TECVAYLI

1. Denominazione del medicinale

TECVAYLI 10 mg/mL soluzione iniettabile TECVAYLI 90 mg/mL soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TECVAYLI 10 mg/mL soluzione iniettabile Un flaconcino da 3 mL contiene 30 mg di teclistamab (10 mg/mL). TECVAYLI 90 mg/mL soluzione iniettabile Un flaconcino da 1,7 mL contiene 153 mg di teclistamab (90 mg/mL). Teclistamab è un anticorpo bispecifico umanizzato IgG4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) e i recettori CD3, prodotto in una coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese [Chinese hamster ovary, CHO]) utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino da 3 mL contiene 1,2 mg (0,4 mg/mL) di polisorbato 20. Ogni flaconcino da 1,7 mL contiene 0,68 mg (0,4 mg/mL) di polisorbato 20. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) La soluzione si presenta da incolore a giallo chiaro, con un pH di 5,2 e un’osmolarità di circa 296 mOsm/L (10 mg/mL di soluzione iniettabile) e di circa 357 mOsm/L (90 mg/mL di soluzione iniettabile).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TECVAYLI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario che abbiano ricevuto almeno tre precedenti terapie, compresi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che abbiano evidenziato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con TECVAYLI deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. TECVAYLI deve essere somministrato da un operatore sanitario e da personale medico adeguatamente formato, che abbia a disposizione attrezzature mediche idonee a gestire reazioni severe, tra cui la sindrome da rilascio di citochine (CRS) (vedere paragrafo 4.4).

Posologia Prima di somministrare TECVAYLI secondo lo schema posologico incrementale devono essere somministrati medicinali di premedicazione (vedere di seguito). Lo schema posologico incrementale di TECVAYLI non deve essere somministrato a pazienti con un’infezione attiva (vedere Tabella 3 e paragrafo 4.4). Schema posologico raccomandato Lo schema posologico raccomandato per TECVAYLI è indicato nella Tabella 1. Le dosi raccomandate di TECVAYLI sono iniezioni sottocutanee (s.c.) di 1,5 mg/kg ogni settimana, precedute da dosi graduali di 0,06 mg/kg e 0,3 mg/kg. Nei pazienti che hanno mostrato una risposta completa o migliore per almeno 6 mesi, può essere presa in considerazione la possibilità di ridurre la frequenza della somministrazione della dose di mantenimento a 1,5 mg/kg s.c. ogni due settimane (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con TECVAYLI deve seguire lo schema posologico incrementale illustrato nella Tabella 1, per ridurre l’incidenza e la severità della sindrome da rilascio di citochine. A causa del rischio della sindrome da rilascio di citochine, i pazienti devono essere informati di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e monitorare segni e sintomi ogni giorno per 48 ore dopo la somministrazione delle dosi in accordo con lo schema posologico incrementale di TECVAYLI (vedere paragrafo 4.4). La mancata somministrazione delle dosi raccomandate o la non aderenza allo schema posologico terapeutico, oppure la ripresa della terapia dopo un ritardo nella somministrazione della dose, possono portare a un aumento della frequenza e della severità delle reazioni avverse correlate al meccanismo d’azione, in particolare della sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1. Schema posologico di TECVAYLI Schema posologico Giorno Dosea Tutti i pazienti Schema posologico incrementaleb Giorno 1 Dose incrementale 1 Dose singola s.c. di 0,06 mg/kg Giorno 3c Dose incrementale 2 Dose singola s.c. di 0,3 mg/kg Giorno 5d Prima dose di mantenimento Dose singola s.c. di 1,5 mg/kg Schema posologico settimanaleb Una settimana dopo la prima dose di mantenimento e successivamente ogni settimanae Dosi successive di mantenimento 1,5 mg/kg s.c. una volta alla settimana Pazienti che hanno una risposta completa o migliore per almeno 6 mesi Schema posologico ogni due settimane b Considerare la possibilità di ridurre la frequenza della somministrazione della dose di mantenimento di 1,5 mg/kg s.c. ogni due settimane. a La dose è basata sull’effettivo peso corporeo e deve essere somministrata per via sottocutanea. b Vedere la Tabella 2 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con TECVAYLI dopo ritardi nella somministrazione della dose. c La dose incrementale 2 può essere somministrata da due a sette giorni dopo la dose incrementale 1. d La prima dose di mantenimento può essere somministrata da due a sette giorni dopo la dose incrementale 2. Questa è la prima dose di trattamento completo (1,5 mg/kg). e Mantenere un intervallo minimo di cinque giorni tra le dosi di mantenimento settimanali. Fare riferimento alle Tabelle 9, 10 e 11 per determinare la dose sulla base di intervalli di peso predeterminati (vedere paragrafo 6.6).

Durata del trattamento I pazienti devono essere trattati con TECVAYLI fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Medicinali di premedicazione Al fine di ridurre il rischio di sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) devono essere somministrati medicinali di premedicazione a tutti i pazienti da 1 a 3 ore prima di ogni dose dello schema posologico incrementale di TECVAYLI (vedere Tabella 1) come segue:  corticosteroide (desametasone 16 mg per via orale o endovenosa)  antistaminico (difenidramina 50 mg, o equivalente, per via orale o endovenosa)  antipiretici (paracetamolo da 650 a 1 000 mg, o equivalente, per via orale o endovenosa) La somministrazione di medicinali di premedicazione potrebbe essere necessaria anche prima delle dosi successive di TECVAYLI nei seguenti pazienti:  pazienti che ripetono le dosi dello schema posologico incrementale di TECVAYLI per ritardi nella somministrazione della dose (Tabella 2), oppure  pazienti che hanno sviluppato CRS dopo l’ultima dose somministrata (Tabella 3). Prevenzione della riattivazione dell’herpes zoster Prima di iniziare il trattamento con TECVAYLI si deve valutare la profilassi antivirale per prevenire la riattivazione del virus herpes zoster, in base alle linee guida locali. Ripresa del trattamento con TECVAYLI dopo un ritardo nella somministrazione della dose In caso di ritardo nella somministrazione di una dose di TECVAYLI, si deve riprendere la terapia in base alle raccomandazioni illustrate nella Tabella 2 e successivamente riprendere le somministrazioni di TECVAYLI in accordo allo schema posologico (vedere Tabella 1). I medicinali di premedicazione devono essere somministrati come indicato nella Tabella 2. I pazienti devono essere monitorati di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Tabella 2. Raccomandazioni per riprendere la terapia con TECVAYLI dopo un ritardo nella somministrazione della dose Ultima dose somministrata Durata del ritardo dall'ultima dose somministrata Azione Dose incrementale 1 Più di 1 settimana (>7 giorni) Riprendere lo schema posologico incrementale di TECVAYLI alla dose incrementale 1 (0,06 mg/kg)a . Dose incrementale 2 Da più di 1 settimana a meno di / uguale a 4 settimane (da 8 a ≤28 giorni) Ripetere la dose incrementale 2 (0,3 mg/kg)a e continuare lo schema posologico incrementale di TECVAYLI. Più di 4 settimane (>28 giorni Riprendere lo schema posologico incrementale di TECVAYLI alla dose incrementale 1 (0,06 mg/kg)a .

Qualsiasi dose di mantenimento Da più di 1 settimana a meno di / uguale a 9 settimane (da 8 a ≤63 giorni Continuare TECVAYLI all’ultima dose e schema di mantenimento (1,5 mg/kg una volta alla settimana o 1,5 mg/kg ogni due settimane) Da più di 9 settimane a meno di / uguale a 16 settimane (da 64 a ≤112 giorni Riprendere lo schema posologico di TECVAYLI alla dose incrementale 2 (0,3 mg/kg)a . Più di 16 settimane (>112 giorni) Riprendere lo schema posologico di TECVAYLI alla dose incrementale 1 (0,06 mg/kg)a . a I medicinali di premedicazione devono essere somministrati prima della dose di TECVAYLI e i pazienti devono essere monitorati di conseguenza. Modifiche della dose Il trattamento con TECVAYLI deve essere iniziato in base allo schema posologico incrementale illustrato nella Tabella 1. Non sono raccomandate riduzioni della dose di TECVAYLI. Ritardi nella somministrazione della dose potrebbero essere necessari per gestire le tossicità correlate a TECVAYLI (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con TECVAYLI dopo un ritardo nella somministrazione della dose sono illustrate nella Tabella 2. Le azioni raccomandate in caso di reazioni avverse a seguito della somministrazione di TECVAYLI sono illustrate nella Tabella 3. Tabella 3. Azioni raccomandate in caso di reazioni avverse a seguito della somministrazione di TECVAYLI Reazioni avverse Grado Azioni Sindrome da rilascio di citochinea (vedere paragrafo 4.4) Grado 1  Temperatura ≥38 °Cb  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la reazione avversa non si risolve.  Vedere la Tabella 4 per la gestione della sindrome da rilascio di citochine.  Somministrare i medicinali di premedicazione prima della dose successiva di TECVAYLI.

Grado 2  Temperatura ≥38 °Cb con:  ipotensione responsiva a infusione di liquidi endovena che non richiede vasopressori oppure  fabbisogno di ossigeno con cannula nasale a basso flussoc o a flusso libero (blow-by). Grado 3 (durata: meno di 48 ore)  Temperatura ≥38 °Cb con:  ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina oppure  fabbisogno di ossigeno con cannula nasale ad alto flussoc , maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la reazione avversa non si risolve.  Vedere la Tabella 4 per la gestione della sindrome da rilascio di citochine.  Somministrare i medicinali di premedicazione prima della dose successiva di TECVAYLI.  Monitorare il paziente ogni giorno per 48 ore dopo la dose successiva di TECVAYLI. Informare i pazienti di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria per il monitoraggio quotidiano. Grado 3 (ricorrente o con durata maggiore di 48 ore)  Temperatura ≥38 °Cb con:  ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina oppure  fabbisogno di ossigeno con cannula nasale ad alto flussoc , maschera facciale, maschera non-rebreather o maschera di Venturi. Grado 4  Temperatura ≥38 °Cb con:  ipotensione che richiede più vasopressori (esclusa vasopressina) oppure  fabbisogno di ossigeno a pressione positiva (per es. pressione continua positiva delle vie aeree [CPAP], pressione bilivello positiva delle vie aeree [BiPAP], intubazione e ventilazione meccanica).  Interrompere definitivamente la terapia con TECVAYLI.  Vedere la Tabella 4 per la gestione della sindrome da rilascio di citochine.

Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)d (vedere paragrafo 4.4) Grado 1  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la reazione avversa non si risolve.  Vedere la Tabella 5 per la gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie. Grado 2 Grado 3 (primo episodio)  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la reazione avversa non si risolve.  Vedere la Tabella 5 per la gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie.  Monitorare il paziente ogni giorno per 48 ore dopo la dose successiva di TECVAYLI. Informare i pazienti di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria per il monitoraggio quotidiano. Grado 3 (ricorrente) Grado 4  Interrompere definitivamente la terapia con TECVAYLI.  Vedere la Tabella 5 per la gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie. Infezioni (vedere paragrafo 4.4) Tutti i gradi  Non somministrare lo schema posologico incrementale di TECVAYLI a pazienti con un’infezione attiva. Si può procedere con lo schema posologico incrementale di TECVAYLI non appena l’infezione attiva si sia risolta. Grado 3 Grado 4  Sospendere le successive dosi di mantenimento di TECVAYLI (ovvero, dosi somministrate dopo lo schema posologico incrementale di TECVAYLI) fino a quando l’infezione non migliora al Grado 2 o inferiore.

Tossicità ematologiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5109 /l  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la conta assoluta dei neutrofili sia pari a 0,5109 /L o superiore. Neutropenia febbrile  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la conta assoluta dei neutrofili è 1,0109 /L o superiore e la febbre si risolve. Emoglobina inferiore a 8 g/dL  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando l’emoglobina sia pari o superiore a 8 g/dL. Conta piastrinica inferiore a 25 000/µL Conta piastrinica tra 25 000/µL e 50 000/µL con emorragia  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la conta piastrinica sia pari o superiore a 25 000/µL e non vi sia alcuna evidenza di emorragia. Altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8)e Grado 3 Grado 4  Sospendere la terapia con TECVAYLI fino a quando la reazione avversa scende al Grado 2 o inferiore. a In base alla classificazione della CRS della American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee et al, 2019). b Attribuita a CRS. La febbre potrebbe non presentarsi in concomitanza con ipotensione o ipossia, poiché potrebbe essere mascherata da farmaci quali antipiretici o da terapia anticitochinica (per es. tocilizumab o corticosteroidi). c La cannula nasale a basso flusso eroga ≤6 L/min, la cannula nasale ad alto flusso eroga >6 L/min d In base alla classificazione dell’ICANS dell’ASTCT. e In base alla versione 4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCICTCAE). Popolazioni speciali Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di TECVAYLI nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione TECVAYLI è solo per iniezione sottocutanea.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Sindrome da rilascio di citochine (CRS) I pazienti trattati con TECVAYLI possono sviluppare la sindrome da rilascio di citochine, che può comportare reazioni potenzialmente letali o fatali. I segni e i sintomi clinici della CRS possono comprendere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, febbre, ipossia, brividi, ipotensione, tachicardia, cefalea ed enzimi epatici elevati. Le complicanze della CRS potenzialmente pericolose per la vita possono includere disfunzione cardiaca, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, tossicità neurologiche, insufficienza renale e/o epatica e coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il trattamento con TECVAYLI deve essere avviato seguendo lo schema posologico incrementale, per ridurre il rischio di CRS. Prima di ogni dose dello schema posologico incrementale di TECVAYLI devono essere somministrati medicinali di premedicazione (corticosteroidi, antistaminici e antipiretici) per ridurre il rischio di CRS (vedere paragrafo 4.2). I pazienti sotto riportati devono essere informati di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e devono essere monitorati quotidianamente per 48 ore:  pazienti che ricevono una qualsiasi dose nell’ambito dello schema posologico incrementale di TECVAYLI (per CRS)  pazienti che ricevono TECVAYLI dopo un evento di CRS di grado 2 o superiore. Prima della dose successiva di TECVAYLI, ai pazienti che hanno sviluppato CRS dopo l’ultima dose somministrata, devono essere somministrati medicinali di premedicazione. I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di CRS. Al primo segno di CRS, i pazienti devono essere immediatamente valutati per il ricovero ospedaliero. Deve essere istituito un trattamento con cure di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi, in base alla severità, come indicato nella Tabella 4. In caso di CRS, l’utilizzo di fattori di crescita mieloidi, in particolare il fattore di crescita dei granulociti e dei macrofagi, (GM-CSF), può potenzialmente peggiorare i sintomi della CRS e deve essere evitato. Il trattamento con TECVAYLI deve essere sospeso fino alla risoluzione della CRS, come indicato nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2). Gestione della sindrome da rilascio di citochine La CRS deve essere identificata in base alla presentazione clinica. I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. Se si sospetta CRS, TECVAYLI deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa (vedere Tabella 3). La CRS deve essere gestita secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 4. Si devono somministrare cure di supporto per la CRS (tra cui, a titolo esemplificativo, agent

10 antipiretici, somministrazione di liquidi endovena, vasopressori, ossigenoterapia, ecc.) secondo necessità. Si deve valutare l’esecuzione di esami di laboratorio per escludere segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID), monitorare i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica. Tabella 4. Raccomandazioni per la gestione della sindrome da rilascio di citochine con tocilizumab e corticosteroidi Gradoe Sintomi presenti Tocilizumaba Corticosteroidib Grado 1 Temperatura ≥38 °Cc Da valutare Non applicabile Grado 2 Temperatura ≥38 °Cc con:  ipotensione responsiva ai liquidi endovena che non richiede vasopressori oppure  necessità di ossigeno con cannula nasale a basso flussod o a flusso libero. Somministrare tocilizumabb 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità, se non responsivo ai liquidi per via endovenosa o all’incremento dell’ossigenoterapia. Limitare a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore; massimo 4 dosi totali. Se non si osservano miglioramenti entro 24 ore dall’inizio del trattamento con tocilizumab, somministrare metilprednisolone 1 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno o desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l'uso di corticosteroidi fino a quando l'evento migliora a grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio nell’arco di 3 giorni. Grado 3 Temperatura ≥38 °Cc con:  ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina oppure  necessità di ossigeno con cannula nasale ad alto flussod , maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi Somministrare tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità, se non responsivo ai liquidi per via endovenosa o all’incremento dell’ossigenoterapia. Limitare a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore; massimo 4 dosi totali. Se non si osservano miglioramenti, somministrare metilprednisolone 1 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno o desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l'uso di corticosteroidi fino a quando l'evento migliora a grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio nell’arco di 3 giorni.

Grado 4 Temperatura ≥38 °Cc con:  ipotensione che richiede più vasopressori (esclusa vasopressina) oppure  necessità di ossigeno a pressione positiva (per es. pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP], pressione positiva bilivello delle vie aeree [BiPAP], intubazione e ventilazione meccanica) Somministrare tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1 ora (non superare gli 800 mg). Ripetere il trattamento con tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se non reattivo ai liquidi per via endovenosa o all’incremento dell’ossigenoterapia. Limitare a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore; massimo 4 dosi totali. Come sopra oppure somministrare metilprednisolone 1 000 mg per via endovenosa al giorno per 3 giorni, a discrezione del medico. Se non si osservano miglioramenti o se le condizioni peggiorano, considerare la possibilità di alternare gli immunosoppressorib . a Per i dettagli consultare le informazioni di prescrizione di tocilizumab. b Trattare la CRS non responsiva secondo le linee guida standard. c Attribuita a CRS. La febbre potrebbe non essere sempre presente in concomitanza con ipotensione o ipossia, poiché potrebbe essere mascherata da interventi quali antipiretici o terapia anticitochinica (per es. tocilizumab o corticosteroidi). d La cannula nasale a basso flusso eroga ≤6 L/min, la cannula nasale ad alto flusso eroga >6 l/min. e In base alla classificazione della CRS dell’ASTCT (Lee et al, 2019). Tossicità neurologiche, inclusa ICANS A seguito del trattamento con TECVAYLI si sono verificate tossicità neurologiche severe, potenzialmente letali e letali, tra cui la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). I pazienti devono essere monitorati per segni o sintomi di tossicità neurologiche durante la terapia e trattati tempestivamente. I pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di tossicità neurologica. Al primo segno di tossicità neurologica, tra cui ICANS, i pazienti devono essere immediatamente valutati e trattati in base alla severità. I pazienti che manifestano ICANS di grado 2 o superiore o in caso di prima comparsa di ICANS di grado 3 dopo l’ultima dose assunta di TECVAYLI devono rimanere nelle vicinanze di una struttura sanitaria e devono essere monitorati per i segni e i sintomi ogni giorno per 48 ore. In caso di ICANS e altre tossicità neurologiche il trattamento con TECVAYLI deve essere sospeso come indicato nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2). A causa dei possibili eventi di ICANS, i pazienti devono essere informati di non guidare e di non utilizzare macchinari pesanti durante il trattamento secondo lo schema posologico incrementale con TECVAYLI e per 48 ore dopo aver completato lo schema posologico incrementale di TECVAYLI e in caso di sintomi neurologici di nuova insorgenza (vedere paragrafo 4.7). Gestione delle tossicità neurologiche Al primo segno di tossicità neurologica, tra cui ICANS, valutare la necessità di una visita neurologica. Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. TECVAYLI deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa (vedere Tabella 3). In caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali devono essere adottate misure di terapia intensiva e di supporto. La gestione generale delle tossicità neurologiche (per es. ICANS con o senza CRS concomitante) è riassunta nella Tabella 5.

Tabella 5. Linee guida per la gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Grado Sintomi presentia CRS concomitante In assenza di CRS concomitante Grado 1 Punteggio ICE 7-9b Oppure ridotto livello di coscienzac : si sveglia spontaneamente. Gestione della CRS secondo la Tabella 4. Monitorare i sintomi neurologici e valutare un consulto o una visita neurologica, a discrezione del medico. Monitorare i sintomi neurologici e valutare un consulto o una visita neurologica, a discrezione del medico. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (per es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi epilettiche. Grado 2 Punteggio ICE 3-6b Oppure ridotto livello di coscienzac : si sveglia al suono della voce. Somministrare tocilizumab secondo la Tabella 4 per la gestione della CRS. Se non si osservano miglioramenti dopo l'inizio del trattamento con tocilizumab, somministrare desametasoned 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore, se il paziente non sta già assumendo altri corticosteroidi. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. Somministrare desametasoned 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (per es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi epilettiche. Valutare un consulto neurologico e con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario. Grado 3 Punteggio ICE 0-2b Oppure ridotto livello di coscienzac : si sveglia solo con stimoli tattili oppure crisi convulsivec :  qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente oppure  crisi non-convulsive in base all’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con un intervento oppure aumento della pressione endocranica: edema focale/localizzato all’imaging neurologicoc . Somministrare tocilizumab secondo la Tabella 4 per la gestione della CRS. Inoltre, somministrare desametasoned 10 mg per via endovenosa con la prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. Somministrare desametasoned 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (per es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi epilettiche. Valutare un consulto neurologico e con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario.

Grado 4 Punteggio ICE 0b oppure ridotto livello di coscienza:  paziente non risvegliabile o che richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per svegliarsi oppure  stupor o coma oppure crisi convulsivec :  crisi prolungata potenzialmente letale (>5 min) oppure  ripetute crisi convulsive cliniche o evidenza elettrica delle stesse senza ritorno al valore basale fra l’una e l’altra oppure esiti motoric :  debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi, oppure aumento della pressione intracranica/edema cerebralec , con segni/sintomi quali:  edema cerebrale diffuso all’imaging neurologico oppure  postura decerebrata o decorticata oppure  paralisi del VI nervo cranico oppure  papilledema oppure  triade di Cushing Somministrare tocilizumab secondo la Tabella 4 per la gestione della CRS. Come sopra o valutare la somministrazione di metilprednisolone 1 000 mg al giorno per via endovenosa con la prima dose di tocilizumab e continuare metilprednisolone 1 000 mg al giorno per via endovenosa per 2 o più giorni. Come sopra o valutare la somministrazione di metilprednisolone 1 000 mg al giorno per via endovenosa per 3 giorni; se il paziente migliora, gestire come descritto sopra. Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (per es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Valutare un consulto neurologico e con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario. In caso di aumento della pressione intracranica/edema cerebrale, fare riferimento alle linee guida per la gestione. a La gestione è determinata dall’evento più severo, non attribuibile ad altre cause. b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: Orientamento (orientato su anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Denominazione (nomina 3 oggetti, per es. indica l’orologio, la penna, il bottone = 3 punti); Eseguire i comandi (per es. “mostra 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); e Attenzione (contare a ritroso da 100 a 0 di dieci in dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS Grado 4) = 0 punti. c Non attribuibile ad altre cause. d La somministrazione di desametasone si riferisce a desametasone o equivalente. Infezioni Nei pazienti trattati con TECVAYLI sono state segnalate infezioni severe, potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con TECVAYLI sono state osservate infezioni virali o riattivazioni virali. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione prima e durante la terapia con TECVAYLI e devono essere trattati adeguatamente. La profilassi antimicrobica deve essere somministrata secondo le linee guida locali.

I pazienti con infezione attiva non devono iniziare lo schema posologico incrementale di TECVAYLI. Per le dosi successive, TECVAYLI deve essere sospeso come indicato nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2). La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), che può essere fatale, è stata riportata anche in pazienti in terapia con TECVAYLI. I pazienti devono essere monitorati per qualsiasi nuova insorgenza di segni o sintomi neurologici, o per cambiamenti in quelli pre-esistenti. Se si sospetta la PML, il trattamento con Tecvayli deve essere sospeso ed iniziata un’appropriata valutazione diagnostica. In caso di conferma di PML, TECVAYLI deve essere interrotto. Riattivazione del virus dell’epatite B Nei pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B può verificarsi la riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), in alcuni casi con conseguente epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso. I pazienti con evidenze sierologiche di positività all’HBV devono essere monitorati per segni clinici e di laboratorio che suggeriscano la riattivazione dell’HBV durante il trattamento con TECVAYLI e per almeno sei mesi dopo la conclusione del trattamento con TECVAYLI. Nei pazienti trattati con TECVAYLI che hanno sviluppato la riattivazione dell'HBV il trattamento con TECVAYLI deve essere sospeso come indicato nella Tabella 3 e gestito in base alle linee guida locali (vedere paragrafo 4.2). Ipogammaglobulinemia Nei pazienti trattati con TECVAYLI è stata segnalata ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati durante il trattamento con TECVAYLI. La terapia di somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea è stata utilizzata per trattare l’ipogammaglobulinemia nel 39% dei pazienti. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida locali, che prevedono anche il monitoraggio delle infezioni, la profilassi antibiotica e antivirale, e la somministrazione di terapia sostitutiva con immunoglobuline. Vaccini La risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta quando si assume TECVAYLI. La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con TECVAYLI non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento. Neutropenia Nei pazienti trattati con TECVAYLI sono state segnalate neutropenia e neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8). L’emocromo completo deve essere monitorato al basale e periodicamente durante il trattamento. Le cure di supporto devono essere fornite in accordo alle linee guida standard locali. Nei pazienti che presentano neutropenia devono essere monitorati eventuali segni di infezione. Il trattamento con TECVAYLI deve essere sospeso come indicato nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2).

Flare tumorale È stato riportato un fenomeno di flare tumorale in pazienti trattati con TECVAYLI (vedere sezione 4.8). Le manifestazioni includevano dolore localizzato e sintomi da compressione delle strutture nervose e del midollo spinale, attribuibili a un aumento transitorio del volume tumorale. Il flare tumorale non implica un fallimento terapeutico né rappresenta una progressione tumorale. Si raccomanda il monitoraggio e la valutazione del flare tumorale nei pazienti trattati con TECVAYLI e di gestirli come clinicamente indicato. Eccipienti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Polisorbato Questo medicinale contiene 0,4 mg di polisorbato 20 in ogni mL, equivalente a 1,2 mg nel flaconcino da 3 mL e 0,68 mg nel flaconcino da 1,7 ml. I polisorbati possono provocare reazioni di ipersensibilità.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con TECVAYLI. Il rilascio iniziale di citochine associate all'avvio del trattamento con TECVAYLI potrebbe sopprimere gli enzimi CYP450. Il rischio più alto di interazione è previsto dall’avvio dello schema posologico incrementale di TECVAYLI fino a 7 giorni dopo la prima dose di mantenimento o durante un evento di CRS. Durante questo periodo la tossicità o le concentrazioni del medicinale (per es. ciclosporina) devono essere monitorate nei pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto. La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne Prima di iniziare il trattamento con TECVAYLI deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo la dose finale di TECVAYLI. Negli studi clinici, i pazienti di sesso maschile con una partner in età fertile hanno usato un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per tre mesi dopo l'ultima dose di teclistamab. Gravidanza I dati relativi all’uso di teclistamab in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare i rischi di teclistamab in gravidanza. È noto che le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto, teclistamab, un anticorpo IgG4 umanizzato, può potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. TECVAYLI non è raccomandato durante la gravidanza. TECVAYLI è associato a ipogammaglobulinemia, pertanto deve essere presa in considerazione la misurazione dei livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con TECVAYLI.

Allattamento Non è noto se teclistamab sia escreto nel latte materno umano o animale o se abbia effetti sui neonati allattati al seno o sulla produzione di latte. A causa delle possibili reazioni avverse associate a TECVAYLI nei neonati allattati al seno, le pazienti devono essere informate di non allattare al seno durante il trattamento con TECVAYLI e per almeno cinque mesi dopo avere assunto l'ultima dose. Fertilità Non esistono dati relativi agli effetti di teclistamab sulla fertilità. Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di teclistamab sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TECVAYLI compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi di ICANS, i pazienti che ricevono TECVAYLI sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante e per 48 ore dopo il completamento dello schema posologico incrementale di TECVAYLI, e in caso di nuova insorgenza di eventuali sintomi neurologici (Tabella 1) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse di qualsiasi grado più comuni nei pazienti sono state ipogammaglobulinemia (75%), sindrome da rilascio di citochine (72%), neutropenia (71%), anemia (55%), dolore muscoloscheletrico (52%), stanchezza (41%), trombocitopenia (40%), reazione in sede di iniezione (38%), infezione delle vie respiratorie superiori (37%), linfopenia (35%), diarrea (28%), infezione polmonare (28%), nausea (27%), piressia (27%), cefalea (24%), tosse (24%), stipsi (21%) e dolore (21%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 65% dei pazienti che hanno ricevuto TECVAYLI, tra cui infezione polmonare (16%), COVID-19 (15%), sindrome da rilascio di citochine (8%), sepsi (7%), piressia (5%), dolore muscoloscheletrico (5%), danno renale acuto (4,8%), diarrea (3,0%), cellulite (2,4%), ipossia (2,4%), neutropenia febbrile (2,4%), ed encefalopatia (2,4%). Tabella delle reazioni avverse I dati relativi alla sicurezza di TECVAYLI sono stati valutati nello studio MajesTEC-1, che ha incluso 165 pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto il regime posologico raccomandato di TECVAYLI in monoterapia. La durata mediana del trattamento con TECVAYLI è stata di 8,5 mesi (intervallo: da 0,2 a 24,4 mesi). Nella Tabella 6 sono riassunte le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con TECVAYLI. I dati relativi alla sicurezza di TECVAYLI sono stati valutati includendo tutti i pazienti trattati (N=302), senza che siano state segnalate ulteriori reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6. Reazioni avverse in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con TECVAYLI nello studio MajesTEC-1 alla dose raccomandata in monoterapia Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza (Tutti i gradi) N=165 n (%) Qualsiasi grado Grado 3 o 4 Infezioni ed infestazioni Infezione polmonare Molto comune 46 (28%) 32 (19%) Sepsi2 Comune 13 (7,9%) 11 (6,7%) COVID-193 Molto comune 30 (18%) 20 (12%) Infezione delle vie respiratorie superiori4 Molto comune 61 (37%) 4 (2,4%) Cellulite Comune 7 (4,2%) 5 (3,0%) Infezione delle vie urinarie5,21 Molto comune 23 (14%) 10 (6,1%) Leucoencefalopatia multifocale progressiva21 Non comune 1 (0,6%) 1 (0,6%) Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Flare tumorale22 Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Molto comune 117 (71%) 106 (64%) Neutropenia febbrile Comune 6 (3,6%) 5 (3,0%) Trombocitopenia Molto comune 66 (40%) 35 (21%) Linfopenia Molto comune 57 (35%) 54 (33%) Anemia6 Molto comune 90 (55%) 61 (37%) Leucopenia Molto comune 29 (18%) 12 (7,3%) Ipofibrinogenemia Comune 16 (9,7%) 2 (1.2%) Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochine Molto comune 119 (72%) 1 (0,6%) Ipogammaglobulinemia7 Molto comune 123 (75%) 3 (1,8%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperamilasemia Comune 6 (3,6%) 4 (2,4%) Iperkaliemia Comune 8 (4,8%) 2 (1,2%) Ipercalcemia Molto comune 19 (12%) 5 (3,0%) Iponatremia Comune 13 (7,9%) 8 (4,8%) Ipokaliemia Molto comune 23 (14%) 8 (4,8%) Ipocalcemia Comune 12 (7,3%) 0 Ipofosfatemia Molto comune 20 (12%) 10 (6,1%) Ipoalbuminemia Comune 4 (2,4%) 1 (0,6%) Ipomagnesiemia Molto comune 22 (13%) 0 Appetito ridotto Molto comune 20 (12%) 1 (0,6%) Ipoglicemia21 Comune 4 (2,4%) 0

Patologie del sistema nervoso Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie Comune 5 (3,0%) 0 Encefalopatia8 Comune 16 (9,7%) 0 Neuropatia periferica9 Molto comune 26 (16%) 1 (0,6%) Cefalea Molto comune 39 (24%) 1 (0,6%) Patologie vascolari Emorragia10 Molto comune 20 (12%) 5 (3,0%) Ipertensione11 Molto comune 21 (13%) 9 (5,5%) Ipotensione21 Molto comune 18 (11%) 4 (2,4%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipossia Comune 16 (9,7%) 6 (3,6%) Dispnea12 Molto comune 22 (13%) 3 (1,8%) Tosse13 Molto comune 39 (24%) 0 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune 47 (28%) 6 (3,6%) Vomito Molto comune 21 (13%) 1 (0,6%) Dolore addominale14,21 Molto comune 20 (12%) 2 (1,2%) Nausea Molto comune 45 (27%) 1 (0,6%) Stipsi Molto comune 34 (21%) 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico15 Molto comune 85 (52%) 14 (8,5%) Spasmi muscolari21 Molto comune 17 (10%) 0 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto comune 45 (27%) 1 (0,6%) Reazione in sede di iniezione16 Molto comune 62 (38%) 1 (0,6%) Dolore17 Molto comune 34 (21%) 3 (1,8%) Edema18 Molto comune 23 (14%) 0 Stanchezza19 Molto comune 67 (41%) 5 (3,0%)

Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata Comune 9 (5,5%) 0 Aumento delle transaminasi20 Comune 16 (9,7%) 4 (2,4%) Lipasi aumentata Comune 10 (6,1%) 2 (1,2%) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Molto comune 18 (11%) 3 (1,8%) Gammaglutamiltransfera si aumentata Comune 16 (9,7%) 5 (3,0%) Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Comune 13 (7,9% 2 (1,2%) Rapporto internazionale normalizzato aumentato Comune 10 (6,1%) 2 (1,2%) Gli eventi avversi sono classificati utilizzando la versione MedDRA 24.0. Nota: la tabella include la diagnosi di CRS e ICANS; i sintomi della CRS o ICANS sono esclusi. 1 L’infezione polmonare include polmonite da Enterobacter, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie inferiori, polmonite da Metapneumovirus, polmonite da Pneumocystis jirovecii, infezione polmonare, polmonite da Adenovirus, polmonite batterica, polmonite da Klebsiella, polmonite da Moraxella, polmonite pneumococcica, polmonite da Pseudomonas, polmonite da virus respiratorio sinciziale, polmonite stafilococcica e polmonite virale. 2 La sepsi include batteriemia, sepsi meningococcica, sepsi neutropenica, batteriemia da Pseudomonas, sepsi da Pseudomonas, sepsi e batteriemia stafilococcica. 3 COVID-19 include COVID-19 asintomatica e COVID-19. 4 Le infezioni delle vie respiratorie superiori includono bronchite, nasofaringite, faringite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni batteriche delle vie respiratorie, rinite, infezione da rinovirus, sinusite, tracheite, infezione delle vie respiratorie superiori e infezione virale delle vie respiratorie superiori. 5 Le infezioni del tratto urinario includono cistite, cistite da escherichia, cistite da klebsiella, infezione delle vie urinarie da escherichia, infezione delle vie urinarie e infezione batterica delle vie urinarie. 6 L’anemia include anemia, carenza di ferro e anemia da carenza di ferro. 7 L’ipogammaglobulinemia include pazienti con eventi avversi di ipogammaglobulinemia, ipoglobulinemia, immunoglobuline ridotte e/o pazienti con livelli di laboratorio delle IgG inferiori a 500 mg/dl dopo il trattamento con teclistamab. 8 L’encefalopatia include stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, letargia, compromissione della memoria e sonnolenza. 9 La neuropatia periferica include disestesia, ipoestesia, ipoestesia orale, nevralgia, parestesia, parestesia orale, neuropatia sensitiva periferica e sciatica. 10 L’emorragia include emorragia congiuntivale, epistassi, ematoma, ematuria, emoperitoneo, emorragia emorroidaria, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, emorragia dalla bocca ed ematoma subdurale. 11 L’ipertensione include ipertensione essenziale e ipertensione. 12 La dispnea include insufficienza respiratoria acuta, dispnea e dispnea da sforzo. 13 La tosse include tosse allergica, tosse, tosse produttiva e sindrome della tosse delle vie respiratorie superiori. 14 Il dolore addominale include fastidio addominale, dolore addominale e dolore addominale superiore 15 Il dolore muscoloscheletrico include artralgia, dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo e dolore a un arto. 16 La reazione in sede di iniezione include lividura in sede di iniezione, cellulite in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione e tumefazione in sede di iniezione. 17 Il dolore include dolore all’orecchio, dolore al fianco, dolore all’inguine, dolore toracico non cardiaco, dolore orofaringeo, dolore, dolore alla mandibola/mascella, mal di denti e dolore tumorale. 18 L’edema include edema facciale, sovraccarico di liquidi, edema periferico e tumefazione periferica. 19 La stanchezza include astenia, stanchezza e malessere. 20 L’aumento delle transaminasi include alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata. 21 Nuove reazioni avverse identificate durante il follow-up a lungo termine di MajesTEC-1. 22 Basato su esperienze post-commercializzazion

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da rilascio di citochine Nello studio MajesTEC-1 (N=165) è stata segnalata CRS dopo il trattamento con TECVAYLI nel 72% dei pazienti. Un terzo (33%) dei pazienti ha sviluppato più di un evento di CRS. La maggior parte dei pazienti ha sviluppato CRS dopo la dose incrementale 1 (44%), la dose incrementale 2 (35%) o la dose di mantenimento (24%). Meno del 3% dei pazienti ha sviluppato il primo evento di CRS in seguito a dosi successive di TECVAYLI. Gli eventi di CRS sono stati di grado 1 (50%) e grado 2 (21%) oppure di grado 3 (0,6%). Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 6) dopo la dose più recente, con una durata mediana di 2 giorni (intervallo: da 1 a 9). I segni e i sintomi associati a CRS più frequenti sono stati febbre (72%), ipossia (13%), brividi (12%), ipotensione (12%), tachicardia sinusale (7%), cefalea (7%) ed enzimi epatici elevati (aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi elevate) (3,6% ciascuno). Nello studio MajesTEC-1 sono stati usati tocilizumab, corticosteroidi e tocilizumab in associazione a corticosteroidi per trattare la CRS rispettivamente nel 32%, nell’11% e nel 3% degli eventi di CRS. Tossicità neurologiche, inclusa ICANS Nello studio MajesTEC-1 (N=165) si sono manifestati eventi di tossicità neurologica nel 15% dei pazienti trattati con TECVAYLI. Gli eventi di tossicità neurologica sono stati di grado 1 (8,5%), grado 2 (5,5%) o grado 4 (<1%). L’evento di tossicità neurologica più frequente è stato la cefalea (8%). Sono stati segnalati eventi di ICANS, anche di grado 3 o superiore, negli studi clinici e nel postmarketing. Le manifestazioni cliniche più frequenti di ICANS sono state stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, disgrafia, afasia, aprassia e sonnolenza. L'insorgenza di tossicità neurologica può essere concomitante alla CRS, seguire la risoluzione della CRS o avvenire in assenza di CRS. Il tempo di insorgenzadi ICANS osservato variava da 0 a 21 giorni dopo l’ultima dose di farmaco ricevuta. Immunogenicità Nei pazienti trattati con teclistamab per via sottocutanea in monoterapia (N = 238) nello studio MajesTEC-1 è stata valutata la presenza di anticorpi contro teclistamab utilizzando un dosaggio immunologico basato sull’elettrochemiluminescenza. Un soggetto (0,4%) ha sviluppato anticorpi neutralizzanti contro teclistamab con basso titolo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni La dose massima tollerata di teclistamab non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 6 mg/kg.

Trattamento In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere predisposto immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri anticorpi monoclonali e anticorpi farmaco-coniugati, codice ATC: L01FX24 Meccanismo d’azione Teclistamab è un anticorpo bispecifico umanizzato IgG4-PAA, che ha come bersaglio il recettore CD3 espresso sulla superficie delle cellule T e l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) espresso sulla superficie delle cellule di lignaggio B del mieloma multiplo maligno, nonché delle cellule B mature e delle plasmacellule. Con i suoi doppi siti di legame, teclistamab è in grado di attrarre le cellule T CD3+ in prossimità delle cellule BCMA+ , con conseguente attivazione delle cellule T e successiva lisi e morte delle cellule BCMA+ , mediata dalla perforina secreta e da vari granzimi immagazzinati nelle vescicole secretorie delle cellule T citotossiche. Questo effetto si verifica indipendentemente dalla specificità del recettore delle cellule T o dall’intervento delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe 1 sulla superficie delle cellule che presentano l’antigene. Effetti farmacodinamici Entro il primo mese di trattamento sono stati osservati attivazione delle cellule T, ridistribuzione delle cellule T, riduzione delle cellule B e induzione delle citochine sieriche. Entro un mese di trattamento con teclistamab la maggior parte dei pazienti responder presentava una riduzione del BCMA solubile, mentre una riduzione maggiore del BCMA solubile è stata osservata nei soggetti con risposte a teclistamab significativamente più profonde. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di TECVAYLI in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio di fase 1/2, a braccio singolo, in aperto, multicentrico (MajesTEC-1). Lo studio ha incluso pazienti che avevano già ricevuto almeno tre precedenti terapie, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38. Lo studio ha escluso i pazienti che avevano avuto un ictus o crisi convulsive negli ultimi 6 mesi e i pazienti con un punteggio di validità dell’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) ≥2, leucemia plasmacellulare, noto coinvolgimento attivo del SNC o che avevano evidenziato segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo o malattia autoimmune attiva o anamnesi documentata di malattia autoimmune con l'eccezione di vitiligine, diabete di tipo 1 e precedente tiroidite autoimmune. I pazienti hanno ricevuto dosi graduali iniziali di TECVAYLI di 0,06 mg/kg e 0,3 mg/kg somministrate per via sottocutanea, seguite dalla dose di mantenimento di TECVAYLI di 1,5 mg/kg, somministrata per via sottocutanea una volta alla settimana, fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. I pazienti che hanno mostrato una risposta completa (CR) o migliore per almeno 6 mesi hanno ridotto la frequenza della somministrazione della dose di mantenimento a 1,5 mg/kg per via sottocutanea ogni due settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.2). La durata mediana dell’intervallo tra dose incrementale 1 e dose incrementale 2 è stata di 2,9 giorni (intervallo: 2-7 giorni). La durata mediana dell’intervallo tra dose incrementale 2 e dose di mantenimento iniziale è stata di 3,1 giorni (intervallo: 2-9 giorni). I pazient

22 sono stati ricoverati in ospedale per essere sottoposti a monitoraggio per almeno 48 ore dopo la somministrazione di ciascuna dose dello schema posologico incrementale di TECVAYLI. Nello studio di efficacia sono stati trattati 165 pazienti. L’età mediana era di 64 anni (intervallo: 3384 anni); il 15% dei soggetti aveva un’età ≥75 anni; il 58% era di sesso maschile; l’81% era bianco, il 13% era nero e il 2% era asiatico. Secondo il Sistema internazionale di stadiazione (ISS), al momento dell’ingresso nello studio il 52% dei pazienti era in stadio I, il 35% in stadio II e il 12% in stadio III. Era presente citogenetica ad alto rischio (presenza di del(17p), t(4; 14) o t(14; 16)) nel 26% dei pazienti). Il 17% dei pazienti presentava plasmocitomi extramidollari. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di mieloma multiplo all’arruolamento nello studio è stato di 6 anni (intervallo: 0,8-22,7 anni). Il numero mediano di terapie precedenti era 5 (intervallo: 2-14); il 23% dei pazienti aveva ricevuto 3 terapie precedenti. L’82% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e il 4,8% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto allogenico. Il 78% dei pazienti era triplo refrattario (refrattario a inibitori del proteasoma, un agente immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38). I risultati di efficacia si basano sul tasso di risposta complessiva, determinato dal Comitato di revisione indipendente (IRC) utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) del 2016 (vedere Tabelle 7). Tabella 7. Risultati di efficacia dello studio MajesTEC-1 Tutti i pazienti trattati (N=165) Tasso di risposta complessiva (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n(%) 104 (63,0%) IC al 95% (%) (55,2%; 70,4%) Risposta completa stringente (sCR) 54 (32,7%) Risposta completa (CR) 11 (6,7%) Risposta parziale molto buona (VGPR) 32 (19,4%) Risposta parziale (PR) 7 (4,2%) Durata della risposta (DOR) (mesi) Numero di responder DOR (mesi): Mediana (IC al 95%) 104 18,4 (14,9, NS)1 Tempo alla prima risposta (mesi) Numero di responder Mediana Intervallo 104 1,2 (0,2; 5,5) Tasso di negatività per MRD2 in tutti i pazienti trattati, n (%) [N=165] 44 (26,7%) IC al 95% (%) (20,1%, 34,1%) Tasso di negatività per MRD2,3 nei pazienti che hanno ottenuto una CR o una sCR, n (%) [N=65] 30 (46,2%) IC al 95% (%) (33,7%, 59,0%) 1 NS=non stimabile. 2 Tasso di negatività per MRD (minimal residual disease, malattia minima residua) definito come la percentuale di partecipanti che ha raggiunto lo stato MRD-negativo (a 10-5 ) in qualsiasi momento temporale dopo la dose iniziale e prima della progressione della malattia (PD) o della terapia antimieloma successiva. 3 Sono considerate solo le valutazioni della MRD (soglia del test 10-5 ) effettuate entro 3 mesi dall’ottenimento di una CR/sCR fino a decesso/progressione/terapia successiva (esclusiva). I risultati di un’analisi aggiornata sull’efficacia dopo un follow-up mediano di 30,6 mesi nella popolazione responder (n=104) hanno mostrato una proporzione più alta di pazienti con CR (7,3%) e sCR (38,8%) rispetto all’analisi primaria. Anche i tassi di negatività per MRD sono aumentati in tutti i pazienti trattati (29,1%) e nei pazienti che hanno raggiunto una CR o sCR (51,3%). La DOR mediana era di 24,0 (17,0, NE) mesi.

La durata mediana del follow-up nei pazienti che sono passati alla dose di mantenimento di 1,5 mg/kg ogni due settimane per via sottocutanea è stata di 12,6 mesi (intervallo: da 1,0 a 24,7 mesi). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TECVAYLI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Teclistamab ha evidenziato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo la somministrazione sottocute, in un intervallo di dosaggio da 0,08 mg/kg a 3 mg/kg (da 0,05 a 2,0 volte la dose raccomandata). Il 90% dell'esposizione allo stato stazionario è stato raggiunto dopo 12 dosi di mantenimento settimanali. Il tasso di accumulo medio di teclistamab tra la prima e la 13a dose di mantenimento settimanale di 1,5 mg/kg è stato di 4,2 volte per Cmax, 4,1 volte per Ctrough, e 5,3 volte per l'AUCtau. La Cmax, Cvalle e AUCtau di teclistamab sono illustrati nella Tabella 8. Tabella 8. Parametri farmacocinetici di teclistamab alla 13 a dose settimanale di mantenimento raccomandata (1,5 mg/kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio MajesTEC-1 Parametri farmacocinetici Teclistamab Media geometrica (CV%) Cmax (µg/mL) 23,8 (55%) Cvalle (µg/mL) 21,1 (63%) AUCtau (µg·h/mL) 3 838 (57%) Cmax = concentrazione massima di teclistamab osservata nel siero; Cvalle = concentrazione sierica di teclistamab osservata prima della dose successiva; CV= coefficiente di variazione geometrica; AUCtau = Area sotto la curva concentrazionetempo nell’intervallo di somministrazione settimanale Assorbimento La biodisponibilità media dopo la somministrazione sottocutanea di teclistamab è stata del 72%. Il Tmax mediano (intervallo) di teclistamab dopo la prima e la 13a dose di mantenimento settimanale è stato rispettivamente di 139 (da 19 a 168) ore e 72 (da 24 a 168) ore. Distribuzione Il volume di distribuzione medio è stato di 5,63 L (29% CV [coefficiente di variazione]). Eliminazione La clearance di teclistamab si riduce nel tempo, con una riduzione massima media (CV%) dal basale alla 13a dose di mantenimento settimanale del 40,8% (56%). La media geometrica (CV%) della clearance è di 0,427 L/die (64%) alla 13a dose di mantenimento settimanale. Si prevede che i pazienti che interrompono teclistamab dopo la 13a dose di mantenimento settimanale presentino una riduzione del 50% della Cmax nella concentrazione di teclistamab a un tempo mediano (dal 5° al 95° percentile) di 15 (da 7 a 33) giorni dopo il Tmax e una riduzione del 97% della Cmax nella concentrazione di teclistamab a un tempo mediano di 69 (da 32 a 163) giorni dopo il Tmax.

L’analisi farmacocinetica di popolazione (in base allo studio MajesTEC-1) ha indicato che il BCMA solubile non ha influito sulle concentrazioni sieriche di teclistamab. Popolazioni speciali La farmacocinetica di TECVAYLI in pazienti pediatrici di età fino a 17 anni non è stata studiata. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che l’età (tra 24 e 84 anni) e il sesso non influenzano la farmacocinetica di teclistamab. Compromissione renale Non è stato condotto alcuno studio formale di TECVAYLI in pazienti con compromissione renale. I risultati delle analisi farmacocinetiche indicano che una compromissione renale lieve (60 mL/min/1,73 m2 ≤ velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <90 mL/min/1,73 m2 ) o una compromissione renale moderata (30 mL/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 mL/min/1,73 m2 ) non influenzano significativamente la farmacocinetica di teclistamab. Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione renale severa. Compromissione epatica Non è stato condotto alcuno studio formale di TECVAYLI in pazienti con compromissione epatica. I risultati delle analisi farmacocinetiche indicano che una compromissione epatica lieve (bilirubina totale da >1 a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] a prescindere dai valori di aspartato aminotransferasi [AST], oppure bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN) non influenza significativamente la farmacocinetica di teclistamab. Non esistono dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica moderata o severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico di teclistamab. Tossicologia della riproduzione e fertilità Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di teclistamab sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale. Nello studio di tossicità a dosi ripetute di 5 settimane in scimmie cynomolgus non sono emersi effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili a dosi fino a 30 mg/kg/settimana (circa 22 volte la dose massima raccomandata per l'uomo, sulla base dell’esposizione AUC) per via endovenosa per cinque settimane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

EDTA sale disodico diidrato Acido acetico glaciale Polisorbato 20 (E432) Sodio acetato triidrato Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabil

25

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto 2 anni Siringa preparata Le siringhe preparate devono essere somministrate immediatamente. Se non è possibile la somministrazione immediata, i tempi di conservazione per l’uso della siringa preparata non devono superare le 20 ore a 2°C – 8°C o a temperatura ambiente (15°C – 30°C). In caso di mancato utilizzo, gettare dopo 20 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

3 mL di soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo in elastomero e sigillo di alluminio con una capsula di chiusura flip-off contenente 30 mg di teclistamab (10 mg/mL). Confezione da 1 flaconcino. 1,7 mL di soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomero e sigillo di alluminio con una capsula di chiusura flip-off contenente 153 mg di teclistamab (90 mg/mL). Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

È molto importante seguire scrupolosamente le istruzioni per la preparazione e la somministrazione fornite in questo paragrafo per ridurre al minimo possibili errori di dosaggio con i flaconcini di TECVAYLI 10 mg/mL e TECVAYLI 90 mg/mL. TECVAYLI deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea. Non somministrare TECVAYLI per via endovenosa. TECVAYLI deve essere somministrato da un operatore sanitario e/o da personale medico adeguatamente formato e avente a disposizione attrezzature mediche appropriate per gestire reazioni gravi, tra cui la sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4). I flaconcini di TECVAYLI 10 mg/mL e TECVAYLI 90 mg/mL sono esclusivamente monouso. I flaconcini di TECVAYLI di concentrazione diversa non devono essere combinati per ottenere la dose di mantenimento. Per la preparazione e la somministrazione di TECVAYLI è necessario utilizzare una tecnica asettica. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigent

Preparazione di TECVAYLI  Verificare la dose prescritta per ogni iniezione di TECVAYLI. Al fine di ridurre al minimo gli errori, utilizzare le seguenti tabelle per preparare l’iniezione di TECVAYLI. o Utilizzare la Tabella 9 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose incrementale 1 utilizzando il flaconcino di TECVAYLI 10 mg/mL. Tabella 9. Volumi di iniezione di TECVAYLI (10 mg/mL) per la dose incrementale 1 (0,06 mg/kg) Dose incrementale 1 (0,06 mg/kg) Peso corporeo (kg) Dose totale (mg) Volume di iniezione (mL) Numero di flaconcini (1 flaconcino=3 mL) 35-39 2,2 0,22 1 40-44 2,5 0,25 1 45-49 2,8 0,28 1 50-59 3,3 0,33 1 60-69 3,9 0,39 1 70-79 4,5 0,45 1 80-89 5,1 0,51 1 90-99 5,7 0,57 1 100-109 6,3 0,63 1 110-119 6,9 0,69 1 120-129 7,5 0,75 1 130-139 8,1 0,81 1 140-149 8,7 0,87 1 150-160 9,3 0,93 1 o Utilizzare la Tabella 10 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose incrementale 2 utilizzando il flaconcino di TECVAYLI 10 mg/mL. Tabella 10. Volumi di iniezione di TECVAYLI (10 mg/mL) per la dose incrementale 2 (0,3 mg/kg) Dose incrementale 2 (0,3 mg/kg) Peso corporeo (kg) Dose totale (mg) Volume di iniezione (mL) Numero di flaconcini (1 flaconcino=3 mL) 35-39 11 1,1 1 40-44 13 1,3 1 45-49 14 1,4 1 50-59 16 1,6 1 60-69 19 1,9 1 70-79 22 2,2 1 80-89 25 2,5 1 90-99 28 2,8 1 100-109 31 3,1 2 110-119 34 3,4 2 120-129 37 3,7 2 130-139 40 4,0 2 140-149 43 4,3 2 150-160 47 4,7 2 o Utilizzare la Tabella 11 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di mantenimento utilizzando il flaconcino di TECVAYLI 90 mg/mL.

Tabella 11. Volumi di iniezione di TECVAYLI (90 mg/mL) per la dose di mantenimento (1,5 mg/kg) Dose di mantenimento (1,5 mg/kg) Peso corporeo (kg) Dose totale (mg) Volume di iniezione (mL) Numero di flaconcini (1 flaconcino=1,7 mL) 35-39 56 0,62 1 40-44 63 0,70 1 45-49 70 0,78 1 50-59 82 0,91 1 60-69 99 1,1 1 70-79 108 1,2 1 80-89 126 1,4 1 90-99 144 1,6 1 100-109 153 1,7 1 110-119 171 1,9 2 120-129 189 2,1 2 130-139 198 2,2 2 140-149 216 2,4 2 150-160 234 2,6 2  Estrarre dal frigorifero (2 °C – 8 °C) il flaconcino di TECVAYLI appropriato e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (15 °C - 30 °C), come necessario, per almeno 15 minuti. Non riscaldare TECVAYLI in alcun altro modo.  Una volta raggiunta la temperatura ambiente, ruotare delicatamente il flaconcino per circa 10 secondi per miscelare. Non agitare.  Aspirare il volume necessario per l’iniezione di TECVAYLI dal/i flaconcino/i in una siringa di dimensioni adeguate utilizzando un ago di trasferimento. o Il volume di ciascuna iniezione non deve superare 2,0 mL. Suddividere le dosi che richiedono più di 2,0 mL in parti uguali in diverse siringhe.  TECVAYLI è compatibile con aghi per iniezione di acciaio inossidabile e siringhe di polipropilene e policarbonato.  Sostituire l’ago di trasferimento con un ago per iniezioni di dimensioni adeguate.  Ispezionare visivamente TECVAYLI per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore prima della somministrazione. Non usare la soluzione se appare di colore alterato, torbida o se contiene particelle estranee. o TECVAYLI è una soluzione iniettabile da incolore a giallo chiaro. Somministrazione di TECVAYLI  Iniettare il volume necessario di TECVAYLI nel tessuto sottocutaneo dell’addome (sede di iniezione preferibile). In alternativa, TECVAYLI può essere iniettato nel tessuto sottocutaneo di altre zone (per es. la coscia). Se sono necessarie più iniezioni, le iniezioni di TECVAYLI devono essere ad almeno 2 cm di distanza.  Non iniettare in zone con tatuaggi o cicatrici o dove la pelle è arrossata, presenta ematomi, è dura o non intatta.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgi

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/22/1675/001 (10 mg/mL) EU/1/22/1675/002 (90 mg/mL)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 agosto 2022 Data del rinnovo più recente: 13 giugno 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POSTAUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Janssen Sciences Ireland UC Barnahely, Ringaskiddy, Co. Cork Irlanda Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Paesi Bassi Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2

31 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).  Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ogni Stato membro in cui TECVAYLI è commercializzato, tutti i pazienti (o le persone che se ne prendono cura) che si prevede utilizzeranno TECVAYLI abbiano a disposizione/ricevano la scheda per il paziente che illustra e spiega i rischi di CRS e di tossicità neurologoca, inclusa ICANS. La scheda per il paziente include anche un messaggio di avvertimento per gli operatori sanitari che hanno in cura il paziente che sta ricevendo teclistamab. La scheda per il paziente deve includere i seguenti messaggi chiave:  descrizione dei principali segni e sintomi della CRS e di tossicità neurologoca, inclusa ICANS;  descrizione dei casi in cui è necessario rivolgersi con urgenza a un medico per chiedere aiuto qualora dovessero insorgere segni e sintomi di CRS e di tossicità neurologoca, inclusa ICANS;  dati di contatto del medico prescrittore. E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto, ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di confermare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza di teclistamab come monoterapia nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, che hanno ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti CD38, e nei quali si è verificata una progressione della malattia con l'ultima terapia, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i risultati dello studio 64007957MMY3001, uno studio di fase 3, randomizzato, che confronta teclistamab in associazione a daratumumab s.c. rispetto a daratumumab s.c., pomalidomide e desametasone (DPd) o daratumumab s.c., bortezomib e desametasone (DVd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. marzo 2028