TARDYFER

1. Denominazione del medicinale

TARDYFER 80 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa a rilascio prolungato contiene 80,00 mg di ferro (247,25 mg come solfato ferroso secco. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato Compresse rotonde di colore arancio-rosa

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carenza di ferro Tardyfer ® 80 mg è indicato nei bambini di età superiore a 10 anni e negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia - in adulti e bambini di età superiore a 10 anni: 1 compressa al giorno. - in caso di marcata anemia da carenza di ferro, adulti e bambini di età superiore a 10 anni possono aumentare il dosaggio a 2 compresse al giorno (mattino e sera). Nel caso si dimenticasse la somministrazione di una o più dosi, il trattamento deve essere continuato con la stessa posologia. Un piano terapeutico con dosaggio intermittente (a giorni alterni) potrebbe essere un'alternativa accettabile per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali e per evitare l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse non devono essere succhiate, masticate o tenute in bocca, ma devono essere deglutite intere con acqua. Le compresse devono essere assunte prima dei pasti o durante i pasti (eccetto con gli alimenti descritti nel paragrafo 4.5), a seconda della tollerabilità gastrointestinale. Durata del trattamento Il trattamento deve continuare fino alla normalizzazione dei livelli dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento può essere prolungato per il tempo necessario alla correzione della carenza di ferro. Il periodo di trattamento varia in funzione della gravità della carenza di ferro. Generalmente sono richiesti circa 3-6 mesi di terapia, o di più in caso di persistenza della patologia.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - sovraccarico di ferro, in particolare anemia normo o ipersideremica, come la talassemia, anemia refrattaria, anemia dovuta a insufficienza midollare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze Controllo dell'efficacia del trattamento: Il controllo dell'efficacia è utile solo dopo 3 mesi dall'inizio del trattamento: deve comprendere la correzione dell'anemia (emoglobina, volume corpuscolare medio) e il ripristino delle riserve di ferro (ferritina sierica, recettore sierico della transferrina e coefficiente di saturazione della transferrina). Preparazioni a base di ferro ad alto dosaggio (10-20 volte superiori alla posologia usuale) possono causare avvelenamento specialmente nei bambini. Particolare cautela deve essere presa nel caso vengano utilizzati altri integratori alimentari e/o a base di sali di ferro. La terapia a base di ferro deve essere somministrata con cautela in pazienti con anemia emolitica, emoglobinopatia, mielodisplasia e altre patologie che colpiscono le riserve o l'assorbimento del ferro. L’iposideremia associata a sindromi infiammatorie non risponde al trattamento con ferro. L'aspirazione di compresse di solfato di ferro può causare necrosi della mucosa bronchiale che può provocare tosse, emottisi, broncostenosi e/o infezione polmonare (anche se l'aspirazione è avvenuta giorni o mesi prima della comparsa di questi sintomi). I pazienti anziani e quelli che hanno difficoltà a deglutire devono essere trattati con compresse di ferro solfato solo dopo un'attenta valutazione del rischio di aspirazione di ciascun paziente. Si devono prendere in considerazione formulazioni alternative. I pazienti devono rivolgersi al medico in caso di sospetta aspirazione (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati di letteratura, sono stati segnalati casi di melanosi gastrointestinale in pazienti anziani che ricevevano un'integrazione di ferro ed affetti da malattia renale cronica, diabete e/o ipertensione e trattati con diversi farmaci per queste malattie. Questa melanosi può ostacolare la chirurgia gastrointestinale e deve quindi essere presa in considerazione, soprattutto se è previsto un intervento chirurgico. In considerazione di questo rischio, è consigliabile avvertire il chirurgo dell'integrazione di ferro in corso (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati di letteratura, sono stati segnalati casi di ulcere gastriche ed emorragie gastriche in pazienti trattati con compresse di solfato ferroso (formulazione sconosciuta). In tal caso, si consiglia di passare a una formulazione liquida di solfato ferroso. Sulla base dei dati della letteratura, i casi di effetti indesiderati gastrointestinali e di cambiamento delle abitudini intestinali dopo l'inizio del trattamento, sono stati meno segnalati nei pazienti a cui è stato somministrato un dosaggio a giorni alterni rispetto a un dosaggio giornaliero di integrazione orale di ferro (vedere paragrafo 4.2). Precauzioni di impiego A causa del rischio di ulcerazioni della bocca e di alterazione del colore dei denti, le compresse non devono essere succhiate, masticate o tenute in bocca, ma devono essere deglutite intere con acqua. Tardyfer contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Combinazioni sconsigliate: Sali di ferro (uso iniettabile) Presincope o anche shock attribuito al rapido rilascio di ferro dalla sua forma complessa e alla saturazione della transferrina. Cloramfenicolo Il cloramfenicolo può ritardare la risposta alla terapia a base di ferro. Combinazioni che richiedono speciali precauzioni d’uso: Bifosfonati Riduzione dell'assorbimento gastrointestinale dei bifosfonati per la formazione di complessi di scarso assorbimento. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Cicline (uso orale) Tetracicline e derivati delle tetracicline Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale di entrambi cicline e ferro per la formazione di complessi di scarso assorbimento. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Fluorochinoloni: Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale dei fluorochinoloni per la formazione di complessi di scarso assorbimento. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Antiacidi: prodotti contenenti calcio, alluminio e magnesio (magnesio trisilicato) Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale dei sali di ferro. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore Penicillamina Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale di penicillamina per la formazione di complessi di scarso assorbimento. Aumento del rischio di tossicità della D-penicillamina quando viene interrotta la terapia con ferro solfato. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Ormoni tiroidei/tiroxina: Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale della tiroxina per la formazione di complessi di scarso assorbimento, che portano a ipotiroxinemia. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Farmaci antinfiammatori non steroidei: In caso di somministrazione contemporanea di sali di ferro e farmaci antinfiammatori non steroidei, essi devono essere presi con il cibo per ridurre l'effetto irritante gastrointestinale e il rischio di sanguinamento associato agli antinfiammatori. Colestiramina Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale dei sali di ferro. Il ferro deve essere somministrato 1 o 2 ore prima o 4 ore dopo la assunzione di colestiramina.

Calcio, Zinco Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale di sali di ferro da calcio e zinco. Riduzione dell’assorbimento di zinco a livello gastrointestinale da sali di ferro. Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Metildopa, Levodopa, Carbidopa Riduzione dell’assorbimento gastrointestinale dei derivati della dopa, per la formazione di complessi di scarso assorbimento, Se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Inibitori dell'integrasi Riduzione dell'assorbimento gastrointestinale degli inibitori dell'integrasi. Bictegravir: diminuzione di due terzi dell'assorbimento gastrointestinale di bictegravir se i due prodotti vengono somministrati contemporaneamente o a digiuno. Bictegravir deve essere somministrato almeno 2 ore prima dei sali di ferro o assunto insieme al cibo. Dolutegravir: dolutegravir deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 6 ore dopo i sali di ferro, o assunto insieme al cibo. Altri inibitori dell'integrasi: l'intervallo di tempo tra l'assunzione dei due farmaci deve rispettare le informazioni di prescrizione dell'inibitore dell'integrasi, ma questo intervallo non deve essere inferiore a 2 ore. Trientina Riduzione dell'assorbimento gastrointestinale dei sali di ferro. Se entrambi i medicinali vengono assunti contemporaneamente, ogni somministrazione deve essere separata da un intervallo di tempo di almeno 2 ore. Entacapone Riduzione dell'assorbimento gastrointestinale di entacapone e dei sali di ferro mediante la formazione di complessi scarsamente assorbiti. Se entrambi i medicinali vengono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Cefdinir L'assorbimento gastrointestinale di cefdinir è ridotto e possono verificarsi feci rossastre a causa della formazione di un complesso non assorbibile tra ioni ferrici e il cefdinir o uno dei suoi metaboliti. Se entrambi i medicinali vengono assunti contemporaneamente, la somministrazione di ciascun farmaco deve essere separata di almeno 2 ore. Il paziente deve essere monitorato per la comparsa di feci di colore rossastro. Combinazioni da tenere in considerazione Acido acetoidrossamico Riduzione dell'assorbimento gastrointestinale dell'acido acetoidrossamico e dei sali di ferro. Altre forme di interazione: Acidi fitici (cereali di grano integrale), polifenoli (tè, caffè, vino rosso), calcio (latte e latticini) e alcune proteine (uova) inibiscono significativamente l’assorbimento di ferro. Lasciare un intervallo fra la somministrazione di sali di ferro e di questi alimenti (almeno 2 ore). È necessario lasciare un intervallo di almeno 2 ore tra l'assunzione di sali di ferro e questi alimenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono studi specifici su donne in gravidanza durante il primo trimestre che consentano di valutare il rischio di malformazioni. Durante il secondo e il terzo trimestre è disponibile una grande quantità di dati bibliografici su donne in gravidanza (più di 1000 esiti esposti) che non indicano né malformazioni né tossicità feto-neonatale. I dati degli studi clinici non mostrano alcun impatto dell'integrazione di ferro in gravidanza sul peso alla nascita, sulla prematurità e sulla morte neonatale. In conclusione, Tardyfer può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Allattamento Nel latte materno sono presenti basse quantità di ferro. La sua concentrazione non è influenzata dall'apporto alimentare della madre. Pertanto, non sono attesi effetti sul neonato/infante. Tardyfer può essere preso in considerazione durante l’allattamento al seno. Fertilità Studi sugli animali non indicano effetti sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Tardyfer non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La tabella seguente riporta le reazioni avverse osservate in sette studi clinici, per un totale di 1.051 pazienti: per 649 pazienti trattati con Tardyfer la valutazione di causalità era “non esclusa”, durante l’esperienza post-marketing o in letteratura. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e definite come: molto comune (1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10,000 a < 1/1,000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI Termini definiti secondo MedDRA frequenza COMUNE NON COMUNE NON NOTA Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema della laringe *Necrosi del polmone *Granuloma del polmone *Broncostenosi *Ulcerazione della faringe Patologie gastrointestinali Stipsi, Diarrea, Distensione dell’addome, Dolore addominale, Alterazione del Feci anormali, Dispepsia, Vomito, Gastrite *Lesioni esofagee *Ulcerazione esofagea **Alterazione del colore dei denti, ** Ulcerazione della bocca * lesioni esofage

colore delle feci, Nausea melanosi gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Emorragia gastrica Ulcera gastrica Emorragia di ulcera gastrica Gastrite erosiva (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, Esantema eritematoso Orticaria *I pazienti, specialmente pazienti anziani e pazienti con disturbi di deglutizione, in caso di via di somministrazione errata (vedere paragrafo 4.4), potrebbero essere a rischio di lesioni esofagee (ulcerazione esofagea), ulcerazione della gola, granuloma bronchiale e/o necrosi che può causare broncostenosi, in caso di aspirazione di compresse di solfato di ferro. ** Alterazione del colore dei denti e ulcerazioni della bocca in caso di somministrazione non corretta, quando le compresse vengono masticate, succhiate o tenute in bocca. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di ferro, soprattutto nei bambini. Il rischio di tossicità da sovradosaggio inizia con una dose di 20 mg/kg di ferro elementare e il rischio aumenta con dosi di 60 mg/kg o più. Sintomi L'avvelenamento da ferro presenta 5 fasi sintomatiche successive: • Una fase gastrointestinale che comprende irritazione della mucosa gastrointestinale associata nella maggior parte dei casi a dolore addominale - nausea, vomito, diarrea ed emorragia (ematemesi, melena), che può evolvere in necrosi. • Una fase latente senza sintomi clinici, con miglioramento o scomparsa dei sintomi gastrointestinali. • Una fase sistemica con la comparsa di acidosi metabolica da gap anionico, coagulopatia instabilità emodinamica (ipovolemia, ipotensione) con ipoperfusione degli organi (insufficienza renale acuta, letargia e coma spesso con convulsioni), che può progredire fino allo shock. • Una fase di epatotossicità che può andare dall'aumento delle transaminasi alla coagulopatia e all'encefalopatia epatica. • Qualche tempo dopo l'avvelenamento, sono possibili stenosi gastrointestinali dovute alla guarigione delle ferite gastrointestinali. Si raccomanda pertanto il monitoraggio dei segni rivelatori.

La diagnosi si basa principalmente sui sintomi clinici ed è dimostrata da livelli elevati di ferro sierico e dall'esame radiografico dell'addome (che conferma la presenza di compresse di ferro nel tratto gastrointestinale). Trattamento Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile: • Trattamento sintomatico: è necessario un monitoraggio rigoroso del paziente. Lo shock, la disidratazione e le anomalie acido-base devono essere trattate secondo le pratiche standard in un ambiente specializzato (mantenimento della respirazione del paziente, del volume del sangue, dell'equilibrio idrico-elettrolitico e della diuresi). • Decontaminazione gastrointestinale: la decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione in ambienti specializzati in determinate situazioni, ma non deve essere utilizzata di routine. In particolare, si può considerare l'irrigazione dell'intero intestino con una soluzione di polietilenglicole, se nel tratto gastrointestinale è presente un numero significativo di compresse o di concrezioni di ferro visibili alla radiografia del paziente. In tal caso si deve procedere fino a ottenere acque reflue trasparenti. • Terapia chelante del ferro: a seconda delle concentrazioni di ferro sierico e della severità o persistenza dei sintomi, può essere raccomandato l'uso di un agente chelante, in caso di avvelenamento grave. La deferoxamina è la terapia di riferimento. Per ulteriori informazioni, consultare l'RCP della deferoxamina.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati antianemici, preparati a base di ferro codice ATC: B03AA07 Il ferro è un componente nutriente minerale che ha ruoli fisiologici chiave ed è necessario per numerose funzioni come il trasporto dell’ossigeno, la produzione di ATP, la sintesi del DNA e il trasporto degli elettroni. Meccanismo d’azione Come atomo centrale dell’eme, il ferro è un costituente dell’emoglobina ed è inoltre essenziale per l’eritropoiesi. Effetti farmacodinamici Il ferro si differenzia da altri minerali perché la regolazione della quantità di ferro nel corpo è regolata dall’assorbimento, non essendoci meccanismi fisiologici di escrezione. L’assorbimento di ferro solfato (FeSO4) è facilitata dal trasportatore di metalli bivalenti (DMT-1) accoppiato ai protoni nella sezione prossimale dell’intestino tenue (duodeno e digiuno prossimale). La capacità di assorbimento dei pazienti anemici può essere superiore a quella dei soggetti sani, mentre la superficie di assorbimento è più estesa a livello distale. Il processo di assorbimento è sensibile a diversi fattori della dieta e ad altri, questo può inficiare il processo portando a un insufficiente assorbimento e alla conseguente carenza di ferro. Efficacia e sicurezza clinic

Studi clinici hanno dimostrato che la risposta ematologica (modifiche dell’emoglobina) e il ripristino delle riserve di ferro (normalizzazione della ferritina) è soddisfatta con la somministrazione di ferro solfato. La particolare formulazione farmaceutica di Tardyfer (ferro, come ferro solfato essiccato) consente un adattamento alle diverse condizioni di assorbimento del corpo in caso di anemia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento del ferro è un processo attivo che si svolge per lo più nel duodeno e nel tratto superiore del digiuno. La combinazione di ferro solfato e degli eccipienti consente un rilascio graduale e continuo di ferro. L’assorbimento aumenta quando le riserve di ferro sono esaurite e diminuisce quando le riserve di ferro sono sufficienti. Dopo una dose orale di solfato ferroso, il picco di concentrazione sierica di ferro è raggiunto in circa 2 ore. Comunque, nel caso di Tardyfer, i livelli plasmatici massimi di ferro sono raggiunti 7 ore dopo la somministrazione orale di 2 compresse a rilascio prolungato (equivalenti a 160 mg di ferro) nella maggioranza dei casi. L’assorbimento è proporzionale alla dose di solfato di ferro; l’emivita è di circa 6 ore. Normalmente viene assorbita una quantità variabile dal 10 al 35% di una dose orale, ma in caso di carenza di ferro, quando i valori dell’emoglobina sono bassi e le riserve di ferro sono vuote, questa percentuale cresce all’8095%. La concomitante assunzione di certi cibi o la concomitante somministrazione con farmaci specifici può interferire con l’assorbimento (vedere paragrafo 4.5). Distribuzione Nel corpo, le riserve di ferro sono localizzate nel midollo osseo (eritroblasti) e negli eritrociti, fegato e milza. Il ferro è trasportato dalla transferrina attraverso il circolo ematico, principalmente all’interno del midollo osseo, dove è incorporato nell’emoglobina; il rimanente è contenuto all’interno di sistemi di deposito, ferritina o emosiderina, o come mioglobina, con quantità minori che si trovano negli enzimi contenenti l’eme o legate alla transferrina nel plasma. Il ferro passa la barriera placentare e piccole quantità possono essere trovate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Biotrasformazione Il ferro è uno ione metallico, non è metabolizzato nel fegato. Eliminazione Non esitono meccanismi di escrezione attiva del ferro. Il ferro in eccesso non è assorbito dal tratto intestinale ed è eliminato principalmente con le feci. Di norma il ferro è escreto attraverso lo sfaldamento delle cellule epiteliali, con le urine ed il sudore. Altre situazioni quali mestruazioni, gravidanza, allattamento e patologie possono causare un’ulteriore perdita di ferro. La maggior parte del ferro che viene rilasciato dopo la degradazione dell’emoglobina viene riusata dal corpo per la sintesi dell’emoglobina. Il ferro medio escreto in soggetto sano è di 0.8-1 mg/die. Le principali vie di eliminazione sono il tratto gastrointestinale (desquamazione degli enterociti, abbattimento dell’emoglobina per stravaso dei globuli rossi), il tratto urogenitale e la pelle. Il ferro digerito in eccesso è principalmente eliminato attraverso le feci.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo alle dosi indicate, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva e sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Maltodestrina, Cellulosa microcristallina, Trietil citrato, Talco, Copolimero ammonio metacrilato dispersione tipo B (Eudragit RS 30D), Copolimero ammonio metacrilato dispersione Tipo A (Eudragit RL 30D), Glicerolo dibeenato. Rivestimento della compressa Titanio diossido, Sepifilm LP010*, Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172). * composizione del Sepifilm LP010: Ipromellosa, Cellulosa microcristallina, Acido stearico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister termosaldato (PVC/PVDC/Alluminio). Confezioni da 20, 30, 60 e 90. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PIERRE FABRE PHARMA S.R.L. Via G. Washington, 70 20146 MILANO - Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041219015 – 80 mg compresse a rilascio prolungato – 20 compresse in blister PVC/PVDC/AL 041219027 – 80 mg compresse a rilascio prolungato – 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL 041219039 – 80 mg compresse a rilascio prolungato – 60 compresse in blister PVC/PVDC/AL 041219041 – 80 mg compresse a rilascio prolungato – 90 compresse in blister PVC/PVDC/A

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE <Data della prima autorizzazione: gennaio 2012 <Data dell'ultimo rinnovo: ottobre 2019

10. Data di revisione del testo