TALIDOMIDE BMS

1. Denominazione del medicinale

Talidomide BMS 50 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 50 mg di talidomide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Capsule bianco opaco con impresso la scritta “Thalidomide BMS 50 mg”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Talidomide BMS, in associazione a melfalan e prednisone, è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate. Talidomide BMS viene prescritta e dispensata in conformità al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Talidomide BMS (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione di agenti immunomodulanti o chemioterapici e con piena conoscenza dei rischi della terapia con talidomide e delle esigenze di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Posologia La dose raccomandata di talidomide è di 200 mg al giorno per via orale. Somministrare per un massimo di 12 cicli, ognuno di 6 settimane (42 giorni). Tabella 1: Dosi iniziali di talidomide in associazione con melfalan e prednisone Età (anni) ANC* (/µl) Conta piastrinica (/µl) Talidomidea,b Melfalanc,d,e Prednisonef ≤ 75 ≥ 1.500 E ≥ 100.000 200 mg al giorno 0,25 mg/kg al giorno 2 mg/kg al giorno ≤ 75 < 1.500 ma ≥ 1.000 OPPURE < 100.000 ma ≥ 50.000 200 mg al giorno 0,125 mg/kg al giorno 2 mg/kg al giorno > 75 ≥ 1.500 E ≥ 100.000 100 mg al giorno 0,20 mg/kg al giorno 2 mg/kg al giorno > 75 < 1.500 ma ≥ 1.000 OPPURE < 100.000 ma ≥ 50.000 100 mg al giorno 0,10 mg/kg al giorno 2 mg/kg al giorno * ANC: conta assoluta dei neutrofili a Talidomide somministrata una volta al giorno al momento di coricarsi nei giorni da 1 a 42 di ogni ciclo di 42 giorni. b A causa dell’effetto sedativo associato a talidomide, è noto che la somministrazione al momento di coricarsi migliora in genere l

3 tollerabilità. c Melfalan somministrato una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 di ogni ciclo di 42 giorni. d Dosaggio di melfalan: ridurre del 50 % in caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina: ≥ 30 ma < 50 ml/min) o severa (CrCL: < 30 ml/min). e Dose massima giornaliera di melfalan: 24 mg (pazienti ≤ 75 anni) o 20 mg (pazienti > 75 anni). f Prednisone somministrato una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 di ogni ciclo di 42 giorni. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per: eventi tromboembolici, neuropatia periferica, reazioni cutanee severe, bradicardia, sincope, sonnolenza, neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI-CTC (Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute). Se sono trascorse meno di 12 ore dalla dose dimenticata, il paziente può assumere la dose persa. Se sono trascorse più di 12 ore dall’orario normale di assunzione della dose dimenticata, il paziente non deve assumere la dose persa, ma assumere la dose successiva all’orario normale il giorno successivo. Eventi tromboembolici La tromboprofilassi va somministrata durante almeno i primi 5 mesi di trattamento soprattutto nei pazienti con fattori di rischio trombotici aggiuntivi. Si consigliano farmaci profilattici antitrombotici, come ad esempio eparine a basso peso molecolare o warfarin. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche va presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio del singolo paziente (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). In presenza di eventi tromboembolici, il trattamento deve essere sospeso e deve essere avviata la normale terapia anticoagulante. Dopo aver stabilizzato il paziente con il trattamento anticoagulante e aver gestito le eventuali complicanze causate dall’evento tromboembolico, il trattamento con talidomide può essere ripreso alla dose originale, a seconda della valutazione rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante la terapia con talidomide. Neutropenia La conta leucocitaria e differenziale deve essere costantemente monitorata, in conformità alle linee guida di oncologia, soprattutto nei pazienti che possono essere maggiormente predisposti a neutropenia. Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI-CTC. Trombocitopenia La conta piastrinica deve essere costantemente monitorata, in conformità alle linee guida di oncologia. Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI-CTC. Neuropatia periferica Le modifiche al dosaggio in caso di neuropatia periferica vengono descritte nella Tabella 2. Tabella 2: Modifiche di dose raccomandate in caso di neuropatia correlata a talidomide nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo Gravità della neuropatia Modifiche di dose e regime terapeutico Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza perdita di funzionalità Continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico. Valutare la riduzione della dose se i sintomi peggiorano. Tuttavia, la riduzione della dose non è necessariamente seguita da un miglioramento dei sintomi. Grado 2 (interferenza con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) Ridurre la dose o interrompere il trattamento e continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico e neurologico. Se non si riscontrano miglioramenti o se la neuropatia continua a peggiorare, interrompere il trattamento. Se la neuropatia rientra a Grado 1 o migliore, il trattamento può essere ripreso, sempre che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole. Grado 3 (interferenza con le attività quotidiane) Interrompere il trattamento.

Grado 4 (neuropatia disabilitante) Interrompere il trattamento. Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe La sospensione o l’interruzione di talidomide deve essere considerata in caso di eruzione cutanea di grado 2-3. Il trattamento con talidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzione cutanea di grado 4, eruzione esfoliativa o bollosa, o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e non deve essere ripreso dopo l’interruzione avvenuta a causa di queste reazioni. Popolazione anziana Non si raccomandano aggiustamenti specifici di dose negli anziani di età ≤ 75 anni. Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale raccomandata di talidomide è 100 mg al giorno. La dose iniziale di melfalan è ridotta per gli anziani di età > 75 anni, tenendo in considerazione la riserva midollare e la funzionalità renale al basale. La dose iniziale raccomandata di melfalan è da 0,1 a 0,2 mg/kg al giorno, in base alla riserva midollare, con un’ulteriore riduzione della dose del 50 % in caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina: ≥ 30 ma < 50 mL/min) o severa (CrCL: < 30 mL/min). Nei pazienti di età > 75 anni, la dose massima giornaliera di melfalan è 20 mg (vedere Tabella 1). Pazienti con compromissione renale o epatica Non sono stati eseguiti studi ufficiali con Talidomide BMS nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla dose da somministrare a queste popolazioni di pazienti. I pazienti che presentano organi gravemente compromessi devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Talidomide BMS nella popolazione pediatrica, per l’indicazione del mieloma multiplo. Modo di somministrazione Talidomide BMS deve essere assunta come singola dose al momento di coricarsi, per ridurre l’impatto della sonnolenza. Le capsule non devono essere aperte o frantumate (vedere paragrafo 6.6). Si raccomanda di fare pressione su un solo lato della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformarla o romperla.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità a talidomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Donne potenzialmente fertili a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). • Pazienti di sesso maschile che non sono in grado di seguire o di adottare i metodi contraccettivi richiesti (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti teratogeni Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce con alta frequenza gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide non deve essere mai usata da donne durante la gravidanza o da donne potenzialmente fertili, a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza. Tutti i pazienti, uomini e donne, devono soddisfare le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza. Criteri di definizione delle donne che non sono potenzialmente fertili Una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile deve essere considerata potenzialmente fertile, salvo che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

5 • Età ≥ 50 anni e presenza di amenorrea naturale da almeno 1 anno (l’amenorrea successiva a una terapia antineoplastica o concomitante all’allattamento al seno non esclude la potenziale fertilità). • Insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo. • Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia. • Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina. Parere medico Talidomide è controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: • La paziente è consapevole del rischio teratogeno per il feto • La paziente è consapevole della necessità di adottare ininterrottamente efficaci metodi contraccettivi almeno nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, per l’intera durata della terapia e per almeno le 4 settimane successive alla fine del trattamento • Anche in presenza di amenorrea, una donna potenzialmente fertile deve adottare tutte le misure necessarie per una efficace contraccezione • La paziente deve essere in grado di aderire ad efficaci misure contraccettive • La paziente è informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso vi sia il rischio di una gravidanza • La paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento, non appena le viene consegnata talidomide, dopo un test di gravidanza negativo • La paziente comprende la necessità ed accetta di sottoporsi ad un test di gravidanza ogni 4 settimane, tranne in caso di sterilizzazione tubarica confermata • La paziente dichiara di aver compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all’uso di talidomide. Dato che talidomide è stata rilevata nel liquido seminale, come precauzione tutti i pazienti di sesso maschile che assumono il farmaco devono soddisfare le seguenti condizioni: • Essere consapevoli del rischio teratogeno in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile. • Comprendere la necessità di far uso del profilattico durante il rapporto sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile e che non adotta misure contraccettive efficaci (anche se l’uomo è stato vasectomizzato), durante il trattamento, durante l’interruzione del trattamento e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento. • Comprendere che se la partner di sesso femminile inizia una gravidanza mentre sta assumendo talidomide o 7 giorni dopo che abbia smesso di assumere talidomide, deve informare immediatamente il medico. Si raccomanda di indirizzare la partner presso un medico specializzato o esperto in teratologia, per una valutazione e un consulto. Il medico prescrittore deve verificare che: • La paziente soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza inclusa la conferma che la paziente abbia un livello adeguato di comprensione • Il paziente abbia compreso le condizioni menzionate in precedenza. Contraccezione Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace almeno nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, durante il trattamento e fino ad almeno 4 settimane successive alla fine del trattamento con talidomide e anche in caso di interruzione del trattamento, a meno che la paziente non si impegni ad osservare l’assoluta e continua astinenza sessuale, confermata ogni mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace. I seguenti metodi possono essere considerati esempi di contraccezione efficace: • Impianto • Sistema intrauterino rilasciante levonorgestrel (IUS) • Medrossiprogesterone acetato depo

6 • Sterilizzazione tubarica • Attività sessuale esclusivamente con un partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale • Pillole a base di solo progesterone che inibiscono l’ovulazione (per es. desogestrel) A causa dell’aumentato rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti con mieloma multiplo (MM), è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali combinati (vedere paragrafo 4.5). Se una paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolismo venoso perdura per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. Test di gravidanza Nelle donne potenzialmente fertili, devono essere effettuati, sotto la supervisione di un medico, test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mUI/mL come indicato di seguito. Questo requisito è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Prima di iniziare il trattamento Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta talidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore. Il test deve accertare l’assenza di una gravidanza prima dell’inizio del trattamento con talidomide. Follow-up e fine del trattamento Il test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, tranne in caso di sterilizzazione tubarica confermata. Il test di gravidanza deve essere eseguito lo stesso giorno in cui avviene la prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore. Uomini Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, come precauzione tutti i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante l’interruzione del trattamento e fino ad almeno 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace. I pazienti di sesso maschile non devono donare liquido seminale o sperma durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e fino ad almeno 7 giorni dopo l’interruzione di talidomide. Ulteriori precauzioni I pazienti devono essere informati di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento. I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento (anche durante le interruzioni della dose) e per almeno 7 giorni dopo l'interruzione di talidomide. Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6). Materiale educazionale, limitazioni di prescrizione e dispensazione Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a talidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà agli operatori sanitari del materiale educazionale per rafforzare le avvertenze sulla teratogenicità di talidomide, per offrire consigli sulla contraccezione prima che venga iniziato il trattamento e per dare indicazioni sulla necessità di eseguire il test di gravidanza. Il prescrittore deve informare il paziente riguardo al rischio teratogeno atteso e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza e fornire ai pazienti un apposito opuscolo educazionale, scheda paziente e/o strumento equivalente, come concordato con ciascuna Autorità Nazionale Competente. In collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente, è stato implementato un programma di accesso controllato ch

7 include l’impiego di una scheda paziente e/o di uno strumento equivalente per i controlli della prescrizione e/o della dispensazione, e la raccolta di informazioni relative all’indicazione al fine di monitorare l’uso al di fuori delle indicazioni approvate entro il territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del farmaco dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di talidomide alle donne potenzialmente fertili deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione e successivamente al risultato negativo di un test di gravidanza effettuato sotto la supervisione del medico. Per le donne potenzialmente fertili la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 4 settimane secondo i regimi posologici per le indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per tutti gli altri pazienti la durata massima della prescrizione è di 12 settimane. Amenorrea L’uso di talidomide può essere associato a disturbi mestruali, inclusa amenorrea. Durante la terapia con talidomide, si deve presumere che l’amenorrea sia dovuta a gravidanza fino a quando non sia stato accertato dal punto di vista medico che la paziente non è incinta. Non è chiaro il meccanismo preciso mediante il quale talidomide può indurre amenorrea. Gli eventi segnalati si sono verificati in giovani donne (in premenopausa, età mediana 36 anni) trattate con talidomide per indicazioni diverse dal mieloma multiplo, sono insorti entro 6 mesi dall’inizio del trattamento e sono risultati reversibili con la sospensione di talidomide. In casi clinici documentati con valutazione ormonale, l’evento di amenorrea è stato associato a una riduzione dei livelli di estradiolo e a un aumento dei livelli di FSH/LH. Limitatamente ai casi in cui i dati sono stati resi disponibili, gli anticorpi anti-ovaio sono risultati negativi e il livello di prolattina era nella norma. Disturbi cardiovascolari Infarto del miocardio Sono stati osservati casi di infarto del miocardio (IM) in pazienti che hanno ricevuto talidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. I pazienti con fattori di rischio noti per IM, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia). Eventi tromboembolici venosi e arteriosi I pazienti trattati con talidomide hanno un rischio più elevato di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafo 4.8). Sembra che il rischio sia più elevato durante i primi 5 mesi di terapia. Nel paragrafo 4.2 vengono fornite raccomandazioni relative alla tromboprofilassi e al dosaggio/terapia anticoagulante. Una pregressa anamnesi di eventi tromboembolici o la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o di altri agenti quali terapia ormonale sostitutiva può anch’essa aumentare il rischio tromboembolico in questi pazienti. Questi agenti devono pertanto essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono talidomide in associazione a prednisone e melfalan. In particolare una concentrazione emoglobinica superiore a 12 g/dL deve comportare l’interruzione dell’uso degli agenti eritropoietici. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia). I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai possibili segni e sintomi di tromboembolia. Informare i pazienti di rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro affannoso, dolore toracico, gonfiore agli arti superiori o inferiori. Disturbi della tiroide Sono stati osservati casi di ipotiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle condizioni di comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea in condizioni basali e durante il trattamento. Neuropatia periferic

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto frequente, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.8). In uno studio di fase 3 il tempo mediano al primo evento neuropatico è risultato di 42,3 settimane. Se il paziente manifesta neuropatia periferica, attenersi alle istruzioni per la modifica della dose e del regime terapeutico fornite nel paragrafo 4.2. Si raccomanda un attento controllo dei pazienti per lo sviluppo dei sintomi neuropatici. I sintomi includono parestesia, disestesia, malessere, disturbi della coordinazione o debolezza. Si raccomanda di sottoporre i pazienti ad esami neurologici e clinici prima di iniziare la terapia con talidomide e di effettuare il monitoraggio standard durante il trattamento. I medicinali per i quali è nota la correlazione con la neuropatia devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide (vedere paragrafo 4.5). Talidomide può inoltre potenzialmente aggravare una neuropatia pre-esistente, e quindi non deve essere usata in pazienti con segni clinici o sintomi di neuropatia periferica, a meno che i benefici clinici non ne giustifichino ampiamente i rischi. Sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare; può rendersi necessario ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco. Ipertensione polmonare Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare, alcuni fatali, in pazienti trattati con talidomide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di malattia cardiopolmonare preesistente prima di iniziare e durante la terapia con talidomide. Patologie ematologiche Neutropenia L’incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 riportata come reazione avversa è stata più elevata nei pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT (melfalan, prednisone, talidomide) che in quelli trattati con MP (melfalan, prednisone): rispettivamente 42,7% vs. 29,5% (studio IFM 99-06). Reazioni avverse quali neutropenia febbrile e pancitopenia sono state riferite dall’esperienza post-marketing con talidomide. I pazienti devono essere monitorati e può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose (vedere paragrafo 4.2). Trombocitopenia La trombocitopenia, comprese le reazioni avverse di grado 3 o 4, è stata riportata in pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT. I pazienti devono essere osservati e può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie, epistassi ed emorragia gastrointestinale, soprattutto in caso di medicinale concomitante incline a indurre sanguinamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Patologie epatiche Sono state riportate patologie epatiche, principalmente alterazioni dei test di funzionalità epatica. Le anormalità epatiche e colestatiche non sono riconducibili a nessuno schema specifico e, in alcuni casi, si presentano come miste. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro i primi 2 mesi di terapia e si è risolta spontaneamente senza trattamento, dopo la sospensione di talidomide. La funzionalità epatica dei pazienti deve essere monitorata, in particolare in caso di patologia epatica preesistente o di uso concomitante di un medicinale che possono indurre disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8). Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe Casi di reazioni allergiche quali angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee severe, incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmac

9 con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sono stati riportati con l’uso di talidomide. Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti riguardo ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare loro di consultare immediatamente il medico se si sviluppano tali sintomi. La sospensione o l’interruzione di talidomide deve essere considerata in caso di eruzione cutanea di grado 2-3. Il trattamento con talidomide deve essere interrotto definitivamente in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzione cutanea di grado 4, eruzione esfoliativa o bollosa o di sospetta SJS, TEN o DRESS, e non deve essere ripreso dopo l’interruzione avvenuta a causa di queste reazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sonnolenza È molto comune che talidomide provochi sonnolenza. I pazienti devono essere informati della necessità di evitare situazioni in cui la sonnolenza può costituire un problema e consultare il medico prima di assumere altri medicinali che notoriamente inducono sonnolenza. I pazienti devono essere monitorati e può rendersi necessario una riduzione della dose. I pazienti devono essere informati circa la possibile compromissione delle capacità mentali e/o fisiche richieste per lo svolgimento di attività pericolose (vedere paragrafo 4.7). Sindrome da lisi tumorale I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate. Infezioni I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di infezioni gravi, inclusi sepsi e shock settico. Sono stati segnalati casi di riattivazione virale in pazienti trattati con talidomide, inclusi casi gravi di riattivazione dell’herpes zoster o virus dell’epatite B (HBV). Alcuni dei casi di riattivazione dell’herpes zoster hanno provocato herpes zoster disseminato, che ha richiesto la sospensione temporanea del trattamento con talidomide e un’adeguata terapia antivirale. Alcuni dei casi di riattivazione di HBV sono progrediti in insufficienza epatica acuta e hanno richiesto l’interruzione del trattamento con talidomide. Lo stato virale dell’epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con talidomide. Per i pazienti che risultano positivi ai test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. I pazienti con pregressa infezione devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di riattivazione virale, inclusa infezione da HBV attiva, per l’intera durata della terapia. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, compresi casi fatali, con l’uso di talidomide. La PML è stata segnalata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con talidomide. Generalmente sono stati segnalati casi in pazienti con assunzione concomitante di desametasone o trattamento precedente con altra chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti a intervalli regolari e considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano sintomi neurologici, segni o sintomi cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Occorre inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La valutazione per la PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica per immagini del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.

In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. In caso di conferma di PML, la somministrazione di talidomide deve essere definitivamente interrotta. Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD) Durante uno studio clinico in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattati che ricevevano la associazione melfalan, prednisone e talidomide (MPT) è stato osservato un aumento statisticamente significativo di casi di LMA e SMD. Il rischio è aumentato nel corso del tempo ed è risultato pari a circa il 2% dopo due anni e a circa il 4% dopo tre anni. Un aumento dell’incidenza di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) è anche stato osservato in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide. Tra i SPM invasivi, sono stati osservati casi di SMD/LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan o subito dopo melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe. Il beneficio ottenuto con talidomide e il rischio di sviluppare LMA e SMD devono essere tenuti in considerazione prima di iniziare il trattamento con talidomide in associazione con melfalan e prednisone. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard, e istituire il trattamento secondo le indicazioni. Pazienti con compromissione renale o epatica Gli studi eseguiti su volontari sani e su pazienti con mieloma multiplo suggeriscono che la funzionalità renale o epatica non influisce in maniera significativa su talidomide (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non sono stati eseguiti studi formali su pazienti con disfunzione renale o epatica; quindi i pazienti con grave compromissione renale o epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di qualsiasi evento avverso.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Talidomide è un substrato con scarso effetto sugli isoenzimi del citocromo P450, pertanto è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente importanti con i farmaci inibitori e/o induttori di questo sistema enzimatico. L'idrolisi non enzimatica di talidomide, essendo il meccanismo di clearance primario, suggerisce che la possibilità di interazione farmaco-farmaco con talidomide è bassa. Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali Talidomide ha proprietà sedative, quindi può potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool. Particolare cautela è richiesta nel somministrare talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza. Effetto bradicardico A causa della potenziale bradicardia indotta da talidomide, è necessario avere cautela nell’uso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici. Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide. Contraccettivi ormonali Talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo. Ai livelli di steady-state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide sono stati simili. Tuttavia si sconsiglia l’uso di contraccettivi ormonali combinati a causa dell’aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.

Warfarin In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dell’INR (International Normalized Ratio). Tuttavia, alla luce dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo di warfarin con corticosteroidi, si consiglia l’attento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide-prednisone che durante le prime settimane post-trattamento. Digossina Talidomide non interagisce con la digossina. In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di più dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di talidomide. Non è noto se l’effetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili devono adottare un efficace metodo contraccettivo almeno nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, durante il trattamento anche durante le interruzioni del trattamento e fino ad almeno 4 settimane successive la fine del trattamento con talidomide (vedere paragrafo 4.4). In presenza di una gravidanza in una donna trattata con talidomide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e la paziente deve essere riferita a un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza. Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, nei rapporti sessuali con una partner in gravidanza o potenzialmente fertile che non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace, tutti i pazienti di sesso maschile, come precauzione, devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante l’interruzione del trattamento e fino ad almeno 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, Ciò vale anche se l’uomo è stato vasectomizzato. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume talidomide, la partner deve essere indirizzata presso un medico specializzato o esperto in teratologia, per una valutazione e un consulto. Gravidanza Talidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Talidomide è un potente teratogeno nell’uomo e induce con elevata frequenza (circa il 30%) gravi anomalie congenite, pericolose per la vita, come per esempio: ectromelia (amelia, focomelia, emimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con anomalia del meato acustico esterno (cieco o assente), lesioni dell’orecchio interno e medio (meno frequente), lesioni oculari (anoftalmia, microftalmia), malattia cardiaca congenita, anomalie renali. Sono state descritte anche altre anomalie meno frequenti. Allattamento Non è stato determinato se talidomide venga escreta nel latte umano. Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato che talidomide viene escreta nel latte mammario. Pertanto durante il trattamento con talidomide si deve interrompere l’allattamento al seno. Fertilità Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alla posologia raccomandata, Talidomide BMS altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Talidomide può indurre stanchezza (molto comune), capogiri (molto comune), sonnolenza (molto comune) e vista offuscata (comune) (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti, durante il trattamento con talidomide, deve essere sconsigliato di guidare veicoli, usare macchinari o eseguire mansioni pericolose se si sentono stanchi, con un senso di capogiro, assonnati o hanno la visione offuscata.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Reazioni avverse possono verificarsi nella maggioranza dei pazienti che assumono talidomide. Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza in associazione all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico. Oltre alle reazioni avverse descritte sopra, in altri studi clinici eseguiti con talidomide in associazione con desametasone, sono descritte le seguenti reazioni avverse: affaticamento (molto comune); evento ischemico transitorio (comune), sincope (comune), vertigine (comune), ipotensione (comune), alterazioni dell’umore (comune), ansia (comune), visione offuscata (comune), nausea (comune), dispepsia (comune); evento cerebrovascolare (non comune), perforazione diverticolare (non comune), peritonite (non comune), ipotensione ortostatica (non comune) e bronchite (non comune). Le reazioni avverse clinicamente più importanti associate all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone o desametasone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee compresa sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione avversa da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sincope, bradicardia e capogiri (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 3 sono riportate solo le reazioni avverse per le quali può essere ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento osservate nello studio principale e durante l’esperienza postmarketing. Le frequenze riportate sono basate sulle osservazioni effettuate durante uno studio clinico registrativo comparativo che valutava l’effetto di talidomide in associazione con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate nello studio principale con talidomide in associazione con melfalan e prednisone e durante l’uso post-marketing Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Polmonite Non nota Infezioni gravi (es. sepsi fatale incluso lo shock settico)† , infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B† Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi) Comune Leucemia mieloide acuta*, ^ Non comune Sindrome mielodisplastica*, ^ Non nota Sindrome da lisi tumorale†

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia, trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile† , pancitopenia† Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazioni allergiche (ipersensibilità, angioedema, reazione anafilattica, orticaria) † Patologie endocrine Non nota Ipotiroidismo† Disturbi psichiatrici Comune Stato confusionale, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia periferica*, tremore, capogiro, parestesia, disestesia, sonnolenza Comune Convulsioni† , coordinazione anormale Non nota Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*,† , peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson† Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Udito compromesso o sordità† Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca, bradicardia Non comune Infarto miocardico† , fibrillazione atriale† , blocco atrio-ventricolare† Patologie vascolari Comune Trombosi venosa profonda* Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Embolia polmonare *, malattia polmonare interstiziale, broncopneumopatia, dispnea Non nota Ipertensione polmonare† Patologie gastrointestinali Molto comune Stipsi Comune Vomito, bocca secca Non comune Ostruzione intestinale† Non nota Perforazione gastrointestinale† , pancreatite† , emorragia gastrointestinale† Patologie epatobiliari Non nota Disturbi epatici† Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea tossica, eruzione cutanea, cute secca Non nota Sindrome di Stevens-Johnson*,† , necrolisi epidermica tossica *,† , reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*,† , vasculite leucocitoclastica† Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale† Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota Disfunzione sessuale† , disturbi mestruali inclusa amenorrea† Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema periferico Comune Piressia, astenia, malessere * vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate † identificato dai dati post-marketing ^ leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica sono state segnalate in uno studio clinico in pazienti con MM non trattato in precedenza che assumevano l’associazione melfalan prednisone e talidomide (MPT) Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Le reazioni avverse riguardanti le patologie ematologiche vengono riportate rispetto al braccio di confronto, dato che questo comparatore esercita anch’esso un effetto significativo su queste patologie (Tabella 4).

Tabella 4: Confronto delle patologie ematologiche indotte dalla associazione melfalan, prednisone (MP) e melfalan, prednisone, talidomide (MPT) nello studio IFM 99-06 (vedere paragrafo 5.1). n (% di pazienti) MP (n=193) MPT (n=124) Grado 3 e 4* Neutropenia 57 (29,5) 53 (42,7) Leucopenia 32 (16,6) 32 (25,8) Anemia 28 (14,5) 17 (13,7) Linfopenia 14 (7,3) 15 (12,1) Trombocitopenia 19 (9,8) 14 (11,3) * Criteri OMS Ulteriori reazioni avverse emerse dall’esperienza post-marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono la neutropenia febbrile e la pancitopenia. Teratogenicità Il rischio di morte intrauterina o di gravi anomalie congenite, in primo luogo focomelia, è estremamente alto. Talidomide non deve essere mai usata durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Eventi tromboembolici venosi e arteriosi Un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) è stato riportato in pazienti trattati con talidomide (vedere paragrafo 4.4). Neuropatia periferica La neuropatia periferica è una reazione avversa molto comune, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.4). La neuropatia periferica generalmente insorge nell’arco di mesi a seguito dell’uso cronico, per quanto esistano casi anche dopo un uso relativamente breve. L’incidenza di eventi neuropatici causa di ritiro, riduzione o interruzione della dose aumenta parallelamente alla dose cumulativa e alla durata della terapia. A volte, i sintomi possono comparire dopo la fine del trattamento con talidomide e possono risolversi lentamente o non risolversi del tutto. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) Sono stati riportati casi di PRES/RPLS. I segni e sintomi comprendevano disturbi della vista, cefalea, crisi convulsive e stato mentale alterato, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma mediante brain imaging. La maggior parte dei casi riportati presentava fattori di rischio riconosciuti per PRES/RPLS, tra cui ipertensione, compromissione renale e uso concomitante di dosi elevate di corticosteroidi e/o chemioterapia. Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD) Casi di LMA e SMD sono stati riportati in uno studio clinico in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, che ricevevano l’associazione melfalan, prednisone e talidomide (vedere paragrafo 4.4). Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, quali angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee severe incluse la sindrome di Stevens-Johnson, la TEN e la DRESS associate all’uso della terapia con talidomide. Se si sospetta angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson, TEN o DRESS, non si deve riprendere l’uso di talidomide (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione anziana Il profilo delle reazioni avverse riportato nei pazienti di età > 75 anni trattati con talidomide 100 mg una volta al giorno è risultato simile al profilo delle reazioni avverse osservato nei pazienti di età ≤ 75

15 anni trattati con talidomide 200 mg una volta al giorno (vedere Tabella 3). Tuttavia, i pazienti di età > 75 anni sono potenzialmente a rischio di una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La letteratura riporta diciotto casi di sovradosaggio per dosi fino a 14,4 grammi. In tredici di questi casi, i pazienti avevano assunto talidomide da sola, in quantità comprese tra 350 mg e 4000 mg. Questi pazienti non hanno mostrato alcun sintomo o sintomi di sonnolenza, irritabilità,”stato di malessere” e/o cefalea. In un bambino di 2 anni che aveva assunto 700 mg si è verificata una risposta plantare anomala, oltre a sonnolenza e irritabilità. Non sono stati riportati casi di morte e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Non esistono antidoti specifici al sovradosaggio da talidomide. In caso di sovradosaggio, devono essere monitorati i segni vitali del paziente e devono essere garantite le adeguate terapie di sostegno per mantenere i valori pressori e lo stato respiratorio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX02. Talidomide presenta un centro chirale e viene utilizzata nella pratica clinica nelle forme racemiche (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomide. Lo spettro di attività di talidomide non è pienamente caratterizzato. Meccanismo d’azione Talidomide mostra attività immunomodulante, antinfiammatoria e potenziale attività antineoplastica. Dati provenienti da studi in vitro e da sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori ed antineoplastici di talidomide possono essere correlati alla soppressione dell’iperproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), alla sottomodulazione di selezionate molecole di adesione cellulare, coinvolte nella migrazione leucocitica e nell’attività antiangiogenica. Talidomide è anche un sedativo ipnotico, non barbiturico, attivo a livello centrale. Non ha effetti antibatterici. Efficacia e sicurezza clinica I risultati dello studio IFM 99-06, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli, in cui talidomide è stata usata in associazione con melfalan e prednisone per 12 cicli di 6 settimane nel trattamento di pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza. In questo studio, l’età dei pazienti variava tra 65 e 75 anni, con il 41% (183/447) dei pazienti di età pari o superiore a 70 anni. La dose mediana di talidomide era di 217 mg e oltre il 40% dei pazienti è stato trattato per 9 cicli. Le dosi di melfalan e prednisone erano di 0,25 mg/kg/die e 2 mg/kg/die rispettivamente, nei giorni da 1 a 4 di ciascun ciclo di 6 settimane. In seguito all’analisi per-protocol, è stato eseguito un aggiornamento dello studio IFM 99-06, che fornisce dati di follow-up per ulteriori 15 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è risultata pari a 51,6 ± 4,5 e 33,2 ± 3,2 mesi nei gruppi di trattamento con MPT e MP rispettivamente (IC al 97,5% 0,42 – 0,84). Questa differenza di 18 mesi è statisticamente significativa, con un hazard ratio per la riduzione del rischio di morte nel braccio MPT pari a 0,59, intervallo di confidenza al 97,5% di 0,42 – 0,84 e valore p < 0,001 (vedere Figura 1). Figura 1: Sopravvivenza totale in base al trattament

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con talidomide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento di talidomide, dopo la somministrazione orale, è lento. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1-5 ore dopo la somministrazione. La cosomministrazione di alimenti ha ritardato l’assorbimento ma non ne ha alterato l’entità complessiva. Distribuzione È stato rilevato che la proteina plasmatica legante gli enantiomeri (+)-(R) e (-)-(S) è pari al 55% e 65% rispettivamente. Nei pazienti di sesso maschile, talidomide è presente nel liquido seminale a livelli simili alle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.4). La distribuzione di talidomide non è influenzata in maniera significativa da età, sesso, funzionalità renale e variabili ematochimiche. Biotrasformazione Talidomide è metabolizzata quasi esclusivamente per idrolisi non enzimatica. Nel plasma talidomide immodificata rappresenta l’80% dei componenti circolatori. Nelle urine talidomide immodificata è risultata essere un componente minore (< 3% della dose). Oltre a talidomide anche i prodotti idrolitici N-(o-carbossibenzoil) glutarimide e ftaloil isoglutammina formati tramite processi non enzimatici sono presenti nel plasma e in maggior quantità nelle urine. Il metabolismo ossidativo non contribuisce in modo significativo al metabolismo complessivo di talidomide. Il metabolismo epatico di talidomide, catalizzato dal citocromo P450, è minimo. I dati di studi effettuati in vitro indicano che il prednisone può dare origine a induzione enzimatica che può ridurre la distribuzione sistemica dei medicinali assunti in concomitanza. La rilevanza clinica in vivo di questi risultati non è nota. Eliminazione L’emivita media di eliminazione di talidomide nel plasma dopo l’assunzione di dosi orali singole comprese fra 50 mg e 400 mg varia da 5,5 a 7,3 ore. A seguito di una singola dose orale di 400 mg di talidomide radiomarcata, il recupero totale medio è stato il 93,6 della dose somministrata fino al giorno 8. La maggior parte della dose radioattiva è stata eliminata entro 48 ore dalla somministrazione della dose. La via principale di eliminazione è stata quella urinaria (> 90%), mentre l’eliminazione fecale è stata di minore entità. Tempo dalla randomizzazione (mesi) 84 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 12 24 36 48 60 72 51,6 ± 4,5 MP-T 33,2 ± 3,2 MP Tempi medi di sopravvivenza ± se (mese) O/N+ Trattamento Proporzion

Esiste una relazione lineare tra peso corporeo e clearance stimata di talidomide; nei pazienti con mieloma multiplo con peso corporeo da 47 a 133 kg, la clearance di talidomide variava approssimativamente da 6 a 12 L/h, rappresentando un aumento nella clearance di talidomide di 0,621 L/h per 10 kg di aumento di peso corporeo. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica totale (AUC) è proporzionale alla dose in condizioni di monodose. Non è stata osservata dipendenza temporale della farmacocinetica. Compromissione epatica e renale L’entità del metabolismo di talidomide da parte del sistema epatico del citocromo P450 è minima e talidomide immutata non è soggetta a escrezione renale. Misurazioni della funzionalità renale (CrCl) e della funzionalità epatica (composizione chimica del sangue) evidenziano un effetto minimo della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica di talidomide. In quanto tale non ci si attende che il metabolismo di talidomide sia influenzato da disfunzione epatica o renale. I dati dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non suggeriscono alcun impatto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di talidomide.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel cane maschio, dopo un anno di somministrazione sono stati osservati tappi reversibili nei canalicoli biliari a esposizioni superiori a 1,9 volte quella umana. È stata riscontrata una diminuzione delle conte piastriniche negli studi su topi e ratti, che in questi ultimi sembra correlata a talidomide ed avveniva a esposizioni superiori a 2,4 volte l’esposizione umana. Tale diminuzione non ha provocato segni clinici. In uno studio di un anno sul cane, nelle femmine è stato osservato ingrossamento e/o colorazione blu delle ghiandole mammarie e prolungamento del ciclo estrale a esposizioni rispettivamente pari a 1,8 o superiori a 3,6 volte quella umana. La rilevanza per l’uomo è sconosciuta. L’effetto di talidomide sulla funzione tiroidea è stato valutato sia nei ratti che nei cani. Non sono stati osservati effetti nei cani, mentre nei ratti è stata rilevata una apparente riduzione dose-dipendente del T4 totale e libero, più consistente nelle femmine. Nel corso di una serie standard di test di genotossicità di talidomide, non sono emersi effetti mutageni o genotossici. Non sono state osservate evidenze di carcinogenicità ad esposizioni di circa 15, 13 e 39 volte l’AUC clinica stimata della dose iniziale raccomandata, rispettivamente nei topi, nei ratti maschi e nei ratti femmine. Gli studi condotti su animali hanno dimostrato differenze nella suscettibilità delle specie agli effetti teratogenici di talidomide. È stato provato che talidomide è teratogena nell’uomo. Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi. Uno studio di tossicità peri e postnatale condotto sul coniglio, nel quale talidomide è stata somministrata a dosi fino a 500 mg/kg/die, ha provocato aborti, un aumento del numero di nati morti e una ridotta capacità di sopravvivenza dei cuccioli durante l’allattamento. Nei cuccioli di madri trattate con talidomide si è riscontrato un numero più elevato di aborti, un ridotto aumento del peso corporeo, alterazioni dell’apprendimento e mnemoniche, ridotta fertilità e minor indice di gravidanza.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule Amido pregelatinizzato Magnesio stearato Rivestimento della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Inchiostro da stampa Gomma lacca Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PCTFE/alluminio contenente 14 capsule. Formato della confezione: 28 capsule (due blister) in una confezione a portafoglio.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le capsule non devono essere aperte o frantumate. Se la polvere di talidomide viene a contatto con la cute, la cute deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se la talidomide viene a contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua. Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. I guanti devono essere poi rimossi con cautela per evitare l’esposizione della pelle, collocati in una busta in polietilene sigillabile e smaltiti in conformità alle normative locali. Lavare poi accuratamente le mani con acqua e sapone. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 4.4). Tutte le capsule inutilizzate devono essere restituite al farmacista alla fine del trattamento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irland

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 16 aprile 2008 Data del rinnovo più recente: 08 febbraio 2018

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio 1. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dovrà concordare con le Autorità Nazionali Competenti i dettagli di un programma di accesso controllato e deve attuare tale programma a livello nazionale in modo da assicurare che: • Prima del lancio del medicinale, tutti i medici che intendono prescrivere Talidomide BMS e tutti i farmacisti che lo dispensano, ricevono una Nota Informativa Importante (Direct Healthcare Professional Communication), come descritto di seguito. • Prima della prescrizione (e dispensazione ove appropriato, e in accordo con l’Autorità Nazionale Competente) tutti gli operatori sanitari che intendono prescrivere (e dispensare) Talidomide BMS abbiano ricevuto il Materiale educazionale per l’operatore sanitario, contenente: o Opuscolo educazionale per l’operatore sanitario o Opuscoli educazionali per i pazient

22 o Schede paziente o Moduli di sensibilizzazione sul rischio o Informazioni su dove reperire il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) più recente 2. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dovrà implementare un Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPG) in ciascuno Stato Membro. I dettagli sul PPG devono essere concordati con le Autorità Nazionali Competenti in ciascuno Stato Membro e messi in atto prima del lancio del medicinale. 3. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve concordare, con l’Autorità Nazionale Competente in ciascuno Stato Membro il testo finale della Nota Informativa Importante e i contenuti del Materiale educazionale per l’operatore sanitario prima del lancio del medicinale; deve inoltre assicurarsi che il materiale contenga gli elementi chiave descritti di seguito. 4. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve trovare un accordo sull’implementazione del programma di accesso controllato in ciascuno Stato Membro. 5. Prima dell’approvazione dell’Autorità Nazionale Competente e prima del lancio del medicinale sul mercato, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve garantire che tutti i materiali educazionali siano forniti, per validazione, alle organizzazioni nazionali di pazienti o, nel caso in cui queste non esistessero o non potessero venire coinvolte, ad un gruppo significativo di pazienti preferibilmente non a conoscenza della storia di talidomide. I risultati della verifica saranno forniti all’Autorità Nazionale Competente e il materiale finale deve essere approvato a livello nazionale. 6. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve concordare anche con ciascuno Stato Membro prima del lancio del medicinale: • Le strategie più adeguate per monitorare l’uso off-label nel territorio nazionale • La raccolta di dati dettagliati per comprendere i dati demografici della popolazione interessata, l’indicazione di utilizzo e il numero di donne potenzialmente fertili, al fine di controllare l’uso off-label nel territorio nazionale 7. Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve comunicare all’EMA e agli opportuni rappresentanti nazionali dei pazienti e delle vittime di talidomide la data del lancio proposto in ogni Stato Membro prima del lancio stesso. Elementi chiave che devono essere inclusi Nota Informativa Importante (prima del lancio) La Nota Informativa Importante dovrà essere composta da due parti: • Un testo principale come concordato con il Comitato per i medicinali per uso umano CHMP. • Requisiti nazionali specifici, come concordato con l’Autorità Nazionale Competente riguardanti: o distribuzione del medicinale o procedure per garantire che siano state messe in atto tutte le misure appropriate prima della dispensazione di Talidomide BMS Materiale educazionale per l’operatore sanitario Il materiale educazionale per l’operatore sanitario dovrà contenere i seguenti elementi: Opuscolo Educazionale per l’operatore sanitario • Storia e descrizione di talidomide • Durata massima del trattamento prescritt

23 o 4 settimane per le donne potenzialmente fertili o 12 settimane per gli uomini e per le donne non potenzialmente fertili • Teratogenicità e necessità di evitare l’esposizione del feto • Linee guida sulla manipolazione del blister o della capsula di Talidomide BMS per gli operatori sanitari e per coloro che prestano assistenza al paziente • Obblighi degli operatori sanitari che intendono prescrivere o dispensare Talidomide BMS o Necessità di fornire informazioni esaurienti e orientamento (counselling) ai pazienti o Certezza che i pazienti siano in grado di adempiere ai requisiti per un uso sicuro di Talidomide BMS o Necessità di fornire ai pazienti opuscoli educazionali adeguati, schede paziente e/o strumenti equivalenti • Avvisi di sicurezza importanti per tutti i pazienti o Descrizione e gestione della cardiopatia ischemica (compreso infarto del miocardio) o Procedure locali specifiche per nazione per la prescrizione e dispensazione della talidomide. o Le eventuali capsule inutilizzate devono essere restituite al farmacista alla fine del trattamento o Il paziente non deve donare sangue durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione di Talidomide BMS • Descrizione del PPG e divisione dei pazienti in categorie in base al sesso e alla condizione di potenziale fertilità o Algoritmo per l’implementazione del PPG o Definizione di donne potenzialmente fertili e iniziative da intraprendere da parte del medico prescrittore in caso di dubbio ● Avvisi di sicurezza per le donne potenzialmente fertili o Necessità di evitare l’esposizione del feto o Descrizione del PPG o Necessità di contraccezione efficace (anche in caso di amenorrea) e definizione di contraccezione efficace o Necessità, nel caso in cui ci fosse bisogno di modificare o interrompere il metodo contraccettivo, di informare:  il medico che prescrive il contraccettivo dell’assunzione di talidomide  il medico che prescrive talidomide dell’interruzione o modifica del metodo contraccettivo o Regime dei test di gravidanza:  Consigli sui test appropriati  Prima di iniziare il trattamento  Durante il trattamento, in base al metodo di contraccezione adottato  Al termine del trattamento o Necessità di interrompere il trattamento con Talidomide BMS immediatamente in caso di sospetta gravidanza o Necessità di informare immediatamente il medico responsabile del trattamento in caso di sospetta gravidanza • Avvisi di sicurezza per pazienti di sesso maschile o Necessità di evitare l’esposizione del feto o Necessità di usare profilattici se la partner sessuale è in stato di gravidanza o è una donna potenzialmente fertile che non usa contraccettivi efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia)  Durante il trattamento con Talidomide BMS  Per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose o Il paziente non deve donare liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento con Talidomide BM

24 o Il paziente deve informare immediatamente il medico responsabile del trattamento nel caso in cui la propria partner inizi una gravidanza mentre il paziente è in terapia con Talidomide BMS o poco dopo l’interruzione della terapia • Obblighi in caso di gravidanza o Istruzioni di interrompere il trattamento con Talidomide BMS immediatamente in caso di sospetta gravidanza nelle pazienti di sesso femminile o Necessità per la paziente di rivolgersi ad un medico con specializzazione o con esperienza nel campo della teratologia per valutazione e consiglio ○ Informazioni sui contatti locali per la segnalazione immediata di ogni sospetta gravidanza • Informazioni sui contatti locali per la segnalazione delle reazioni avverse Opuscoli educazionali per i pazienti Gli opuscoli educazionali per i pazienti devono essere di 3 tipi: • Opuscolo per le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili e i loro partner • Opuscolo per le pazienti di sesso femminile potenzialmente non fertili • Opuscolo per i pazienti di sesso maschile Tutti gli opuscoli educazionali per i pazienti devono contenere i seguenti avvertimenti: • Talidomide è teratogena • Talidomide può provocare cardiopatia ischemica (compreso infarto del miocardio) • Descrizione della scheda paziente e della sua necessità • Linee guida sulla manipolazione di Talidomide BMS per i pazienti, per coloro che prestano assistenza al paziente e per i familiari • Disposizioni Nazionali o altre disposizioni specifiche applicabili per la prescrizione e la dispensazione di Talidomide BMS • Il paziente non deve dare mai Talidomide BMS ad altre persone • Il paziente non deve donare il sangue durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento con Talidomide BMS • Il paziente deve riferire al medico qualunque evento avverso • L’eventuali capsule inutilizzate devono essere restituite al farmacista alla fine del trattamento Negli opuscoli appropriati devono essere fornite anche le seguenti informazioni: Opuscolo per le pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili • Necessità di evitare l’esposizione del feto • Descrizione del PPG • Necessità di contraccezione efficace e definizione di contraccezione efficace • Necessità, nel caso in cui ci fosse bisogno di modificare o interrompere l’uso del contraccettivo, di informare: o il medico che prescrive il contraccettivo dell’assunzione di talidomide o il medico che prescrive talidomide dell’interruzione o variazione del metodo contraccettivo • Il regime dei test di gravidanza o Prima di iniziare il trattamento o Durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose), almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube o Al termine del trattamento • Necessità di interrompere il trattamento con Talidomide BMS immediatamente in caso di sospetta gravidanza • Necessità di contattare immediatamente il medico in caso di sospetta gravidanza Opuscolo per i pazienti di sesso maschile • Necessità di evitare l’esposizione del fet

25 • Necessità di usare profilattici se la partner sessuale è in stato di gravidanza o è una donna potenzialmente fertile e non usa contraccettivi efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) o Durante il trattamento con Talidomide BMS (anche durante l’interruzione della dose) o Per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose • Il paziente deve informare immediatamente il medico responsabile del trattamento se la partner inizia una gravidanza • Il paziente non deve donare liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento con Talidomide BMS Scheda paziente o strumento equivalente La scheda paziente dovrà contenere i seguenti elementi: • Verifica che siano state condotte adeguate sedute di orientamento (counselling). • Documentazione della condizione di potenziale fertilità • Lista di controllo (o similare) sulla quale il medico conferma che il paziente sta utilizzando un contraccettivo efficace (se è una donna potenzialmente fertile) • Data ed esito dei test di gravidanza Moduli di sensibilizzazione sul rischio Esistono 3 tipi di moduli di sensibilizzazione sul rischio: • Donne potenzialmente fertili • Donne non potenzialmente fertili • Pazienti di sesso maschile Tutti i moduli di sensibilizzazione sul rischio devono includere i seguenti elementi: - avvertenze sulla teratogenicità - consulenza adeguata ai pazienti prima dell’inizio del trattamento - dichiarazione di presa conoscenza del paziente relativamente al rischio di talidomide e alle misure previste dal PPG - data del consulto - dati del paziente, firma e data - nome del prescrittore, firma e data - scopo di questo documento come dichiarato nel PPG: “lo scopo del modulo di sensibilizzazione sul rischio è di proteggere i pazienti e ogni eventuale feto assicurando che i pazienti siano bene informati e comprendano il rischio di teratogenicità e le altre reazioni avverse associate all’uso di talidomide. Non è un contratto e non solleva alcuno dalle proprie responsabilità in relazione all’uso sicuro del medicinale e alla prevenzione dell’esposizione fetale”. Inoltre i moduli di sensibilizzazione sul rischio per le donne potenzialmente fertili devono includere: - Conferma che il medico abbia discusso quanto segue: • della necessità di evitare l’esposizione al feto • che in caso di gravidanza o pianificazione di una gravidanza la paziente non deve assumere talidomide • che lei comprenda la necessità di evitare l’uso di talidomide durante la gravidanza e di adottare ininterrottamente metodi contraccettivi efficaci almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e per almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento • della necessità, nel caso in cui ci fosse bisogno di modificare o interrompere l’uso del contraccettivo, di informare:  il medico che prescrive il contraccettivo dell’assunzione di Talidomide BMS  il medico che prescrive Talidomide BMS dell’interruzione o variazione del metodo contraccettiv

26 • della necessità di eseguire test di gravidanza prima del trattamento, almeno ogni 4 settimane durante il trattamento e dopo il trattamento • della necessità di interrompere immediatamente Talidomide BMS in caso di sospetta gravidanza • della necessità di contattare immediatamente il medico in caso di sospetta gravidanza • che la paziente non deve condividere il medicinale con altre persone • che la paziente non deve donare sangue durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione di Talidomide BMS • che la paziente deve restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento I moduli di sensibilizzazione sul rischio per le donne non potenzialmente fertili devono inoltre includere: - Conferma che il medico abbia discusso quanto segue: • che la paziente non deve condividere il medicinale con altre persone • che la paziente non deve donare sangue durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione di Talidomide BMS • che la paziente deve restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento. I moduli di sensibilizzazione sul rischio per i pazienti di sesso maschile devono inoltre includere: - Conferma che il medico abbia discusso quanto segue: • della necessità di evitare l’esposizione del feto • che talidomide viene rilevata nel liquido seminale ed è pertanto necessario usare il profilattico se la partner sessuale è in gravidanza o è una donna potenzialmente fertile che non adotta un metodo contraccettivo efficace (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) • della necessità di informare immediatamente il medico responsabile del trattamento e di usare sempre un profilattico se la partner inizia una gravidanza • che il paziente non deve condividere il medicinale con altre persone • di non donare sangue o liquido seminale durante il trattamento (anche durante l’interruzione della dose) e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione di Talidomide BMS • che il paziente deve restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento.