TEIZEILD

1. Denominazione del medicinale

Teizeild 1 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di teplizumab.

Ogni flaconcino contiene 2 mg di teplizumab in 2 mL di concentrato (2 mg/2 mL).

Teplizumab è un anticorpo monoclonale (IgG1 kappa umanizzato) prodotto in cellule ovariche di

criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 7,45 mg di sodio e 0,10 mg di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione trasparente, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Teizeild è indicato per ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1 (T1D) allo stadio 3 in pazienti adulti

e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Teizeild deve essere somministrato da un operatore sanitario con accesso a un adeguato supporto

medico per gestire potenziali reazioni avverse gravi.

Valutazione di laboratorio e vaccinazione prima dell’inizio

• Prima di iniziare Teizeild, è necessario eseguire emocromo completo e valutazione degli enzimi

• L’uso di Teizeild non è raccomandato in pazienti con (vedere paragrafo 4.4):

o Conta linfocitaria inferiore a 1,0 x 109 linfociti/L

o Emoglobina inferiore a 100 g/L

o Conta piastrinica inferiore a 100 x 109 piastrine/L

o Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,5 x 109 neutrofili/L

o Livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST)

superiori a 2 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o

bilirubina superiore a 1,5 volte l’ULN

o Evidenza clinica o di laboratorio di infezione acuta da virus di Epstein-Barr (EBV) o

o Infezione grave attiva o infezione cronica attiva ad esclusione delle infezioni cutanee

• Tutte le vaccinazioni relative alla fascia d’età devono essere somministrate prima di iniziare

Teizeild (vedere il paragrafo 4.4 per una guida dettagliata).

Il pretrattamento deve essere utilizzato prima dell’infusione di Teizeild per i primi 5 giorni di

somministrazione con: (1) un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS) o paracetamolo,

(2) un antistaminico e/o (3) potrebbe essere considerato l’uso di un antiemetico (vedere paragrafo 4.4).

Dosi aggiuntive di pretrattamento devono essere somministrate se necessario.

Teizeild deve essere somministrato mediante infusione endovenosa (per un minimo di 30 minuti),

utilizzando un dosaggio basato sulla superficie corporea (BSA), una volta al giorno per 14 giorni

consecutivi, come segue:

• Giorno 1: 65 microgrammi/m2

• Giorno 2: 125 microgrammi/m2

• Giorno 3: 250 microgrammi/m2

• Giorno 4: 500 microgrammi/m2

• Giorni da 5 a 14: 1 030 microgrammi/m2

Se viene saltata un’infusione di Teizeild programmata, riprendere la somministrazione di tutte le dosi

rimanenti in giorni consecutivi per completare il ciclo di trattamento di 14 giorni.

Interruzione del trattamento

L’interruzione temporanea del trattamento può rendersi necessaria in ragione della gravità delle

anomalie di laboratorio. In base al giudizio clinico, il trattamento deve essere sospeso se la conta

piastrinica, la conta dei neutrofili o il livello di emoglobina diminuiscono in modo significativo.

L’interruzione del trattamento non deve superare i 3 giorni. La somministrazione può essere ripresa

somministrando tutte le dosi rimanenti in giorni consecutivi per completare il ciclo di trattamento di

14 giorni (per es. se la somministrazione viene saltata nei Giorni 4 e 5, la somministrazione può

riprendere il Giorno 6 con il livello di somministrazione specificato per il Giorno 4).

Il trattamento dovrebbe essere interrotto permanentemente in caso di:

Livelli elevati di enzimi epatici (ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma) o

bilirubina superiore a 3 volte ULN,

• Linfopenia grave prolungata (< 0,5 x 109 linfociti/L per 1 settimana o più)

• Riduzione della conta piastrinica, della conta dei neutrofili o dei livelli di emoglobina per 3 giorni

consecutivi, clinicamente rilevante (a giudizio del medico basato sui dati individuali del paziente)

• Sviluppo di un'infezione grave

Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

Gli studi clinici non includevano pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione basata sulla BSA è necessaria per normalizzare l’esposizione di Teizeild a tutto il

peso corporeo (vedere Posologia e paragrafo 5.2).

La sicurezza e l’efficacia di Teizeild nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Teizeild deve essere somministrato mediante infusione endovenosa per un minimo di 30 minuti.

Due dosi non devono essere somministrate lo stesso giorno.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

e alla fine del foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) è stata osservata in studi

clinici su pazienti trattati con teplizumab durante il periodo di trattamento e fino a 28 giorni dopo

l’ultima somministrazione (vedere paragrafo 4.8). I sintomi della CRS includevano febbre, nausea,

stanchezza, cefalea, mialgia, artralgia, aumento dell’ALT, aumento dell’AST e aumento della

bilirubina totale. Questi sintomi si sono generalmente verificati durante i primi 5 giorni di trattamento

(vedere paragrafo 4.8).

Per mitigare la CRS:

• Devono essere somministrati antipiretici, antistaminici e/o antiemetici prima del trattamento

(vedere paragrafo 4.2).

• Devono essere monitorati gli enzimi epatici e la bilirubina durante il trattamento, più

frequentemente entro la prima settimana. Interrompere la terapia nei pazienti che sviluppano

livelli elevati di ALT o AST oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina

oltre 3 volte l’ULN.

• I sintomi della CRS devono essere trattati con antipiretici, antistaminici e/o antiemetici. Se si

sviluppa una CRS grave, è necessario considerata la sospensione temporanea della dose per 1-

2 giorni (e devono essere somministrate le dosi rimanenti per completare i cicli completi 14

giorni in giorni consecutivi). Se la CRS non migliora o se la CSR si ripresenta nonostante la

pausa, può essere necessaria l’interruzione del trattamento.

Nei pazienti trattati con Teizeild si sono verificate infezioni batteriche e virali, tra cui gastroenterite,

cellulite, infezione polmonare, ascesso, sepsi (vedere paragrafo 4.8). L’uso di Teizeild non è

raccomandato in pazienti con infezione grave attiva o infezione cronica diversa dalle infezioni cutanee

localizzate. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione

durante e dopo il trattamento. Se si sviluppa un’infezione grave, trattare in modo appropriato e

Teizeild deve essere interrotto.

In studi clinici, il 75% dei pazienti trattati con Teizeild ha sviluppato linfopenia. Per la maggior parte

dei pazienti che hanno manifestato linfopenia, i livelli linfocitari hanno iniziato a risalire dopo il

quinto giorno di trattamento e sono tornati ai valori pretrattamento entro due settimane dopo il

completamento della terapia e senza interruzione della dose (vedere paragrafo 4.8).

La conta dei globuli bianchi deve essere monitorata durante il periodo di trattamento. In caso di

linfopenia grave prolungata (< 0,5 x 109 cellule/L della durata di 1 settimana o più), il trattamento deve

essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

Nei pazienti trattati con Teizeild si sono verificate reazioni di ipersensibilità acuta, tra cui malattia da

siero, angioedema, orticaria, eruzione cutanea, vomito e broncospasmo. Si sono verificate in almeno

un paziente reazioni cutanee generalizzate e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni

di ipersensibilità, devono essere trattate tempestivamente e l’uso di Teizeild deve essere sospeso.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi-attenuati in pazienti trattati con Teizeild non è stata

studiata. Inoltre, Teizeild può interferire con la risposta immunitaria alla vaccinazione e ridurre

l’efficacia del vaccino.

• Tutte le vaccinazioni previste per fascia d'età prima di iniziare Teizeild devono essere

somministrate (vedere paragrafo 4.2).

• Vaccini inattivati o a mRNA non sono raccomandati nelle 2 settimane precedenti al

trattamento, durante il trattamento o fino a 6 settimane dopo il completamento del trattamento.

• Vaccini vivi-attenuati non sono raccomandati nelle 8 settimane precedenti l’inizio del

trattamento, durante il trattamento o fino a 52 settimane dopo il completamento del

Monitoraggio del glucosio

È necessario monitorare la glicemia così come i segni e sintomi di ipoglicemia o iperglicemia e

gestire il diabete, secondo le attuali linee guida della pratica clinica.

I pazienti non devono manifestare diabete di tipo 2 (T2D) o disglicemia secondaria correlata a una

condizione diversa dal T1D (ad esempio diabete secondario associato a farmaci o interventi chirurgici,

Strumenti educazionali/di sicurezza

Gli operatori sanitari coinvolti nella gestione dei pazienti trattati con Teizeild devono conoscere le

guide disponibili per l’uso sicuro di questo medicinale e informare i pazienti sui potenziali rischi

associati all’uso di Teizeild.

• Guida per la minimizzazione del rischio per gli operatori sanitari: Guida per gli operatori sanitari

• Guida per la minimizzazione del rischio per i pazienti: Guida per il paziente – da fornire ai

pazienti da parte degli operatori sanitari

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente

“senza sodio”. Teizeild è somministrato in soluzione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% (vedere

Questo prodotto medicinale contiene 0,10 mg di polisorbato 80 in ciascun flaconcino, equivalenti a

0,05 mg/mL. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione tra farmaci.

Teizeild deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente

farmaci associati a significative anomalie epatiche, citopenie e altri immunomodulatori.

Con Teizeild può verificarsi la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da un lieve e transitorio

aumento delle concentrazioni di IL-6.

Non si prevede che Teizeild presenti alcuna interazione farmaco-farmaco rilevante mediata dal

Teizeild può interferire con la risposta immunitaria alla vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con

teplizumab e per 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento. Teizeild non è raccomandato in donne

in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Non sono disponibili dati sull’uso di teplizumab in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno

mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Teizeild non è raccomandato durante la

Non è noto se teplizumab sia escreto nel latte materno. I dati tossicologici negli animali suggeriscono

l’escrezione di teplizumab nel latte di topi in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i

neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il

trattamento con Teizeild e per 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento.

Non sono disponibili dati clinici per teplizumab sugli effetti sulla fertilità. La fertilità e le prestazioni

riproduttive non sono state influenzate nei topi di sesso femminile e maschile trattati con un anticorpo

CD3 antimurino surrogato (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teizeild altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stata segnalata

stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state linfopenia (75%), leucopenia (58%),

neutropenia (37%) ed eruzione cutanea (36%). La reazione avversa grave più frequente è stata la

sindrome da rilascio di citochine (0,9%). Altre reazioni avverse gravi includevano aumento

dell’alanina aminotransferasi (0,2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (0,2%), linfopenia

(0,2%), neutropenia (0,2%) e infezione (0,2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che si verificano in pazienti nell’analisi di sicurezza aggregata degli studi clinici e

nel contesto post-commercializzazione sono mostrate nella Tabella 1 secondo la Classificazione per

Sistemi e Organi MedDRA, presentate per categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da

≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto rara

(<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di

Tabella 1. Reazioni avverse

sistemi e organi

Molto comune Comune Non comune Non nota

Infezioni ed infestazioni Infezioni1

del virus di

Patologie del sistema

Patologie del sistema

Patologie del sistema

Patologie gastrointestinali Vomito, Nausea

Patologie della cute e del

Patologie generali e

condizioni relative alla

sede di somministrazione

Stanchezza Brividi Dolore,

Riferito come grave – vedere “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Nello studio TN-10, la CRS è stata segnalata nel 2% dei pazienti trattati con Teizeild.

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche, il 6% dei pazienti trattati con Teizeild ha sviluppato la

CRS. Nel 14% di questi pazienti, la CRS è stata segnalata come grave (vedere paragrafo 4.4). Gli

aumenti delle transaminasi epatiche sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con

Teizeild che hanno manifestato la CRS.

Nello studio TN-10, infezioni gravi (cellulite, gastroenterite, infezione polmonare, ferita infetta) sono

state segnalate nel 9% dei pazienti trattati con Teizeild.

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche sono state segnalate infezioni gravi nel 3,1% dei pazienti

trattati con Teizeild, tra cui gastroenterite, cellulite, infezione polmonare, ascesso, sepsi e

Nello studio TN-10, la linfopenia è stata segnalata nel 73% dei pazienti trattati con Teizeild. Il nadir

medio della conta linfocitaria si è verificato il giorno 5 del trattamento, con recupero e ritorno al basale

entro la settimana 6 (vedere paragrafo 4.4).

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche, la linfopenia grave (< 0,5 x 10

9 cellule/L) della durata di 1

settimana o più si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con Teizeild e lo 0,5% dei pazienti ha

interrotto definitivamente il trattamento a causa della linfopenia.

Eruzione cutanea e reazioni da ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità sono state segnalate con Teizeild nello studio TN-10. La malattia da siero

è stata osservata nel 2% dei pazienti trattati con Teizeild.

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche su pazienti:

• È stata osservata anafilassi (con ipossia e broncospasmo) in un paziente trattato con Teizeild che è

stato ricoverato in ospedale.

• È stato osservato angioedema (periorbitale e facciale) nello 0,2% dei pazienti trattati con Teizeild.

• L’1,2% dei pazienti trattati con Teizeild ha segnalato edema periferico e generalizzato.

• L’eruzione cutanea è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati con Teizeild. Lo 0,3% dei

pazienti trattati con Teizeild ha manifestato una grave eruzione cutanea.

• L’orticaria è stata segnalata nel 2,7% dei pazienti trattati con Teizeild.

• L’ipersensibilità è stata segnalata nell’1% dei pazienti trattati con Teizeild. Meno dello 0,1% dei

pazienti trattati con Teizeild presentava una reazione di ipersensibilità grave.

Riduzione dell’emoglobina e trombocitopenia

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche, è stata segnalata una riduzione dell’emoglobina nel 23%

dei pazienti trattati con Teizeild e la trombocitopenia è stata segnalata nel 17% dei pazienti trattati con

Teizeild; il recupero si è verificato entro 2-4 settimane di trattamento. Negli studi clinici, l’1,2% dei

pazienti trattati con Teizeild ha interrotto il trattamento a causa di emoglobina inferiore a 85 g/L (o

una riduzione superiore a 20 g/L a un valore inferiore a 100 g/L) e l’1% ha interrotto Teizeild a causa

della conta piastrinica inferiore a 50 x 10

Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina

Sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina nei pazienti trattati con Teizeild, sia

nel contesto della CRS sia nei pazienti senza CRS. All’analisi di laboratorio, il 7,8% dei pazienti

trattati con Teizeild ha manifestato un picco di ALT superiore a 3 volte l’ULN. Per l’AST, il 5,3% dei

pazienti trattati con Teizeild ha manifestato un picco di AST superiore a 3 volte l’ULN, l’1,7%

superiore a 4 volte l’ULN e il 2,3% superiore a 5 volte l’ULN. La maggior parte degli aumenti degli

enzimi epatici è stata transitoria e si è risolta 1-2 settimane dopo il trattamento.

L’incidenza osservata di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e dalla

specificità del saggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi

dell’incidenza di anticorpi anti-farmaco negli studi descritti di seguito con l’incidenza di anticorpi

anti-farmaco in altri studi.

Nello studio controllato con placebo in pazienti di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2

(studio TN-10) (vedere paragrafo 5.1), circa il 57% dei pazienti trattati con Teizeild ha sviluppato

anticorpi anti-teplizumab emergenti dal trattamento, il 46% dei quali ha sviluppato anticorpi

Sulla base dei dati disponibili, non è possibile trarre conclusioni definitive per caratterizzare gli effetti

degli ADA sulla farmacocinetica, sulla farmacodinamica o sull’efficacia di Teizeild.

I dati di immunogenicità nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono stati stabiliti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio con teplizumab.

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Teizeild. In caso di sovradosaggio, il

paziente deve essere monitorato per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e

devono essere prese immediatamente tutte le misure adeguate. Deve essere applicato il giudizio

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci nel diabete, codice ATC: A10XX01

Teplizumab si lega a CD3 (un antigene di superficie cellulare presente sui linfociti T) e ritarda la

progressione della malattia nei pazienti con T1D allo stadio 2. Il meccanismo può comportare una

segnalazione da agonista parziale che porta alla disattivazione dei linfociti T CD8+ autoreattivi e

riduce la distruzione immuno-mediata delle cellule beta pancreatiche. Teplizumab porta a un aumento

della percentuale di linfociti T regolatori e di linfociti T CD8+ con segni di esaurimento nel sangue

Studi clinici hanno dimostrato che teplizumab si lega alle molecole CD3 sulla superficie dei linfociti T

CD4+ e CD8+ durante il trattamento, con l’internalizzazione del complesso teplizumab/CD3 dalla

superficie dei linfociti T. Gli effetti farmacodinamici includono linfopenia transitoria con una

riduzione dei linfociti T circolanti con un nadir il 5° giorno di somministrazione, durante un ciclo di

14 giorni di trattamento con teplizumab (vedere paragrafo 4.4). La relazione esposizione-risposta a

teplizumab e il tempo della risposta farmacodinamica per la sicurezza e l’efficacia di teplizumab non

sono stati completamente caratterizzati.

Popolazione di pazienti target

Teplizumab è indicato nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con diagnosi di

T1D allo stadio 2.

T1D allo stadio 2 è confermato da:

o Positività ad almeno due autoanticorpi anti-isole pancreatiche

o Disglicemia senza iperglicemia conclamata

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di teplizumab è stata valutata nel seguente studio clinico:

Studio randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi, controllato con placebo in 76 pazienti, di

età compresa tra 8 e 49 anni con T1D allo stadio 2. Il T1D allo stadio 2 è stato definito come avente

entrambi i seguenti fattori:

1. Due o più dei seguenti autoanticorpi anti-insula pancreatica:

o Autoanticorpi decarbossilasi dell’acido glutammico 65 (GAD)

o Autoanticorpo dell’insulina (IAA)

o Autoanticorpo dell’antigene 2 associato all’insulinoma (IA-2A)

o Autoanticorpo del trasportatore 8 dello zinco (ZnT8A)

o Autoanticorpo delle cellule insulari (ICA)

2. Disglicemia al test orale di tolleranza al glucosio

In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere teplizumab o placebo una volta al

giorno mediante infusione endovenosa per 14 giorni. I 2 gruppi di trattamento erano:

• Gruppo 1: Dosi per via endovenosa giornaliere di 51 microgrammi/m2, 103 microgrammi/m2,

207 microgrammi/m2 e 413 microgrammi/m2 rispettivamente nei giorni dello studio da 0 a 3 e

1 dose di 826 microgrammi/m2 in ciascuno dei giorni dello studio da 4 a 13. La dose totale per

il ciclo di 14 giorni era di circa 9.034 microgrammi/m2.

• Gruppo 2: Solo placebo per via endovenosa.

I pazienti nel gruppo trattato con teplizumab hanno avuto un’esposizione totale al farmaco

paragonabile all’esposizione totale al farmaco ottenuta con la dose totale raccomandata di teplizumab

4.2). L’endpoint primario di efficacia in questo studio era il tempo trascorso dalla

randomizzazione allo sviluppo della diagnosi di T1D allo stadio 3.

Caratteristiche al basale dei pazienti

In questo studio, il 45% era di sesso femminile e l’età mediana era di 14 anni (72% aveva < 18 anni).

Le caratteristiche dei pazienti sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2. Caratteristiche al basale dei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni

con T1D allo stadio 2 (Studio TN-10)1

N = 44

N = 32

Fascia di età

≥ 18 anni 34% 19%

minore di < 18 anni 66% 81%

Quartili del gruppo di età pediatrica

Da 8 a < 11 anni 21% 25%

Da 11a < 14 anni 27% 31%

Da 14 a < 18 anni 18% 25%

mediana (min, max) 165 (115, 207) 154 (103, 200)

OGTT 30 minuti, mediana (min, max) 161 (99, 237) 165 (121, 223)

OGTT 60 minuti, mediana (min, max) 186 (97, 244) 173 (77, 233)

OGTT 90 minuti, mediana (min, max) 175 (98, 242) 159 (82, 244)

OGTT 120 minuti, mediana (min, max) 152 (87, 240) 144 (81, 217)

mediana (min, max) 5,2 (4,6, 6,1) 5,3 (4,3, 5,6)

Sia DR3 che DR4 25% 22%

Solo DR3 23% 25%

Solo DR4 36% 44%

Né DR3 né DR4 11% 9%

Non analizzato 5% 0

Tipo di autoanticorpo positivo

GAD 65 91% 88%

IAA 43% 34%

IA-2A 59% 75%

ICA 66% 88%

ZnT8 73% 75%

Autoanticorpi positivi (N)

1 2% 0

2 27% 22%

N = 44

N = 32

3 25% 16%

4 27% 44%

5 18% 19%

Popolazione intention-to-treat (ITT)

I dati sul glucosio sono valori dell’area sotto la curva di concentrazione temporale (AUC) del test di tolleranza

al glucosio orale.

Abbreviazioni: HbA1c=emoglobina A1c, SD=deviazione standard, HLA=antigene leucocitario umano,

GAD65=autoanticorpo della decarbossilasi dell’acido glutammico 65 (GAD), IAA=autoanticorpo insulinico, IA-

2A=autoanticorpo dell’antigene 2 associato all’insulina, ZnT8A=autoanticorpo del trasportatore di zinco 8,

ICA=autoanticorpo delle cellule insulari.

Risultati di efficacia

Nello studio TN-10, il T1D allo stadio 3 è stato diagnosticato in 20 (45%) pazienti trattati con

teplizumab e in 23 (72%) dei pazienti trattati con placebo. Un modello dei rischi proporzionali di Cox,

stratificato per età e valore del test orale di tolleranza al glucosio alla randomizzazione, ha dimostrato

che il tempo mediano dalla randomizzazione alla diagnosi di T1D allo stadio 3 è stato di 50 mesi nel

gruppo trattato con teplizumab e di 25 mesi nel gruppo trattato con placebo, con una differenza di 25

mesi. Con un tempo mediano di follow-up di 51 mesi, la terapia con teplizumab ha determinato un

ritardo statisticamente significativo nello sviluppo del T1D allo stadio 3, rapporto di rischio 0,41 (IC al

95%: da 0,22 a 0,78; p=0,0066) (Figura 1).

Lo studio TN-10 non è stato disegnato per valutare se vi fossero differenze nell’efficacia tra i

sottogruppi in base alle caratteristiche demografiche o alle caratteristiche della malattia al basale.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla diagnosi di T1D allo stadio 3 in pazienti adulti e

pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2 per gruppo di trattamento

Popolazione ITT

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con

Teizeild contenente teplizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella

prevenzione del diabete mellito di tipo 1 allo stadio 3, come da piano di investigazione pediatrica (PIP)

EMEA-000524-PIP02-24, per l'indicazione concessa (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Non si prevede che le concentrazioni allo stato stazionario di teplizumab siano raggiunte durante il

ciclo di 14 giorni di teplizumab.

Non vi sono informazioni sull’assorbimento poiché teplizumab viene somministrato per via

Non sono stati condotti studi sul legame proteico in quanto teplizumab è un anticorpo monoclonale.

Si prevede che teplizumab venga metabolizzato in piccoli peptidi mediante processi catabolici.

L’eliminazione apparente all’emivita di teplizumab è di circa 3 giorni.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teplizumab in

base all’età (da 8 a 35 anni).

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teplizumab in

base al sesso.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teplizumab in

base ai gruppi razziali (bianchi, asiatici).

La somministrazione basata sulla BSA normalizza l’esposizione a teplizumab indipendentemente dal

Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di teplizumab in pazienti con

Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di teplizumab in pazienti con

La farmacocinetica di teplizumab nei bambini di età inferiore a 8 anni non è stata stabilita.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale genotossico, compreso quello mutageno, di

teplizumab. Come anticorpo, non si prevede che teplizumab interagisca direttamente con il DNA. Non

sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno di teplizumab. Sulla base

della valutazione del peso delle evidenze e del proposto meccanismo d'azione immunomodulatorio a

lungo termine, non può essere completamente escluso un rischio di cancerogenicità molto basso.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Studi non clinici condotti sui topi utilizzando un anticorpo surrogato diretto contro CD3 murino

indicano danni diretti o indiretti in relazione alla gravidanza e allo sviluppo embrionale/fetale.

In uno studio di tossicità embrio-fetale dello sviluppo in topi in gravidanza mediante iniezione

sottocutanea a livelli di dosaggio di 0, 0,03, 0,3 o 20 mg/kg nei giorni di gestazione 6, 10 e 14, si è

verificato un aumento della perdita post-impianto nel gruppo trattato con 20 mg/kg in presenza di

In uno studio di tossicità dello sviluppo pre e postnatale in topi in gravidanza somministrato ogni

3 giorni dal giorno 6 della gestazione al giorno 19 dell’allattamento a dosi di 0, 0,3, 3 o 20 mg/kg, non

è stata osservata alcuna tossicità materna o aumento dell’incidenza di perdita post-impianto. Sono state

osservate riduzioni delle popolazioni di linfociti T e aumenti dei linfociti B e una riduzione della

risposta immunitaria adattativa all’emocianina di patella (KLH) nella prole nei giorni postnatali 35 e

84 a 20 mg/kg. L’anticorpo surrogato era presente nel siero della prole a un livello inferiore all’1,5%

di quello del siero materno alla dose elevata. È stata osservata una tendenza verso la riduzione della

fertilità nella prole di genitrici a 20 mg/kg.

La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate nei topi di sesso femminile e

maschile che hanno ricevuto un anticorpo anti-CD3 surrogato murino somministrato per via

sottocutanea a dosi fino a 20 mg/kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato bibasico

Sodio fosfato monobasico

Polisorbato 80 (E433)

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Teizeild non deve essere infuso in concomitanza nella stessa linea endovenosa con altri prodotti

• Sacche per infusione endovenosa in etilene-propilene (EPC) e polipropilene (PP)

• Set di infusione protetti dalla luce

• Per dose di Teizeild < 68 microgrammi: polietilene (PE) e miscela di poliolefina (PO).

Questo prodotto medicinale deve essere preparato e somministrato come indicato nel paragrafo 4.2 e

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

Dopo la diluizione

Sacche per infusione endovenosa

La stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l'uso è stata dimostrata per 6 ore a temperatura

ambiente (da 15°C a 25°C).

Da un punto di vista microbiologico, si raccomanda l'uso immediato del prodotto. Se non utilizzato

immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso prima della somministrazione

sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 6 ore a temperatura ambiente (da

15°C a 25°C).

Infusioni mediante siringa

La stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l'uso è stata dimostrata per 12 ore in condizioni di

refrigerazione (da 2°C a 8°C), seguite da non più di 6 ore a temperatura ambiente (da 15°C a 25°C).

Da un punto di vista microbiologico, si raccomanda l'uso immediato del prodotto. Se non utilizzato

immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso prima della somministrazione

sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 12 ore in condizioni di

refrigerazione (da 2°C a 8°C), seguite da non più di 6 ore a temperatura ambiente (da 15°C a 25°C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservare in posizione verticale.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Teizeild è fornito in un flaconcino di vetro borosilicato di Tipo 1 da 2 mL con un tappo in gomma

butilica e un sigillo in alluminio con un cappuccio staccabile in polipropilene colorato.

Confezioni da 1, 10 o 14 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione per la somministrazione endovenosa

• Teizeild deve essere diluito prima dell’uso. Ciò richiede un processo di diluizione in due passaggi.

• In preparazione alla diluizione, esaminare il flaconcino visivamente prima dell’uso (la soluzione

deve essere trasparente e incolore). Non utilizzare Teizeild in presenza di particolato o alterazione

• Preparare in asepsi. Ogni flaconcino è destinato solo a una dose singola.

• Iniziare l’infusione immediatamente dopo la diluizione. Se non usato immediatamente, conservare

la soluzione diluita per l’infusione (vedere paragrafo 6.3).

Passaggio 1: Diluizione iniziale (1:10)

• Preparare 18 mL di soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) in una:

o Flaconcino di vetro sterile

o Sacca per infusione sterile in polivinilcloruro (PVC) con di-(2-etilesil) ftalato (DEHP)

o Siringa sterile (polipropilene (PP], policarbonato (PC] o vetro)

• Rimuovere il cappuccio dal flaconcino – questo è l’orario di inizio della preparazione (vedere

In base ai requisiti di dosaggio della BSA (per es., >1,94 m2), potrebbero essere necessari due (2)

flaconcini di Teizeild per i giorni da 5 a 14.

In questo caso, per assicurarsi che la dose completa per ogni giorno sia contenuta in 1 sacca per

infusione o siringa:

o Preparare due (2) soluzioni di diluizione

o Aggiungere il volume cumulativo per la dose calcolata a una singola sacca per infusione o

• Estrarre 2 mL di Teizeild dal flaconcino e aggiungerli lentamente ai 18 mL della soluzione per

iniezione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Miscelare delicatamente ruotando lentamente il

flaconcino o facendo oscillare la sacca per infusione o la siringa. La risultante soluzione diluita da

20 mL contiene 100 microgrammi (mcg)/mL di teplizumab.

• Calcolare la BSA del paziente (es. utilizzando la formula di Mosteller) prima del trattamento.

• Utilizzando la BSA del paziente, calcolare la dose in base al giorno di trattamento (vedere

Dose (x mcg) = Livello di dosaggio giornaliero �x mcg

m2 � × BSA (m2)

• Calcolare il volume della soluzione di 100 mcg/mL di Teizeild (preparata nel Passaggio 1) da

diluire ulteriormente nel Passaggio 2.

Volume di diluizione iniziale, 1:10 (mL) = Dose (x mcg)

Passaggio 2: Diluizione finale

Vi sono due metodi diversi per la somministrazione endovenosa della diluizione finale: infusione con

sacca per infusione o pompa a siringa. Utilizzare il calcolo appropriato a seconda del metodo

• Sacca per infusione per somministrazione endovenosa:

o Utilizzando una siringa di dimensioni adeguate (per es. 5 mL), prelevare il volume della

soluzione diluita richiesto per la dose calcolata di quel giorno dalla soluzione da

100 mcg/mL (vedere Passaggio 1: Diluizione iniziale (1:10)).

o Aggiungere lentamente il contenuto della siringa contenente la dose a una sacca per

infusione in PVC con DEHP contenente 25 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio

da 9 mg/mL (0,9%). Oscillare delicatamente la sacca per infusione per assicurarsi che la

soluzione si mescoli a sufficienza. Non agitare.

o La somministrazione dell’infusione ha una durata minima di 30 minuti. La velocità può

essere rallentata per la tollerabilità del paziente.

• Siringa (PP, PC o vetro) per infusione endovenosa tramite pompa a siringa [intervallo di

concentrazione da 15 mcg/mL a 60 mcg/mL]:

o Calcolare il volume massimo che può essere somministrato per la dose calcolata (in base

al giorno di trattamento, alla dose e alla BSA del paziente) utilizzando una concentrazione

minima di infusione di 15 mcg/mL.

VolumeInfusione(mL) = Dose (x mcg)

Concentrazione minima di infusione 15 mcg/mL

o Calcolare il volume di soluzione fisiologica da aggiungere alla siringa per infusione:

a) Se il volume massimo calcolato da somministrare è ≤60 mL:

VolumeSoluzione fisiologica(mL) = VolumeInfusione(mL) - Volumediluizione iniziale, 1:10 (mL)

b) Se il volume massimo calcolato da somministrare supera i 60 mL, il volume

massimo di infusione è limitato a 60 mL.

VolumeSoluzione fisiologica(mL) = 60 mL - Volumediluizione iniziale, 1:10 (mL)

o Misurare il volume appropriato di soluzione fisiologica e trasferirlo nella siringa per

o Utilizzando una siringa di dimensioni adeguate (per es. 5 mL), prelevare il volume della

soluzione di Teizeild diluita calcolato sopra (vedere volume della diluizione iniziale, 1:10)

e aggiungerlo alla siringa per infusione.

o Oscillare delicatamente la siringa per infusione per assicurarsi che la soluzione si mescoli

a sufficienza. Non agitare.

o Collegare la siringa per infusione a una pompa a siringa. La pompa a siringa deve

supportare velocità fino a 1 mL/ora.

o Eseguire l’infusione con la pompa a siringa; non spingere manualmente la siringa.

Calcolare la velocità di infusione (per garantire un minimo di 30 minuti). La velocità di

infusione massima deve essere di 2 mL/min (massimo 120 mL/ora). La velocità effettiva

varierà in base al volume di infusione, come mostrato di seguito.

Velocità di infusione (mL/minuti) = VolumeInfusione(mL)

o La somministrazione dell’infusione ha una durata minima di 30 minuti. La velocità può

essere rallentata per la tollerabilità del paziente.

Questi passaggi possono essere seguiti se si utilizza un flaconcino di vetro sterile per la preparazione

della diluizione invece di una siringa (per infusione endovenosa tramite pompa siringa). I calcoli

devono tenere conto di un certo sovra-riempimento.

La parte non utilizzata della soluzione diluita di Teizeild rimanente nella sacca per infusione in PVC

con DEHP, nella siringa o nella fiala di vetro sterile deve essere gettata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.