TECARTUS

1. Denominazione del medicinale

Tecartus 0,4 – 2 × 108 cellule dispersione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

2.1 Descrizione generale

Tecartus (brexucabtagene autoleucel) è un medicinale a base di cellule autologhe geneticamente modificate contenente cellule T trasdotte ex vivo con un vettore retrovirale che esprime il recettore chimerico per l’antigene (chimeric antigen receptor) formato da un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio co-stimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3 zeta, che riconosce l’antigene CD-19. 2.2. Composizione qualitativa e quantitativa Linfoma a cellule mantellari Ogni sacca per infusione di Tecartus, specifica per il paziente, contiene brexucabtagene autoleucel a una concentrazione lotto–dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore dell’antigene chimerico (cellule T vitali CAR-positive) anti-CD19. Il medicinale è fornito in una sacca per infusione contenente complessivamente una dispersione di cellule per infusione di una dose target di 2 × 106 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 106 – 2 × 106 cellule/kg), con un massimo di 2 × 108 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 sospese in una soluzione Cryostor CS10. Ogni sacca per infusione contiene circa 68 mL di dispersione per infusione. Leucemia linfoblastica acuta Ogni sacca per infusione di Tecartus, specifica per il paziente, contiene brexucabtagene autoleucel a una concentrazione lotto–dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore dell’antigene chimerico (cellule T vitali CAR–positive) anti-CD19. Il medicinale è fornito in una sacca per infusione contenente complessivamente una dispersione di cellule per infusione di una dose target di 1 × 106 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo, con un massimo di 1 × 108 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 sospese in una soluzione Cryostor CS10. Ogni sacca per infusione contiene circa 68 mL di dispersione per infusione. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 300 mg di sodio. Ogni dose contiene 0,05 mL di dimetilsolfossido (DMSO) per mL di Tecartus. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a opaca, di colore da bianco a rosso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Linfoma a cellule mantellari Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (mantle cell lymphoma, MCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Leucemia linfoblastica acuta Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 26 anni con leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) a precursori di cellule B recidivante o refrattaria.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Tecartus deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici e istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Tecartus. Prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS). La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS. Posologia Tecartus è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Linfoma a cellule mantellari (MCL) Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T CAR-positive vitali in una sacca per infusione. La dose target è di 2 × 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1 × 106 -2 ×106 cellule/kg), con un massimo di 2 × 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg. Per i pazienti con MCL, si raccomanda di praticare l’infusione di Tecartus da 3 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria (ossia la data della disponibilità del prodotto per la spedizione). Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con MCL • Prima dell’infusione di Tecartus, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e di 30 mg/m² di fludarabina. I giorni raccomandati sono il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di Tecartus. Leucemia linfoblastica acuta (ALL) Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T CAR-positive vitali in una sacca per infusione. La dose target è di 1 × 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo, con un massimo di 1 × 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg.

Per i pazienti con ALL, si raccomanda di praticare l’infusione di Tecartus da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva. La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria (ossia la data della disponibilità del prodotto per la spedizione). Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con ALL Prima dell’infusione di Tecartus, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione per via endovenosa di 900 mg/m² di ciclofosfamide nell'arco di 60 minuti. La tempistica raccomandata è il 2° giorno precedente l’infusione di Tecartus. Prima dell'infusione di Tecartus, 25 mg/m² di fludarabina devono essere somministrati per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. I giorni raccomandati sono il 4°, il 3° e il 2° giorno precedenti l’infusione di Tecartus. Linfoma a cellule mantellari e leucemia linfoblastica acuta Pre-medicazione • Per ridurre al minimo le potenziali reazioni acute all’infusione, si raccomanda di pre-medicare i pazienti con 500-1.000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5-25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale (o medicinali equivalenti) circa un’ora prima dell’infusione di Tecartus. • L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio prima dell’infusione In alcuni gruppi di pazienti a rischio, può essere indicato posticipare l'infusione di Tecartus (vedere paragrafo 4.4, Motivi per ritardare il trattamento). Monitoraggio dopo l'infusione • Nei primi 7 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici. • Dopo i primi 7 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. • I pazienti devono rimanere nei pressi di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. Pazienti sieropositivi per il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) o il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Non esiste alcuna esperienza sulla produzione di Tecartus per i pazienti con infezione attiva da HBV, con infezione attiva da HCV o positivi al test per l’HIV. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione non è stato ancora stabilito. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tecartus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Tecartus è destinato esclusivamente all’uso endovenoso. Tecartus non deve essere irradiato. NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.

Prima della somministrazione, confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche del paziente riportatesulla sacca per infusione contenente Tecartus e sul contenitore metallico. Somministrazione • Non utilizzare un filtro per leucodeplezione. • Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili tocilizumab e dispositivi di emergenza. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS. • Solo per uso autologo, verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori riportati sulla sacca per infusione di Tecartus. • Dopo aver lavato le linee infusionali, infondere l’intero contenuto della sacca per infusione di Tecartus entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica. Per istruzioni dettagliate sullapreparazione, la somministrazione, l’esposizione accidentale e lo smaltimento di Tecartus, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni. Uso autologo Tecartus è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve in alcun caso essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell’infusione, si deve verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Tecartus. Non infondere Tecartus se le informazioni sull’etichetta del contenitore metallico specifica per il paziente non corrispondono all’identità del paziente corretto. Informazioni generali Devono essere tenute in considerazione le avvertenze e le precauzioni della chemioterapia linfodepletiva. Motivi per ritardare il trattamento A causa dei rischi associati al trattamento con Tecartus, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta una delle seguenti condizioni: • reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti • infezione o malattia infiammatoria attiva non controllata • malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GvHD) in fase attiva. In alcuni casi, il trattamento può essere ritardato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva. Se l’infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al pazient

6 è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (vedere paragrafo 4.2). Monitoraggio dopo l’infusione Nei primi 7 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità. I medici possono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 7 giorni o alla comparsa dei primi segni o sintomi di CRS e/o eventi neurologici. Dopo i primi 7 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico. I pazienti devono rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o di reazioni avverse neurologiche. Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione. Test sierologico Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunodeficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Tecartus (vedere paragrafo 4.2). Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Tecartus non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto. Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) attivo Non vi è esperienza sull’uso di questo medicinale in pazienti con linfoma del SNC attivo, definito come metastasi nel cervello, confermate mediante diagnostica per immagini. Dei pazienti con ALL, sono stati trattati quelli asintomatici con un massimo di malattia del SNC-2 (definita come conta dei globuli bianchi < 5/µL nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti) senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti; tuttavia, i dati in questa popolazione sono limitati. Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Tecartus in queste popolazioni non è stato stabilito. Malattie concomitanti Sono stati esclusi dagli studi i pazienti con patologie attive o precedenti del SNC o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata. Tali pazienti sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione. Sindrome da rilascio di citochine Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS di grado variabile. Casi di CRS severa, incluse reazioni mortali, sono stati osservati con Tecartus, con un periodo di insorgenza mediano di 3 giorni (intervallo: 1-13 giorni). I pazienti devono essere monitorati con attenzione per identificare i segni e i sintomi di tali eventi, come febbre alta, ipotensione, ipossia, brividi, tachicardia e cefalea (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause di risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni. Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Tecartus Prima dell'infusione di Tecartus, presso il centro, per ciascun paziente, deve essere presente e disponibile per la somministrazione almeno 1 dose di tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6). La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenc

7 dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS. La gestione dei pazienti deve essere condotta in base alla presentazione clinica del paziente e in conformità alle linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o alle linee guida europee/internazionali vigenti. Si consiglia ai medici di esercitare un giudizio clinico coerente a tali standard. È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es. disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare). Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti. I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche, come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia. In alcuni casi, la CRS può comportare anche sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). La HLH/MAS deve essere gestita secondo le linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o secondo le linee guida europee/internazionali. Tecartus continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi. Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Tecartus. Reazioni avverse neurologiche Nei pazienti trattati con Tecartus, sono state osservate reazioni avverse neurologiche severe, note anche come sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome, ICANS), potenzialmente letali o mortali. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 7 giorni (intervallo: 1-262 giorni) dopo l’infusione di Tecartus (vedere paragrafo 4.8). La gestione dei pazienti deve essere condotta in base alla presentazione clinica del paziente e in conformità alle linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o alle linee guida europee/internazionali vigenti. Si consiglia ai medici di esercitare un giudizio clinico coerente a tali standard. Infezioni e neutropenia febbrile La comparsa di infezioni severe, potenzialmente letali, nei pazienti trattati con Tecartus è stata osservata molto comunemente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione e devono ricevere un trattamento adeguato. Una terapia antibiotica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali. Dopo l’infusione di Tecartus in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS. In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi e altre terapie di supporto in base alle necessità mediche. Nei pazienti immunosoppressi, sono state segnalate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e mortali, incluse infezioni fungine disseminate e riattivazione virale (es. HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva). Nei pazienti che sperimentano eventi neurologici è necessario tenere in considerazione la possibilità di tali infezioni ed eseguire le valutazioni diagnostiche appropriate.

Riattivazione virale I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione virale, ad esempio riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Citopenie prolungate I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Tecartus, che devono essere gestite secondo le linee guida locali. Dopo l’infusione di Tecartus sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore (vedere paragrafo 4.8). Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di Tecartus. Ipogammaglobulinemia I pazienti trattati con Tecartus possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia. L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Tecartus (vedere paragrafo 4.8). L’ipogammaglobulinemia predispone i pazienti ad infezioni. I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Tecartus devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline in caso di infezioni ricorrenti, secondo le linee guida locali. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di DMSO o di gentamicina residua in Tecartus. Neoplasie secondarie maligne incluse quelle originate da cellule T e quelle di origine mieloide I pazienti trattati con Tecartus possono sviluppare tumori secondari. Sono state segnalate neoplasie secondarie maligne a cellule T in seguito al trattamento di neoplasie ematologiche con una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Le neoplasie maligne a cellule T, incluse le neoplasie maligne positive al CAR, sono state segnalate entro settimane e fino a diversi anni dopo la somministrazione di una terapia a base di cellule T che esprimono un CAR con target BCMA o CD19. Si sono riscontrati esiti fatali. In caso di tumori secondari, contattare l’azienda per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test. In pazienti trattati con Tecartus si sono verificati casi di sindrome mielodisplastica e di leucemia mieloide acuta, inclusi casi con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per tutta la vita per rilevare l’eventuale insorgenza di tumori secondari. Sindrome da lisi tumorale (SLT) Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa. Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Tecartus, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa. I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali Il trattamento non è raccomandato nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e affetti da GvHD attiva acuta o cronica poiché Tecartus potrebbe peggiorare la GvHD.

Precedente trattamento con terapia anti-CD19 Tecartus non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19. Leucemia linfoblastica acuta CD19negativa Tecartus non è raccomandato per i pazienti con una malattia CD19-negativa o con status CD19 non confermato. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalente al 15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Monitoraggio a lungo termine È previsto che i pazienti saranno inseriti in un registro al fine di comprendere la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Tecartus.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Tecartus. L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici può interferire con l’attività di Tecartus. L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è pertanto raccomandato prima dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di corticosteroidi prevista dalle linee guida per la gestione della tossicità non influisce sulla diffusione e sulla persistenza delle cellule T CAR. Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Tecartus non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Tecartus e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Prima di iniziare il trattamento con Tecartus, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile. Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva. Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Tecartus. Gravidanza I dati relativi all’uso di Tecartus in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi su animali con Tecartus sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Tecartus possa raggiungere il feto. In base al meccanismo d’azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possano causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B. Pertanto, l’uso di Tecartus non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Tecartus. Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Tecartus. Allattamento Non è noto se Tecartus sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante. Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante. Fertilità Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Tecartus sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tecartus compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di Tecartus o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Linfoma a cellule mantellari (MCL) I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-2, uno studio di fase 2 in cui 82 pazienti con MCL recidivante/refrattario hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (2 × 106 o 0,5 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo. Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state la CRS (91%), infezioni (55%) ed encefalopatia (51%). Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (26%), infezioni (28%) e sindrome da rilascio di citochine (15%). Il 67% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (34%) ed encefalopatia (24%). Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano neutropenia (99%), leucopenia (98%), linfopenia (96%), trombocitopenia (65%) e anemia (56%). Leucemia linfoblastica acuta (ALL) I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-3, uno studio di fase 1/2 in cui 100 pazienti con ALL a precursori di cellule B recidivante/refrattaria hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (0,5 × 106 , 1 × 106 o 2 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo.

Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (91%), encefalopatia (57%) ed infezioni (41%). Il 70% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano CRS (25%), infezioni (22%) ed encefalopatia (21%). Il 76% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore. Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (27%), CRS (25%) ed encefalopatia (22%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in un totale di 182 pazienti esposti a Tecartus in due studi clinici cardine multicentrici, ZUMA-2 (n = 82) e ZUMA-3 (n = 100). Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse al medicinale identificate con Tecartus Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni e infestazioni Molto comune Infezioni causate da agente patogeno non specificato Infezioni batteriche Infezioni fungine Infezioni virali Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Leucopeniaa Neutropeniaa Linfopeniaa Trombocitopeniaa Anemiaa Neutropenia febbrile Comune Coagulopatia Disturbi del sistema immunitario Molto comune Sindrome da rilascio di citochineb Ipogammaglobulinemia Comune Ipersensibilità Linfoistiocitosi emofagocitica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipofosfatemiaa Appetito ridotto Ipomagnesemia Iperglicemia Comune Ipoalbuminemiaa Disidratazione Disturbi psichiatrici Molto comune Delirium Ansia Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Encefalopatia Tremore Cefalea Sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANSb,c ) Afasia Capogir

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Neuropatia Comune Crisi convulsive, incluso stato epilettico Atassia Pressione endocranica aumentata Patologie cardiache Molto comune Tachicardie Bradicardia Comune Aritmie non ventricolari Patologie vascolari Molto comune Ipotensione Ipertensione Emorragia Comune Trombosi Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Dispnea Versamento della pleura Ipossia Comune Insufficienza respiratoria Edema polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Diarrea Stipsi Dolore addominale Vomito Dolore orale Comune Bocca secca Disfagia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Malattia della pelle Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico Disfunzione motoria Patologie renali e urinarie Molto comune Insufficienza renale Comune Produzione di urina diminuita Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema Stanchezza Piressia Dolore Brividi Comune Reazione correlata all’infusione Patologie dell’occhio Comune Compromissione della visione Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi aumentataa Acido urico ematico aumentatoa Aspartato aminotransferasi aumentataa Ipocalcemiaa Iponatriemiaa Bilirubina diretta aumentataa Ipokaliemiaa Comune Bilirubina aumentataa Nella Tabella 1 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale. a Frequenza basata sugli eventi di Grado 3 o sui parametri di laboratorio più elevati.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse b Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”. c La frequenza di ICANS è stata stimata dagli eventi segnalati nella fase successiva all’immissione in commercio. Cut-off dei dati dello studio ZUMA-2: 24 luglio 2021; cut-off dei dati dello studio ZUMA-3: 23 luglio 2021 Descrizione di reazioni avverse selezionate dagli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 (n = 182) e dall’esperienza post immissione in commercio Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS si è verificata nel 91% dei pazienti. Il 20% dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (grave o potenzialmente letale). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 3 giorni (intervallo: 1-13 giorni) e la durata mediana è stata di 9 giorni (intervallo: 1-63 giorni). Il 97% dei pazienti è guarito dalla CRS. I segni o sintomi più comuni associati alla CRS tra i pazienti che hanno riportato CRS includevano piressia (94%), ipotensione (64%), ipossia (32%), brividi (31%), tachicardia (27%), tachicardia sinusale (23%), cefalea (22%), affaticamento (16%) e nausea (13%). Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano ipotensione (22%), piressia (15%), ipossia (9%), tachicardia (3%), dispnea (2%) e tachicardia sinusale (2%). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Eventi e reazioni avverse neurologiche Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 69% dei pazienti. Il 32% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali). Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 7 giorni (intervallo: 1-262 giorni). Gli eventi neurologici si sono risolti per 113 dei 125 pazienti (90,4%), con una durata mediana di12 giorni (intervallo: 1-708 giorni). Tre pazienti avevano eventi neurologici in atto al momento del decesso, tra cui un paziente con encefalopatia grave e un altro con stato confusionale grave. I restanti eventi neurologici non risolti erano di Grado 2. Il 93% di tutti i pazienti trattati ha sperimentato la prima CRS o il primo evento neurologico entro i primi 7 giorni dall’infusione di Tecartus. Le reazioni avverse neurologiche più comuni, inclusa l’ICANS, erano rappresentate da tremore (32%), stato confusionale (27%), encefalopatia (27%), afasia (21%) e agitazione (11%). Nei pazienti cui è stato somministrato Tecartus sono state osservate reazioni avverse gravi tra cui encefalopatia (15%), afasia (6%), stato confusionale (5%) e casi gravi di edema cerebrale potenzialmente letale. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Neutropenia febbrile e infezioni Dopo l’infusione di Tecartus è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 12% dei pazienti. L’87% dei 182 pazienti trattati con Tecartus negli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 ha sviluppato infezioni. Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 30% dei pazienti e infezioni da parte di agenti patogeni non specificati, infezioni batteriche, infezioni fungine e infezioni virali sono state riportate rispettivamente nel 23%, 8%, 2% e 4% dei pazienti. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento. Citopenie prolungate Le citopenie sono molto comuni dopo una precedente chemioterapia linfodepletiva e la terapia con Tecartus. Il 48% dei pazienti ha riportato citopenie prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivamente) che includevano neutropenia (34%), trombocitopenia (27%) e anemia (15%). Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento. Ipogammaglobulinemia L’ipogammaglobulinemia si è verificata nel 12% dei pazienti. L’1% dei pazienti ha avuto ipogammaglobulinemia di Grado 3 o superiore. Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.

Immunogenicità L’immunogenicità di Tecartus è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19. Finora, non è stata osservata alcuna immunogenicità delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti affetti da MCL. In base a un saggio di screening iniziale, 17 pazienti nello studio ZUMA-2 sono risultati positivi agli anticorpi a tutti i test effettuati; tuttavia, un saggio ortogonale di conferma basato su cellule ha dimostrato che tutti i 17 pazienti nello studio ZUMA-2 erano negativi agli anticorpi a tutti i test effettuati. In base a un saggio di screening iniziale, 16 pazienti nello studio ZUMA-3 sono risultati positivi per gli anticorpi a tutti i test effettuati. Tra i pazienti con campioni valutabili per il saggio di conferma, due si sono confermati positivi agli anticorpi dopo il trattamento. Uno dei due pazienti aveva un risultato anticorpale positivo confermato dopo 6 mesi. Il secondo paziente aveva un risultato anticorpale positivo confermato al giorno 28 di ritrattamento e al mese 3. In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrano un’alterazione della cinetica della diffusione iniziale, della funzione delle cellule T CAR e della persistenza di Tecartus, oppure della sua sicurezza o efficacia. Neoplasie secondarie maligne Dopo il trattamento con altri medicinali che esprimono un CAR a base di cellule T sono stati segnalati casi dei seguenti effetti indesiderati, che potrebbero verificarsi anche dopo il trattamento con Tecartus: neoplasia secondaria maligna originata da cellule T. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non esistono dati in merito a segni di sovradosaggio con Tecartus.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, terapia cellulare e genica antineoplastica, codice ATC: L01XL06. Meccanismo d’azione Tecartus è un medicinale contenente cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore chimerico per l’antigene (CAR) che riconosce l’antigene CD19, espresso sulla superficie delle cellule B tumorali e normali. A seguito del legame alle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR anti-CD19, il dominio co-stimolatore CD28 e il dominio di segnalazione CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di citochine e chemochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce la morte delle cellule che esprimono l’antigene CD19. Effetti farmacodinamici Negli studi ZUMA-2 e ZUMA-3, terminata l’infusione di Tecartus, le risposte farmacodinamiche sono state valutate per un periodo di 4 settimane misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6,

IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferone gamma (IFN-γ) e recettore dell’IL-2 alfa. Il picco nell’aumento di tali valori è stato generalmente registrato entro i primi 8 giorni successivi all’infusione e i livelli sono generalmente tornati al valore basale nel giro di 28 giorni. A causa dell’effetto “on target/off-tumour” di Tecartus, potrebbe verificarsi un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento. Le analisi translazionali eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS o reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati (picco e AUC a un mese) di diversi analiti sierici, inclusi IL-6, IL-10 e TNF-α, erano associati a reazioni avverse neurologiche e CRS di Grado 3 o superiore. Efficacia e sicurezza clinica MCL recidivante o refrattario: ZUMA-2 L’efficacia e la sicurezza di Tecartus sono state valutate nel corso di uno studio multicentrico di fase 2, in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti adulti con MCL recidivante o refrattario trattati precedentemente con chemioterapia contenente antracicline o bendamustine, con un anticorpo antiCD20 e un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTKi) (ibrutinib o acalabrutinib). I pazienti idonei avevano, inoltre, una progressione della malattia dopo l’ultimo regime terapeutico o una malattia refrattaria all’ultima terapia. Non sono stati considerati idonei i pazienti con infezioni attive o gravi, con precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), con cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale o metastasi nel cervello e una storia di linfoma o patologia del SNC. Nello studio ZUMA-2, in totale sono stati arruolati 74 pazienti (ossia, sono stati sottoposti a leucaferesi) e 68 di questi pazienti sono stati trattati con Tecartus. Tre pazienti non hanno ricevuto Tecartus a causa di insuccesso nel processo di produzione. Altri due pazienti non sono stati trattati a causa di progressione della malattia (decesso) dopo la leucaferesi. Un paziente non è stato trattato con Tecartus dopo aver ricevuto la chemioterapia linfodepletiva a causa di una fibrillazione atriale attiva in atto. Il set di analisi completo (full analysis set, FAS) è stato definito come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi. Un riepilogo delle caratteristiche basali dei pazienti è riportato nella Tabella 2. Tabella 2 Riepilogo delle caratteristiche basali per lo studio ZUMA-2 Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (FAS) (N = 74) Età (anni) Mediana (min, max) 65 (38, 79) ≥ 65 58% Uomini 84% Numero mediano di terapie precedenti (min, max) 3 (1; 5) Sottogruppo recidivante/refrattario Pazienti con recidiva dopo auto-SCT 42% Pazienti con patologia refrattaria all’ultima terapia per MCL 39% Pazienti con recidiva dopo l’ultima terapia per MCL 19% Pazienti con malattia di stadio IV 86% Pazienti con interessamento del midollo osseo 51% Caratteristiche morfologiche MCL classico 54% MCL blastoide 26% Altro 1% Non nota 19%

Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (FAS) (N = 74) Pazienti che hanno ricevuto una terapia ponte Sì 38% No 62% IHC dell’antigene Ki-67 del laboratorio centrale N 49 Mediana 65% Auto-SCT, trapianto autologo di cellule staminali; IHC, immunoistochimica; Max, massimo; MCL, linfoma a cellule mantellari; Min, minimo. Tecartus è stato somministrato come infusione endovenosa singola a una dose target di 2 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima consentita: 2 × 108 cellule) dopo un regime chemioterapico linfodepletivo che prevedeva la somministrazione endovenosa di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina il 5° , il 4° e il 3o giorno prima del trattamento. Per controllare il carico della malattia era consentita la terapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Per i pazienti trattati con Tecartus, il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 13 giorni (intervallo: 9-20 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione di Tecartus è stato di 27 giorni (intervallo: 19-74 giorni, salvo un caso di 134 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. Tutti i pazienti hanno ricevuto l’infusione di Tecartus al giorno 0 e sono stati ricoverati in ospedale fino almeno al giorno 7. La misura di esito primaria dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), determinato secondo i criteri di Lugano 2014 da un comitato di revisione indipendente. Le misure di esito secondarie includevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza globale (overall survival, OS), la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) e la gravità degli eventi avversi. Per l’analisi primaria è stato definito un set di analisi a priori che consisteva dei primi 60 pazienti trattati con Tecartus la cui risposta è stata valutata 6 mesi dopo la valutazione della malattia alla settimana 4 dopo l’infusione di Tecartus. In questo set di analisi di 60 pazienti l’ORR è stata pari al 93% mentre il tasso di risposta completa (complete response, CR) è stato pari al 67%. L’ORR è stato significativamente superiore rispetto al tasso del 25% del controllo storico predefinito con un livello di significatività dello 0,025 (p <0,0001) a una coda. Le analisi di follow-up a 24 mesi dell’efficacia aggiornate sono state condotte utilizzando il set dell’analisi basata sull’intenzione al trattamento modificata (intent-to-treat, mITT), formato da 68 pazienti trattati con Tecartus. Nell’analisi di follow-up a 24 mesi, i tassi di ORR e CR nei 68 pazienti del set di analisi mITT erano, rispettivamente, del 91% e 68%. I risultati della popolazione FAS dell’analisi primaria e dell’analisi di follow-up a 24 mesi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3 Riepilogo dei risultati di efficacia per lo studio ZUMA-2 Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesia (FAS) (N = 74) Analisi primaria Follow-up a 24 mesi Tasso di risposta obiettiva (ORR), n (%) [IC al 95%] 62 (84%) [73,4; 91,3] 62 (84%) [73,4, 91,3] CR n (%) [IC al 95%] 44 (59%) [47,4; 70,7] 46 (62%) [50,1, 73,2] PR n (%) [IC al 95%] 18 (24%) [15,1; 35,7] 16 (22%) [12,9, 32,7] Durata della risposta (DOR)b Mediana in mesi [IC al 95%] NR [10,4; NV] 28,2 (13,5, 47,1) Intervalloc in mesi 0,0+; 35,0+ 0,0+, 53,0+ Risposte in corso, CR+PR, CR, n (%)d 32 (43%), 30 (41%) 25 (34%), 25 (34%) Sopravvivenza libera da progressione Mediana, mesi [IC al 95%] 16,2 [9,9; NV] 24,0 (10,1, 48,2) IC, intervallo di confidenza; CR, remissione completa; FAS, set di analisi completo; NV, non valutabile; NR, non raggiunto; PR, remissione parziale. a Dei 74 pazienti arruolati (ossia sottoposti a leucaferesi), 69 hanno ricevuto una chemioterapia linfodepletiva e 68 Tecartus. b Tra tutti i responder. La DOR è misurata dalla data della prima risposta obiettiva alla data della progressione o del decesso. c Il simbolo + indica un valore censurato. d Alla data di cutoff dei dati. Le percentuali sono calcolate utilizzando come denominatore il numero totale di pazienti nel set dell’analisi. Figura 1 DOR di Kaplan Meier nel gruppo FAS Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tecartus in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del MCL (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). ALL a precursori di cellule B recidivante o refrattaria: ZUMA-3 L’efficacia e la sicurezza di Tecartus sono state valutate nel corso di uno studio multicentrico di fase 2, in aperto condotto su pazienti adulti con ALL a precursori di cellule B recidivante o refrattaria. È stata definita recidivante o refrattaria in base a uno dei seguenti criteri: refrattaria primitiva; prima recidiva dopo una remissione di durata ≤ 12 mesi; recidivante o refrattaria dopo una terapia di seconda linea o successiva; recidivante o refrattaria dopo trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) (purché il trapianto fosse avvenuto ≥ 100 giorni prima dell’arruolamento e non fossero stati assunti medicinali Censurato Mediana (IC al 95%) 28,2 (13,5; 47,1) Durata della risposta (Probabilità) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Tempo (Mesi)

18 immunosoppressivi ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con infezioni attive o gravi, malattia del trapianto contro l’ospite attiva e storia di patologie del SNC. Erano idonei i pazienti con malattia del SNC-2 senza alterazioni neurologiche clinicamente evidenti. Nella fase 2 dello studio ZUMA-3 sono stati arruolati (ossia sottoposti a leucaferesi) 71 pazienti e sono stati trattati con Tecartus 55 pazienti. A 6 pazienti non non è stato possibile somministrare Tecartus a causa di insuccesso nel processo di produzione. Altri otto pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa di eventi avversi dopo la leucaferesi. Due pazienti sottoposti a leucaferesi e che avevano ricevuto la chemioterapia linfodepletiva non sono stati trattati con Tecartus: un paziente ha sviluppato batteriemia e febbre neutropenica e l’altro non soddisfaceva i criteri per l’eleggibilità dopo la chemioterapia linfodepletiva. Il set FAS ha incluso tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi mentre il set di analisi basata sull’intenzione al trattamento modificata (intent-to-treat modificato, mITT) include tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi e trattati con Tecartus nella fase 2. Un riepilogo delle caratteristiche basali dei pazienti è riportato nella Tabella 4. Tabella 4 Riepilogo delle caratteristiche basali della fase 2 di ZUMA-3 Categoria Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (FAS) Tutti i pazienti trattati (mITT) (N = 71) (N = 55) Età (anni) Mediana (min, max) 44 (19; 84) 40 (19; 84) Sesso maschile 58% 60% Etnia bianca 72% 67% Malattia refrattaria primitiva 30% 33% Malattia recidivante/refrattaria dopo ≥ 2 linee di terapia 76% 78% Prima recidiva se prima remissione ≤ 12 mesi 28% 29% Numero di linee di terapia precedenti Mediana (min, max) 2 (1; 8) 2 (1; 8) ≥ 3 48% 47% Terapie precedenti Allo-SCT 39% 42% Blinatumomab 46% 45% Inotuzumab 23% 22% Cromosoma Philadelphia (Ph+ ) 27% 27% Allo-SCT, trapianto allogenico di cellule staminali; Max, massimo; Min, minimo Dopo la chemioterapia linfodepletiva, Tecartus è stato somministrato ai pazienti come infusione endovenosa singola a una dose target di 1 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg (dose massima consentita: 1 × 108 cellule). Il regime di chemioterapia linfodepletiva prevedeva la somministrazione endovenosa di 900 mg/m2 di ciclofosfamide nell’arco di 60 minuti il 2° giorno prima dell’infusione di Tecartus e di 25 mg/m2 di fludarabina nell’arco di 30 minuti il 4°, il 3° e il 2° giorno prima dell’infusione di Tecartus. Dei 55 pazienti che hanno ricevuto Tecartus, 51 avevano ricevuto la terapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva per controllare il carico della malattia. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e il rilascio del prodotto è stato di 16 giorni (intervallo: 11-42 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione di Tecartus è stato di 29 giorni (intervallo: 20-60 giorni). La dose mediana è stata di 1,0 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. Tutti i pazienti hanno ricevuto l’infusione di Tecartus il giorno 0 e sono stati ricoverati in ospedale fino almeno al giorno 7. La misura di esito primaria era il tasso di remissione completa globale (overall complete remission, OCR) (remissione completa [CR] + remissione completa con recupero ematologico incompleto [CRi]) nei pazienti trattati con Tecartus, determinato da un comitato di revisione indipendente. Nei 55 pazienti trattati con Tecartus (mITT), il tasso di OCR è stato del 70,9% con un tasso di CR de

19 56,4% (Tabella 5), che era significativamente superiore rispetto al tasso del 40% del controllo predefinito. Nei 39 pazienti che avevano ottenuto una CR o una CRi, il tempo alla risposta mediano è stato di 1,1 mesi (intervallo: da 0,85 a 2,99 mesi). Tutti i pazienti trattati avevano un potenziale follow-up per ≥ 18 mesi con un tempo di follow-up mediano di 20,5 mesi (IC al 95%: 0,3; 32,6 mesi) e un tempo di follow-up mediano per l’OS di 24,0 mesi (IC al 95%: 23,3; 24,6). Tabella 5 Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-3 FAS N = 71 mITTa N = 55 Tasso di OCR (CR + CRi) n (%) [IC al 95%] 39 (54,9) [43; 67] 39 (70,9) [57,0; 82,0] Tasso di CR, n (%) [IC al 95%] 31 (43,7) [32; 56] 31 (56,4) [42,0; 70,0] Tasso negativo del residuo minimo di malattia (MRD) nei pazienti con OCR (CR o CRi), n (%) n = 39 38 (97%) n = 39 38 (97%) Durata della remissione, mediana in mesi [IC al 95%]b Intervallo mediano in mesi 14,6 [9,4; NV]c (0,03+; 24,08+) 14,6 [9,4; NV]c (0,03+; 24,08+) IC, intervallo di confidenza; CR, remissione completa; NV, non valutabile. a. Dei 71 pazienti arruolati (e sottoposti a leucaferesi), 57 hanno ricevuto la chemioterapia di condizionamento e 55 Tecartus. b. I soggetti sono stati censurati all’ultima valutazione della malattia valutabile prima dell'inizio di una nuova terapia antitumorale (ad eccezione della ripresa di un inibitore della tirosin-chinasi) o dell’allo-SCT per escludere ogni contributo che la nuova terapia avrebbe potuto avere sulla DOR e che potrebbe confondere il contributo di KTE-X19. I risultati delle analisi che non avevano censurato per l’allo-SCT successivo o l’inizio di una nuova terapia antitumorale erano in linea con quelli delle analisi che avevano censurato gli eventi. c. La durata della remissione è stata definita solo per i soggetti che hanno raggiunto una OCR; pertanto, i risultati dell'analisi della popolazione FAS e mITT erano identici.

Figura 2 DOR di Kaplan Meier nel set di analisi mITTa a. La DOR è stata definita solo per i soggetti che hanno ottenuto una OCR, pertanto i risultati dell’analisi della popolazione FAS e mITT erano identici. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tecartus in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con ALL a cellule B e ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tecartus per il trattamento della ALL nella popolazione pediatrica con peso corporeo inferiore a 6 kg. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. Approvazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale sia nella popolazione di pazienti con MCL che con ALL. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Cinetica cellulare Linfoma a cellule mantellari (MCL) Nello studio ZUMA-2, dopo l’infusione di Tecartus a una dose di 2 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg, le cellule T CAR anti-CD19 hanno mostrato una diffusione iniziale rapida, seguita da una diminuzione a livelli vicini al valore basale entro 3 mesi. Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 7-15 giorni dall’infusione. Nei pazienti con MCL, il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato con la risposta obiettiva (CR o PR) (Tabella 6). Tempo (mesi) (Censurato) Durata della risposta (probabilità) CR N CRi N CR+CRi N Medianaa: CR: CRi: CR + CRi: CI NV NV NV . . . . . . 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Tabella 6 Riepilogo della farmacocinetica brexucabtagene autoleucel nello studio ZUMA-2 Numero di cellule T CAR antiCD19 Pazienti responder (CR o PR) Pazienti non responder Valore P (N = 63) (N = 5) Picco (cellule/μL) Mediana [min; max], n 97,52 [0,24; 2 589,47], 62 0,39 [0,16; 22,02], 5 0,0020 AUC0–28 (cellule/μL·giorno) Mediana [min; max], n 1 386,28 [3,83-2,77 × 104 ], 62 5,51 [1,81; 293,86], 5 0,0013 Il valore P è calcolato mediante test di Wilcoxon I valori mediani di picco delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 74,08 cellule/μL nei pazienti con MCL con età ≥ 65 anni (n = 39) e di 112,45 cellule/μL nei pazienti con MCL con età < 65 anni (n = 28). I valori mediani dell’AUC delle cellule T CAR anti-CD19 sono stati di 876,48 cellule/μL∙giorno nei pazienti con MCL con età ≥ 65 anni e di 1 640,21 cellule/μL∙giorno nei pazienti con MCL con età < 65 anni. Leucemia linfoblastica acuta (ALL) Nello studio ZUMA-3 (fase 2), dopo l'infusione di Tecartus a una dose target di 1 × 106 cellule T CAR anti-CD19/kg, le cellule T CAR anti-CD19 hanno mostrato una diffusione iniziale rapida, seguita da una diminuzione a livelli vicini al valore basale entro 3 mesi. Il tempo mediano al raggiungimento del picco delle cellule T CAR anti-CD19 rientrava nei primi 15 giorni dopo l’infusione di Tecartus. Un riepilogo della farmacocinetica di Tecartus nel tempo basata sulla valutazione della risposta globale effettuata a livello centrale è riportato nella Tabella 7. Tabella 7 Riepilogo della farmacocinetica di brexucabtagene autoleucel nella fase 2 di ZUMA-3 Numero di cellule T CAR anti-CD19 Pazienti con remissione completa globale (CR/CRi) Pazienti con remissione non completaa Valore P (N = 39) (N = 16) Picco (cellule/μL) Mediana [min; max], n 38,35 [1,31; 1 533,4], 36b 0,49 [0,00; 183,50], 14b 0,0001c AUC0–28 (cellule/μL·giorno) Mediana [min; max], n 424,03 [da 14,12 a 19 390,42], 36b 4,12 [0,00; 642,25], 14b 0,0001c a. Per tre dei 39 soggetti che hanno raggiunto la CR o la CRi e 2 dei 16 soggetti che erano non-CR/CRi non vi erano dati disponibili sulle cellule T CAR anti-CD19 ad alcuna visita post-infusione. b. La remissione non completa include tutti i soggetti non-CR/CRi con risposta classificata come remissione non completa con recupero ematologico parziale, midollo osseo aplastico o ipoplastico senza blasti (N = 4), risposta parziale (N = 0), nessuna risposta (N = 9) o non valutabile (N = 3). c. Il valore P è stato calcolato mediante il test di Wilcoxon. Il picco mediano di cellule T CAR anti-CD19 è stato di 34,8 cellule/μL nei pazienti con ALL con età ≥ 65 anni (n = 8) e di 17,4 cellule/μL nei pazienti con ALL con età < 65 anni (n = 47). La AUC mediana delle cellule T CAR anti-CD19 è stata di 425,0 cellule/μL∙giorno nei pazienti con ALL con età ≥ 65 anni e di137,7 cellule/μL∙giorno nei pazienti con ALL con età < 65 anni. Nei pazienti con MCL e ALL, il sesso non ha avuto un impatto significativo sull’AUCGiorno 0-28 e la Cmax di Tecartus. Non sono stati condotti studi con Tecartus in pazienti con compromissione epatica e renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tecartus contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono saggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodott

22 umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità. Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di questo trattamento su fertilità, riproduzione e sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cryostor CS10 (contiene DMSO) Sodio cloruro Albumina umana

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

1 anno. Una volta scongelato, Tecartus è stabile per un massimo di 3 ore a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C). Tuttavia, è necessario che l’infusione di Tecartus abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento e che il tempo totale di infusione non superi i 30 minuti.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tecartus deve essere conservato a ≤−120 °C e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che riceva cellule autologhe vive e vitali. Tecartus può essere conservato una sola volta a -80 °C (±10 °C), per un massimo di 90 giorni. Se conservato a -80 °C (±10 °C), il prodotto deve essere utilizzato entro un periodo di 90 giorni o entro la data di scadenza indicata sull’etichetta, a seconda di quale data venga raggiunta per prima. Superate queste date, il prodotto non deve essere utilizzato e deve essere smaltito. Il prodotto scongelato non deve essere ricongelato. Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la

somministrazione o l’impianto Sacca per crioconservazione in etilene vinil acetato con aggiunta di un tubo sigillato e due sistemi di infusione port spike contenente circa 68 mL di dispersione cellulare. Ciascuna sacca per crioconservazione è confezionata singolarmente in un contenitore metallico predisposto per la spedizione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

L’irradiazione può causare l’inattivazione del prodotto.

Precauzioni che devono essere adottate prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Tecartus deve essere trasportato all’interno della struttura in contenitori chiusi, infrangibili ed ermetici. Questo medicinale contiene cellule ematiche umane. Gli operatori sanitari che manipolano Tecartus devono adottare misure di precauzione appropriate (indossare guanti e una protezione per gli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive. Preparazione prima della somministrazione • Controllare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori del paziente riportati sul contenitore metallico di Tecartus. • La sacca per infusione contenente Tecartus non deve essere rimossa dal contenitore metallico se le informazioni sull’etichetta specifica per il paziente non corrispondono al paziente desiderato. • Una volta confermata l’identità del paziente, rimuovere la sacca per infusione dal contenitore metallico. • Controllare che le informazioni del paziente sull’etichetta del contenitore metallico corrispondano alle informazioni riportate sull’etichetta della sacca per infusione. • Ispezionare la sacca per infusione visivamente per rilevare eventuali danni all’integrità del contenitore prima dello scongelamento. Se la sacca per infusione risulta danneggiata, seguire le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana (e contattare immediatamente la azienda produttrice Kite). Scongelamento • Posizionare la sacca per infusione in una seconda sacca. • Scongelare Tecartus a circa 37 °C mediante un bagno ad acqua o un metodo di scongelamento a secco, fino a far scomparire qualsiasi traccia visibile di ghiaccio nella sacca per infusione. Miscelare delicatamente il contenuto della sacca per infusione per rimuovere eventuali aggregati di materiale cellulare. Se nella sacca sono ancora visibili aggregati di cellule, continuare a miscelarne delicatamente il contenuto. I piccoli aggregati di materiale cellulare dovrebbero disperdersi se il contenuto della sacca viene agitato manualmente con delicatezza. Tecartus non deve essere sottoposto a lavaggio, centrifugazione e/o risospensione in un altro liquido prima dell’infusione. Lo scongelamento dovrebbe richiedere circa 3-5 minuti. Una volta scongelato, Tecartus è stabile a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C) per un massimo di 3 ore. Tuttavia, è necessario che l’infusione abbia inizio entro 30 minuti dal termine dello scongelamento. Somministrazione • Solo per uso autologo singolo. • Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili tocilizumab e dispositivi di emergenza. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS. • Non utilizzare un filtro per leucodeplezione. • Si raccomanda di somministrare Tecartus mediante accesso venoso centrale. • Verificare nuovamente che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori sulla sacca per infusione di Tecartus. • Lavare le linee infusionali con 9 mg/mL (0,9%) di soluzione fisiologica per iniezione (0,154 mmol di sodio per mL) prima dell’infusione. • Infondere l’intero contenuto della sacca per infusione di Tecartus entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.

24 • Agitare delicatamente la sacca per infusione durante l’infusione per evitare la formazione di aggregati cellulari. • Terminata l’infusione dell’intero contenuto della sacca per infusione, lavare le linee infusionali con 9 mg/mL (0,9%) di soluzione fisiologica per iniezione (0,154 mmol di sodio per mL) alla stessa velocità di infusione, al fine di garantire che venga somministrata l’intera dose del trattamento. Devono essere adottate precauzioni per lo smaltimento del medicinale Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono entrati in contatto con Tecartus (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi secondo le linee guida locali relative alla gestione dei rifiuti dei materiali di origine umana. Esposizione accidentale In caso di esposizione accidentale a Tecartus occorre seguire le linee guida locali relative alla gestione dei materiali di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono entrati potenzialmente in contatto con Tecartus devono essere decontaminati utilizzando un disinfettante appropriato.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Paesi Bassi

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 dicembre 2020 Data del rinnovo più recente: 17 novembre 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Kite Pharma, Inc. 2355 Utah Avenue El Segundo California CA 90245 Stati Uniti Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Paesi Bassi Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo de

27 profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Elementi chiave: Disponibilità di tocilizumab e qualifica dei centri Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantirà che gli ospedali e i relativi centri associati che dispensano Tecartus siano specificatamente qualificati in base al programma concordato di controllo e distribuzione come segue: • garantendo presso il centro, per ogni paziente, l’accesso immediato ad una dose di tocilizumab prima dell’infusione di Tecartus. La struttura clinica qualificata deve avere accesso ad una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente. Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la sindrome da rilascio di citochine (CRS). • garantendo che gli operatori sanitari coinvolti nel trattamento dei pazienti abbiano completato il programma educazionale. • come parte del percorso formativo di qualificazione dei centri, garantendo che gli operatori sanitari siano informati della necessità di contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per ricevere raccomandazioni per la raccolta e l’analisi dei campioni tumorali nel caso di sviluppo di una neoplasia secondaria. Programma educazionale – Prima del lancio di Tecartus in ogni Stato Membro il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato del materiale educazionale con l’autorità nazionale competente. Programma educazionale per gli operatori sanitari Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ogni Stato Membro ove viene commercializzato Tecartus, tutti gli operatori sanitari autorizzati alla prescrizione, dispensazione e somministrazione di Tecartus riceveranno un documento guida per: – fornire informazioni sullo studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza e l’efficacia e sull’importanza di contribuire a un tale studio – facilitare l’identificazione della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi, inclusa l’ICANS – facilitare la gestione della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi, inclusa l’ICANS, in modo coerente alle linee guida cliniche locali istituzionali e/o nazionali o alle linee guida europee/internazionali vigenti – assicurare un adeguato monitoraggio della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi, inclusa l’ICANS – facilitare la consegna delle informazioni importanti ai pazienti – garantire che le reazioni avverse siano segnalate adeguatamente e in modo appropriato – assicurare, prima del trattamento, che sia disponibile presso la struttura clinica almeno una dose di tocilizumab per ogni paziente. La struttura clinica qualificata deve avere accesso a dosi supplementari di tocilizumab entro 8 ore; nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS – informare del rischio di neoplasia secondaria maligna originata da cellule T.

Programma educazionale per il paziente Per informare e spiegare ai pazienti: – i rischi della CRS e delle reazioni avverse neurologiche gravi, associate a Tecartus – la necessità di riportare immediatamente i sintomi al medico curante – la necessità di rimanere nei pressi della struttura dove Tecartus è stato somministrato per almeno 4 settimane dopo l’infusione di Tecartus – la necessità di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente • Obbligo di condurre attività post-autorizzative Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di definire ulteriormente l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Tecartus in pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (MCL) recidivante o refrattario (r/r) e in pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) r/r, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve condurre e presentare i risultati di uno studio prospettico basato sui dati di registro, in base a un protocollo concordato. MCL: 31 marzo 2043 ALL: 31 dicembre 2042 E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Tecartus in pazienti adulti con MCL recidivante o refrattario e il rapporto beneficio/rischio nelle donne, nei pazienti anziani e in quelli gravemente affetti, il titolare dell’autorizzazione in commercio deve presentare i risultati di uno studio prospettico che ha analizzato l’efficacia e la sicurezza basato sui dati dello stesso registro utilizzato per definire l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Tecartus, in base a un protocollo concordato. 30 aprile 2027 Al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Tecartus in pazienti adulti con ALL r/r, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve condurre e presentare i risultati di uno studio osservazionale prospettico basato sui dati di un registro, secondo un protocollo concordato. 31 dicembre 2027