TENOFOVIR DISOPROXIL TEVA

1. Denominazione del medicinale

Tenofovir Disoproxil Teva 245 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene tenofovir disoproxil fosfato equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 100.0 mg di lattosio (monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore da azzurro a blu, di forma ovale, lunga 16,6 mm e larga 8,9 mm, impresse da un lato della compressa con “T” e lisce sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Infezione da HIV-1 Tenofovir Disoproxil Teva è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti infetti da HIV-1. Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil nell’infezione da HIV-1 è fondata sui risultati di uno studio in pazienti non pretrattati che ha incluso pazienti con un’alta carica virale (> 100.000 copie/ml) e studi in cui tenofovir disoproxil è stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/ml). Tenofovir Disoproxil Teva è anche indicato in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, infetti da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici. La scelta di utilizzare Tenofovir Disoproxil Teva per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse. Infezione da epatite B Tenofovir Disoproxil Teva è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adulti con: • malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d’infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1). • evidenza di virus dell’epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

• malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Tenofovir Disoproxil Teva è indicato per il trattamento dell’epatite B cronica in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con: • malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva e livelli sierici persistentemente elevati di ALT oppure evidenza istologica d’infiammazione attiva da moderata a grave e/o di fibrosi. Per quanto concerne la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere i paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV e/o nel trattamento dell’epatite B cronica. Posologia HIV-1 ed epatite B cronica Adulti e adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni e peso corporeo ≥ 35 kg: La dose raccomandata di Tenofovir Disoproxil Teva per il trattamento dell’infezione da HIV o per il trattamento dell’epatite B cronica è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo. La decisione di trattare i pazienti pediatrici (adolescenti) deve essere basata su un’attenta considerazione delle necessità del singolo paziente e fare riferimento alle linee guida vigenti relative al trattamento dei pazienti pediatrici inclusi i dati istologici basali. Devono essere considerati attentamente i benefici della soppressione virologica a lungo termine con una terapia prolungata rispetto ai rischi, tra cui la comparsa di un virus dell’epatite B resistente e le incertezze relative all’impatto, nel lungo periodo, in termini di tossicità ossea e renale (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima di trattare i pazienti pediatrici con malattia epatica compensata causata da epatite B cronica HBeAg positiva, e per almeno 12 mesi nel caso dei pazienti con malattia HBeAg negativa. Durata del trattamento negli adulti e negli adolescenti con epatite B cronica La durata ottimale del trattamento non è nota. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi: - Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive. - Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica (ad es. per almeno 3 anni) purché, dopo l’interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l’appropriatezza per il paziente della terapia selezionata. Nei pazienti adulti con malattia epatica avanzata o con cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata. Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e dell’epatite B cronica negli adulti per i quali una form

farmaceutica solida non è appropriata, si può verificare la disponibilità di altre formulazioni adatte. Popolazione pediatrica Dosi ridotte di tenofovir disoproxil sono usate per il trattamento di pazienti pediatrici infetti da HIV1 o di bambini con epatite B cronica di età compresa tra 2 e < 12 anni. Poichè Tenofovir Disoproxil Teva è disponibile solo come compresse rivestite con film da 245 mg, non è adatto per l’impiego in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni. Si può verificare la disponibilità di altre formulazioni adatte. La sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 o nei bambini con epatite B cronica sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Dose dimenticata Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir Disoproxil Teva entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Tenofovir Disoproxil Teva al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Tenofovir Disoproxil Teva per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Tenofovir Disoproxil Teva, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Tenofovir Disoproxil Teva, non è necessario assumere un’altra dose. Popolazioni speciali Anziani Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Tenofovir è eliminato per escrezione renale e l’esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali. Adulti I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil in pazienti adulti con danno renale moderato e grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve danno renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti adulti con danno renale, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Una dose giornaliera ridotta è raccomandata nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi. Tenofovir Disoproxil Teva è disponibile solo in compresse rivestite con film da 245 mg. Si può verificare la disponibilità di altre formulazioni adatte. Danno renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min) Dati limitati da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil nei pazienti con lieve danno renale. Danno renale moderato (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min) Se non è possibile la somministrazione di un dosaggio più basso, possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestite con film da 245 mg. La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore può essere effettuata sulla base di modelli elaborati a partire da dati di farmacocinetica della dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti non infetti da HBV con diversi livelli di danno renale, incluse patologie renali all’ultimo stadio che richiedono emodialisi, ma tale somministrazione non è stata confermata da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi Non possono essere effettuati gli adeguati aggiustamenti della dose a causa della mancanza di compresse con dosaggi alternativi, perciò l'uso in questo gruppo di pazienti non è raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, possono essere adottati intervalli prolungati, come segue: Grave danno renale: 245 mg di tenofovir disoproxil possono essere somministrati ogni 72-96 ore (una dose 2 volte alla settimana). Pazienti in emodialisi: 245 mg di tenofovir disoproxil possono essere somministrati ogni 7 giorni dopo il completamento della seduta di emodialisi*. Questi adattamenti dell’intervallo tra le somministrazioni non sono stati confermati in studi clinici. Le simulazioni suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le somministrazioni di Tenofovir Disoproxil Teva non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). *Generalmente, una dose settimanale, ammettendo 3 sedute di emodialisi per settimana, ciascuna della durata di circa 4 ore oppure dopo 12 ore cumulative di emodialisi. Non possono essere fatte raccomandazioni sul dosaggio per pazienti non in emodialisi con clearance di creatinina < 10 ml/min. Pazienti pediatrici L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se la terapia con Tenofovir Disoproxil Teva viene interrotta in pazienti con epatite B cronica con o senza co-infezione da HIV, tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Le compresse di Tenofovir Disoproxil Teva devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo. In casi eccezionali in pazienti che hanno particolari difficoltà nel deglutire, le compresse di tenofovir disoproxil possono essere frantumate e poi disciolte in almeno 100 ml di acqua, succo di arancia o succo d’uva da bere immediatamente.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In generale Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B). Epatite B I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio di trasmissione dell’HBV attraverso il contatto sessuale o la contaminazione con il sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.

Co-somministrazione con altri medicinali - Tenofovir Disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. - Tenofovir Disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil. - La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). - Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento giornaliero, si sono osservate un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta Effetti a livello renale Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d’insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d’iniziare la terapia con tenofovir disoproxil, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di danno renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale. Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilità d’interrompere la terapia con tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min o una diminuzione del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale. Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per una disfunzione renale. Se tenofovir disoproxil viene co-somministrato con un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat, è stato segnalato un rischio più elevato di danno renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere valutata con attenzione. La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter -hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine potrebber

essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere modificata nel caso siano co-somministrati. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l’uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Danno renale La sicurezza renale con tenofovir disoproxil è stata studiata solo a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi I dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti con danno renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti che necessitano di emodialisi l’impiego di tenofovir disoproxil non è raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l’intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzione renale strettamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Effetti a livello osseo Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici controllati randomizzati della durata massima di 144 settimane in pazienti infetti da HIV o HBV sono state osservate riduzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) con tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Queste diminuzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l’interruzione del trattamento. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi o con fratture ossee pregresse devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi. Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza. Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, caso per caso, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d’integrazioni. Effetti a livello renale Nello studio clinico GS-US-104-0352 sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e <12 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Monitoraggio della funzione renale La funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere determinata prima del trattamento e monitorata durante il trattamento, come negli adulti (vedere sopra). Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsias

paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale Sono valide le stesse raccomandazioni formulate per gli adulti (vedere sopra). Danno renale L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con danno renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano danno renale durante la terapia con tenofovir disoproxil. Effetti a livello osseo Tenofovir Disoproxil Teva può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future sono incerti (vedere paragrafo 5.1). Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, si deve richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo. Malattia epatica Nei pazienti con trapianto di fegato i dati di sicurezza ed efficacia sono limitati. I dati di sicurezza ed efficacia di tenofovir disoproxil sono limitati nei pazienti infetti da HBV con malattia epatica scompensata e un punteggio di Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Questi pazienti possono essere a maggior rischio di reazioni avverse epatiche o renali. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere strettamente monitorati. Esacerbazioni dell’epatite Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell’epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l’inizio della terapia antivirale, le ALT sieriche possono aumentare in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell’epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia. Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B. Esacerbazioni post-trattamento sono usualmente associate all’innalzamento di HBV DNA, e per la maggior parte sembrano essere autolimitate. Tuttavia, sono state riportate esacerbazioni gravi, compresi casi fatali. La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up sia clinici che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico. Riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali, nei pazienti con malattia epatica scompensata. Co-infezione con epatite C o D: Non sono disponibili dati sull’efficacia di tenofovir nei pazienti co-infetti con epatite da virus C o D. Co-infezione con HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti co-infetti HIV/HBV, a causa del rischio di svilupp

di resistenza da parte dell’HIV, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solamente come parte di un appropriato regime antiretrovirale combinato. Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale combinata (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza di alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che l’aumento delle ALT può essere parte della clearance dell’HBV durante la terapia con tenofovir vedere sopra Esacerbazioni dell’epatite. Uso con determinati agenti antivirali del virus dell’epatite C La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente quando utilizzato in combinazione con un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell’ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e potenziatore farmacocinetico. Devono essere presi in considerazione i potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil assunto insieme ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir), in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil e ad un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. I principali eventi avversi riportati sono disordini ematologici (anemia, neutropenia) e disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Raramente sono stati riportati alcuni disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo d’insorgenz

registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Anziani Tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con tenofovir disoproxil deve essere effettuato con cautela. Eccipienti Lattosio Tenofovir Disoproxil Teva contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari d’intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, il potenziale d’interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450 è basso. Terapie concomitanti non raccomandate Tenofovir Disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenefovir alafenamide. Tenofovir Disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil. Didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1). Medicinali eliminati per via renale Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati. L’uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil. Altre interazion

Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate di seguito nella Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”). Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil ANTI-INFETTIVI Antiretrovirali Inibitori delle proteasi Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati al tenofovir, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d) Lopinavir/ritonavir: Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati al tenofovir, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Non è raccomandato l’aggiustamento della dose. L’aumento dell’esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati al tenofovir, inclusi disordini renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). NRTI Didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4). L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Rarament

sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina cosomministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1. Adefovir dipivoxil AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir disoproxil non deve essere cosomministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). Entecavir AUC: ↔ Cmax: ↔ Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato cosomministrato con entecavir. Agenti antivirali del virus dell’epatite C Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir ed u

Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% potenziatore farmacocinetico (ad es. cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela e con un monitoraggio renale frequente qualora non siano disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir possono aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir ed un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela e con un monitoraggio renale frequente qualora non siano disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil,

Cmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-33100722 AUC: ↔ Cmax: ↔ Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil,

Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ C max: ↔ C min: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla cosomministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir Sofosbuvir: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38% L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co

(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla cosomministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).

Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con Tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/ Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: Si prevede che la cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. La cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata.

AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/Tenofo vir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L’aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4) Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072 : AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla cosomministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilap revir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilap revir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).

Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-331007 2 : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose. 1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili. 2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir. 3 Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione prevista a voxilaprevir nei pazienti con infezione da HCV. Studi condotti con altri medicinali Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo. Tenofovir disoproxil deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Un elevato numero di dati su donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. In letteratura, è stato dimostrato che l’esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri vien

somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all’immunogloblina contro l’epatite B e al vaccino anti-epatite B ai neonati. In tre studi clinici controllati, a 327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica è stato somministrato tenofovir disoproxil (245 mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi dopo il parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il parto. Non sono emersi segnali di rischi per la sicurezza da questi dati. Allattamento Generalmente, se il neonato viene gestito adeguatamente per la prevenzione dell’epatite B alla nascita, una madre con epatite B può allattare il proprio neonato. Tenofovir è escreto nel latte materno a livelli molto bassi e l’esposizione dei neonati attraverso il latte materno è considerata trascurabile. Sebbene i dati a lungo termine siano limitati, non sono state riportate reazioni avverse nei neonati allattati al seno e le madri infette da HBV trattate con tenofovir disoproxil possono allattare. Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle madri affette da HIV di non allattare al seno. Fertilità I dati clinici relativi all’effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l’insorgenza di capogiri è stata osservata durante il trattamento con tenofovir disoproxil.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, danno renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Tenofovir Disoproxil Teva (vedere paragrafo 4.4). HIV-1: Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale da lievi a moderati. Approssimativamente l’1% dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali. Epatite B: Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%). Esacerbazioni acute dell’epatite sono state riportate sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l’epatite B (vedere paragrafo 4.4). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2. Studi clinici in HIV-1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull’esperienza di due studi in cui 653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinal

antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo, controllato in doppio cieco, in cui 600 pazienti naïve al trattamento sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 299), o stavudina (n = 301), in combinazione con lamivudina ed efavirenz, per 144 settimane. Studi clinici in epatite B: La valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa principalmente sull’esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo un declino iniziale di circa -4.9 ml/min (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) o -3.9 ml/min/1.73 m2 (utilizzando l’equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]) dopo le prime 4 settimane di trattamento, la velocità di declino annuale post basale della funzione renale segnalata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1.41 ml/min per anno (utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault) e a -0.74 ml/min/1.73 m2 per anno (utilizzando l’equazione MDRD). Pazienti con malattia epatica scompensata: Il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil nei pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio, in doppio cieco, con controllo attivo (GS-US-174-0108) in cui i pazienti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22) per 48 settimane. Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl nelle 48 settimane; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, si è verificato un fallimento terapeutico per motivi di tollerabilità nel 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir. Il 13% (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir hanno presentato un incremento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl. Alla settimana 168, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell’11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir. I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil. Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing Frequenza Tenofovir disoproxil Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: ipofosfatemia1 Non comune: ipokaliemia1 Raro: acidosi lattica Patologie del sistema nervoso: Molto comune: capogiro Comune: cefalea Patologie gastrointestinali: Molto comune: diarrea, vomito, nausea Comune: dolore addominale, distensione dell’addome, flatulenza Non comune: pancreatite Patologie epatobiliari: Comune: transaminasi aumentate Raro: steatosi epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comune: eruzione cutanea Raro: angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: densità minerale ossea diminuita3 Non comune: rabdomiolisi1 , debolezza muscolare1 Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1, 2 , miopatia1 Patologie renali e urinarie: Non comune: creatinina aumentata, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)2 , diabete insipido nefrogeno Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia Comune: affaticamento 1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione, non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil. 2 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7319). 3 La frequenza di questa reazione indesiderata è stata valutata sulla base dei dati di sicurezza ottenuti da diversi studi clinici con TDF in pazienti infetti da HBV. Vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1. Descrizione di reazioni avverse selezionate HIV-1 ed epatite B: Danno renale Poiché Tenofovir Disoproxil Teva può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). Acidosi lattica Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali. HIV-1:

Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo d’insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Epatite B: Esacerbazioni dell’epatite durante il trattamento Negli studi con pazienti non pretrattati con nucleosidi, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil, durante il trattamento, si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) e > 2 volte rispetto al basale. L’aumento delle ALT ha avuto una durata media di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log10 copie/ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica HIV-1 La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GS-US104-0352) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) infetti da HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1). Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. In adolescenti infetti da HIV-1, gli Zscore della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo. Nei bambini infetti da HIV-1, gli Z-score della BMD osservati nei soggetti che erano passati a tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che erano rimasti in terapia con stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nello studio GS-US-104-0352, 8 su 89 pazienti pediatrici (9,0%) trattati con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil fumarato pari a 331 settimane) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti, i valori della velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) stimata erano compresi tra 70 e 90 mL/min/1,73 m2 . Tra questi, 3 pazienti hanno presentato una riduzione clinicamente significativa della GFR stimata, che è migliorata dopo l'interruzione di tenofovir disoproxil. Epatite B cronic

La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0115) condotto su 106 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con epatite B cronica, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane e su uno studio randomizzato (studio GS-US-174-0144), condotto su 89 pazienti con epatite B cronica (di età compresa tra 2 e < 12 anni), trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 60) o placebo (n = 29). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici condotti con tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafi 4.8 Tabella riassuntiva delle reazioni avverse e 5.1). Negli pazienti pediatrici infetti da HBV, di età compresa tra 2 e < 18 anni, sono state osservate riduzioni della BMD. Gli Z-score della BMD osservati in soggetti che assumevano tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati in soggetti che assumevano placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Altre popolazioni speciali Anziani Tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con danno renale Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti adulti con danno renale trattati con Tenofovir Disoproxil Teva (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). L’uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con danno renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto. Gestione Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 ml/min. Non è noto se tenofovir possa essere eliminato per dialisi peritoneale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AF07 Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici Tenofovir disoproxil fosfato è il sale fosfato del profarmaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente. Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi legandosi in diretta competizione con il deossiribonucleotide che è il substrato naturale e, dopo incorporazione nel DNA, mediante la terminazione della catena del DNA stesso. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. Tenofovir,

concentrazioni fino a 300 µmol/l, non ha mostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro. Dati relativi all’HIV Attività in vitro degli antivirali HIV: La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del 50% (EC50) del ceppo wild-type di laboratorio HIV-1IIIB è 1-6 µmol/l nelle linee cellulari linfoidi, e 1,1 µmol/l contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è attivo anche contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro HIV-2, con EC50 di 4,9 µmol/l in cellule MT-4. Resistenza: Sono stati selezionati, in vitro e in alcuni pazienti (vedere Efficacia e sicurezza clinica), ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità ridotta al tenofovir e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa. Tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta a tenofovir. Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l’attività anti-HIV di tenofovir disoproxil 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) e che includevano la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil. Efficacia e sicurezza clinica La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil in pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata, rispettivamente, di 48 settimane e 144 settimane. Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti adulti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg per 24 settimane. La media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm3 , la media dell’HIV-1 RNA plasmatico basale era 3,4 log10 copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di < 5.000 copie/ml) e la durata media del precedente trattamento per HIV era di 5,4 anni. L’analisi genotipica basale di HIV isolato da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti aveva mutazioni di HIV-1 per resistenza associate a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% aveva mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% aveva mutazioni associate a inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa. Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, dei livelli di HIV1 RNA plasmatico (DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano placebo e di - 0,61 log10 copie/ml per i soggetti che assumevano tenofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24a settimana (DAVG24) per la conta di CD4 (+13 cellule/mm3 per il tenofovir disoproxil 245 mg rispetto a -11 cellule/mm3 per il placebo, valore p = 0,0008). La risposta antivirale a tenofovir disoproxil è stata durevole per 48 settimane (DAVG48 era di -0,57 log10 copie/ml, la proporzione di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/ml era, rispettivamente, 41% e 18%). Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 48 settimane. Lo studio GS-99-903 della durata di 144 settimane, nella sua fase in doppio cieco, con controllo attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina e efavirenz, in pazienti adulti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. La conta media basale di cellule CD4 era 279 cellule/mm3 , 1’HIV-1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ml, il 19% dei pazienti aveva una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS. I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4 basale. Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale > 100.000 copie/ml e il 39% aveva una conta di cellule CD4 < 200 cellule/ml. Dall’analisi “intent to treat” (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/m

50 copie/ml a 48 settimane di trattamento era, rispettivamente, 80% e 76% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg verso 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina. Alla 144a settimana la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto delle 400 copie/ml e 50 copie/ml è stata, rispettivamente, 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina. La variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 alla 48a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09 e -3,09 log10 copie/ml; +169 e 167 cellule/mm3 , rispettivamente, nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg e nel gruppo trattato con stavudina). A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (-3,07 e -3,03 log10 copie/ml; +263 e +283 cellule/mm3, rispettivamente, nei gruppi trattati con tenofovir disoproxil 245 mg e stavudina). Una risposta consistente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stata vista indipendentemente dai valori dell’HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale. La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo del controllo attivo (2,7% verso 0,7%). In tutti i casi, la resistenza ad efavirenz o lamivudina ha preceduto o è stata coincidente con lo sviluppo di K65R. Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg; in 7 di questi si è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell’ultimo alla 96a settimana. Non è stato osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane. Un paziente del braccio tenofovir disoproxil ha sviluppato la sostituzione K70E nel virus. Sia dall’analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir. Dati relativi all’HBV Attività antivirale HBV in vitro: L’attività antivirale in vitro di tenofovir verso l’HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per tenofovir erano nell’intervallo tra 0,14 a 1,5 µmol/l, con valori di CC50 (50% della concentrazione citotossica) > 100 µmol/l. Resistenza: Non sono state identificate mutazioni HBV associabili a resistenza a tenofovir disoproxil (vedere Efficacia e sicurezza clinica). In test cellulari i ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associate a resistenza a lamivudina e telbivudina hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus wild-type. Ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V associate a resistenza ad entecavir hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus wild-type. Ceppi HBV con espressione di mutazioni rtA181V e rtN236T associate a resistenza ad adefovir dipivoxil hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’intervallo da 2,9 a 10 volte rispetto al virus wild-type. I virus che contengono la mutazione rtA181T rimangono sensibili a tenofovir con valori di EC50 1,5 volte rispetto al virus wild-type. Efficacia e sicurezza clinica La dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil nella malattia compensata e scompensata si basa sulle risposte virologiche, biochimiche e sierologiche in adulti con epatite B cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa. I pazienti trattati comprendevano i pazienti naïve, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con lamivudina, i pazienti con precedente esperienza di trattamento con adefovir dipivoxil e i pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o ad adefovir dipivoxil al basale. I benefici sono stati dimostrati anche sulla base di risposte istologiche nei pazienti compensati. Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata alla 48ª settimana (studi GS-US-174-0102 e GSUS-174-0103) I risultati a 48 settimane da due studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, di confronto tra tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil in pazienti adulti con malattia epatica compensata sono presentati nella Tabella 3 sottostante. Lo studio GS-US-174-0103 è stato condotto in 266 pazienti HBeAg positivi (randomizzati e trattati) mentre lo studio GS-US-174-0102 è stato condotto in 375 pazienti (randomizzati e trattati) negativi per HBeAg e positivi per HBeAb. In entrambi questi studi tenofovir disoproxil è risultato essere significativamente superiore ad adefovir dipivoxil relativamente alla risposta completa, considerata come endpoint primario di efficacia (definit

come livelli di HBV DNA < 400 copie/ml e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stato anche associato a proporzioni significativamente maggiori di pazienti con HBV DNA < 400 copie/ml, se confrontato con il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg. Entrambi i trattamenti hanno prodotto risultati simili per quanto riguarda la risposta istologica (definita come miglioramento all’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi) alla 48a settimana (vedere la Tabella 3 sottostante). Nello studio GS-US-174-0103 una proporzione significativamente più alta di pazienti in terapia con tenofovir disoproxil, rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil, ha raggiunto la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg alla 48a settimana (vedere la Tabella 3 sottostante). Tabella 3: Parametri di efficacia a 48 settimane in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi Studio 174-0102 (HBeAg negativi) Studio 174-0103 (HBeAg positivi) Parametro Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250 Adefovir dipivoxil 10 mg n = 125 Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176 Adefovir dipivoxil 10 mg n = 90 Risposta completa (%)a 71* 49 67* 12 Istologia Risposta istologica(%)b 72 69 74 68 Riduzione mediana di HBV DNA rispetto al basalec (log10 copie/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNA (%) < 400 copie/ml (< 69 UI/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%) ALT normalizzated 76 77 68* 54 Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione Perdita HBsAg/ sieroconversione n/a n/a 3*/1 * Valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05. a Risposta completa definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ml e miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell. b Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell. c Il cambiamento mediano dal basale di HBV DNA riflette meramente la differenza tra l’HBV DNA al basale e il limite d’identificazione (Limit of Detection, LOD) del test. d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali (ULN) al basale. n/a = non applicabile. Tenofovir disoproxil è stato associato ad una proporzione significativamente più elevata di pazienti con HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml], il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas Taqman), quando paragonato ad adefovir dipivoxil (nello studio GS-US-174-0102; 91%, 56% e nello studio GS-US-174-0103; 69%, 9%). Quando gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 sono stati combinati, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è risultata comparabile nei pazienti pretrattati con nucleosidi (n = 51), nei pazienti non pretrattati con nucleosidi (n = 375) e nei pazienti con ALT nella norma (n = 21) e non nella norma (n = 405) al basale. Quarantanove dei 51 pazienti pretrattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina. Il 73% dei pazienti pretrattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti non pretrattati hanno raggiunto la risposta completa al trattamento; il 90% dei pazienti pretrattati con nucleosidi e l’88% dei pazienti naïve ha raggiunto una soppressione di HBV DNA <

400 copie/ml. Tutti i pazienti con livelli di ALT normali al basale e l’88% dei pazienti con ALT non nella norma al basale hanno raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ml. Esperienza oltre le 48 settimane negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 Negli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103, dopo aver ricevuto il trattamento in doppio-cieco per 48 settimane (sia tenofovir disoproxil 245 mg sia adefovir dipivoxil 10 mg), i pazienti sono passati, senza interruzione del trattamento, alla terapia in aperto con tenofovir disoproxil. Il 77% e il 61% dei pazienti partecipanti, rispettivamente, agli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 ha proseguito lo studio per 384 settimane. Alle settimane 96, 144, 192, 240, 288 e 384, la soppressione virologica, le risposte biochimiche e sierologiche sono state mantenute con il trattamento prolungato con tenofovir disoproxil (vedere le Tabelle 4 e 5 sottostanti). Tabella 4: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg negativi Studio 174-0102 (HBeAg negativi) Parametroa Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250 Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 125 Settimana 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p HBV DNA (%) < 400 copie/ml (< 69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%) ALT normalizzated 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione Perdita HBsAg/ sieroconversione n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a ª Basato sull’algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) - I pazienti che hanno interrotto la terapia prima della settimana 384 a causa di un definito obbiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla settimana 384, vengono inclusi nel denominatore. b 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 48 settimane in aperto. c 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali al basale. e 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto. f 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. g 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 144 settimane in aperto. h 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. i 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 192 settimane in aperto. j 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. k Un paziente di questo gruppo è diventato HBsAg negativo per la prima volta alla visita eseguita alla settimana 240 e stava ancora partecipando allo studio al momento del cut-off dei dati. La perdita di HBsAg del soggetto, tuttavia, è stata confermata in modo definitivo alla visita successiva. l 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 240 settimane in aperto. m 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. n I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil in aperto (KM-tenofovir disoproxil). o 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 336 settimane in aperto. p 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. n/a = non applicabile. Tabella 5: Parametri di efficacia a 96, 144, 192, 240, 288 e 384 settimane di trattamento in aperto in pazienti compensati HBeAg positivi Studio 174-0103 (HBeAg positivi) Parametroa Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176 Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 90

Settimana 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p HBV DNA (%) < 400 copie/ml (< 69 UI/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%) ALT normalizzated 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Sierologia (%) Perdita HBeAg/ sieroconversione Perdita HBsAg/ sieroconversione a Basato sull’algoritmo Long Term Evaluation (Analisi LTE) - I pazienti che hanno interrotto la terapia prima della settimana 384 a causa di un definito obbiettivo del protocollo, cosi come coloro che hanno completato la terapia fino alla settimana 384, vengono inclusi nel denominatore. b 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 48 settimane in aperto. c 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 48 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali al basale. e 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 96 settimane in aperto. f 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 96 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. g I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, includendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil in aperto (KM-ITT). h 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 144 settimane in aperto. i 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 144 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. j 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 192 settimane in aperto. k 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 192 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. l I numeri riportati si riferiscono a percentuali cumulative basate sull’analisi di Kaplan Meier, escludendo i dati raccolti dopo l’aggiunta di emtricitabina a tenofovir disoproxil in aperto (KM-tenofovir disoproxil). m 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 240 settimane in aperto. n 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 240 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. o 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da 336 settimane in aperto. p 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da 336 settimane di tenofovir disoproxil in aperto. Erano disponibili dati accoppiati della biopsia epatica relativi al basale e alla settimana 240 per 240 (vedere Tabella 6 seguente). Il 95% (225/237) dei pazienti non affetti da cirrosi al basale e il 99% (93/94) dei pazienti affetti da cirrosi al basale non presentava alcuna variazione o presentava un miglioramento della fibrosi (punteggio di fibrosi secondo Ishak). Dei 94 pazienti affetti da cirrosi al basale (punteggio di fibrosi secondo Ishak: 5-6), il 26% (24) non ha presentato alcuna variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak e il 72% (68) ha presentato una regressione della cirrosi entro la settimana 240 con una riduzione del punteggio di fibrosi secondo Ishak di almeno 2 punti. Tabella 6: Risposta istologica (%) alla settimana 240 rispetto al basale in pazienti compensati HBeAg negativi e HBeAg positivi Studio 174-0102 (HBeAg negativi) Studio 174-0103 (HBeAg positivi) Tenofovir disoproxil 245 mg n = 250c Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 125d Tenofovir disoproxil 245 mg n = 176c Adefovir dipivoxil 10 mg con passaggio a tenofovir disoproxil 245 mg n = 90d Risposta istologicaa,b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39] a La popolazione impiegata per l’analisi istologica includeva solo pazienti per cui erano disponibili dati della biopsia epatica (mancanti = esclusi) alla settimana 240. La risposta dopo l’aggiunta di emtricitabina è esclusa (totale di 17 soggetti in entrambi gli studi). b Miglioramento dell’indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento dell’indice di Knodell della fibrosi. c 48 settimane di tenofovir disoproxil in doppio cieco seguite da un massimo di 192 settimane in aperto. d 48 settimane di adefovir dipivoxil in doppio cieco seguite da un massimo di 192 settimane con tenofovir disoproxil in aperto.

Esperienza nei pazienti con co-infezione da HIV e precedente trattamento con lamivudina In uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco a 48 settimane di tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti adulti co-infetti con HIV-1 ed epatite B cronica con precedente trattamento con lamivudina (studio ACTG 5127), i livelli medi di HBV DNA sierico al basale nei pazienti randomizzati nel braccio tenofovir sono stati 9,45 log10 copie/ml (n = 27). Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg è stato associato ad un cambiamento medio di HBV DNA sierico rispetto al basale, nei pazienti per i quali erano disponibili dati a 48 settimane, di -5,74 log10 copie/ml (n = 18). Inoltre, a 48 settimane il 61% dei pazienti risultava avere livelli di ALT normali. Esperienza nei pazienti con replicazione virale persistente (studio GS-US-174-0106) L’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg, o tenofovir disoproxil 245 mg più 200 mg di emtricitabina, sono state valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco (studio GS-US-174-0106), in pazienti adulti HBeAg positivi e HBeAg negativi con viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 copie/ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane. Al basale, il 57% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil verso il 60% dei pazienti randomizzati nel braccio di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil erano stati precedentemente trattati con lamivudina. A 24 settimane, complessivamente, il trattamento con tenofovir disoproxil ha determinato nel 66% (35/53) dei pazienti valori di HBV DNA < 400 copie/ml (< 69 UI/ml), verso il 69% (36/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,672). Inoltre, il 55% (29/53) dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil avevano livelli di HBV DNA non rilevabili (< 169 copie/ml [< 29 UI/ml]; il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas TaqMan) rispetto al 60% (31/52) dei pazienti trattati con emtricitabina più tenofovir disoproxil (p = 0,504). La comparazione tra i gruppi di trattamento oltre le 24 settimane è stata difficile da interpretare in quanto gli sperimentatori avevano l’opzione d’intensificare il trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil in aperto. Sono in corso studi a lungo termine per valutare il rapporto beneficio/rischio della biterapia con emtricitabina più tenofovir disoproxil in pazienti HBV monoinfetti. Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata a 48 settimane (studio GS-US-174-0108) Lo studio GS-US-174-0108 è uno studio randomizzato, in doppio-cieco, con controllo attivo, per valutare la sicurezza e l’efficacia di tenofovir disoproxil (n = 45), emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45), ed entecavir (n = 22), nei pazienti con malattia epatica scompensata. Nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, i pazienti avevano un punteggio CPT medio di 7,2, livelli medi di HBV DNA di 5,8 log10 copie/ml e livelli sierici medi di ALT di 61 U/I al basale. Il 42% (19/45) dei pazienti aveva avuto un precedente trattamento di almeno sei mesi con lamivudina, il 20% (9/45) era stato precedentemente trattato con adefovir dipivoxil e 9 di 45 pazienti (20%) aveva al basale mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil. Gli obiettivi co-primari di sicurezza erano l’interruzione dovuta ad un evento avverso e l’incremento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o il valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl. Nei pazienti con punteggio CPT ≤ 9, il 74% (29/39) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e il 94% (33/35) di quello trattato con emtricitabina più tenofovir disoproxil hanno raggiunto livelli di HBV DNA < 400 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento. Nel complesso, i dati derivati da questo studio sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive sul confronto tra emtricitabina + tenofovir disoproxil versus tenofovir disoproxil (vedere la Tabella 7 sottoriportata). Tabella 7: Parametri di sicurezza ed efficacia nei pazienti scompensati a 48 settimane Studio 174-108 Parametro Tenofovir disoproxil 245 mg n = 45 Emtricitabina 200 mg/ tenofovir disoproxil 245 mg n = 45 Entecavir (0,5 mg o 1 mg) n = 22 Fallimento per tollerabilità (interruzione permanente del medicinale sperimentale dovuta ad un evento avverso 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)

emergente dal trattamento) n (%)a Aumento confermato di creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl rispetto al basale o valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNA n (%) < 400 copie/ml n (%) ALT n (%) ALT normali Diminuzione ≥ 2 punti in CPT dal basale n (%) Cambiamento medio dal basale del punteggio CPT -0,8 -0,9 -1,3 Cambiamento medio dal basale del punteggio MELD -1,8 -2,3 -2,6 a valore p di confronto dei bracci contenenti tenofovir in associazione versus il braccio entecavir = 0,622, b valore p di confronto dei bracci contenenti tenofovir in associazione versus il braccio entecavir = 1,000. Esperienza oltre le 48 settimane nello studio GS-US-174-0108 Considerando come fallimenti sia i casi in cui non è stato completato il trattamento, che gli switch, l’analisi mostra che il 50% (21/42) dei soggetti che hanno ricevuto tenofovir disoproxil, il 76% (28/37) dei soggetti che hanno ricevuto emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 52% (11/21) dei soggetti che hanno ricevuto entecavir hanno raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 168. Esperienza a 240 settimane in pazienti con HBV resistente alla lamivudina (studio GS-US-174-0121) L’efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US-174-0121) in pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi (n = 280) con malattia epatica compensata, viremia (HBV DNA ≥ 1.000 UI/ml), ed evidenza genotipica di resistenza alla lamivudina (rtM204I/V +/- rtL180M). Solo 5 presentavano al basale mutazioni associate a resistenza ad adefovir. Centoquarantuno e 139 soggetti adulti sono stati randomizzati, rispettivamente, ai bracci di trattamento con tenofovir disoproxil e con emtricitabina più tenofovir disoproxil. Le caratteristiche demografiche al basale erano simili tra i due bracci di trattamento: al basale, il 52,5% dei soggetti era HBeAg negativo, il 47,5% era HBeAg positivo, il livello medio di HBV DNA era, rispettivamente, di 6,5 log10 copie/ml e le ALT medie erano 79 U/l. Dopo 240 settimane di trattamento, 117 soggetti su 141 (83%) randomizzati a tenofovir disoproxil avevano HBV DNA < 400 copie/ml e 51 pazienti su 79 (65%) presentavano normalizzazione delle ALT. Dopo 240 settimane di trattamento con emtricitabina più tenofovir disoproxil, 115 soggetti su 139 (83%) avevano HBV DNA < 400 copie/ml e 59 soggetti su 83 (71%) presentavano normalizzazione delle ALT. Tra i soggetti HBeAg positivi randomizzati a tenofovir disoproxil, 16 su 65 (25%) hanno presentato perdita di HBeAg e 8 su 65 (12%) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe fino alla settimana 240. Nei soggetti HBeAg positivi randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil, 13 su 68 (19%) hanno presentato perdita di HBeAg e 7 su 68 (10%) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe fino alla settimana 240. Due soggetti randomizzati a tenofovir disoproxil ha presentato perdita di HBsAg entro la settimana 240, ma non sieroconversione ad anti-HBs. Cinque soggetti randomizzati a emtricitabina più tenofovir disoproxil hanno presentato perdita di HBsAg e 2 di questi 5 soggetti hanno presentato sieroconversione ad anti-HBs. Resistenza clinica Quattrocentoventisei pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS-US174-0103, n = 176), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con tenofovir disoproxi

successivamente trasferiti al trattamento con tenofovir disoproxil in aperto, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil. Duecentoquindici pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 125) e HBeAg positivi (GS-US-1740103, n = 90), inizialmente randomizzati al trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil e successivamente trasferiti al trattamento con tenofovir disoproxil in aperto, sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’HBV polimerasi rispetto al basale. Le valutazioni genotipiche eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) e 384 (n = 2) settimane di monoterapia con tenofovir disoproxil hanno mostrato che non si sono sviluppate mutazioni associabili a resistenza a tenofovir disoproxil. Nello studio GS-US-174-0108, 45 pazienti (inclusi i 9 pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina e/o adefovir dipivoxil al basale) hanno assunto tenofovir disoproxil per un massimo di 168 settimane. I dati genotipici da coppie di isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 6/8 pazienti con HBV DNA > 400 copie/ml alla settimana 48. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil. Un’analisi genotipica è stata condotta su 5 soggetti del braccio tenofovir disoproxil dopo la settimana 48. In nessun soggetto sono state riscontrate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil. Nello studio GS-US-174-0121, 141 pazienti con sostituzioni associate a resistenza a lamivudina al basale hanno assunto tenofovir disoproxil per un massimo di 240 settimane. Complessivamente, 4 pazienti hanno presentato un episodio viremico (HBV DNA > 400 copie/ml) nel loro ultimo periodo di TDF. Tra questi, i dati di sequenza da coppie di isolati HBV, al basale e in trattamento, erano disponibili per 2 pazienti su 4. In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil. In uno studio pediatrico (GS-US-174-0115), 52 pazienti (inclusi 6 pazienti con mutazioni associate a resistenza a lamivudina al basale) hanno inizialmente assunto, in cieco, tenofovir disoproxil per un massimo di 72 settimane e poi 51/52 pazienti sono passati a tenofovir disoproxil in aperto (gruppo TDF-TDF). Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti all’interno di questo gruppo con HBV DNA > 400 copie/ml a 48 settimane (n = 6), a 72 settimane (n = 5), a 96 settimane (n = 4), a 144 settimane (n = 2) e a 192 settimane (n = 3). Cinquantaquattro pazienti (inclusi 2 pazienti con mutazioni di resistenza a lamivudina al basale) avevano inizialmente ricevuto un trattamento placebo in cieco per 72 settimane e 52/54 pazienti avevano proseguito con tenofovir disoproxil (gruppo PLBTDF). Sono state eseguite valutazioni genotipiche in tutti i pazienti all’interno di questo gruppo con HBV DNA > 400 copie/ml a 96 settimane (n = 17), a 144 settimane (n = 7) e a 192 settimane (n = 8). In questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a tenofovir disoproxil. In uno studio pediatrico (GS-US-174-0144), i dati genotipici ottenuti da coppie d’isolati HBV, al basale e in trattamento, di pazienti che avevano ricevuto tenofovir disoproxil in cieco, erano disponibili alla 48a settimana per 9/10 pazienti con HBV DNA plasmatico > 400 copie/mL. I dati genotipici ottenuti da coppie di isolati HBV, al basale e durante il trattamento, di pazienti con HBV DNA plasmatico > 400 copie/mL che erano passati dal gruppo di trattamento, in cieco, con tenofovir disoproxil (gruppo TDFTDF) o dal gruppo di trattamento con placebo (gruppo PLBtenofovir disoproxil), al trattamento, in aperto, con tenofovir disoproxil, dopo almeno 48 settimane di trattamento, in cieco, erano disponibili per settimana, per 4/6 pazienti alla 144a settimana e per 4/4 pazienti alla 192a settimana. Alla 48a , 96a , 144a o 192a settimana, in questi isolati non sono state identificate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza verso tenofovir disoproxil. Popolazione pediatrica HIV-1: Nello studio GS-US-104-0321, 87 pazienti infetti da HIV-1 con precedente esperienza di trattamenti, di età compresa tra 12 e < 18 anni, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 45) o placebo (n = 42) in associazione con un regime di base ottimizzato (optimised background regimen, OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato dimostrato un benefici

di tenofovir disoproxil rispetto al placebo sulla base dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA alla settimana 24. Tuttavia, è atteso un beneficio per la popolazione di pazienti adolescenti sulla base dell’estrapolazione dei dati relativi agli adulti e sui dati farmacocinetici comparativi (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil o placebo, lo Z-score medio della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -1,004 e -0,809 e lo Z-score medio della BMD totale è stato -0,866 e -0,584, rispettivamente, al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase in doppio cieco) sono state -0,215 e -0,165 per lo Z-score della BMD della colonna lombare e -0,254 e - 0,179 per lo Z-score della BMD totale nei gruppi del tenofovir disoproxil e del placebo, rispettivamente. Il tasso medio di aumento della BMD è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil in confronto al gruppo placebo. Alla settimana 48, 6 adolescenti del gruppo tenofovir disoproxil e 1 adolescente del gruppo placebo hanno manifestato una riduzione significativa della BMD della colonna lombare (definita come riduzione > 4%). In 28 pazienti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di -0,341 per la colonna lombare e di - 0,458 per tutto il corpo. Nello studio GS-US-104-0352, 97 pazienti pretrattati di età compresa tra 2 e < 12 anni, con soppressione virologica stabile sotto regimi terapeutici contenenti stavudina o zidovudina, sono stati randomizzati alla sostituzione di stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil (n = 48) o alla prosecuzione del regime originale (n = 49) per 48 settimane. Alla settimana 48, nell’83% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 92% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/ml. La differenza nella proporzione di pazienti che hanno mantenuto < 400 copie/ml alla settimana 48 è stata principalmente influenzata dal maggior numero d’interruzioni del trattamento nel gruppo tenofovir disoproxil. Escludendo i dati mancanti, nel 91% dei pazienti del gruppo di trattamento con tenofovir disoproxil e nel 94% dei pazienti del gruppo di trattamento con stavudina o zidovudina sono state riscontrate concentrazioni di HIV-1 RNA < 400 copie/ml alla settimana 48. Nei pazienti pediatrici sono state segnalate riduzioni della BMD. Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil oppure con stavudina o zidovudina, lo Z-score medio della BMD della colonna lombare è stato, rispettivamente, -1,034 e -0,498 e lo Z-score medio della BMD totale è stato, rispettivamente, - 0,471 e -0,386 al basale. Le variazioni medie alla settimana 48 (al termine della fase randomizzata) sono state 0,032 e 0,087 per lo Z-score della BMD della colonna lombare e -0,184 e -0,027 per lo Zscore della BMD totale, rispettivamente, nei gruppi tenofovir disoproxil e stavudina o zidovudina. Il tasso medio di aumento del tessuto osseo nella colonna lombare alla settimana 48 è stato simile nel gruppo tenofovir disoproxil e nel gruppo stavudina o zidovudina. L’aumento del tessuto osseo totale è stato minore nel gruppo tenofovir disoproxil in confronto al gruppo stavudina o zidovudina. Un soggetto trattato con tenofovir disoproxil e nessun soggetto trattato con stavudina o zidovudina ha presentato una riduzione significativa (> 4%) della BMD della colonna lombare alla settimana 48. Nei 64 soggetti trattati per 96 settimane con tenofovir disoproxil, gli Z-score della BMD sono diminuiti di - 0,012 per la colonna lombare e di -0,338 per tutto il corpo. Gli Z-score della BMD non sono stati aggiustati in base al peso e all’altezza. Nello studio GS-US-104-0352, 8 pazienti pediatrici su 89 (9.0%) esposti a tenofovir disoproxil hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil (esposizione mediana a tenofovir disoproxil: 331 settimane). Epatite B cronica: Nello studio GS-US-174-0115, 106 pazienti HBeAg negativi e HBeAg positivi di età compresa tra 12 e < 18 anni, con infezione cronica da HBV [HBV DNA ≥ 105 copie/ml, livelli sierici elevati di ALT (≥ 2 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN) o pregressi livelli sierici elevati di ALT nei 24 mesi precedenti], sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) (n = 52) o placebo (n = 54) per 72 settimane. I pazienti non dovevano essere stati pretrattati con tenofovir disoproxil, ma potevano avere ricevuto regimi a base d’interferone (> 6 mesi prima dello screening) o qualsiasi altra terapia nucleosidica/nucleotidica orale anti-HBV non contenente tenofovir disoproxil (> 16 settimane prima dello screening). In totale, alla settimana 72,

nell’88% (46/52) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nello 0% (0/54) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/ml. Nel 74% (26/35) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil, i livelli ALT sono risultati normalizzati alla settimana 72, in confronto al 31% (13/42) del gruppo placebo. La risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è stata comparabile nei pazienti non pretrattati con nucleosidi/nucleotidi (n = 20) e nei pazienti pretrattati con nucleosidi/nucleotidi (n = 32), compresi i pazienti resistenti alla lamivudina (n = 6). Nel 95% dei pazienti non pretrattati con nucleosidi/nucleotidi, nell’84% dei pazienti pretrattati con nucleosidi/nucleotidi e nell’83% dei pazienti resistenti alla lamivudina sono stati raggiunti valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 72. Trentuno pazienti su 32 pretrattati con nucleosidi/nucleotidi avevano avuto un precedente trattamento con lamivudina. Alla settimana 72, nel 96% (27/28) dei pazienti con attività immunologica (HBV DNA ≥ 105 copie/ml, livelli sierici di ALT > 1,5 volte l’ULN) del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nello 0% (0/32) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/ml. Nel 75% (21/28) dei pazienti con attività immunologica del gruppo tenofovir disoproxil i livelli ALT sono risultati nella norma alla settimana 72, in confronto al 34% (11/32) del gruppo placebo. Dopo 72 settimane di trattamento randomizzato in cieco, ogni soggetto poteva passare al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in aperto fino alla settimana 192. Dopo 72 settimane, la soppressione virologica è stata mantenuta per coloro che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato in doppio cieco seguito da tenofovir disoproxil fumarato in aperto (gruppo TDF-TDF): l’86,5% (45/52) dei soggetti del gruppo TDF-TDF aveva valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 192. Tra i soggetti che hanno ricevuto il placebo durante il periodo in doppio cieco, la percentuale di soggetti con valori di HBV DNA < 400 copie/ml è salita bruscamente dopo aver iniziato il trattamento in aperto con TDF (gruppo PLB-TDF): il 74,1% (40/54) dei soggetti del gruppo PLB-TDF aveva valori di HBV DNA < 400 copie/ml alla settimana 192. La percentuale di soggetti con normalizzazione delle ALT alla settimana 192 nel gruppo TDF-TDF era del 75,8% (25/33) tra coloro che erano HBeAg positivi al basale e 100,0% (2 su 2 soggetti) tra coloro che erano HBeAg negativi al basale. Percentuali simili di soggetti nei gruppi TDF-TDF e PLB-TDF (37,5% e 41,7%, rispettivamente) hanno presentato sieroconversione ad anti-HBe fino alla settimana 192. I dati della densità minerale ossea (BMD) dello studio GS-US-174-0115 sono riassunti nella tabella 8: Tabella 8: Valutazione della densità minerale ossea al basale, alle settimane 72 e 192 Basale Settimana 72 Settimana 192 TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Z-score medio della BMD (SD) spina lombarea −0.42 (0.762) -0.26 (0.806) -0.49 (0.852) -0.23 (0.893) -0.37 (0.946) -0.44 (0.920) Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) spina lombarea NA NA -0.06 (0.320) 0.10 (0.378) 0.02 (0.548) -0.10 (0.543) Z-score della BMD (SD) corpo completo a −0.19 (1.110) −0.23 (0.859) −0.36 (1.077) −0.12 (0.916) −0.38 (0.934) −0.42 (0.942) Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) corpo completo a NA NA −0.16 (0.355) 0.09 (0.349) -0.16 (0.521) -0.19 (0.504) BMD spina lombare minimo decremento 6%b NA NA 1.9% (1 soggetto) 0% 3.8% (2 soggetti) 3.7% (2 soggetti) BMD corpo completo minimo decremento 6%b NA NA 0% 0% 0% 1.9% (1 soggetto) Aumento % medio BMD spina lombare NA NA 5.14% 8.08% 10.05% 11.21% Aumento % medio BMD corpo completo NA NA 3.07% 5.39% 6.09% 7.22% NA = Non applicabile a Z-score della BMD non aggiustati per altezza e peso b Endpoint primario di sicurezza fino alla settimana 72

Nello studio GS-US-174-0144, 89 pazienti HBeAg negativi e HBeAg positivi, di età compresa tra 2 e < 12 anni, con epatite B cronica, hanno ricevuto tenofovir disoproxil in dose da 6,5 mg/kg, fino a una dose massima di 245 mg, (n = 60) o placebo (n = 29), una volta al giorno per 48 settimane. Al momento dello screening, i soggetti non dovevano essere stati esposti in precedenza (naive) a tenofovir disoproxil e dovevano avere HBV DNA > 105 copie/mL (~ 4,2 log10 UI/mL) e ALT > 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Alla 48a settimana, nel 77% (46/60) dei pazienti del gruppo trattato con tenofovir disoproxil e nel 7% (2/29) dei pazienti del gruppo placebo sono stati riscontrati valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Alla 48a settimana, i livelli di ALT sono risultati normalizzati nel 66% (38/58) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil e nel 15% (4/27) del gruppo placebo. Alla 48a settimana, il 25% (14/56) dei pazienti del gruppo tenofovir disoproxil e il 24% (7/29) dei pazienti del gruppo placebo ha raggiunto la sieroconversione HBeAg. Alla 48a settimana, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è stata comparabile nei pazienti non esposti in precedenza (naive) e nei pazienti esposti, con il 76% (38/50) dei soggetti non esposti e l’80% (8/10) dei pazienti esposti che ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Alla 48a settimana, la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil è stata simile anche nei soggetti HBeAg negativi e i soggetti HBeAg positivi, al basale, con il 77% (43/56) dei soggetti HBeAg positivi e il 75,0% (3/4) dei soggetti HBeAg negativi che ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Al basale, la distribuzione dei genotipi di HBV era simile tra il gruppo tenofovir disoproxil e il gruppo placebo. La maggior parte dei soggetti apparteneva al genotipo C (43,8%) o D (41,6%), mentre i genotipi A e B avevano una frequenza inferiore e paragonabile (6,7% ciascuno). Solo un soggetto randomizzato nel gruppo tenofovir disoproxilm al basale, presentava il genotipo E. In generale, le risposte al trattamento con tenofovir disoproxil sono state simili per i genotipi A, B, C ed E [alla 48a settimana, il 75-100% dei soggetti ha raggiunto valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL)], con un tasso di risposta più basso nei soggetti con infezione da genotipo D (55%). Dopo almeno 48 settimane di trattamento randomizzato in cieco, ogni soggetto poteva passare al trattamento in aperto con tenofovir disoproxil fino alla 192a settimana. Dopo 48 settimane, la soppressione virologica è stata mantenuta per coloro che ricevevano tenofovir disoproxil in doppio cieco, seguito da tenofovir disoproxil in aperto (gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil / TDF-TDF): alla 192a settimana, l’83,3% (50/60) dei soggetti del gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil aveva valori di HBV DNA < 400 copie/mL (69 UI/mL). Tra i soggetti che hanno ricevuto il placebo durante il periodo in doppio cieco, la percentuale di soggetti con valori di HBV DNA < 400 copie/mL è salita bruscamente dopo aver ricevuto il trattamento in aperto con tenofovir disoproxil (gruppo PLBtenofovir disoproxil): alla 192a settimana, il 62,1% (18/29) dei soggetti del gruppo PLB-tenofovir disoproxil (PLB-TDF) aveva valori di HBV DNA < 400 copie/mL. Alla 192a settimana, nei gruppi tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil e PLB-tenofovir disoproxil, la percentuale di soggetti con i valori della ALT normalizzati era, rispettivamente, del 79,3% e 59,3% (sulla base dei criteri del laboratorio centrale). Alla 192a settimana, nei gruppi tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil e PLBtenofovir disoproxil, percentuali simili di soggetti hanno presentato sieroconversione HBeAg (rispettivamente 33,9% e 34,5%). In entrambi i gruppi di trattamento, dopo 192 settimane, nessun soggetto ha presentato sieroconversione HBsAg. Alla 192a settimana, i tassi di risposta al trattamento con tenofovir disoproxil sono stati mantenuti per tutti i genotipi A, B e C (80-100%) nel gruppo tenofovir disoproxil-tenofovir disoproxil (TDF-TDF). Alla 192a settimana, nei soggetti con infezione da genotipo D (77%), è stato ancora osservato un tasso di risposta più basso che, però, era migliorato rispetto ai risultati della 48a settimana (55%). I dati della densità minerale ossea (BMD) dello studio GS-US-174-0144 sono riassunti nella Tabella 9: Tabella 9: Valutazione della densità minerale ossea, al basale, alla 48a settimana e alla settimana 192 Basale 48a settimana 192a settimana TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Z-score medio della BMD (SD) spina lombare -0,08 (1,044) -0,31 (1,200) -0,09 (1,056) -0,16 (1,213) -0,20 (1,032) -0,38 (1,344)

Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) spina lombare NA NA -0,03 (0,464) 0,23 (0,409) -0,15 (0,661) 0,21 (0,812) Z-score medio della BMD (SD) corpo intero -0,46 (1,113) -0,34 (1,468) -0,57 (0,978) -0,05 (1,360) -0,56 (1,082) -0,31 (1,418) Variazione media dal basale Z-score della BMD (SD) corpo intero NA NA −0,18 (0,514) 0,26 (0,516) -0,18 (1,020) 0,38 (0,934) Diminuzione ≥ 4% dal basale dell’incidenza cumulativa della BMD spina lombarea NA NA 18.3% 6,9% 18,3% 6,9% Diminuzione ≥ 4% dal basale dell’incidenza cumulativa della BMD corpo completoa NA NA 6,7% 0% 6,7% 0% Aumento % medio BMD spina lombare NA NA 3,9% 7,6% 19,2% 26,1% Aumento % medio BMD corpo completo NA NA 4,6% 8,7% 23,7% 27,7% NA = Non applicabile a Nessun soggetto aggiuntivo ha avuto riduzioni ≥ 4% della BMD oltre la 48a settimana L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tenofovir Disoproxil Teva in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per HIV ed epatite B cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Tenofovir disoproxil fosfato è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide. Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato. Assorbimento In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione, con un pasto, di dosi multiple di tenofovir disoproxil a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori di tenofovir Cmax, AUC e Cmin rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng∙h/ml e 64,4 (39,4%) ng/ml. Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall’assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%. La somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità orale, con un incremento dell’AUC di tenofovir di circa il 40% e una Cmax approssimativamente del 14%. A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil in pazienti, dopo l’assunzione del pasto, la Cmax mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir. Distribuzione A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o alle sieroproteine era, rispettivamente,

inferiore a 0,7 e 7,2%. Biotrasformazione Gli studi in vitro hanno determinato che ne tenofovir disoproxil ne tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 µmol/l, tenofovir disoproxil non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil e medicinali metabolizzati tramite CYP450. Eliminazione Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione del tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18 ore. Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir; il farmaco affluisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed è secreto nelle urine tramite la proteina di resistenza multifarmaco 4 (MRP 4). Linearità/Nonlinearità Nel range di dosaggio compreso tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil, e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse. Età Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici negli anziani (di età superiore ai 65 anni). Genere I pochi dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne non indicano nessun effetto importante associato al genere. Etnia Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici. Popolazione pediatrica HIV-1: La farmacocinetica allo stato stazionario di tenofovir è stata analizzata in 8 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) infetti da HIV-1, con peso corporeo ≥ 35 kg. I valori medi (± DS) di Cmax e AUCtau sono, rispettivamente, 0,38 ± 0,13 μg/ml e 3,39 ± 1,22 μg∙h/ml. L’esposizione a tenofovir ottenuta in pazienti adolescenti trattati con dosi orali giornaliere di tenofovir disoproxil 245 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con una dose giornaliera di tenofovir disoproxil 245 mg. Epatite B cronica: L’esposizione a tenofovir allo stato stazionario ottenuta in pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) infetti da HBV e trattati con una dose orale giornaliera di tenofovir disoproxil 245 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con una dose giornaliera di tenofovir disoproxil 245 mg. Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni, con infezione da HBV e trattati con una dose orale giornaliera pari a 6,5 mg/kg di peso corporeo di tenofovir disoproxil fino a una dose massima di 245 mg, l’esposizione a tenofovir è stata simile all’esposizione ottenuta nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con infezione da HIV-1 trattati con una dose orale giornaliera di tenofovir disoproxil pari a 6,5 mg/kg di peso corporeo fino a una dose massima di 245 mg.

Non sono stati ancora condotti studi farmacocinetici con compresse da 245 mg di tenofovir disoproxil in bambini di età inferiore a 12 anni o con danno renale. Danno renale I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti adulti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di deterioramento renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; media con CrCl = 50-79 ml/min; moderata con CrCl = 30-49 ml/min e grave con CrCl = 10-29 ml/min). In confronto a pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng∙h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3.064 (30%) ng∙h/ml, 6.009 (42%) ng∙h/ml e 15.985 (45%) ng∙h/ml, rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave danno renale. Le raccomandazioni relative al dosaggio in pazienti con deterioramento renale e con aumentati intervalli di somministrazione portano, come risultato atteso, a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e livelli di Cmin più bassi rispetto a quanto si osserva con normale funzione renale. Le implicazioni cliniche di tutto ciò sono sconosciute. Nei pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min) che richiede emodialisi, le concentrazioni di tenofovir durante la dialisi sono sostanzialmente aumentate per 48 ore raggiungendo una Cmax media di 1.032 ng/ml e una media AUC0-48h di 42.857 ng∙h/ml. Si raccomanda che l’intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil 245 mg sia modificato in pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in pazienti che già presentano ESRD che necessita di dialisi. (vedere paragrafo 4.2). Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti non emodializzati con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o altre forme di dialisi. La farmacocinetica di tenofovir nei pazienti pediatrici con danno renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni riguardanti la posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica È stata somministrata una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti adulti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-PughTurcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica, suggerendo che non è necessario nessun aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir è stata, rispettivamente, di 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng∙h/ml nei soggetti normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng∙h/ml nei soggetti con moderata compromissione epatica e di305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng∙h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica. Farmacocinetica intracellulare Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da fitoemoagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi non-clinici di sicurezza farmacologica non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale ed ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molt

elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD. Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo, risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames, e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, in un test dei micronuclei su midollo osseo di topo in vivo si sono avuti risultati negativi. Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato, nei topi, una bassa incidenza di tumori duodenali in seguito ad una dose estremamente elevata. È improbabile che questi tumori siano rilevanti per l’uomo. Gli studi di tossicità sulla riproduzione, effettuati in ratti e conigli, non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità perie postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi tossiche per la madre. Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA) Il principio attivo tenofovir disoproxil e i suoi principali prodotti di trasformazione persistono nell’ambiente.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato Olio vegetale idrogenato Sodio laurilsolfato Film di rivestimento Alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Lacca alluminio indaco carminio (E132) Acido carminico (E120)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di alluminio-alluminio: 30, 30x1, 90 e 90 x 1 compresse, 10 x 1 compresse (confezione ospedaliera).

Flacone in HDPE bianco, con chiusura in polipropilene a prova di bambino e uno o due contenitori di essiccante, contenenti 30 compresse e 90 compresse (3 x 30). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 - Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

043685054 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 043685066 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 043685078 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 043685080 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 043685116 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL 043685092 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE 043685104 - "245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 X 3 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 maggio 2016 Data del rinnovo più recente: 14 luglio 2020

10. Data di revisione del testo

Giugno 2024