THEDITRAX

1. Denominazione del medicinale

Theditrax 14 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 14 mg di teriflunomide. Eccipiente/i con effetto noto/i Ogni compressa contiene 66,87 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compressa di forma pentagonale rivestita con film di colore da giallo pallido a giallo pastello con dimensioni di 7,3 ± 0,2 mm di diametro e 3,8 ± 0,5 mm di spessore, con inciso "14" su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Theditrax è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 10 anni affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante remittente (si prega di far riferimento al paragrafo 5.1 per informazioni importanti sulla popolazione per la quale è stata stabilita l'efficacia).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla. Posologia Adulti Negli adulti, la dose raccomandata di teriflunomide è di 14 mg una volta al giorno. Popolazione pediatrica (almeno 10 anni) Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo: -Pazienti pediatrici con peso corporeo > 40 kg: 14 mg una volta al giorno. -Pazienti pediatrici con peso corporeo ≤ 40 kg: altri medicinali contenenti teriflunomide di diverso dosaggio sono adatti per bambini e adolescenti di età pari o superiore a 10 anni con peso corporeo uguale o inferiore a 40 kg; chiedere al medico o al farmacista la disponibilità di Theditrax compresse di altro dosaggio. I pazienti pediatrici che raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare a 14 mg una volta al giorno.

Theditrax compresse rivestite con film da 14 mg non è indicato per i pazienti pediatrici con peso corporeo ≤ 40 kg. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. Popolazioni speciali Popolazione anziana Theditrax deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza e sull'efficacia. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa non sottoposti a dialisi. I pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi non sono stati valutati. Teriflunomide è controindicata in questa popolazione (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica (meno di 10 anni) La sicurezza e l'efficacia di teriflunomide nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film sono per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un po' d'acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). Donne in gravidanza o donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione affidabile durante il trattamento con teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici sono superiori a 0,02 mg/L (vedere paragrafo 4.6). La gravidanza deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Donne in allattamento (vedere paragrafo 4.6). Pazienti con stati di immunodeficienza severa, ad esempio la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Pazienti con funzionalità del midollo osseo significativamente compromessa o anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significative. Pazienti con infezione attiva severa fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale severa sottoposti a dialisi, perchè l’esperienza clinica in questa popolazione di pazienti è insufficiente. Pazienti con ipoproteinemia severa, ad esempio nella sindrome nefrosica.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso

Monitoraggio Prima del trattamento Prima di iniziare il trattamento con teriflunomide è necessario valutare quanto segue: • Pressione arteriosa • Alanina aminotransferasi/transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) • Emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica. Durante il trattamento Durante il trattamento con teriflunomide è necessario monitorare quanto segue: • Pressione arteriosa o Controllare periodicamente • Alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvica (ALT/SGPT) o Gli enzimi epatici devono essere valutati almeno ogni quattro settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente con regolarità. o Considerare un monitoraggio aggiuntivo quando Theditrax viene somministrato a pazienti con disturbi epatici preesistenti, somministrato con altri farmaci potenzialmente epatotossici o come indicato da segni e sintomi clinici quali nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, o itterizia e/o urine scure. Gli enzimi epatici devono essere valutati ogni due settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente almeno ogni 8 settimane per almeno 2 anni dall'inizio del trattamento. o Per gli aumenti di ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore della normalità, il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente. • L’emocromo complete deve essere effetuato in base ai segni e ai sintomi clinici (ad esempio, infezioni) durante il trattamento. Procedura di eliminazione accelerata Teriflunomide viene eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, sono necessari in media 8 mesi per raggiungere concentrazioni plasmatiche inferiori a 0,02 mg/L, anche se, a causa della variabilità individuale nella clearance della sostanza, potrebbero essere necessari fino a 2 anni. Una procedura di eliminazione accelerata può essere utilizzata in qualsiasi momento dopo l'interruzione di teriflunomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.2 per i dettagli sulla procedura). Effetti epatici Nei pazienti che ricevono teriflunomide sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Questi aumenti si sono verificati soprattutto nei primi 6 mesi di trattamento. Durante il trattamento con teriflunomide sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci (DILI), talvolta pericolosi per la vita. La maggior parte dei casi di DILI si è verificata con un tempo di insorgenza di diverse settimane o diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con teriflunomide, ma la DILI può verificarsi anche con un uso prolungato. Il rischio di aumento degli enzimi epatici e di DILI con teriflunomide potrebbe essere maggiore nei pazienti con disturbi del fegato preesistenti, trattamento concomitante con altri farmaci epatotossici e/o consumo di notevoli quantità di alcol. I pazienti devono quindi essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di lesioni del fegato. Il trattamento con teriflunomide deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione una procedura di eliminazione accelerata se si sospetta una lesione del fegato. Se viene confermata l

4 presenza di enzimi epatici elevati (superiori a 3 volte l'ULN), la terapia con teriflunomide deve essere interrotta. In caso di interruzione del trattamento, è necessario eseguire esami del fegato fino alla normalizzazione dei livelli di transaminasi Ipoproteinemia Poiché teriflunomide ha un elevato legame con le protein e poiché il legame dipende dalle concentrazioni di albumina, si prevede che le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide non legata siano maggiori nei pazienti con ipoproteinemia, ad esempio nella sindrome nefrosica. Teriflunomide non deve essere usata in pazienti con condizioni di ipoproteinemia severa. Pressione arteriosa Durante il trattamento con teriflunomide può verificarsi un aumento della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con teriflunomide e in seguito periodicamente. L'aumento della pressione arteriosa deve essere gestito in modo appropriato prima e durante il trattamento con teriflunomide. Infezioni Nei pazienti con infezione severa in atto, l’inizio del trattamento con teriflunomide deve essere posticipato fino alla risoluzione dell’infezione Negli studi controllati con placebo, non è stato osservato un aumento delle infezioni gravi con teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). Con teriflunomide sono stati segnalati casi di infezioni da virus dell’herpes, inclusi herpes orale e herpes zoster (vedere paragrafo 4.8), alcuni dei quali gravi, tra cui meningoencefalite erpetica e diffusione dell'herpes. Possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In base all'effetto immunomodulatore di teriflunomide, se un paziente sviluppa un'infezione grave, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Theditrax e si devono rivalutare i benefici e i rischi prima della ripresa della terapia. A causa dell'emivita prolungata, può essere considerata l'eliminazione accelerata con colestiramina o carbone. I pazienti trattati con Theditrax devono essere istruiti a segnalare al medico i sintomi di infezioni. I pazienti con infezioni acute o croniche attive non devono iniziare il trattamento con Theditrax fino alla risoluzione dell'infezione o delle infezioni. La sicurezza di teriflunomide nei soggetti con infezione tubercolare latente non è nota, poiché lo screening della tubercolosi non è stato effettuato sistematicamente negli studi clinici. I pazienti risultati positivi allo screening della tubercolosi devono essere trattati secondo la pratica clinica standard prima di iniziare la terapia. Reazioni respiratorie Con teriflunomide sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e di ipertensione polmonaredopo l’immissione in commercio del medicinale. Il rischio potrebbe essere aumentato nei pazienti con una storia di ILD. L'ILD può insorgere in maniera acuta in qualsiasi momento della terapia, con una presentazione clinica variabile. L'ILD può essere fatale. Sintomi polmonari di nuova insorgenza o in peggioramento, come tosse e dispnea persistenti, possono essere motivo di interruzione della terapia e di ulteriori accertamenti, a seconda dei casi. Se è necessaria l'interruzione del prodotto medicinale, si deve prendere in considerazione l'avvio di una procedura di eliminazione accelerata. Effetti ematologic

È stata osservata una riduzione della conta leucocitaria media inferiore al 15% rispetto al basale (vedere paragrafo 4.8). A titolo precauzionale, prima dell’inizio del trattamento deve essere disponibile un emocromo completo recente, comprendente formula leucocitarie e la conta piastrinicae l’emocromo completo deve essere valutato durante la terapia con Theditrax come indicato da segni e sintomi clinici (es., infezioni). Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti e nei pazienti con funzione midollare compromessa o a rischio di soppressione midollare, il rischio di disturbi ematologici è maggiore. Se si verificano tali effetti, si deve prendere in considerazione la procedura di eliminazione accelerata (vedere sopra) per ridurre i livelli plasmatici di teriflunomide. In caso di reazioni ematologiche severe, compresa la pancitopenia, il trattamento con Theditrax e con qualsiasi mielosoppressivo concomitante devono essere interrotti e deve essere presa in considerazione una procedura di eliminazione accelerata di teriflunomide. Reazioni cutanee Con teriflunomide sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi, talvolta fatali, incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Se si osservano reazioni cutanee e/o mucosali (stomatite ulcerosa) che sollevano il sospetto di reazioni cutanee severe generalizzate maggiori (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossicasindrome di Lyell, o reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), teriflunomide e qualsiasi altro trattamento eventualmente associato devono essere interrotti e deve essere immediatamente avviata una procedura accelerata. In questi casi i pazienti non devono essere riesposti a teriflunomide (vedere paragrafo 4.3). Durante l'uso di teriflunomide sono state segnalati nuova insorgenza di psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa) e un peggioramento della psoriasi preesistente. La sospensione del trattamento e l'avvio di una procedura di eliminazione accelerata possono essere prese in considerazione tenendo conto della malattia e dell'anamnesi del paziente. Neuropatia periferica Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica in pazienti che ricevevano teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo la sospensione di teriflunomide. Tuttavia, l'esito finale è stato molto variabile, ad esmpio in alcuni pazienti la neuropatia si è risolta, mentre in altri i sintomi sono persistenti. Se un paziente che assume Theditrax sviluppa una neuropatia periferica confermata, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Theditrax e l'esecuzione della procedura di eliminazione accelerata. Vaccinazione Due studi clinici hanno dimostrato che le vaccinazioni con neoantigene inattivato (prima vaccinazione) o con antigene di richiamo (riesposizione) erano sicure ed efficaci durante il trattamento con teriflunomide. L'uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e deve quindi essere evitato. Terapie immunosoppressive o immunomodulanti Poiché la leflunomide è il composto di origine della teriflunomide, la co-somministrazione di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata. Non è stata valutata la co-somministrazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive utilizzate per il trattamento della SM. Gli studi di sicurezza in cui teriflunomide è stata somministrata in concomitanza con interferone beta o con glatiramer acetato per un periodo fino a un anno non hanno evidenziato problemi specifici di sicurezza, ma è stato osservato un tasso di reazioni avverse pi

6 elevato rispetto alla monoterapia con teriflunomide. La sicurezza a lungo termine di queste combinazioni nel trattamento della sclerosi multipla non è stata stabilita. Passaggio a o da teriflunomide Sulla base dei dati clinici relativi alla somministrazione concomitante di teriflunomide con interferone beta o con glatiramer acetato, non è richiesto alcun periodo di attesa quando si inizia teriflunomide dopo interferone beta o glatiramer acetato o quando si inizia interferone beta o glatiramer acetato, dopo teriflunomide. A causa della lunga emivita di natalizumab, l'esposizione concomitante, e quindi gli effetti immunitari concomitanti, potrebbero verificarsi fino a 23 mesi dopo la sospensione di natalizumab se Theditrax fosse iniziato immediatamente. Pertanto, è necessaria cautela quando si passa da natalizumab a Theditrax. In base all'emivita di fingolimod, è necessario un intervallo di 6 settimane senza terapia per l'eliminazione dalla circolazione e un periodo di 1-2 mesi per il ritorno dei linfociti al range normale dopo la sospensione di fingolimod. L'inizio di Theditrax durante questo intervallo di tempo comporterà un'esposizione concomitante a fingolimod. Questo può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario ed è quindi indicata cautela. Nei pazienti con SM, il t1/2z mediano è stato di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Se si decide di interrompere il trattamento con Theditrax, durante l'intervallo di 5 emivite (circa 3,5 mesi, anche se in alcuni pazienti può essere più lungo), l'inizio di altre terapie comporterà un'esposizione concomitante a Theditrax. Questo può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario ed è quindi indicata cautela. Interferenza con la determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato potrebbe mostrare valori falsamente ridotti in caso di trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo della leflunomide), a seconda del tipo di strumento di analisi di calcio ionizzato utilizzato (ad es. analizzatore di gas nel sangue). Pertanto, la plausibilità della diminuzione dei livelli di calcio ionizzato osservata deve essere messa in discussione nei pazienti in trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbie, si raccomanda di determinare la concentrazione sierica totale di calcio corretta in base all’ albumina. Popolazione pediatrica Pancreatite Nello studio clinico pediatrico sono stati osservati casi di pancreatite, alcuni acuti, nei pazienti che ricevevano teriflunomide (vedere paragrafo 4.8). I sintomi clinici comprendevano dolore addominale, nausea e/o vomito. L'amilasi e la lipasi sieriche erano elevate in questi pazienti. Il tempo di insorgenza variava da pochi mesi a tre anni. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, si devono ottenere gli enzimi pancreatici e i relativi parametri di laboratorio. Se la pancreatite è confermata, teriflunomide deve essere sospesa e deve essere avviata una procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 5.2). Lattosio Poiché Theditrax contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

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4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche di altre sostanze con teriflunomide La principale via di biotrasformazione della teriflunomide è l'idrolisi, mentre l'ossidazione è una via minore. Potenti induttori del citocromo P450 (CYP) e del trasportatore La co-somministrazione di dosi ripetute (600 mg una volta al giorno per 22 giorni) di rifampicina (un induttore di CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), nonché un induttore dei trasportatori di efflusso Pglicoproteina [P-gp] e proteina resistente del cancro al seno [BCRP] con teriflunomide (70 mg in dose singola) ha comportato una riduzione di circa il 40% dell'esposizione a teriflunomide. La rifampicina e altri potenti induttori noti del CYP e dei trasportatori, come la carbamazepina, il fenobarbital, la fenitoina e l'erba di San Giovanni, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide. Colestiramina o carbone attivo A meno che non si desideri un'eliminazione accelerate, si raccomanda di non trattare i pazienti che ricevono teriflunomide con colestiramina o carbone attivo, poiché ciò porta a una rapida e significativa diminuzione della concentrazione plasmaticaSi ritiene che il meccanismo sia dovuto all'interruzione del riciclo enteroepatico e/o della dialisi gastrointestinale della teriflunomide. Interazioni farmacocinetiche della teriflunomide con altre sostanze Effetto di teriflunomide sul substrato del CYP2C8: repaglinide Si è verificato un aumento della Cmax e dell'AUC medie di repaglinide (rispettivamente di 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di teriflunomide, suggerendo che teriflunomide è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, i medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide. Effetto della teriflunomide sui contraccettivi orali: 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel Si è verificato un aumento della Cmax e dell'AUC0-24 media dell'etinilestradiolo (rispettivamente di 1,58 e 1,54 volte) e della Cmax e dell'AUC0-24 del levonorgestrel (rispettivamente di 1,33 e 1,41 volte) in seguito a dosi ripetute di teriflunomide. Sebbene non si preveda che questa interazione di teriflunomide abbia un impatto negativo sull'efficacia dei contraccettivi orali, essa deve essere presa in considerazione quando si seleziona o si regola il trattamento contraccettivo orale usato in combinazione con teriflunomide. Effetto di teriflunomide sul substrato CYP1A2: caffeina Con dosi ripetute di teriflunomide si è osservata una diminuizione del Cmax medio e dell'AUC della caffeina (substrato del CYP1A2) rispettivamente del 18% e del 55%, suggerendo che teriflunomide può essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Pertanto, i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (come la duloxetina, l'alosetron, la teofillina e la tizanidina) devono essere usati con cautela durante il trattamento con teriflunomide, in quanto potrebbero portare a una riduzione dell'efficacia di questi medicinali. Effetto di teriflunomide sul warfarin Dosi ripetute di teriflunomide non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che teriflunomide non è un inibitore o un induttore del CYP2C9. Tuttavia, è stata osservata una diminuzione del 25% del picco del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando teriflunomide è stata co-somministrata con warfarin rispetto a warfarinin monoterapia. Pertanto, quando warfarin viene co-somministrato con teriflunomide, si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR. Effetto di teriflunomide sui substrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3)

Si è verificato un aumento della Cmax e dell'AUC medie di cefaclor (rispettivamente di 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di teriflunomide, suggerendo che teriflunomide è un inibitore dell'OAT3 in vivo. Pertanto, si raccomanda cautela quando teriflunomide viene co-somministrata con substrati dell'OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto dia teriflunomide sui substrati del BCRP e/o del polipeptide B1 e B3 di trasporto degli anioni organici (OATP1B1/B3) Si è verificato un aumento della rosuvastatina Cmax e dell'AUC media (rispettivamente di 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di teriflunomide. Tuttavia, non vi è stato un apparente impatto di questo aumento sull'esposizione plasmatica alla rosuvastatina sull'attività dell'HMG-CoA reduttasi. Si raccomanda una riduzione della dose di rosuvastatina, del 50% in caso di co-somministrazione con teriflunomide. Per altri substrati della BCRP (ad es. metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare per gli inibitori della HMG-Co reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) la somministrazione concomitante di teriflunomide deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di eccessiva esposizione ai medicinali e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di questi medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Uso nei maschi Il rischio di tossicità embrio-fetale maschio-mediata attraverso il trattamento con teriflunomide è considerato basso (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza I dati relativi all'uso di teriflunomide in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La teriflunomide può causare gravi difetti alla nascita se somministrata durante la gravidanza. Teriflunomide è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccetive efficaci durante il trattamento e dopo il trattamento, finché la concentrazione plasmatica di teriflunomide è superiore a 0,02 mg/L. Durante questo periodo le donne devono discutere con il medico curante qualsiasi intenzione di interrompere o modificare la contraccezione. Le bambine e/o i genitori/caregiver delle bambine devono essere informati della necessità di contattare il medico curante quando la bambina in trattamento con Theditrax ha le mestruazioni. Alle nuove pazienti in età fertile deve essere fornita una consulenza sulla contraccezione e sui potenziali rischi per il feto. Si deve prendere in considerazione la possibilità di rivolgersi a un ginecologo. La paziente deve essere informata che, in caso di ritardo nella comparsa delle mestruazioni o di qualsiasi altro motivo che faccia sospettare una gravidanza, deve interrompere Theditrax e informare immediatamente il medico per un test di gravidanza; in caso di esito positivo, il medico e la paziente devono discutere del rischio per la gravidanza. È possibile che una rapida riduzione del livello ematico di teriflunomide, istituendo la procedura di eliminazione accelerata descritta di seguito, al primo ritardo delle mestruazioni, possa ridurre il rischio per il feto. Per le donne in trattamento con teriflunomide che desiderano una gravidanza, il medicinale deve essere interrotto e si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata per raggiungere più rapidamente una concentrazione inferiore a 0,02 mg/L (vedere sotto). Se non si utilizza una procedura di eliminazione accelerata, si può prevedere che i livelli plasmatici di teriflunomide rimangano al di sopra di 0,02 mg/L per una media di 8 mesi; tuttavia, in alcuni pazienti possono essere necessari fino a 2 anni per raggiungere una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide devono essere misurate prima che una donna tenti di inziare una gravidanza. Una volta determinato che la concentrazione plasmatica d

9 teriflunomide è inferiore a 0,02 mg/L, la concentrazione plasmatica deve essere nuovamente determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/L, non si prevede alcun rischio per il feto. Per ulteriori informazioni sul test dei campioni, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o il suo rappresentante locale (vedere sezione 7). Procedura di eliminazione accelerata Dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide: • viene somministrata la colestiramina 8 g 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni, oppure si può usare la colestiramina 4 g tre volte al giorno, se la colestiramina 8 g tre volte al giorno non è ben tollerata • in alternativa, si somministrano 50 g di carbone attivo in polvere ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, anche dopo una delle due procedure di eliminazione accelerata, è necessaria una verifica con 2 test separati a un intervallo di almeno 14 giorni e un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima comparsa di una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/L e la fecondazione. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progestinici, tanto che potrebbe non essere garantita una contraccezione affidabile con contraccettivi orali durante la procedura di eliminazione accelerata con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi alternativi. Allattamento Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di teriflunomide nel latte. La teriflunomide è controindicata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità I risultati degli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sebbene manchino dati sull'uomo, non si prevedono effetti sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

Theditrax non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di reazioni avverse come capogiri, che sono state segnalate con la leflunomide, il composto di origine, la capacità di concentrazione e di reazione del paziente può essere compromessa. In questi casi, i pazienti devono astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti trattati con teriflunomide (7 mg e 14 mg) sono state: cefalea (17,8%, 15,7%), diarrea (13,1%, 13,6%) aumento delle ALT (13%, 15%), nausea (8%, 10,7%) e alopecia (9,8%, 13,5%). In generale, cefalea, diarrea, nausea e alopecia sono risultate da lievi a moderati, transitori e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento. La teriflunomide è il principale metabolita della leflunomide. Il profilo di sicurezza della leflunomide nei pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite psoriasica può essere rilevante quando si prescrive la teriflunomide nei pazienti con SM. Elenco tabulato delle reazioni avverse Teriflunomide è stato valutato in un totale di 2 267 pazienti esposti a teriflunomide (1 155 con teriflunomide 7 mg e 1 112 con teriflunomide 14 mg) una volta al giorno per una durata mediana di circa 672 giorni in quattro studi controllati con placebo (1 045 e 1 002 pazienti per teriflunomide 7 m

10 e 14 mg, rispettivamente) e uno studio di confronto attivo (110 pazienti in ciascuno dei gruppi di trattamento con teriflunomide) in pazienti adulti con forme recidivanti di SM (sclerosi multipla recidivante, SMR). Di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate con teriflunomide in studi controllati con placebo in pazienti adulti, riportate per teriflunomide 7 mg o 14 mg da studi clinici in pazienti adulti. Le frequenze sono state definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (la frequenza non può essere definite sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravità decrescente. Classe d'organo del sistema Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non conosciuto Infezioni e infestazioni Influenza, infezione delle vie aeree superiori, Infezione delle vie urinarie, Bronchite, Sinusite, Faringite, Cistite, Gastroenterite virale, Infezione da virus dell’herpesᵇ , Infezione dentaria, Laringite, Tinea pedis Infezioni severe, compresa la sepsia Patologie del sistema emolinfopoiet ico Neutropeniab , Anemia Trombocitop enia lieve (piastrine < 100G/l) Classe d'organo del sistema Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non conosciuto Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche lievi Reazioni di ipersensibilit à (immediata o ritardata), comprese anafilassi e angioedema Disturbi psichiatrici Ansia Patolgie del sistema nervoso Cefalea Paraestesia, Sciatica, Sindrome del tunnel carpale Iperestesia, Nevralgia, Neuropatia periferic

Patologie cardiache Palpitazioni Patologie vascolari Ipertensioneb Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstiziale Ipertensione polmonare Patologie gastrointestin ali Diarrea, Nausea Pancreatiteb,c , Dolore addominale superiore, Vomito, Mal di denti Stomatite Colite Patologie epatobiliari Aumento dell’ alanina dell'aminotran sferasi (ALT)b Aumento della gammaglutamiltransfer asi (GGT)b, Aumento dell'aspartato aminotransferasi b Epatite acuta Danno epatico da farmaci (DILI) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Dislipidemia Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Alopecia Eruzione cutanea, acne Patologie delle unghie, Psoriasi (anche pustolosa)a,b , Reazioni cutanee severea Patologie del tessuto muscoloschel etrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletr ico, Mialgia, artralgia Patologie renali e urinari Pollachiuria Classe d'organo del sistema Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non conosciuto Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Menorragia Patologie generali e condizioni relative alla sede di Dolore, astenia

12 somministrazi one Esami diagnostici Calo ponderale, Diminuzione della conta dei neutrofilib , Diminuzione dei globuli bianchib , Aumento della creatina fosfochinasi nel sangue Traumatismi intossicazioni e complicazioni da procedura Dolore posttraumatico a: fare riferimento alla sezione descrizione dettagliata b: vedere paragrafo 4.4 c: la frequenza è "comune" nei bambini sulla base di uno studio clinico controllato in pediatria; la frequenza è "non comune" negli adulti Descrizione delle reazioni avverse selezionate Alopecia L'alopecia è stata segnalata come diradamento dei capelli, diminuzione della densità dei capelli, perdita di capelli, associata o meno a un cambiamento della struttura dei capelli, nel 13,9% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg rispetto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi è stata descritta come diffusa o generalizzata sul cuoio capelluto (non è stata riportata alcuna perdita completa di capelli) e si è verificata più spesso durante i primi 6 mesi, con risoluzione in 121 dei 139 (87,1%) pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. L'interruzione del trattamento a causa dell'alopecia è stata dell'1,3% nel gruppo teriflunomide 14 mg, rispetto allo 0,1% del gruppo placebo. Effetti epatici Nel corso di studi controllati con placebo su pazienti adulti è stato rilevato quanto segue: Aumento delle ALT (in base ai dati di laboratorio) in base allo stato basale - Popolazione di sicurezza in studi controllati con placebo Placebo (N=997) Teriflunomide 14 mg (N=1002) > 3 ULN > 5 ULN > 10 ULN > 20 ULN ALT >3 ULN e TBILI >2 ULN Lievi aumenti delle transaminasi, ALT inferiori o uguali a 3 volte l'ULN sono stati osservati più frequentemente nei gruppi trattati con teriflunomide rispetto al placebo. La frequenza degli aumenti superiori a 3 volte l'ULN e oltre è stata bilanciata tra i gruppi di trattamento. Questi innalzamenti delle transaminasi si sono verificati soprattutto nei primi 6 mesi di trattamento e sono stati reversibili dopo la sospensione del trattamento. Il tempo di recupero variava da mesi ad anni. Effetti della pressione arteriosa In studi controllati con placebo su pazienti adulti è stato stabilito quanto segue:

13 - la pressione arteriosa sistolica era >140 mm Hg nel 19,9% dei pazienti che ricevevano 14 mg/die di teriflunomide rispetto al 15,5% che riceveva il placebo; - la pressione arteriosa sistolica era > 160 mm Hg nel 3,8% dei pazienti che ricevevano 14 mg/die di teriflunomide rispetto al 2,0% che riceveva il placebo; - la pressione arteriosa diastolica era > 90 mm Hg nel 21,4% dei pazienti che ricevevano 14 mg/die di teriflunomide rispetto al 13,6% che ricevevano il placebo. Infezioni Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti, non è stato osservato un aumento delle infezioni gravi con teriflunomide 14 mg (2,7%) rispetto al placebo (2,2%). Infezioni opportunistiche gravi si sono verificate nello 0,2% di ciascun gruppo. Infezioni severe, tra cui sepsi, talvolta fatali, sono state segnalate dopo la commercializzazione del medicinale. Effetti ematologici Negli studi controllati con placebo con teriflunomide in pazienti adulti è stata osservata una diminuzione media della conta dei globuli bianchi (WBC, white blood cell) (< 15 % rispetto ai livelli basali, con una diminuzione soprattutto di neutrofili e linfociti), anche se in alcuni pazienti è stata osservata una diminuzione maggiore. La diminuzione della conta media rispetto al basale si è verificata nelle prime 6 settimane e si è poi stabilizzata nel tempo durante il trattamento, ma a livelli ridotti (meno del 15% di diminuzione rispetto al basale). L'effetto sulla conta dei globuli rossi (RBC, red blood cell) (< 2 %) e delle piastrine (< 10 %) è stato meno marcato. Neuropatia periferica Negli studi controllati con placebo condotti su pazienti adulti, la neuropatia periferica, compresa la polineuropatia e la mononeuropatia (ad esempio, la sindrome del tunnel carpale), è stata riportata più frequentemente nei pazienti che assumevano teriflunomide rispetto a quelli che assumevano placebo. Negli studi registrativi, controllati con placebo, l'incidenza di neuropatia periferica confermata da studi di conduzione nervosa è stata dell'1,9% (17 pazienti su 898) con 14 mg di teriflunomide, rispetto allo 0,4% (4 pazienti su 898) con placebo. Il trattamento è stato interrotto in 5 pazienti con neuropatia periferica trattati con teriflunomide 14 mg. In 4 di questi pazienti è stato riportato un recupero dopo l'interruzione del trattamento. Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Non sembra esserci un aumento del rischio di malignità con teriflunomide nell'esperienza degli studi clinici. Il rischio di malignità, in particolare di malattie linfoproliferativi, aumenta con l'uso di alcuni altri agenti che agiscono sul sistema immunitario (effetto di classe). Reazioni cutanee severe Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee severe con teriflunomide dopo la commercializzazione del medicinale (vedere paragrafo 4.4). Astenia Negli studi controllati con placebo su pazienti adulti, la frequenza dell'astenia è stata del 2,0%, 1,6% e 2,2% rispettivamente nel gruppo placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg. Psoriasi Negli studi controllati con placebo, le frequenze della psoriasi sono state dello 0,3%, 0,3% e 0,4% rispettivamente nel gruppo placebo, teriflunomide 7 mg e teriflunomide 14 mg. Patologie gastrointestinali La pancreatite è stata segnalata in maniera non frequente dopo la commercializzazione del medicinale con teriflunomide negli adulti, compresi casi di pancreatite necrotizzante e pseudocisti pancreatica. Eventi pancreatici possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con teriflunomide, che possono portare all'ospedalizzazione e/o richiedere un trattamento correttivo. Popolazione pediatric

Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni) che ricevono teriflunomide quotidianamente è stato complessivamente simile a quello osservato nei pazienti adulti. Tuttavia, nello studio pediatrico (166 pazienti: 109 nel gruppo teriflunomide e 57 nel gruppo placebo), sono stati riportati casi di pancreatite nell'1,8% (2/109) dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto a nessuno nel gruppo placebo, nella fase in doppio cieco. Uno di questi eventi ha portato all'ospedalizzazione e ha richiesto un trattamento correttivo. Nei pazienti pediatrici trattati con teriflunomide nella fase in aperto dello studio, sono stati segnalati 2 casi aggiuntivi di pancreatite (uno è stato segnalato come evento grave, l'altro come evento non grave di lieve intensità) e un caso di pancreatite acuta grave (con pseudopapilloma). In due di questi 3 pazienti, la pancreatite ha comportato il ricovero in ospedale. I sintomi clinici includevano dolore addominale, nausea e/o vomito e l'amilasi e la lipasi sieriche erano elevate in questi pazienti. Tutti i pazienti si sono ripresi dopo l'interruzione del trattamento, la procedura di eliminazione accelerata (vedere paragrafo 4.4) e il trattamento correttivo. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con maggiore frequenza nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta: • L'alopecia è stata riportata nel 22,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 12,3% dei pazienti trattati con placebo. • Le infezioni sono state riportate nel 66,1% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al 45,6% dei pazienti trattati con placebo. Tra queste, le nasofaringiti e le infezioni del tratto respiratorio superiore sono state riportate più frequentemente con teriflunomide. • Un aumento della CPK è stato riportato nel 5,5% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei casi è stata associata all'esercizio fisico documentato. • La parestesia è stata riportata nell'11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con placebo. • Il dolore addominale è stato riportato nell'11,0% dei pazienti trattati con teriflunomide rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni averse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Non c’è esperienza di sovradosaggio o intossicazione da teriflunomide nell'uomo. Teriflunomide 70 mg al giorno è stata somministrata per 14 giorni in soggetti sani. Le reazioni avverse sono state coerenti con il profilo di sicurezza di teriflunomide nei pazienti con SM. Gestione In caso di sovradosaggio o tossicità rilevanti, si raccomanda di somministrare la colestiramina o il carbone attivo per accelerare l'eliminazione. La procedura di eliminazione raccomandata prevede colestiramina 8 g tre volte al giorno per 11 giorni. Se questa procedura non è ben tollerata, è possibile utilizzare colestiramina 4 g tre volte al giorno per 11 giorni. In alternativa, quando la colestiramina non è disponibile, si può utilizzare anche il carbone attivo 50 g due volte al giorno per 11 giorni. Inoltre, se necessario per motivi di tollerabilità, non è necessario che la somministrazione di colestiramina o carbone attivo avvenga in giorni consecutivi (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, Immunosoppressori selettivi, Codice ATC: L04AK02 Meccanismo d'azione La teriflunomide è un agente immunomodulatore con proprietà antinfiammatorie che inibisce selettivamente e reversibilmente l'enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), che si collega funzionalmente alla catena respiratoria. Come conseguenza dell'inibizione, la teriflunomide riduce generalmente la proliferazione delle cellule in rapida divisione che dipendono dalla sintesi de novo di pirimidina per espandersi. Il meccanismo esatto con cui la teriflunomide esercita il suo effetto terapeutico nella SM non è del tutto chiaro, ma è mediato da una riduzione del numero di linfociti. Effetti farmacodinamici Sistema immunitario Effetti sul numero di cellule immunitarie nel sangue: negli studi controllati con placebo, teriflunomide 14 mg una volta al giorno ha portato a una lieve riduzione media della conta dei linfociti, inferiore a 0,3 x 109 /l, che si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento e i cui livelli sono stati mantenuti fino alla fine del trattamento. Potenziale di prolungamento dell'intervallo QT In uno studio approfondito sul QT controllato con placebo condotto su soggetti sani, teriflunomide alle concentrazioni medie allo stato stazionario non ha mostrato alcun potenziale di prolungamento dell'intervallo QTcF rispetto al placebo: la più differenza media più elevata, tra teriflunomide e placebo a intervalli di tempo equivalenti è stata di 3,45 ms, con il limite superiore dell'IC del 90% pari a 6,45 ms. Effetto sulle funzioni tubulari renali Negli studi controllati con placebo, sono state osservate riduzioni medie dell'acido urico sierico ad un intervello del20 e il 30% nei pazienti trattati con teriflunomide rispetto al placebo. La riduzione media del fosforo sierico è stata di circa il 10% nel gruppo teriflunomide rispetto al placebo. Si ritiene che questi effetti siano correalti all'aumento dell'escrezione tubulare renale e non correlati alle variazioni delle funzionalità glomerulari. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia di teriflunomide è stata dimostrata in due studi controllati con placebo, lo studio TEMSO e lo studio TOWER, che hanno valutato dosi una volta al giorno di teriflunomide 7 mg e 14 mg in pazienti adulti con SMR. Un totale di 1.088 pazienti con SMR sono stati randomizzati in TEMSO a ricevere 7 mg (n=366) o 14 mg (n=359) di teriflunomide o placebo (n= 363) per 108 settimane. Tutti i pazienti avevano una diagnosi certa di SM (basata sui criteri di McDonald (2001)), presentavano un decorso clinico recidivante, con o senza progressione, e avevano avuto almeno una ricaduta nell'anno precedente lo studio o almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti lo studio. All'ingresso, i pazienti avevano un punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 5,5. L'età media della popolazione in studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti aveva una sclerosi multipla recidivante-remittente (91,5%), ma un sottogruppo di pazienti aveva una sclerosi multipla secondaria progressiva (4,7%) o progressiva recidivante (3,9%). Il numero medio di ricadute nell'anno precedente l'inclusione nello studio è stato di 1,4, con il 36,2% dei pazienti che presentava lesioni captanti il gadolino al basale Il punteggio EDSS mediano al basale era 2,50; 249 pazienti (22,9%) avevano un punteggio EDSS al basale >3,5. La durata media della malattia, dai primi sintomi, era di 8,7 anni. La maggior parte dei pazienti (73%) non aveva ricevuto una terapia modificante la malattia nei 2 anni precedenti l'inclusione nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1.

I risultati del follow-up a lungo termine dello studio di estensione del TEMSO sulla sicurezza (durata mediana complessiva del trattamento circa 5 anni, durata massima del trattamento circa 8,5 anni) non hanno presentato alcun risultato nuovo o inatteso in termini di sicurezza. Un totale di 1 169 pazienti con SMR sono stati randomizzati nello studioTOWER a ricevere 7 mg (n=408) o 14 mg (n=372) di teriflunomide o placebo (n= 389) per una durata di trattamento variabile che si è conclusa 48 settimane dopo l'ultimo paziente randomizzato. Tutti i pazienti avevano una diagnosi certa di SM (basata sui criteri di McDonald (2005)), presentavano un decorso clinico recidivante, con o senza progressione, e avevano avuto almeno una ricaduta nell'anno precedente lo studio o almeno 2 ricadute nei 2 anni precedenti lo studio. All'ingresso, i pazienti avevano un punteggio Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 5,5. L'età media della popolazione in studio era di 37,9 anni. La maggior parte dei pazienti aveva una sclerosi multipla recidivante-remittente (97,5%), ma un sottogruppo di pazienti aveva una sclerosi multipla secondaria progressiva (0,8%) o progressiva recidivante (1,7%). Il numero medio di recidive nell'anno precedente l'inclusione nello studio è stato di 1,4. Lesioni captanti il gadolino al basale: nessun dato. Il punteggio EDSS mediano al basale era 2,50; 298 pazienti (25,5%) avevano un punteggio EDSS› 3,5 al basale. La durata media della malattia, dai primi sintomi, era di 8,0 anni. La maggior parte dei pazienti (67,2%) non aveva ricevuto una terapia modificante la malattia nei 2 anni precedenti l'ingresso nello studio. I risultati dello studio sono riportati nella Tabella 1. Tabella 1 - Risultati principali (per la dose approvata, popolazione ITT) Studio TEMSO Studio TOWER Terifluno mide 14 mg Placebo Teriflunomide 14 mg Placebo N 358 363 370 388 Risultati clinici Tasso di ricaduta annualizzato 0,37 0,54 0,32 0,50 Differenza di rischio (CI95%) -0,17 (-0,26, -0,08)∗∗∗ -0,18 (-0,27, -0,09)∗∗∗∗ Assenza di recidive settimana 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 % Rapporto di rischio (CI95%) 0,72, (0,58, 0,89)∗∗ 0,63, (0,50, 0,79)∗∗∗∗ Progressione della disabilità sostenuta a 3 mesi settimana108 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 % Rapporto di rischio (CI95%) 0,70 (0,51, 0,97)∗ 0,68 (0,47, 1,00)∗ Progressione della disabilità sostenuta a 6 mesi settimana108 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 % Rapporto di rischio (CI 95 %) 0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33) Endpoint di RM Non misurato Variazione del carico di Malattia (BOD) settimana108 (1) 0,72 2,21 Variazione rispetto al placebo 67 %∗∗∗

Numero medio di lesioni captanti il gadolino alla settimana 108 0,38 1,18 Variazione rispetto al placebo (CI95 %) -0,80 (-1,20, -0,39)∗∗∗∗ Numero di lesioni attive uniche /scansione 0,75 2,46 Variazione rispetto al placebo (CI95 %) 69 %, (59%; 77 %)∗∗∗∗ ∗∗∗∗ p< 0,0001 ∗∗∗ p< 0,001 ∗∗ p< 0,01 ∗ p< 0,05 rispetto al placebo (1) BOD: burden of disease: volume totale della lesione (T2 e T1 ipointenso) in mL Efficacia nei pazienti con elevata attività di malattia: È stato osservato un effetto consistente del trattamento sulle recidive e sulla progressione della disabilità sostenuta per 3 mesi in un sottogruppo di pazienti dello studio TEMSO (n= 127) con elevata attività di malattia. In funzione del disegno dello studio, l'alta attività di malattia è stata definita come 2 o più recidive e in un anno e con una o più lesioni captanti il gadolino alla RMN cerebrale. Simili analisi di sottogruppo non sono state effettuate nello studio TOWER e non sono stati raccolti dati di RMN. Non sono disponibili dati su pazienti che non hanno risposto a un ciclo completo e adeguato (di norma almeno un anno di trattamento) di beta-interferone, che hanno avuto almeno una recidiva nell'anno precedente durante la terapia, e almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RMN cerebrale o almeno 1 lesione captante il gadolino, o pazienti con un tasso di recidiva invariato o aumentato nell'anno precedente se confrontato con quella dei ai 2 anni precedenti. TOPIC è stato uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato dosi una volta al giorno di teriflunomide 7 mg e 14 mg per un massimo di 108 settimane in pazienti con primo episodio clinico di demielinizzazione (età media 32,1 anni). L'endpoint primario era il tempo al secondo episodio clinico (recidiva). Un totale di 618 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 7 mg (n=205) o 14 mg (n=216) di teriflunomide o placebo (n=197). Il rischio di un secondo attacco clinico nell'arco di 2 anni era del 35,9% nel gruppo placebo e del 24,0% nel gruppo di trattamento con teriflunomide 14 mg (rapport di rischio: 0,57, intervallo di confidenza al 95%: 0,38-0,87, p=0,0087). I risultati dello studio TOPIC hanno confermato l'efficacia di teriflunomide nella SMRR (compresa la SMRR precoce con primo episodio clinico di demielinizzazione e lesioni alla RMN disseminate nel tempo e nello spazio). L'efficacia della teriflunomide è stata confrontata con quella di una somministrazione sottocutanea di interferone beta-1a (alla dose raccomandata di 44 μg tre volte alla settimana) in 324 pazienti randomizzati in uno studio (TENERE) con una durata minima del trattamento di 48 settimane (massimo 114 settimane). Il rischio di fallimento (recidiva confermata o interruzione permanente del trattamento, a seconda di quale sia la prima) era l'endpoint primario. Il numero di pazienti con interruzione permanente del trattamento nel gruppo teriflunomide 14 mg è stato di 22 su 111 (19,8%), i motivi erano eventi avversi (10,8%), mancanza di efficacia (3,6%), altri motivi (4,5%) e perdita del follow-up (0,9%). Il numero di pazienti con interruzione permanente del trattamento nel gruppo interferone beta-1a sottocutaneo è stato di 30 su 104 (28,8%); i motivi sono stati eventi avversi (21,2%), mancanza di efficacia (1,9%), altri motivi (4,8%) e scarsa compliance al protocollo (1%). La teriflunomide 14 mg/die non è risultata superiore all'interferone beta-la per quanto riguarda l'endpoint primario: la percentuale stimata di pazienti con fallimento del trattamento a 96 settimane, utilizzando il metodo Kaplan-Meier, è stata del 41,1% contro il 44,4% (gruppo teriflunomide 14 mg contro gruppo interferone beta-1a, p=0,595). Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni di età) Lo studio EFC11759/TERIKIDS è stato uno studio internazionale in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con SM recidivanteremittente, che ha valutato dosi una volta al giorno di teriflunomide (aggiustate per raggiunger

18 un'esposizione equivalente alla dose di 14 mg negli adulti) per un massimo di 96 settimane, seguite da un'estensione in aperto. Tutti i pazienti avevano manifestato almeno una recidiva nell'arco di 1 anno o almeno 2 recidive nei 2 anni precedenti lo studio. Le valutazioni neurologiche sono state eseguite allo screening e ogni 24 settimane fino al completamento dello studio, nonché in occasione di visite non programmate per sospetta recidiva. I pazienti con una recidiva clinica o un'elevata attività RMN di almeno 5 lesioni in T2 nuove o in espansione su 2 scansioni consecutive, sono entrati prima di 96 settimane al periodo di estensione in aperto per garantire un trattamento attivo. L'endpoint primario era il tempo alla prima recidiva clinica dopo la randomizzazione. Il tempo alla prima recidiva clinica confermata o all'elevata attività RMN, a seconda di quale dei due eventi si verificasse per primo, è stato predefinito come analisi di sensibilità, in quanto include sia le condizioni cliniche che quelle di RMN che consentono il passaggio al periodo di estensione in aperto. Un totale di 166 pazienti è stato randomizzato in rapporto 2:1 per ricevere teriflunomide (n=109) o placebo (n=57). All'ingresso, i pazienti dello studio avevano un punteggio EDSS ≤ 5,5; l'età media era di 14,6 anni; il peso medio era di 58,1 kg; la durata media della malattia dalla diagnosi era di 1,4 anni; e la media delle lesioni in T1 captanti il gadolino per scansione RMN era di 3,9 al basale. Tutti i pazienti avevano una SM recidivante remittente con un punteggio EDSS mediano di 1,5 al basale. La durata media del trattamento è stata di 362 giorni con placebo e 488 giorni con teriflunomide. Il passaggio dal periodo in doppio cieco al trattamento in aperto a causa di un'elevata attività di RMN è stato più frequente del previsto e più frequente e più precoce nel gruppo placebo rispetto al gruppo teriflunomide (26% con placebo, 13% con teriflunomide). Teriflunomide ha ridotto il rischio di recidiva clinica del 34% rispetto al placebo, senza raggiungere la significatività statistica (p = 0,29) (Tabella 2). Nell'analisi di sensibilità predefinita, teriflunomide ha ottenuto una riduzione statisticamente significativa del rischio combinato di recidiva clinica o di elevata attività RMN del 43% rispetto al placebo (p = 0,04) (Tabella 2). La teriflunomide ha ridotto significativamente il numero di lesioni in T2 nuove e allargare per scansione del 55% (p= 0,0006) (l’analisi post-hoc è stata aggiustata anche per i conteggi T2 al basale: 34%, p= 0,0446) e il numero di lesioni in T1 captanti il gadolinio per scansione del 75% (p < 0,0001) (Tabella 2). Tabella 2 - Risultati clinici e RMN di EFC11759/TERIKIDS EFC11759 Popolazione ITT Teriflunomide (N=109) Placebo (N=57) Endpoint clinici Tempo alla prima recidiva clinica confermata, Probabilità (IC al 95 %) della recidiva confermata alla settimana 96 Probabilità (IC al 95 %) della recidiva confermata alla settimana 48 0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39) 0,53 (0,36, 0,68) 0,39 (0,30, 0,52) Rapporto di rischio (IC al 95 %) 0,66 (0,39, 1,11)^ Tempo alla prima recidiva clinica confermata o elevata attività RMN, probabilità (IC al 95%) della recidiva confermata o di un'elevata attività di RMN alla settimana 96 Probabilità (IC al 95%) della recidiva confermata o dell’elevata attività RMN alla settimana 48 0,51 (0,41, 0,60) 0,38 (0,29, 0,47) 0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68) Rapporto di rischio (95 % CI) 0,57 (0,37, 0,87)* Endpoint RMN chiav

Numero corretto di lesioni in T2 nuove o allargate, Stima (IC al 95 %) Stima (IC al 95 %), analisi post-hoc aggiustata anche per la conta dei T2 al basale 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46) 10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2,84, 10,16) Rischio relativo (IC al 95 %) Rischio relativo (IC al 95 %), analisi post-hoc aggiustata anche per la conta T2 al basale 0,45 (0,29, 0,71)∗∗ 0,67 (0,45, 0,99)* Numero corretto di lesioni in T1 captanti il gadolino, Stima (IC al 95 %) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70) Rischio relativo (IC al 95 %) 0,25 (0,13, 0,51)*** ^p≥ 0,05 rispetto al placebo, ∗ p< 0,05, ∗∗ p< 0,001, ∗∗ p< 0,0001 La probabilità era basata sullo stimatore di Kaplan-Meier e la settimana 96 era la fine del trattamento dello studio (EOT). L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall'obbligo di sottomettere i risultati degli studi con teriflunomide nei bambini di età compresa tra la nascita e meno di 10 anni per il trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime è compreso tra 1 e 4 ore dopo la somministrazione orale ripetuta di teriflunomide, con un'elevata biodisponibilità (circa il 100%). Il cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della teriflunomide. Dai valori medi previsti dei parametri farmacocinetici calcolati dall'analisi farmacocinetica di popolazione (PopPK) utilizzando i dati provenienti da volontari sani e pazienti affetti da SM, risulta un lento avvicinamento alla concentrazione allo stato stazionario (cioè circa 100 giorni (3,5 mesi) per raggiungere il 95% delle concentrazioni allo stato stazionario) e il tasso di accumulo stimato dell’AUC è di circa 34 volte. Distribuzione La teriflunomide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%), probabilmente all'albumina, e si distribuisce principalmente nel plasma. Il volume di distribuzione è di 11 l dopo una singola somministrazione endovenosa (EV). Tuttavia, è molto probabile che si tratti di una sottostima, poiché nei ratti è stata osservata un'ampia distribuzione a livello degli organi. Biotrasformazione La teriflunomide è moderatamente metabolizzata ed è l'unico componente rilevato nel plasma. La via di biotrasformazione principale della teriflunomide è l'idrolisi, mentre l'ossidazione è una via secondaria. Le vie secondarie comprendono l'ossidazione, l'N-acetilazione e la coniugazione con il solfato. Eliminazione La teriflunomide viene escreta nel tratto gastrointestinale principalmente attraverso la bile come principio attivo immutato e molto probabilmente per secrezione diretta. La teriflunomide è un substrato del trasportatore di efflusso BCRP, che potrebbe essere coinvolto nella secrezione diretta. Nell'arco di 21 giorni, il 60,1% della dose somministrata viene escreto attraverso le feci (37,5%) e le urine (22,6%). Dopo la procedura di eliminazione rapida con colestiramina, è stato recuperato un ulteriore 23,1% (soprattutto nelle feci). Sulla base della previsione individuale dei parametr

20 farmacocinetici utilizzando il modello di analisi PopPK per teriflunomide in volontari sani e pazienti con SM, il t1/2z mediano è stato di circa 19 giorni dopo dosi ripetute di 14 mg. Dopo una singola somministrazione endovenosa, la clearance corporea totale di teriflunomide è pari a 30,5 ml/h. Procedura di eliminazione accelerata: colestiramina e carbone attivo L'eliminazione della teriflunomide dalla circolazione può essere accelerata dalla somministrazione di colestiramina o carbone attivo, presumibilmente interrompendo i processi di riassorbimento a livello intestinale. Le concentrazioni di teriflunomide misurate durante una procedura di 11 giorni per accelerare l'eliminazione di teriflunomide con 8 g di colestiramina tre volte al giorno, 4 g di colestiramina tre volte al giorno o 50 g di carbone attivo due volte al giorno dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide hanno dimostrato che questi regimi sono stati efficaci nell'accelerare l'eliminazione di teriflunomide, portando a una riduzione di oltre il 98% delle concentrazioni plasmatiche di teriflunomide, con la colestiramina più veloce del carbone. Dopo l'interruzione della teriflunomide e la somministrazione di colestiramina 8 g tre volte al giorno, la concentrazione plasmatica di teriflunomide è ridotta del 52% alla fine del giorno 1, del 91% alla fine del giorno 3, del 99,2% alla fine del giorno 7 e del 99,9% al completamento del giorno 11. La scelta tra le 3 procedure di eliminazione di teriflunomide è più rapida rispetto al carbone. La scelta tra le 3 procedure di eliminazione deve dipendere dalla tollerabilità del paziente. Se 8 g di colestiramina tre volte al giorno non è ben tollerata, è possible somministrare 4 g di colestiramina tre volte al giorno. In alternativa, si può utilizzare anche il carbone attivo (non è necessario che gli 11 giorni siano consecutivi, a meno che non sia necessario abbassare rapidamente la concentrazione plasmatica di teriflunomide). Linearità/non linearità L'esposizione sistemica aumenta in modo proporzionale alla dose dopo la somministrazione orale di teriflunomide da 7 a 14 mg. Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti Genere e anziani In base all'analisi PopPK sono state identificate diverse fonti di variabilità intrinseca nei soggetti sani e nei pazienti con SM: età, peso corporeo, genere , etnia e livelli di albumina e bilirubina. Tuttavia, il loro impatto rimane limitato (≤ 31%). Compromissione epatica La compromissione epatica lieve e moderata non ha avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di teriflunomide. Pertanto non è previsto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. Tuttavia, teriflunomide è controindicata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Compromissione renale La compromissione renale severa non ha avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di teriflunomide. Pertanto non è previsto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e severa. Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici con peso corporeo > 40 kg trattati con 14 mg una volta al giorno, le esposizioni allo stato stazionario erano nell'intervallo osservato nei pazienti adulti trattati con lo stesso regime di dosaggio. Nei pazienti pediatrici con peso corporeo ≤ 40 kg il trattamento con 7 mg una volta al giorno (basato su dati clinici limitati e simulazioni) ha portato a esposizioni allo stato stazionario nell'intervallo osservato nei pazienti adulti trattati con 14 mg una volta al giorno. Le concentrazioni allo stato stazionario osservate erano molto variabili tra gli individui, come osservato per i pazienti adulti affetti da SM.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute La somministrazione orale ripetuta di teriflunomide a topi, ratti e cani, rispettivamente per 3, 6 e 12 mesi, ha rivelato che i principali bersagli della tossicità sono il midollo osseo, gli organi linfoidi, la cavità orale/il tratto gastrointestinale, gli organi riproduttivi e il pancreas. Si è anche evidenziato un effetto ossidativo sui globuli rossi. Anemia, diminuzione della conta piastrinica ed effetti sul sistema immunitario, tra cui leucopenia, linfopenia e infezioni secondarie, erano correlati agli effetti sul midollo osseo e/o sugli organi linfoidi. La maggior parte degli effetti riflette la modalità d'azione di base del composto (inibizione delle cellule in divisione). Gli animali sono più sensibili alla farmacologia, e quindi alla tossicità, della teriflunomide rispetto all'uomo. Di conseguenza, la tossicità negli animali è stata riscontrata ad esposizioni equivalenti o inferiori ai livelli terapeutici umani. Potenziale genotossico e cancerogeno La teriflunomide non è risultata mutagena in vitro né clastogena in vivo. La clastogenicità osservata in vitro è stata considerata un effetto indiretto legato allo squilibrio del pool nucleotidico derivante dalla farmacologia dell'inibizione della DHO-DH. Il metabolita minore TFMA (4-trifluorometilanilina) ha causato mutagenicità e clastogenicità in vitro ma non in vivo. Non sono state osservate evidenze di cancerogenicità nei ratti e nei topi. Tossicità per la riproduzione La fertilità non è stata influenzata nei ratti, nonostante gli effetti negativi della teriflunomide sugli organi riproduttivi maschili, tra cui la riduzione del numero di spermatozoi. Non sono state riscontrate malformazioni esterne nella prole di ratti maschi a cui è stata somministrata teriflunomide prima dell'accoppiamento con ratti femmina non trattati. La teriflunomide è risultata embriotossica e teratogena nei ratti e nei conigli a dosi comprese nell'intervallo terapeutico umano. Sono stati osservati effetti avversi sulla prole anche quando teriflunomide è stata somministrata a ratte gravide durante la gestazione e l'allattamento. Il rischio di tossicità embrio-fetale mediata dal maschio attraverso il trattamento con teriflunomide è considerato basso. L'esposizione plasmatica femminile stimata attraverso lo sperma di un paziente trattato dovrebbe essere 100 volte inferiore all'esposizione plasmatica dopo 14 mg di teriflunomide per via orale. Tossicità negli animali giovani I ratti giovani che hanno ricevuto teriflunomide per via orale per 7 settimane dallo svezzamento fino alla maturità sessuale non hanno evidenziato effetti negativi sulla crescita, sullo sviluppo fisico o neurologico, sull'apprendimento e sulla memoria, sull'attività locomotoria, sullo sviluppo sessuale o sulla fertilità. Gli effetti avversi comprendono anemia, riduzione della reattività linfoide, diminuzione dose-dipendente della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T e forte riduzione delle concentrazioni di IgM e IgG, che generalmente coincidono con le osservazioni degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti adulti. Tuttavia, l'aumento delle cellule B osservato nei ratti giovani non è stato osservato nei ratti adulti. Il significato di questa differenza è sconosciuto, ma è stata dimostrata la completa reversibilità come per la maggior parte degli altri risultati. A causa dell'elevata sensibilità degli animali alla teriflunomide, i ratti giovani sono stati esposti a livelli inferiori a quelli dei bambini e degli adolescenti alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD).

6. Informazioni farmaceutichei

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compress

22 lattosio monoidrato amido di mais cellulosa microcristallina 102 sodio amido glicolato (tipo A) idrossipropilcellulosa magnesio stearato silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Rivestimento Opadry 03F220186 giallo [Composto da: HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa (Ε464) biossido di titanio (E171) talco (E553b) macrogol/PEG (E1521) ossido di ferro giallo (E172)]

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

18 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Theditrax 14 mg compresse rivestite con film confezionato in una scatola di cartone contenente un blister in OPA/ALU/PVC-ALU. Confezioni: 28, 84 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pharmathen SA, Dervenakion str., 15351 Pallini Attiki, Grecia

8. Numero/i di autorizzazione all'immissione in commercio

23 051256016 - "14 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051256028 - "14 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo