di 12 L/ora. Dopo una dose orale, la via principale di eliminazione di dabrafenib è il metabolismo, mediato da CYP3A4 e CYP2C8. Le sostanze correlate a dabrafenib sono escrete principalmente nelle feci, con il 71% di una dose orale ritrovata nelle feci; il 23% della dose è stata recuperata nell’urina solo sotto forma di metaboliti. Popolazioni speciali di pazienti Compromissione epatica Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che livelli moderatamente elevati di bilirubina e /o AST (basati sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) non influenzano in maniera significativa la clearance orale di dabrafenib. Inoltre, una compromissione epatica lieve come definita dalla bilirubina e AST non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita dabrafenib. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa. Dal momento che il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti, la somministrazione di dabrafenib deve essere effettuata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che una compromissione renale lieve non ha effetto sulla clearance orale di dabrafenib. Sebbene i dati nella compromissione renale moderata siano limitati, tali dati possono indicare l’assenza di effetti clinicamente rilevanti. Non è disponibile alcun dato nei soggetti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2). Anziani Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di dabrafenib. L’età superiore ai 75 anni è stata un fattore predittivo significativo delle concentrazioni plasmatiche di carbossie desmetildabrafenib con un 40% di esposizione maggiore nei soggetti di età ≥ 75 anni rispetto ai soggetti di età < 75 anni. Peso corporeo e genere Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che il genere ed il peso influenzano la clearance orale di dabrafenib, il peso ha anche influenzato il volume di distribuzione dopo somministrazione orale e la clearance distributiva. Queste differenze farmacocinetiche non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto di altre etnie sulla farmacocinetica di dabrafenib. Popolazione pediatrica L’esposizione farmacocinetica di dabrafenib alla dose adattata al peso nei pazienti adolescenti rientrava nell’intervallo di quelle osservate negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con dabrafenib. Dabrafenib non è risultato mutageno o clastogeno mediante l’uso di test in vitro sui batteri e nelle colture cellulari di mammifero e nel test del micronucleo in vivo nei roditori. Negli studi combinati di fertilità femminile sullo sviluppo embrionale precoce ed embriofetale nei ratti, il numero dei corpi lutei ovarici era ridotto nelle femmine gravide con 300 mg/kg/die (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC), ma non vi sono stati effetti sul ciclo estrale, sull’accoppiamento o sugli indici di fertilità. Tossicità dello sviluppo, inclusa embrio-letalità e difetti del setto ventricolare e variazione della forma del timo sono stati osservati con 300 mg/kg/die, e sviluppo scheletrico ritardato e peso corporeo fetale ridotto a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Non sono stati condotti studi di fertilità maschile con dabrafenib. Tuttavia, in studi a dose ripetuta, sono state osservate nei ratti e nei cani degenerazione/deplezione testicolare (≥ 0,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC). Modifiche testicolari nel ratto e nel cane erano ancora presenti dopo un periodo di recupero di 4 settimane (vedere paragrafo 4.6). Effetti cardiovascolari inclusi degenerazione/necrosi delle arterie coronarie e/o emorragia, ipertrofia/emorragia della valvola cardiaca atrioventricolare e proliferazione fibrovascolare atriale sono stati osservati nei cani (≥ 2 volte l’esposizione clinica umana sulla base dell’AUC). Nei topi è stata osservata infiammazione focale a livello arterioso/perivascolare in vari tessuti mentre nei ratti si è osservato un aumento dell’incidenza della degenerazione dell’arteria epatica e della degenerazione spontanea cardiomiocitica con infiammazione (cardiomiopatia spontanea) (≥ 0,5 e 0,6 volte l’esposizione clinica umana per i ratti e per i topi rispettivamente). Effetti epatici, inclusa infiammazione e necrosi epatocellulare, sono stati osservati nei topi (≥ 0,6 volte l’esposizione clinica umana).Infiammazione broncoalveolare dei polmoni è stata osservata in molti cani a ≥ 20 mg/kg/die (≥ 9 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) ed è stata associata a respirazione superficiale e/o affannosa. Effetti ematologici reversibili sono stati osservati nei cani e nei ratti trattati con dabrafenib. Negli studi fino a 13 settimane la riduzione della conta dei reticolociti e/o della massa delle cellule della serie rossa è stata osservata nei cani e nei ratti (≥ 10 e 1,4 volte l’esposizione clinica umana, rispettivamente). Negli studi di tossicità nei ratti giovani sono stati osservati effetti sulla crescita (riduzione della lunghezza delle ossa lunghe), tossicità renale (depositi tubulari, aumento dell’incidenza di cisti corticali e basofilia tubulare ed aumenti reversibili delle concentrazioni dell’urea e/o della creatinina) e tossicità testicolare (degenerazione e dilatazione tubulare) (≥ 0.2 volte l’esposizione clinica umana sulla base dell’AUC). Dabrafenib è risultato fototossico in un saggio in vitro 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) su fibroblasti di topo ed in vivo a dosi ≥ 100 mg/kg (> 44 volte l’esposizione clinica umana sulla base della Cmax) in studi di fototossicità orale in topi glabri.

Associazione con trametinib In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a cani trattati con solo trametinib. Tossicità simili sono state osservate in analoghi studi in monoterapia.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Biossido di silicone colloidale Rivestimento della capsule Ferro ossido rosso (E172) Titanio diossido (E171) Ipromellosa (E464) Inchiostro Ferro ossido nero (E172) Gomma lacca Glicole propilenico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone opaco, di colore bianco, in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo a vite in polipropilene ed essiccante in gel di silice. Ogni flacone contiene 28 o 120 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tafinlar 50 mg capsule rigide EU/1/13/865/001 EU/1/13/865/002 Tafinlar 75 mg capsule rigide EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 agosto 2013 Data del rinnovo più recente: 08 maggio 2018

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Slovenia Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Slovenia Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes 764 08013 Barcelona Spagna Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;

47 • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).