TIBSOVO

1. Denominazione del medicinale

Tibsovo 250 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa-rivestita con film contiene 250 mg di ivosidenib. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa-rivestita con film contiene lattosio monoidrato pari a 9,5 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film blu di forma ovale, lunghe circa 18 mm, con inciso "IVO" su un lato e "250" sull'altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tibsovo, in associazione con azacitidina, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) con una mutazione dell'isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) R132 che non sono idonei per la chemioterapia di induzione standard (vedere paragrafo 5.1). La monoterapia di Tibsovo è indicata per il trattamento di pazienti adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione IDH1 R132, precedentemente trattati con almeno una linea di terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di medici esperti nell'utilizzo di medicinali antitumorali. Prima di assumere Tibsovo, i pazienti devono avere la conferma di una mutazione IDH1 R132 tramite un test diagnostico appropriato. Posologia Leucemia mieloide acuta La dose raccomandata è di 500 mg di ivosidenib (2 compresse da 250 mg) da assumere per via orale una volta al giorno.

Il trattamento con ivosidenib deve essere avviato il giorno 1 del ciclo 1 in associazione con azacitidina a 75 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, una volta al giorno nei giorni 17 di ciascun ciclo di 28 giorni. Il primo ciclo di trattamento con azacitidina deve essere somministrato al 100% della dose. Si raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 6 cicli. Per la posologia e il modo di somministrazione dell'azacitidina, fare riferimento alle informazioni complete del prodotto per l'azacitidina. Il trattamento deve continuare fino a progressione della malattia o fino a quando il trattamento non è più tollerato dal paziente. Colangiocarcinoma La dose raccomandata è di 500 mg di ivosidenib (2 compresse da 250 mg) da assumere per via orale una volta al giorno. Il trattamento deve proseguire fino alla progressione della malattia o fino a quando il trattamento non è più tollerato dal paziente. Dosi dimenticate o ritardate Se si dimentica o non si assume una dose alla solita ora, le compresse devono essere assunte prima possibile entro 12 ore dalla mancata assunzione della dose. Non devono essere assunte due dosi entro 12 ore. Le compresse devono essere assunte come di consueto il giorno successivo. Se la dose viene vomitata, non devono essere assunte compresse sostitutive. Le compresse devono essere assunte come di consueto il giorno successivo. Precauzioni da adottare prima della somministrazione e monitoraggio Prima dell'inizio del trattamento, è necessario eseguire un elettrocardiogramma (ECG). Prima dell'inizio del trattamento, il QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) deve essere inferiore a 450 msec e, in caso di QT alterato, i medici devono rivalutare accuratamente il rapporto beneficio/rischio legato all'inizio del trattamento con ivosidenib. Nel caso in cui il prolungamento dell'intervallo QTc sia compreso tra 480 msec e 500 msec, l'inizio del trattamento con ivosidenib deve restare eccezionale ed essere accompagnato da un attento monitoraggio. Prima dell'inizio del trattamento un ECG deve essere eseguito, almeno ogni settimana durante le prime 3 settimane di terapia e successivamente mensilmente se l'intervallo QTc rimane ≤ 480 msec. Le alterazioni dell'intervallo QTc devono essere gestite tempestivamente (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). In caso di sintomatologia suggestiva, è necessario eseguire un ECG come previsto dalla pratica clinica. La somministrazione concomitante di medicinali noti nel prolungare l'intervallo QTc o di inibitori sia potenti che moderati del CYP3A4 può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo. Se non è possibile utilizzare un'alternativa adeguata, i pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell'intervallo QTc. Prima della somministrazione concomitante, è necessario eseguire un ECG, un monitoraggio settimanale per almeno 3 settimane e successivamente come previsto dalla pratica clinica (vedere di seguito e i paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Prima dell'inizio del trattamento con Tibsovo è necessario valutare l'emocromo completo, e gli esami ematochimici almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento, una volta ogni due settimane per il secondo mese e ad ogni visita medica per tutta la durata della terapia, come previsto dalla pratica clinica.

Aggiustamento posologico per la somministrazione concomitante degli inibitori potenti o moderati del CYP3A4 Se non è possibile evitare l'utilizzo di inibitori potenti o moderati del CYP3A4, la dose raccomandata di ivosidenib deve essere ridotta a 250 mg (1 compressa da 250 mg) una volta al giorno. Se la somministrazione dell'inibitore potente o moderato del CYP3A4 viene interrotta, la dose di ivosidenib deve essere aumentata a 500 mg dopo almeno 5 emivite dell'inibitore del CYP3A4 (vedere sopra e i paragrafi 4.4 e 4.5). Aggiustamenti posologici e raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse Tabella 1 - Aggiustamenti posologici raccomandati per le reazioni avverse Reazione avversa Azione consigliata Sindrome da differenziazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) • Se si sospetta una sindrome da differenziazione, somministrare i corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni e ridurre la dose solo dopo la risoluzione dei sintomi. L'interruzione prematura può comportare la ricaduta dei sintomi. • Avviare il monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi e per almeno 3 giorni. • Se persistono segni/sintomi gravi per più di 48 ore dopo l'inizio del trattamento con i corticosteroidi sistemici, interrompere la somministrazione di Tibsovo. • Se i segni/sintomi sono moderati o inferiori e al miglioramento delle condizioni cliniche, riprendere il trattamento con 500 mg di ivosidenib una volta al giorno. Leucocitosi (conta dei globuli bianchi > 25 x 109 /L o un aumento assoluto della conta totale dei globuli bianchi > 15 x 109 /L dal basale, vedere paragrafi 4.4 e 4.8) • Iniziare il trattamento con l'idrossicarbamide in conformità agli standard istituzionali di cura e con leucoaferesi come previsto dalla pratica clinica. • Ridurre la dose di idrossicarbamide solo dopo il miglioramento o la risoluzione della leucocitosi. L'interruzione prematura può comportare la ricaduta. • Se non si riscontra un miglioramento della leucocitosi dopo l'inizio del trattamento con l'idrossicarbamide, interrompere la somministrazione di Tibsovo. • Se si riscontra una risoluzione della leucocitosi, riprendere il trattamento con 500 mg di ivosidenib una volta al giorno. Prolungamento dell'intervallo QTc ˃ 480 a 500 msec (grado 2, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8) • Monitorare e integrare i livelli di elettroliti come previsto dalla pratica clinica. • Revisionare e aggiustare il dosaggio dei medicinali concomitanti con effetti noti di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). • Interrompere Tibsovo fino a quando l'intervallo QTc non torna ≤ 480 msec. • Riprendere il trattamento con 500 mg di ivosidenib una volta al giorno dopo il ritorno dell'intervallo QTc ≤ 480 msec. • Monitorare gli ECG almeno ogni settimana per 3 settimane e come previsto dalla pratica clinica dopo il ritorno dell'intervallo QTc ≤ 480 msec.

Prolungamento dell'intervallo QTc ˃ 500 msec (grado 3, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8) • Monitorare e integrare i livelli di elettroliti come previsto dalla pratica clinica. • Revisionare e aggiustare il dosaggio dei medicinali concomitanti con effetti noti di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). • Interrompere Tibsovo e monitorare l'ECG ogni 24 ore fino a quando l'intervallo QTc non torna entro 30 msec dal basale o ≤ 480 msec. • In caso di prolungamento dell'intervallo QTc > 550 msec, oltre all'interruzione di ivosidenib già programmata, considerare di porre il paziente sotto monitoraggio elettrocardiografico continuo fino a quando il QTc non torna a valori < 500 msec. • Riprendere il trattamento con 250 mg di ivosidenib una volta al giorno dopo il ritorno dell'intervallo QTc entro 30 msec dal basale o ≤ 480 msec. • Monitorare gli ECG almeno ogni settimana per 3 settimane e come previsto dalla pratica clinica dopo il ritorno dell'intervallo QTc entro 30 msec dal basale o ≤ 480 msec. • Qualora venga individuata un'eziologia alternativa per il prolungamento dell'intervallo QTc, la dose può essere aumentata a 500 mg di ivosidenib una volta al giorno. Il prolungamento dell'intervallo QTc con segni/sintomi di aritmia ventricolare potenzialmente fatale (grado 4, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8) • Interrompere definitivamente il trattamento. Altre reazioni avverse di grado 3 o superiore • Interrompere la somministrazione di Tibsovo fino a quando la tossicità non si risolve al grado 1 o inferiore o non torna al basale, quindi riprendere il trattamento con 500 mg al giorno (tossicità di grado 3) o 250 mg al giorno (tossicità di grado 4). • Se si ripresenta una tossicità di grado 3 (una seconda volta), ridurre la dose di Tibsovo a 250 mg al giorno fino a quando la tossicità non si risolve, quindi riprendere il trattamento a 500 mg al giorno. • Se si ripresenta una tossicità di grado 3 (una terza volta) o una tossicità di grado 4, interrompere la somministrazione di Tibsovo. Il grado 1 è lieve, il grado 2 è moderato, il grado 3 è grave, il grado 4 è potenzialmente fatale. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (età pari o superiore ai 65 anni, vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Non sono disponibili dati per i pazienti di età pari o superiore a 85 anni. Compromissione renal

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da ≥ 60 a ˂ 90 mL/min/1,73 m2 ) o moderata (eGFR da ≥ 30 a ˂ 60 mL/min/1,73 m2 ). Non è stata determinata una dose raccomandata per i pazienti con compromissione renale grave (eGFR ˂ 30 mL/min/1,73 m2 ). Tibsovo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave e questa popolazione di pazienti deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh). Non è stata determinata una dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata e grave (classi B e C di Child-Pugh). Tibsovo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave e questa popolazione di pazienti deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Tibsovo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Nessun dato disponibile. Modo di somministrazione Tibsovo è per uso orale. Le compresse vengono assunte una volta al giorno, all'incirca alla stessa ora. I pazienti non devono mangiare nulla 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione delle compresse (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. I pazienti devono essere informati di evitare il consumo di pompelmo e succo di pompelmo durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere informati di non ingerire il gel di silice essiccante situato nel flacone di compresse (vedere paragrafo 6.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1. Somministrazione concomitante degli induttori potenti del CYP3A4 o dabigatran (vedere paragrafo 4.5). Sindrome congenita dell'intervallo QT lungo. Anamnesi familiare di decesso improvviso o aritmia ventricolare polimorfa. Intervallo QT/QTc > 500 msec, indipendentemente dal metodo di correzione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sindrome da differenziazione nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta È stata riscontrata una sindrome da differenziazione in seguito al trattamento con ivosidenib (vedere paragrafo 4.8). Se non trattata, la sindrome da differenziazione può risultare pericolosa o fatale (vedere di seguito e paragrafo 4.2). La sindrome da differenziazione è associata alla rapida proliferazione e differenziazione delle cellule mieloidi. I sintomi includono: leucocitosi non infettiva, edema periferico, piressia, dispnea, versamento pleurico, ipotensione, ipossia, edema polmonare, polmonite, versamento pericardico, eruzione cutanea, sovraccarico di liquidi, sindrome da lisi tumorale e aumento della creatinina. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi della sindrome d

7 differenziazione e avvisati di contattare immediatamente il proprio medico in caso di comparsa di tali segni/sintomi, e della necessità di portare sempre con sé la Scheda di Allerta per il paziente. Se si sospetta la sindrome da differenziazione, somministrare i corticosteroidi sistemici e avviare il monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi e per almeno 3 giorni. Se viene riscontrata la leucocitosi, iniziare il trattamento con idrossicarbamide in conformità agli standard istituzionali di cura e con leucoaferesi come previsto dalla pratica clinica (vedere paragrafo 4.5). Ridurre la dose di idrossicarbamide e corticosteroidi solo dopo la risoluzione dei sintomi. I sintomi della sindrome da differenziazione possono ripresentarsi con l'interruzione prematura del trattamento con corticosteroidi e/o idrossicarbamide. Interrompere il trattamento con Tibsovo se segni/sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l'inizio del trattamento con corticosteroidi sistemici e riprendere il trattamento con 500 mg di ivosidenib una volta al giorno se i segni/sintomi sono moderati o inferiori e al miglioramento delle condizioni cliniche del paziente. Prolungamento dell'intervallo QTc È stato riscontrato un prolungamento dell'intervallo QTc in seguito al trattamento con ivosidenib (vedere paragrafo 4.8). Prima dell'inizio del trattamento è necessario eseguire l'ECG, almeno ogni settimana durante le prime 3 settimane di terapia e successivamente mensilmente se l'intervallo QTc rimane ≤ 480 msec (vedere paragrafo 4.2). Eventuali alterazioni devono essere gestite tempestivamente (vedere paragrafo 4.2). In caso di sintomatologia suggestiva, è necessario eseguire un ECG come previsto dalla pratica clinica. In caso di vomito e/o diarrea gravi, è necessario valutare le anomalie degli elettroliti sierici, in particolare l'ipokaliemia e il magnesio. I pazienti devono essere informati in merito al rischio di prolungamento dell'intervallo QT, ai segni e ai sintomi correlati (palpitazione, vertigini, sincope o arresto cardiaco) ed essere avvisati di contattare immediatamente il proprio medico in caso di comparsa di tali segni/sintomi. La somministrazione concomitante di medicinali noti nel prolungare l'intervallo QTc o di inibitori sia potenti che moderati del CYP3A4 può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo. Se non è possibile utilizzare un'alternativa adeguata, i pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell'intervallo QTc. Prima della somministrazione concomitante, è necessario eseguire un ECG, un monitoraggio settimanale per almeno 3 settimane e in seguito come previsto dalla pratica clinica. Se non è possibile evitare l'utilizzo di inibitori potenti o moderati del CYP3A4, la dose raccomandata di ivosidenib deve essere ridotta a 250 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se la somministrazione di furosemide (un substrato dell'OAT3) è clinicamente indicata per la gestione di segni/sintomi della sindrome da differenziazione, i pazienti devono essere monitorati attentamente per gli squilibri elettrolitici e il prolungamento dell'intervallo QTc. Durante il trattamento con ivosidenib, i pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia o alterazioni elettrolitiche devono essere monitorati attentamente tramite monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti. Il trattamento con Tibsovo deve essere interrotto definitivamente se i pazienti sviluppano un prolungamento dell'intervallo QTc con segni o sintomi di aritmia potenzialmente fatale (vedere paragrafi 4.2). Nei pazienti con livelli di albumina inferiori al range normale o sottopeso Ivosidenib deve essere usato con cautela. Compromissione renale grav

Non sono state determinate la sicurezza e l'efficacia di ivosidenib nei pazienti affetti da compromissione renale grave (eGFR ˂ 30 mL/min/1,73 m2 ). Tibsovo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave e questa popolazione di pazienti deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatica Non sono state determinate la sicurezza e l'efficacia di ivosidenib nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (classi B e C di Child-Pugh). Tibsovo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave e questa popolazione di pazienti deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Tibsovo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) (vedere paragrafo 4.8). Substrati del CYP3A4 Ivosidenib induce il CYP3A4 e può quindi diminuire l'esposizione sistemica ai substrati del CYP3A4. I pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia antifungina se l'uso di itraconazolo o ketoconazolo non può essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Donne in età fertile/metodi contraccettivi Prima di iniziare il trattamento con Tibsovo, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza e devono evitare una gravidanza durante la terapia (vedere paragrafo 4.6). Le donne in età fertile e gli uomini con compagne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo la somministrazione dell'ultima dose. Ivosidenib può ridurre la concentrazione sistemica di contraccettivi ormonali, pertanto è raccomandato l'uso concomitante di un metodo di barriera di contraccezione (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Intolleranza al lattosio Tibsovo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni compressa, cioè essenzialmente "senza di sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali su ivosidenib Induttori potenti del CYP3A4 Ivosidenib è un substrato del CYP3A4. La somministrazione concomitante degli induttori potenti del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di san Giovanni [hypericum perforatum]) può diminuire la concentrazione plasmatica di ivosidenib ed è controindicata durante il trattamento con Tibsovo (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati condotti studi clinici per valutare la farmacocinetica di ivosidenib in presenza di un induttore del CYP3A4. Inibitori moderati o potenti del CYP3A4

Nei soggetti sani, la somministrazione di una singola dose di 250 mg di ivosidenib e 200 mg di itraconazolo una volta al giorno per 18 giorni ha comportato l'aumento dell'AUC di ivosidenib del 169% (90% CI: 145, 195) senza alcuna variazione della Cmax. La somministrazione concomitante di inibitori moderati o potenti del CYP3A4 aumenta la concentrazione plasmatica di ivosidenib. Ciò può comportare l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e, se possibile, durante il trattamento con Tibsovo devono essere prese in considerazione alternative adeguate che non siano inibitori moderati o potenti del CYP3A4. Se non è possibile utilizzare un'alternativa adeguata, i pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell'intervallo QTc. Se non è possibile evitare l'utilizzo di inibitori potenti o moderati del CYP3A4, la dose raccomandata di ivosidenib deve essere ridotta a 250 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). • Gli inibitori moderati del CYP3A4 includono: aprepitant, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, pompelmo e succo di pompelmo, isavuconazolo e verapamil. • Gli inibitori potenti del CYP3A4 includono: claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, ritonavir, voriconazolo. Medicinali noti nel prolungare l'intervallo QTc La somministrazione concomitante dei medicinali noti nel prolungare l'intervallo QTc (ad es. anti-aritmici, fluorochinoloni, antagonisti dei recettori 5-HT3, antimicotici triazolici) può comportare l'aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo. Se non è possibile utilizzare un'alternativa adeguata, i pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Effetto di ivosidenib su altri medicinali Interazioni con i trasportatori Ivosidenib inibisce la P-gp e ha il potenziale di indurre la P-gp. Di conseguenza, può alterare l'esposizione sistemica ai principi attivi che vengono trasportati principalmente dalla P-gp (ad es. dabigatran). La somministrazione concomitante di dabigatran è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Ivosidenib inibisce l'OAT3, il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B3 (OATP1B3). Di conseguenza, può comportare l'aumento dell'esposizione sistemica ai substrati dell'OAT3 o dell'OATP1B1/1B3. La somministrazione concomitante dei substrati dell'OAT3 (ad es. benzilpenicillina, furosemide) o substrati sensibili dell'OATP1B1/1B3 (ad es. atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina) deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Tibsovo (vedere paragrafo 5.2). Se non è possibile utilizzare un'alternativa adeguata, i pazienti devono essere trattati con cautela. Se la somministrazione di furosemide è clinicamente indicata per la gestione di segni/sintomi della sindrome da differenziazione, i pazienti devono essere monitorati attentamente per gli squilibri elettrolitici e il prolungamento dell'intervallo QTc. Induzione degli enzimi Enzimi del citocromo P450 (CYP) Ivosidenib induce i CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e può indurre il CYP2C19. Di conseguenza, può comportare la riduzione dell'esposizione sistemica ai substrati di tali enzimi. Durante il trattamento con Tibsovo, devono essere prese in considerazione alternative adeguate che non siano substrati del CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 con un basso indice terapeutico o substrati del CYP2C19. Se non è possibile evitare l'utilizzo di tali medicinali, i pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia del substrato (vedere paragrafo 5.2). • I substrati del CYP3A4 con un basso indice terapeutico includono: alfentanile, ciclosporina, everolimus, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus.

10 • I substrati del CYP2B6 con un basso indice terapeutico includono: ciclofosfamide, ifosfamide e metadone. • I substrati del CYP2C8 con un basso indice terapeutico includono: paclitaxel, pioglitazone e repaglinide. • I substrati del CYP2C9 con un basso indice terapeutico includono: fenitoina e warfarin. • I substrati del CYP2C19 includono: omeprazolo. Itraconazolo o ketoconazolo non devono essere utilizzati in concomitanza con Tibsovo a causa della perdita attesa di efficacia antimicotica. Ivosidenib può ridurre la concentrazione sistemica di contraccettivi ormonali, pertanto è raccomandato l'uso concomitante di un metodo di barriera di contraccezione per almeno 1 mese dopo la somministrazione dell'ultima dose (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Uridina-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) Ivosidenib ha il potenziale di indurre gli UGT e di conseguenza, può ridurre l'esposizione sistemica ai substrati di tali enzimi (ad es. lamotrigina, raltegravir). Durante il trattamento con Tibsovo, devono essere prese in considerazione alternative adeguate che non siano substrati dell'UGT. Se non è possibile evitare l'utilizzo di tali medicinali, i pazienti devono essere monitorati per la perdita di efficacia del substrato dell'UGT (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/metodi contraccettivi Prima di iniziare il trattamento con Tibsovo, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza e devono evitare una gravidanza durante la terapia (vedere paragrafo 4.4). Le donne in età fertile e gli uomini con compagne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo la somministrazione dell'ultima dose. Ivosidenib può ridurre la concentrazione sistemica di contraccettivi ormonali, pertanto è raccomandato l'uso concomitante di un metodo contraccettivo alternativo, come ad esempio i contraccettivi di barriera (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull'uso di ivosidenib nelle donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tibsovo non è raccomandato per l’utilizzo durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace. Le pazienti devono essere informate in merito al potenziale rischio per il feto se il medicinale viene usato durante la gravidanza o se una paziente (o la partner di un paziente trattato) rimane incinta durante il trattamento o nel mese successivo alla somministrazione dell'ultima dose. Allattamento Non è noto se ivosidenib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Non sono stati condotti studi su animali per valutare l'escrezione di ivosidenib e dei suoi metaboliti nel latte. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. L'allattamento-deve essere interrotto durante il trattamento con Tibsovo e per almeno 1 mese dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Fertilità Non vi sono dati sull'effetto di ivosidenib sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali per valutare l'effetto di ivosidenib. In uno studio di tossicità a dose-ripetuta della durata di 28-giorni, sono stati riscontrati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi effetti è sconosciuta.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Ivosidenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Vertigini e affaticamento sono stati riscontrati in alcuni pazienti che assumono ivosidenib (vedere paragrafo 4.8) e devono essere presi in considerazione durante la valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta in associazione con azacitidina Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state vomito (40%), neutropenia (31%), trombocitopenia (28%), prolungamento del QT all'elettrocardiogramma (21%) e insonnia (19%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state sindrome da differenziazione (8%) e trombocitopenia (3%). Nei pazienti trattati con ivosidenib in associazione con azacitidina, la frequenza di interruzione di ivosidenib a causa di reazioni avverse è stata del 6%. Le reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione sono state prolungamento del QT all'elettrocardiogramma (1%), insonnia (1%), neutropenia (1%) e trombocitopenia (1%). La frequenza di interruzione della dose di ivosidenib a causa di reazioni avverse è stata del 35%. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione della dose sono state neutropenia (24%), prolungamento del QT all'elettrocardiogramma (7%), trombocitopenia (7%), leucopenia (4%) e sindrome da differenziazione (3%). La frequenza di riduzione della dose di ivosidenib a causa di reazioni avverse è stata del 19%. Le reazioni avverse che hanno comportato la riduzione della dose sono state prolungamento del QT all'elettrocardiogramma (10%), neutropenia (8%) e trombocitopenia (1%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse si basano sullo studio AG120-C-009 che ha incluso 72 pazienti con nuova diagnosi di LMA randomizzati e trattati con ivosidenib (500 mg al giorno) in associazione con azacitidina. La durata media del trattamento con Tibsovo è stata di 8 mesi (range da 0,1 a 40,0 mesi). Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, in cui una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere altre cause diverse da ivosidenib, come la malattia, altri medicinali o cause non correlate. Le frequenze vengono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 ,< 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 , < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 , < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 - Reazioni avverse al medicinale riscontrate nei pazienti con nuova diagnosi di LMA trattati con ivosidenib in associazione con azacitidina nello studio clinico AG120-C-009 (N=72)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Sindrome da differenziazione, leucocitosi, trombocitopenia, neutropenia Comune Leucopenia Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Emicrania, vertigini Comune Neuropatia periferica Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito1 Comune Dolore orofaringeo Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore alle estremità, artralgia, mal di schiena Esami diagnostici Molto comune Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma 1 Il termine raggruppato include vomito e conati di vomito. Colangiocarcinoma precedentemente trattato, localmente avanzato o metastatico Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state affaticamento (43%), nausea (42%), dolore addominale (35%), diarrea (35%), riduzione dell'appetito (24%), ascite (23%), vomito (23%), anemia (19%) ed eruzione cutanea (15%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state ascite (2%), iperbilirubinemia (2%) e ittero colestatico (2%). Nei pazienti trattati con ivosidenib, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 2%. Le reazioni avverse che hanno comportato l'interruzione sono state ascite (1%) e iperbilirubinemia (1%). La frequenza di interruzione della dose di ivosidenib a causa di reazioni avverse è stata del 16%. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione della dose sono state iperbilirubinemia (3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (3%), aumento dell'aspartato amminotransferasi (3%), ascite (2%) e affaticamento (2%). La frequenza di riduzione della dose di ivosidenib a causa di reazioni avverse è stata del 4%. Le reazioni avverse che hanno comportato la riduzione della dose sono state prolungamento del QT all'elettrocardiogramma (3%) e neuropatia periferica (1%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse si basano sullo studio AG120-C-005 che ha incluso 123 pazienti con colangiocarcinoma precedentemente trattato, localmente avanzato o metastatico, randomizzati e trattati con 500 mg di ivosidenib una volta al giorno. La durata media del trattamento con Tibsovo è stata di 2,8 mesi (range da 0,1 a 45,1 mesi; media (deviazione standard [SD]) 6,7 ([8,2 mesi]). Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, in cui una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere altre cause diverse da ivosidenib, come la malattia, altri medicinali o cause non correlate. Le frequenze vengono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 , < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 , < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 , < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 - Reazioni avverse al medicinale riscontrate nei pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico trattati con ivosidenib nello studio clinico AG120-C-005 (N=123) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell'appetito Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia periferica, emicrania Patologie gastrointestinali Molto comune Ascite, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Patologie epatobiliari Comune Ittero colestatico, iperbilirubinemia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea1 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento Comune Svenimento Esami diagnostici Molto comune Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica Comune Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, aumento dell'alanina aminotransferasi, riduzione della conta dei globuli bianchi e riduzione della conta piastrinica 1 Il termine raggruppato include eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, eritema, eruzione maculare, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione da farmaco e ipersensibilità ai farmaci. Descrizione di reazioni avverse selezionate Sindrome da differenziazione nei pazienti con leucemia mieloide acuta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) Nello studio AG120-C-009, nei 72 pazienti con nuova diagnosi di LMA trattati con Tibsovo in associazione con azacitidina, il 14% ha manifestato una sindrome da differenziazione. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con ivosidenib a causa della sindrome da differenziazione e in una minoranza di pazienti è stata necessaria l'interruzione della dose (3%) per gestire segni/sintomi. Dei 10 pazienti che hanno manifestato una sindrome da differenziazione, tutti sono guariti a seguito del trattamento o dell'interruzione della dose di Tibsovo. Il tempo medio di comparsa della sindrome da differenziazione era 20 giorni. La sindrome da differenziazione si è manifestata già al 3° giorno e fino a 46 giorni dopo l'inizio del trattamento durante la terapia di associazione. Prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5) Nello studio AG120-C-009, nei 72 pazienti con nuova diagnosi di LMA trattati con ivosidenib in associazione con azacitidina, è stato riscontrato il prolungamento del QT all'elettrocardiogramma nel 21%; l'11% ha manifestato reazioni di grado 3 o superiore. In base all'analisi degli ECG, nel 15% dei pazienti trattati con ivosidenib in associazione con azacitidina che hanno effettuato almeno una valutazione ECG post-basale, è stato riscontrato un intervallo QTc ˃ 500 msec, mentre nel 24% un aumento del QTc ˃ 60 msec dal basale. L'uno per cento (1%) dei pazienti ha interrotto il trattamento con ivosidenib a causa del prolungamento del QT all'elettrocardiogramma; l'interruzione e la riduzione della dose sono state necessarie rispettivamente nel 7% e nel 10% dei pazienti. Il tempo medio di comparsa del prolungamento dell'intervallo QT nei pazienti trattati con ivosidenib è stato di 29 giorni. Il prolungamento del QT all'elettrocardiogramma si è manifestato già al 1° giorno e fino a 18 mesi dopo l'inizio del trattamento. Nello studio AG120-C-005, nei 123 pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico trattati con la monoterapia con ivosidenib è stato riscontrato il prolungamento dell'intervallo QT nel 10%; il 2% ha manifestato reazioni di grado 3 o superiori. In base all'analisi degli ECG, nel 2% dei pazienti è stato riscontrato un intervallo QTc ˃ 500 msec e nel 5% u

14 prolungamento dell'intervallo QTc ˃ 60 msec dal basale. La riduzione della dose volta a ridurre i segni/sintomi è stata necessaria nel 3% dei pazienti. Il tempo medio di comparsa del prolungamento dell'intervallo QT nei pazienti trattati con la monoterapia con ivosidenib è stato di 28 giorni. Il prolungamento del QT all'elettrocardiogramma si è manifestato già al 1° giorno e fino a 23 mesi dopo l'inizio del trattamento. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non sono state determinate la sicurezza e l'efficacia di ivosidenib nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (classi B e C di Child Pugh). È stata riscontrata una tendenza a una maggiore incidenza di reazioni avverse nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child Pugh) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, è probabile che la tossicità si manifesti come esacerbazione delle reazioni avverse associate a ivosidenib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono ricevere una terapia di supporto adeguata e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ivosidenib.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici; altri agenti antineoplastici Codice ATC: L01XX62 Meccanismo d'azione Ivosidenib è un inibitore dell'enzima IDH1 mutante. L'IDH1 mutante converte l'alfa chetoglutarato (αKG) in 2-idrossiglutarato (2-HG) che blocca la differenziazione cellulare e favorisce la tumorigenesi nelle neoplasie ematologiche e non ematologiche. Il meccanismo d'azione di ivosidenib, al di là della sua capacità di ridurre la 2-HG e di ripristinare la differenziazione cellulare, non è del tutto noto nelle indicazioni. Effetti farmacodinamici Dosi multiple di 500 mg al giorno di ivosidenib hanno ridotto le concentrazioni plasmatiche di 2-HG nei pazienti con neoplasie ematologiche e colangiocarcinoma con IDH1 mutato a livelli simili a quelli riscontrati nei soggetti sani. Nel midollo osseo dei pazienti con neoplasie ematologiche e nella biopsia tumorale di pazienti con colangiocarcinoma, la riduzione media (coefficiente di variazione % [%CV]) delle concentrazioni di 2-HG è stata rispettivamente del 93,1% (11,1%) e dell'82,2% (32,4%). Utilizzando un modello di concentrazione-QTc per ivosidenib, è stato previsto un prolungamento dell'intervallo QTc dipendente dalla concentrazione di circa 17,2 msec (90% CI: 14,7, 19,7) allo stato stazionario della Cmax sulla base di un'analisi di 173 pazienti con LMA che hanno ricevuto 500 mg di ivosidenib una volta al giorno. È stato riscontrato un prolungamento dell'intervallo QTc dipendente dalla concentrazione di circa 17,2 msec (90% CI: 14,3, 20,2) allo stato stazionario della Cmax a seguit

15 di una dose giornaliera di 500 mg basata su un'analisi di 101 pazienti con colangiocarcinoma che hanno ricevuto 500 mg di ivosidenib al giorno (vedere sezioni 4.2 e 4.4). Efficacia clinica Nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta in associazione con azacitidina L'efficacia e la sicurezza di Tibsovo sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo (studio AG120-C-009) su 146 pazienti adulti con LMA precedentemente non trattata con una mutazione IDH1 e giudicati non idonei per la chemioterapia di induzione intensiva, in base ad almeno uno dei seguenti criteri: età pari o superiore a 75 anni, indice di qualità della vita di 2 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), patologia cardiaca o polmonare grave, compromissione epatica con bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma, clearance della creatinina < 45 mL/min o altre comorbidità. Per tutti i soggetti sono state condotte analisi di mutazione genica utilizzando l'Abbott RealTime™ IDH1 test per avere una conferma centrale della mutazione IDH1 dal midollo osseo e/o dal sangue periferico. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 500 mg di Tibsovo o placebo abbinato per via orale una volta al giorno con 75 mg/m2 /giorno di azacitidina per via sottocutanea o endovenosa per 1 settimana ogni 4 settimane fino alla fine dello studio, alla progressione della patologia o alla tossicità inaccettabile. L'età media dei pazienti trattati con Tibsovo era di 76 anni (range: da 58 a 84); il 58% era costituito da pazienti di sesso maschile; il 21% era di etnia asiatica; il 17% di etnia caucasica e il 61% non è stato segnalato; avevano un indice di qualità della vita ECOG di 0 (19%), 1 (44%) o 2 (36%). Il 75% dei pazienti era affetto da LMA de novo. Complessivamente, i pazienti presentavano un rischio citogenetico documentato favorevole (4%), intermedio (67%) o sfavorevole/altro (26%), valutato dai ricercatori sulla base delle linee guida di pratica clinica in oncologia del National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2017). L'efficacia si è basata sull'endpoint primario di efficacia di sopravvivenza libera da eventi (EFS), misurata dalla data di randomizzazione fino al fallimento del trattamento, alla ricaduta dalla remissione o al decesso per qualsiasi causa. Il fallimento del trattamento è stato definito come il mancato raggiungimento della remissione completa (CR) entro la settimana 24. La sopravvivenza globale (OS), il tasso di CR, il tasso di CR + CR con recupero ematologico parziale (CR + CRh) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) sono stati endpoint secondari chiave di efficacia (Tabella 4 e Figura 1). Tabella 4 - Risultati di efficacia nei pazienti con nuova diagnosi di LMA in associazione con azacitidina Endpoint Ivosidenib (500 mg al giorno) + azacitidina N=72 Placebo + azacitidina N=74 Sopravvivenza libera da eventi, eventi (%) Fallimento del trattamento Ricaduta Decesso 46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4) 62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4) Rapporto di rischio1 (IC 95%) 0,33 (0,16, 0,69) Eventi OS (%) 28 (38,9) 46 (62,2) Mesi di OS mediana (IC 95%) 24,0 (11,3, 34,1) 7,9 (4,1, 11,3) Rapporto di rischio1 (IC 95%) 0,44 (0,27, 0,73) CR, n (%) 34 (47,2) 11 (14,9) IC 95%2 (35,3, 59,3) (7,7, 25,0) Odds ratio3 (IC 95%) 4,76 (2,15, 10,50) Tasso di CR + CRh, n (%) 38 (52,8) 13 (17,6)

IC 95%2 (40,7, 64,7) (9,7, 28,2) Odds ratio3 (IC 95%) 5,01 (2,32, 10,81) Tasso di CR + CRi, n (%) 39 (54,2) 12 (16,2) IC 95%2 (42,0, 66,0) (8,7, 26,6) Odds ratio3 (IC 95%) 5,90 (2,69, 12,97) IC = intervallo di confidenza; CR = remissione completa; CRh = remissione completa con recupero ematologico parziale; CRi = remissione completa con recupero ematologico incompleto; OS = sopravvivenza globale; PR = risposta parziale. 1 Il rapporto di rischio è stimato utilizzando un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato dai fattori di stratificazione della randomizzazione (stato LMA e area geografica) con PBO+AZA come denominatore. 2 L'IC della percentuale viene calcolato con il metodo di Clopper e Pearson (bonomiale esatto). 3 La stima di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) per l'odds ratio è calcolata con PBO+AZA come denominatore. Figura 1: Grafico di Kaplan Meier della sopravvivenza globale (OS) AG120=ivosidenib Un'analisi aggiornata della OS, condotta sul 64,2% (N = 95) degli eventi, ha confermato il beneficio in termini di sopravvivenza globale di Tibsovo in associazione con azacitidina rispetto al placebo in associazione con azacitidina, con una OS mediana di 29,3 mesi vs 7,9 mesi, rispettivamente (HR = 0,42; 95% CI: da 0,27 a 0,65). Colangiocarcinoma precedentemente trattato, localmente avanzato o metastatico L'efficacia di Tibsovo è stata valutata in uno studio clinico di fase 3 randomizzato (2:1), multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio AG120-C-005) su 185 pazienti adulti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione di IDH1 R132 la cui malattia era progredita dopo almeno 1 ma non più di 2 precedenti regimi di trattamento, incluso almeno un regime contenente gemcitabina o 5-FU e una sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 500 mg di Tibsovo per via orale una volta al giorno o placebo abbinato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata per numero di terapie precedenti (1 o 2). I pazienti idonei che erano stati randomizzati per il placebo sono stati autorizzati a passare alla somministrazione di Tibsovo dopo la progressione della malattia documentata con radiografia come valutato dal medico sperimentatore. Per tutti i soggetti è stata condotta l'analisi delle mutazioni geniche utilizzando il test Oncomine TM Dx Target per la conferma centrale della mutazione IDH1 dalla biopsia del tessut

17 tumorale. L'età media era di 62 anni (intervallo: 33-83). La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (63%), il 57% era di etnia caucasica e il 37% aveva un indice di qualità della vita ECOG di 0 (37%) o 1 (62%). Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia sistemica e il 47% ha ricevuto due linee precedenti. La maggior parte dei pazienti presentava colangiocarcinoma intraepatico (91%) alla diagnosi e il 92% presentava metastasi. In entrambi i bracci, il 70% dei pazienti presentava una mutazione R132C, il 15% una mutazione R132L, il 12% una mutazione R132G, l'1,6% una mutazione R132S e l'1,1% una mutazione R132H. La misura dell'esito di efficacia primario era la sopravvivenza senza progressione (PFS) determinata dal centro di radiologia indipendente (IRC) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, che è stata definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint di efficacia secondario. Come consentito dal protocollo, un'ampia percentuale (70,5%) di pazienti nel braccio di trattamento con placebo è passata alla somministrazione di Tibsovo in seguito alla progressione della malattia documentata con radiografia, come valutato dal medico sperimentatore. I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 5. Tabella 5 - Risultati di efficacia in pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico Endpoint Ivosidenib (500 mg al giorno) Placebo Sopravvivenza senza progressione (PFS) secondo la valutazione IRC N=124 N=61 Eventi, n (%) Malattia progressiva Decesso 76 (61) 64 (52) 12 (10) 50 (82) 44 (72) 6 (10) PFS mediana, mesi (IC 95&) 2,7 (1,6, 4,2) 1,4 (1,4, 1,6) Rapporto di rischio (IC 95%)1 Valore p2 0,37 (0,25, 0,54) <0,0001 Tasso di PFS (%)3 6 mesi 12 mesi 32,0 21,9 NS NS Ivosidenib (500 mg al giorno) Placebo Sopravvivenza globale4 N=126 N=61 Decessi, n (%) 100 (79) 50 (82) OS mediana (mesi, IC 95%) 10,3 (7,8, 12,4) 7,5 (4,8, 11,1) Rapporto di rischio (IC 95%)1 Valore p2 0,79 (0,56, 1,12) 0,093 IRC = centro di radiologia indipendente; IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile. 1 Il rapporto di rischio è calcolato dal modello di regressione di Cox stratificato. Il fattore di stratificazione è il numero di linee terapeutiche precedenti alla randomizzazione. 2 Il valore p è calcolato dal test dei ranghi logaritmici a 1 coda stratificato. Il fattore di stratificazione è il numero di linee terapeutiche precedenti alla randomizzazione. 3 In base alla stima di Kaplan-Meier. Nessun paziente randomizzato al placebo ha raggiunto una PFS di almeno 6 mesi. 4 I risultati della OS si basano sull'analisi finale della OS (basata su 150 decessi; data limite per la valutazione dei dati: 30 maggio 2020) avvenuta 16 mesi dopo l'analisi finale della PFS (data limite per la valutazione dei dati: 31 gennaio 2019).

Figura 2: Grafico di Kaplan Meier della sopravvivenza senza progressione per IRC Figura 3: Grafico di Kaplan Meier della sopravvivenza globale Popolazione pediatrica L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Tibsovo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di tutte le condizioni comprese nella categoria delle neoplasie maligne (tranne i tumori del sistema nervoso centrale, le neoplasie dei tessuti emopoietico e linfoide) e nel trattamento delle neoplasie maligne del sistema nervoso centrale. 61 46 11 6 4 1 124 105 54 40 36 28 22 16 14 10 9 6 5 4 3 3 2 1 1 Placebo Ivosidenib 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Survival (Months) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS probablity Number of patients at risk: Ivosidenib + Placebo + 61 50 43 35 29 27 21 18 17 12 8 4 4 2 1 1 1 126 113 97 85 72 62 53 48 42 32 25 18 14 10 7 6 5 2 Placebo Ivosidenib 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Survival (Months) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Survival Probability Number of patients at risk: Ivosidenib + Placebo +

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Tibsovo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della leucemia mieloide acuta (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Un totale di 10 studi clinici ha contribuito alla caratterizzazione della farmacologia clinica di ivosidenib. Sono stati condotti cinque studi su soggetti sani e tre su pazienti con neoplasie maligne in stadio avanzato, inclusi 2 studi su pazienti con colangiocarcinoma. Sono stati condotti due studi su pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con ivosidenib in associazione con azacitidina. Gli endpoint farmacocinetici sono stati valutati nel plasma e nelle urine. Gli endpoint farmacodinamici sono stati valutati nel plasma, nelle urine, nella biopsia del tumore e nel midollo osseo (solo per studi su pazienti con neoplasie maligne avanzate). La farmacocinetica allo stato stazionario di ivosidenib 500 mg era comparabile tra i pazienti con LMA di nuova diagnosi e colangiocarcinoma. Assorbimento Dopo una dose orale singola di 500 mg, il tempo mediano al raggiungimento della Cmax (Tmax) è stato di circa 2 ore nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una associazione di ivosidenib e azacitidina e nei pazienti con colangiocarcinoma. Nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una associazione di ivosidenib (dose giornaliera 500 mg) e azacitidina, la Cmax media allo stato stazionario era 6.145 ng/ml (CV%: 34) e l'AUC media allo stato stazionario era 106.326 ng·hr/ml (CV%: 41). Nei pazienti con colangiocarcinoma, la Cmax media era 4.060 ng/ml (%CV: 45) dopo una singola dose di 500 mg e 4.799 ng/ml (CV%: 33) allo stato stazionario per 500 mg al giorno. L'AUC era 86.382 ng·hr/ml (CV%: 34). I rapporti di accumulo erano di circa 1,6 per l'AUC e 1,2 per la Cmax nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una associazione di ivosidenib e azacitidina e di circa 1,5 per l'AUC e 1,2 per la Cmax nei pazienti con colangiocarcinoma in un mese, quando ivosidenib è stato somministrato a 500 mg al giorno. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati raggiunti entro 14 giorni dalla somministrazione una volta al giorno. Sono stati osservati aumenti significativi della Cmax di ivosidenib (di circa il 98%; IC al 90%: 79, 119) e dell'AUCinf (di circa il 25%) dopo la somministrazione di una singola dose con un pasto ricco di grassi (da 900 a 1.000 calorie circa, dal 56% al 60% di grassi) in soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, il volume medio apparente di distribuzione di ivosidenib allo stato stazionario (Vc/F) è 3,20 L/kg (CV%: 47,8) in pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una associazione di ivosidenib e azacitidina e 2,97 L/kg (CV%: 25,9) in pazienti con colangiocarcinoma trattati con ivosidenib in monoterapia. Biotrasformazione Ivosidenib era il componente predominante (> 92%) della radioattività totale nel plasma di soggetti sani. Viene metabolizzato principalmente dalle vie ossidative mediate in gran parte dal CYP3A4 con contributi minori dalla N-dealchilazione e dalle vie idrolitiche. Ivosidenib induce CYP3A4 (compreso il proprio metabolismo), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e può indurre CYP2C19 e UGT. Pertanto, può ridurre l'esposizione sistemica ai substrati di questi enzimi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).

Ivosidenib inibisce la P-gp in vitro e ha il potenziale di indurre la P-gp. Pertanto, può alterare l'esposizione sistemica ai principi attivi che sono prevalentemente trasportati dalla P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I dati in vitro suggeriscono che ivosidenib ha il potenziale di inibire OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti e può, pertanto, aumentare l'esposizione sistemica ai substrati OAT3, OATP1B1 o OATP1B3 (vedere paragrafi 4.5). Eliminazione Nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con una associazione di ivosidenib e azacitidina, la clearance apparente media di ivosidenib allo stato stazionario era di 4,6 L/ora (35%) con un'emivita terminale media di 98 ore (42%). Nei pazienti con colangiocarcinoma, la clearance apparente media di ivosidenib allo stato stazionario era di 6,1 l/ora (31%) con un'emivita terminale media di 129 ore (102%). Nei soggetti sani, nelle feci è stato riscontrato il 77% di una singola dose orale di ivosidenib, di cui il 67% è stato ritrovato immodificato. Nelle urine, è stato riscontrato circa il 17% di una singola dose orale, di cui il 10% è stato ritrovato immodificato. Linearità/non linearità L'AUC e la Cmax di ivosidenib sono aumentate in modo non proporzionale alla dose da 200 mg a 1.200 mg una volta al giorno (da 0,4 a 2,4 volte la dose raccomandata). Popolazioni speciali Anziani Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ivosidenib in pazienti anziani fino a 84 anni. La farmacocinetica di ivosidenib nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni non è nota. (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ivosidenib in pazienti con compromissione renale lieve o moderata (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ). Non è nota la farmacocinetica di ivosidenib in pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ) o compromissione renale che richiede dialisi (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ivosidenib in pazienti con compromissione epatica lieve, in base alla classificazione NCI. La farmacocinetica di ivosidenib nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave non è nota nei pazienti con LMA di nuova diagnosi e con colangiocarcinoma (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati di PK in pazienti con compromissione epatica stratificata secondo la classificazione di Child-Pugh. Altro Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ivosidenib in base a sesso, razza, peso corporeo o indice di qualità della vita ECOG.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Farmacologia di sicurezz

Il potenziale di ivosidenib per il prolungamento dell'intervallo QT è stato evidenziato in studi preclinici in vitro e in vivo a livelli plasmatici clinicamente rilevanti. Tossicità per somministrazione ripetuta Negli studi sugli animali a esposizioni clinicamente rilevanti, ivosidenib ha indotto anomalie ematologiche (ipocellularità del midollo osseo, deplezione linfoide, diminuzione della massa eritrocitaria insieme a ematopoiesi extramidollare nella milza), tossicità gastrointestinale, risultati tiroidei (ipertrofia/iperplasia delle cellule follicolari nei ratti), tossicità epatica (transaminasi elevate, aumento del peso, ipertrofia epatocellulare e necrosi nei ratti e ipertrofia epatocellulare associata ad aumento del peso del fegato nelle scimmie) e risultati renali (vacuolizzazione tubulare e necrosi nei ratti). Gli effetti tossici osservati sul sistema ematologico, sul sistema gastrointestinale e sui reni erano reversibili, mentre quelli osservati su fegato, milza e tiroide erano ancora presenti al termine del periodo di recupero. Genotossicità e carcinogenicità Ivosidenib non è risultato mutageno o clastogeno nei test di genotossicità in vitro e in vivo convenzionali. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con ivosidenib. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ivosidenib. Nello studio di tossicità a dosi ripetute di 28 giorni nei ratti, è stata osservata atrofia uterina nelle femmine a livelli di dosaggio non tollerati di circa 1,7 volte l'esposizione clinica (basata sull'AUC) ed era reversibile dopo un periodo di recupero di 14 giorni. Nei maschi è stata osservata degenerazione testicolare a livelli di dosaggio non tollerati di circa 1,2 volte l'esposizione clinica (basata sull'AUC) negli animali sottoposti a eutanasia prematura. Negli studi sullo sviluppo dell'embrione e del feto nei ratti, in assenza di tossicità materna si sono verificati un peso corporeo fetale inferiore e un'ossificazione scheletrica ritardata. Nei conigli sono stati osservati tossicità materna, aborti spontanei, diminuzione del peso corporeo fetale, aumento delle perdite post-impianto, ossificazione scheletrica ritardata e variazione dello sviluppo viscerale (milza piccola). Studi sugli animali indicano che ivosidenib attraversa la placenta e si trova nel plasma fetale. Nei ratti e nei conigli, i livelli di assenza di effetti avversi per lo sviluppo dell'embrione e del feto erano rispettivamente di 0,4 e 1,4 volte l'esposizione clinica (in base all'AUC).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Succinato di acetato di ipromellosa Silice colloidale, anidra Magnesio stearato Sodio laurilsolfato (E487)

Film di rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio biossido (E171) Lattosio monoidrato Triacetina Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione a temperatura. Tenere il flacone ermeticamente chiuso per proteggerlo dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP) e rivestimento termosaldato a induzione rivestito in polietilene (PE). Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e un gel di silice essiccante in un contenitore in HDPE.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale inutilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 04 Maggio 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Les Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran 45520 Gidy Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l'Unione europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107c(7) della direttiva medicinali. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all'autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell'Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima della commercializzazione di Tibsovo il titolare della autorizzazione all'immissione in commercio in ciascun Stato Membro deve concordare con l’Autorità Nazionale Competente il contenuto e il formato del programma educazionale, inclusi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma. Il materiale educazionale è rivolto ai pazienti con LMA a cui è stato prescritto Tibsovo, per fornire ulteriori informazioni in merito all’importante rischio identificato di sindrome da differenziazione.

Il titolare della autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che in ciascun Stato Membro in cui Tibsovo è commercializzato, ai pazienti che dovrebbero assumere Tibsovo siano forniti i seguenti materiali educazionali: Il pacchetto informativo per il paziente:  Foglio illustrativo  Scheda di allerta per il paziente: o Informazioni per i pazienti con LMA che il trattamento con Tibsovo puo' causare sindrome da differenziazione. o Descrizione di segni o sintomi per quanto riguarda la sicurezza e quando cercare assistenza medica se si sospetta una sindrome da differenziazione. o Un messaggio di avvertimento che il paziente sta usando Tibsovo, per gli operatori sanitari che trattano il paziente in qualsiasi momento, anche in condizioni di emergenza. o Dati di contatto del medico che ha prescritto Tibsovo. o Necessita' di portare la scheda sempre con sé e di presentarla a qualsiasi operatore sanitario. La scheda di allerta per il paziente sarà integrata nella confezione e il contenuto sarà concordato come parte dell'etichettatura (allegato III).