TIORFAN

1. Denominazione del medicinale

TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Racecadotril 4 mg Ogni ml di sospensione orale contiene 4 mg di racecadotril Il flacone da 50 ml contiene 168 mg di racecadotril, corrispondenti a 112 kg-dosi. Il flacone da 180 ml contiene 660 mg di racecadotril, corrispondenti a 440 kg-dosi. Ogni kg-dose corrisponde a 1,5 mg/kg/dose Eccipienti con effetti noti Ogni kg-dose di sospensione orale contiene: 1,13 mg di sodio benzoato, 0,84 mg di sodio, 225 mg di saccarosio e 1,06 mg di glicole propilenico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione orale. Sospensione da bianca a biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini è indicato in aggiunta alla reidratazione orale e alle misure dietetiche nel trattamento sintomatico della diarrea acuta in prima infanzia e nei bambini di età superiore a 3 mesi e di peso pari o superiore a 7 kg, quando la reidratazione orale e le misure alimentari da sole non sono sufficienti a controllare la condizione clinica e quando non è possibile istituire un trattamento causale. Se è possibile istituire un trattamento causale, racecadotril può essere somministrato come trattamento complementare.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini viene somministrato per via orale, insieme alla reidratazione orale (vedere paragrafo 4.4). Posologia Popolazione pediatrica Solo per prima infanzia e bambini di età superiore a 3 mesi e di peso compreso tra 7 e 52 kg Il dosaggio abituale si basa sul peso corporeo del bambino ed è pari a 1,5 mg/kg/dose (che corrisponde a una kg-dose). Il primo giorno: una prima dose immediatamente e poi, a seconda dell’ora della prima dose, fino a un massimo di 3 dosi distribuite nell’arco della giornata, considerando in queste tre dosi anche la prima dose assunta subito. Le dosi devono essere somministrate preferibilmente all’inizio dei tre pasti principali.

Nei giorni seguenti: 3 dosi distribuite nell’arco della giornata, preferibilmente all’inizio dei tre pasti principali. La posologia massima giornaliera è di 3 dosi. Il medicinale viene somministrato per via orale mediante una siringa (graduata in kg di peso corporeo) che fornisce una dose di 1,5 mg di racecadotril per ogni tacca di graduazione indicato in kg. Per ciascuna dose: • Prima infanzia e bambini fino a 26 kg: riempire la siringa fino alla tacca di graduazione che indica il peso del bambino. • Bambini di peso compreso tra 27 e 38 kg: riempire una prima volta la siringa fino alla tacca di graduazione di 13 kg e somministrare la sospensione al bambino. Riempire la siringa una seconda volta fino a raggiungere un totale pari al peso del bambino e somministrare di nuovo la sospensione al bambino. • Bambini di peso compreso tra 39 e 52 kg: riempire una prima volta la siringa fino alla tacca di graduazione di 26 kg e somministrare la sospensione al bambino. Riempire la siringa una seconda volta fino a raggiungere un totale pari al peso del bambino e somministrare di nuovo la sospensione al bambino. • Per pesi superiori a 52 kg, utilizzare le forme farmaceutiche più idonee. Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino al ripristino di due evacuazioni consecutive con feci formate, senza superare i 7 giorni. Non sono disponibili studi clinici su bambini di età inferiore a 3 mesi Modo di somministrazione Uso orale. 1) Agitare vigorosamente il flacone per miscelare la sospensione prima dell’uso 2) Aprire il flacone ruotando e spingendo verso il basso il tappo di sicurezza per bambini 3) Inserire completamente la siringa nell’estremità della bottiglia per il prelievo 4) Per riempire la siringa, capovolgere il flacone. Tenere la siringa saldamente in posizione e tirare lo stantuffo in modo lento e costante fino alla tacca di graduazione in kg richiesta 5) Raddrizzare di nuovo il flacone e rimuovere la siringa 6) Inserire la siringa nella bocca del bambino senza forzare e somministrare tutta la sospensione, spingendo lo stantuffo verso il basso delicatamente e gradualmente. Dopo ogni utilizzo, smontare la siringa orale, sciacquarla con acqua e asciugarla. L’uso di questa siringa per la somministrazione orale è strettamente riservato alla somministrazione di TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini. Popolazioni speciali: Non sono stati condotti studi su bambini affetti da compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 4.4)

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il trattamento con TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini è un trattamento adiuvante in aggiunta alla reidratazione orale e non deve sostituirla. La reidratazione deve essere sistematica nei neonati/bambini con diarrea acuta, per prevenire o trattare la disidratazione, e deve essere adattata per compensare le perdite di elettroliti. Il trattamento della diarrea acuta nei neonati/bambini si basa principalmente sulla correzione delle perdite di acqua ed elettroliti mediante l’uso di sali per la reidratazione orale e la rialimentazion

3 precoce, i cui metodi sono determinati in base all’età del bambino e al tipo di alimento consumato prima della diarrea. Il fabbisogno di soluzione reidratante orale o endovenosa deve essere adattato alla gravità della diarrea, all’età del bambino e alle malattie associate. In caso di diarrea grave o prolungata, vomito significativo o rifiuto del cibo, si deve prendere in considerazione la reidratazione per via endovenosa. La presenza di feci ematiche o purulente e febbre, può essere un segno di diarrea infettiva o della presenza di altre patologie in corso. Nei casi di diarrea infettiva con manifestazioni cliniche indicative della presenza di una patologia invasiva, potrebbe essere necessario l’uso di un agente anti-infettivo con un’adeguata diffusione sistemica. La diarrea cronica non è stata studiata a sufficienza con questo prodotto. Racecadotril non è stato valutato nella diarrea da antibiotici. Di conseguenza, racecadotril non deve essere utilizzato in tali casi. A causa della potenziale riduzione della biodisponibilità, racecadotril non deve essere somministrato in caso di vomito prolungato o non controllabile. Il prodotto non deve essere somministrato a neonati e bambini piccoli di età inferiore a 3 mesi poiché non sono disponibili studi clinici in questa popolazione. Eccipienti: Questo medicinale contiene 225 mg di saccarosio per kg-dose. Questo aspetto va tenuto in considerazione per i pazienti affetti da diabete mellito. I pazienti affetti da intolleranza al fruttosio, da Sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o da carenza di sucrasi/isomaltasi (malattie rare ereditarie), non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene 0,84 mg di sodio per kg-dose. La quantità di sodio deve essere compresa nell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che per i bambini corrisponde a 1500 mg. Questo medicinale contiene 1,13 mg di benzoato per kg-dose. Il sodio benzoato può aumentare il rischio di ittero (colorito giallastro della pelle e degli occhi) nei neonati fino a 4 settimane. Questo medicinale contiene 1,06 mg di glicole propilenico per kg-dose. Compromissione renale ed epatica: In caso di compromissione renale o epatica, TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini non deve essere somministrato per la mancanza di dati. Ipersensibilità: Sono state segnalate reazioni cutanee con l’uso di racecadotril. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni sono lievi e non richiedono alcun trattamento. Tuttavia, in alcuni casi, queste reazioni possono essere gravi e pericolose per la vita. La relazione con racecadotril non può essere completamente esclusa. In caso di reazioni cutanee gravi, il trattamento con racecadotril deve essere interrotto immediatamente. Sono stati segnalati casi di ipersensibilità e angioedema in pazienti trattati con racecadotril. Questi eventi possono verificarsi in qualsiasi momento del trattamento. Può verificarsi angioedema del volto, degli arti, delle labbra e delle membrane mucose. Quando l’angioedema è associato all’ostruzione delle vie aeree superiori, ad esempio a livello della lingua, della glottide e/o della laringe, è necessario somministrare immediatamente un trattamento di emergenza. La somministrazione di racecadotril deve essere interrotta e il paziente deve essere sottoposto a stretta sorveglianza medica e monitorato in maniera appropriata fino alla completa e definitiva scomparsa dei sintomi. Racecadotril non dovrebbe essere somministrato di nuovo.

Angioedema da bradichinina: Racecadotril o alcune classi terapeutiche possono causare una reazione vascolare come l’angioedema del viso e del collo, come risultato dell’inibizione della degradazione della bradichinina. Gli esiti dell’angioedema possono essere talvolta fatali, a causa dell’ostruzione delle vie aeree. L’angioedema può manifestarsi indipendentemente da un’associazione simultanea di questi farmaci, se il paziente è stato precedentemente esposto a uno dei due prodotti. Sarà necessario indagare con l’anamnesi la comparsa di questo effetto e determinare la necessità di questo tipo di associazione. L’associazione di racecadotril con alcuni medicinali che aumentano la concentrazione di bradichinina, in particolare gli inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) (ad es. perindopril e ramipril) aumenta il rischio di causare angioedema da bradichinina (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con racecadotril in pazienti che assumono inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR): In associazione al trattamento con racecadotril sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di DRESS, il racecadotril deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato DRESS associato all'uso di racecadotril, il trattamento con racecadotril non deve essere mai ripreso in questi pazienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Farmaci, bradichinina e angioedema Alcuni farmaci o alcune classi di farmaci possono causare una reazione vascolare come l’angioedema del viso e del collo, come risultato dell’inibizione della degradazione della bradichinina. I farmaci coinvolti più frequentemente sono gli ACE inibitori (ad es. perindopril e ramipril), e in misura minore: antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ad es. candesartan, irbesartan), immunosoppressori mTORi, farmaci antidiabetici della classe della gliptina, racecadotril, estramustina, sacubitril e alteplase ricombinante. Le conseguenze dell'angioedema a volte possono essere fatali, a causa dell'ostruzione delle vie aeree. L'angioedema può verificarsi indipendentemente da un’associazione simultanea di questi farmaci, se il paziente è stato precedentemente esposto ad entrambi i farmaci. Dovrebbe essere indagata una storia di questo effetto e valutata la necessità di tale combinazione. Associazioni non raccomandate (vedere anche paragrafo 4.4) + Altri farmaci a rischio di provocare angioedema da bradichinina (vedere paragrafo Farmaci, bradichinina e angioedema)

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità sulla funzione riproduttiva. I dati clinici sull’uso di racecadotril in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Di conseguenza, TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini non deve essere somministrato in alcuna fase della gravidanza. Allattamento In assenza di informazioni sulla trasmissione di racecadotril tramite il latte materno e a causa delle sue proprietà farmacologiche e dell’immaturità del tratto gastrointestinale nei neonati, TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini non deve essere somministrato durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati osservati effetti sulla fertilità in studi sulla fertilità di ratti maschio e femmina.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TIORFAN 4 mg/ml sospensione orale Prima Infanzia e Bambini non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli studi clinici con Tiorfan bustine, un’altra forma farmaceutica per prima infanzia e bambini affetti da diarrea acuta, hanno fornito dati sulla sicurezza d’uso per 860 bambini e prima infanzia trattati con racecadotril e per 441 trattati con placebo. Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate più frequentemente con racecadotril rispetto al placebo negli studi clinici o rispetto a quanto segnalato durante il periodo di commercializzazione. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi primari secondo la terminologia MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, < definita sulla base dei dati disponibili). In associazione al trattamento con racecadotril sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non comune Tonsillite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere paragrafo 4.4) Non comune eruzione cutanea, eritema Non nota orticaria, angioedema (edema di Quincke) edema della lingua, del volto, delle labbra o delle palpebre, eritema multiforme, eritema nodoso, eruzione papulare, prurito, prurigo, dermatite tossica, reazioni ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Disturbi del sistema immunitario Non nota Shock anafilattico Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei casi segnalati di sovradosaggio, i pazienti non hanno presentato reazioni avverse.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antidiarroico intestinale antisecretorio, codice ATC: A07XA04 (A: digestivo e metabolico).

Racecadotril è un profarmaco che deve essere idrolizzato nel suo metabolita attivo, il tiorfano, che è un inibitore dell’encefalinasi, enzima della membrana cellulare presente in vari tessuti, tra cui l’epitelio intestinale. Questo enzima contribuisce all’idrolisi di peptidi esogeni ed endogeni come le encefaline. Racecadotril protegge la degradazione enzimatica delle encefaline, prolungando la loro azione a livello delle sinapsi encefalinergiche nell’intestino tenue, riducendo l’ipersecrezione. Racecadotril è un antisecretorio intestinale puro, che riduce l’ipersecrezione intestinale di acqua ed elettroliti causata dalla tossina del colera o da uno stato di infiammazione, senza influire sulla secrezione basale. Svolge un’attività antidiarroica senza alterare il tempo di transito nell’intestino. In due studi clinici su bambini con formulazioni in bustina, racecadotril ha ridotto il peso delle feci nelle prime 48 ore rispettivamente del 40 e del 46%. È stata osservata anche una significativa riduzione della durata della diarrea e della necessità di reidratazione. Una metanalisi basata su dati individuali (9 RCT con bustine, di racecadotril o placebo più soluzione reidratante orale) ha riunito i dati individuali di 1384 bambini e bambine affetti da diarrea acuta di varia gravità, trattati come pazienti ambulatoriali o ricoverati. L’età media era di 12 mesi (intervallo interquartile: da 6 a 39 mesi). Un totale di 714 pazienti aveva un’età inferiore a 1 anno, mentre 670 pazienti avevano un’età superiore a 1 anno. Il peso medio variava da 7,4 kg a 12,2 kg, a seconda degli studi. La durata media complessiva della diarrea, dopo l’inclusione, è stata di 2,81 giorni nel gruppo placebo e di 1,75 giorni per racecadotril. La percentuale di pazienti guariti era più elevata nei gruppi racecadotril rispetto al placebo [Hazard Ratio (HR): 2,04; IC al 95 %: da 1,85 a 2,32; p < 0,001; regressione dei rischi proporzionali di Cox]. I risultati erano molto simili per prima infanzia (<1 anno) (HR: 2,01; IC al 95 %: da 1,71 a 2,36; p < 0,001) e i bambini (>1 anno) (HR: 2,16; IC al 95 %: da 1,83 a 2,57; p < 0,001). Per gli studi in regime di ricovero (n=637 pazienti), il rapporto tra la produzione media di feci con racecadotril e placebo era di 0,59 (IC al 95 %: da 0,51 a 0,74; p < 0,001). Per gli studi ambulatoriali (n = 695 pazienti), il rapporto tra il numero medio di feci diarroiche con racecadotril/placebo era di 0,63 (IC al 95 %: da 0,47 a 0,85; p < 0,001). Racecadotril non provoca distensione addominale. Durante lo sviluppo clinico, racecadotril ha prodotto stipsi secondaria con una frequenza paragonabile al placebo. Se somministrato per via orale, la sua attività è esclusivamente periferica, senza effetti sul sistema nervoso centrale. Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, ha rilevato che una dose terapeutica (una capsula) o una dose superiore (4 capsule) di racecadotril 100 mg non ha causato il prolungamento del QT/QTc in 56 volontari adulti sani (a differenza dell’effetto osservato con moxifloxacina, utilizzata come controllo positivo).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, racecadotril viene assorbito rapidamente. L’attività sull’encefalinasi plasmatica compare a partire dal trentesimo minuto. Sebbene la biodisponibilità di racecadotril non sia modificata dal cibo, il picco di attività è ritardato di circa 1 ora e mezza. Distribuzione In seguito alla somministrazione orale di racecadotril marcato con C-14 in volontari sani, la concentrazione di racecadotril è risultata circa 200 volte superiore nel plasma rispetto alle cellule del sangue e circa 3 volte superiore nel plasma rispetto al volume totale del sangue. Racecadotril non si lega in modo significativo alle cellule del sangue.

Nel plasma, il volume medio apparente di distribuzione di 66,4 L/kg ha dimostrato una distribuzione moderata del C-14 in altri tessuti. Il 90 % di tiorfano, (RS)-N-(1-osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, il metabolita attivo di racecadotril, è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Le proprietà farmacocinetiche di racecadotril non subiscono variazioni in caso di somministrazione ripetuta o negli anziani. L’ampiezza e la durata d’azione di racecadotril sono correlate alla dose somministrata. Il picco di concentrazione è a circa 2 ore e 30 minuti, corrispondente a un’inibizione del 90 % dell’attività enzimatica per la dose somministrata di 1,5 mg/kg. Per una dose di 100 mg, la durata dell’inibizione dell’attività dell’encefalinasi plasmatica è di circa 8 ore. Biotrasformazione L’emivita biologica di racecadotril, determinata dall’inibizione dell’encefalinasi plasmatica, è di 3 ore. Racecadotril viene rapidamente idrolizzato in tiorfano (RS)-N-(1-osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, il suo metabolita attivo, che viene a sua volta trasformato nei metaboliti inattivi S-metil tiorfano solfossido, metile TIORFANO S, acido 2-metansulfonil metilpropionico e acido 2-metil sulfonil metilpropionico, che si sono formati con un’esposizione sistemica al farmaco progenitore superiore al 10%. Sono stati rilevati e quantificati anche altri metaboliti minori nelle urine e nelle feci. La somministrazione ripetuta di racecadotril non provoca il suo accumulo nell’organismo. I dati in vitro mostrano che racecadotril/tiorfano e i loro quattro principali metaboliti inattivi non agiscono in modo significativo come inibitori delle isoforme CYP3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19. I dati in vitro mostrano che racecadotril/tiorfano e i quattro principali metaboliti inattivi non agiscono in modo significativo come induttori delle isoforme del citocromo CYP (famiglia 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, famiglia 1A, 2E1) e degli enzimi che si legano alla glucuronil-transferasi. Racecadotril non altera il legame proteico di prodotti altamente legati alle proteine, come tolbutamide, warfarin, acido niflumico, digossina o fenitoina. Nei pazienti con compromissione epatica (cirrosi, Child-Pugh B), il profilo farmacocinetico del metabolita mostra gli stessi valori di Tmax e T1/2 e una Cmax più bassa (-65 %), nonché la stessa area sottesa alla curva (-29 %), rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina compresa tra 11 e 39 ml/min), il profilo farmacocinetico del metabolita presenta una Cmax più bassa (-49 %) e un’area sottesa alla curva (+15 %) e un T1/2 maggiori, rispetto ai soggetti sani (clearance della creatinina > 70 ml/min). Nella popolazione pediatrica, i risultati farmacodinamici sono simili a quelli della popolazione adulta, con una Cmax che si verifica 2 ore e 30 minuti dopo la somministrazione. Non vi è accumulo dopo dosi ripetute ogni 8 ore per 7 giorni. Eliminazione Racecadotril viene eliminato sotto forma di metaboliti attivi e inattivi. L’eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (81,4 %) e in misura minore nelle feci (circa 8 %). L’escrezione polmonare non è significativa (inferiore all’1 % della dose).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo sulla base di studi farmacologici convenzionali di sicurezza, genotossicità o tossicità per la funzione riproduttiva e lo sviluppo. Gli studi di tossicità cronica a quattro settimane condotti su scimmie e cani non hanno mostrato effetti rilevanti a dosi fino a 250 mg/kg/die e 200 mg/kg/die rispettivamente. La corrispondente tossicocinetica disponibile corrisponde a un margine di sicurezza nelle scimmie di 21 e 28 in base ai rapporti AUC e Cmax, rispettivamente (rispetto alla dose pediatrica raccomandata, cioè 4,5 mg/kg/die). A dosi pi

8 elevate, diarrea profusa, vomito, chetonuria e anemia sono state le principali reazioni avverse precliniche senza rilevanza clinica nota. Racecadotril non ha mostrato immunotossicità nei topi trattati per 1 mese. La tossicità orale dopo 54 settimane nelle scimmie Cynomolgus ha mostrato una mortalità significativa derivante da infezioni e una risposta ridotta degli anticorpi alla vaccinazione (alla dose di 500 mg/kg/die) e nessuna reazione avversa compresa infezione/immunosoppressione alla dose di 150 mg/kg/die. In assenza di dati tossicocinetici corrispondenti, i margini di sicurezza basati sulla conversione della superficie corporea in una dose equivalente umana (HED) di questo NOAEL è di almeno 10 rispetto alla dose pediatrica raccomandata. Analogamente, nei cani trattati con una dose singola di 200 mg/kg/die per 26 settimane, sono state rilevate alcune reazioni infettive/immunitarie (necrosi epatocellulare di origine infettiva, anemia associata alla presenza di anticorpi anti-eritrociti senza ipoplasia midollare) e trombocitopenia, non consentendo di calcolare i margini di sicurezza. La rilevanza clinica di queste reazioni non è nota. Non sono stati eseguiti test di cancerogenicità poiché si tratta di un trattamento a breve termine. Uno studio di tossicità su ratti giovani (di età compresa tra 4 e 42 giorni dopo la nascita) non ha evidenziato effetti significativi di racecadotril fino a dosi di 500 mg/kg/die, corrispondenti a un margine di sicurezza di 63 in base al rapporto AUC0-24h (rispetto alla dose pediatrica raccomandata, ad esempio 4,5 mg/kg/die).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio benzoato, idrossietilcellulosa, gomma di xantano, saccarosio, sodio citrato, acido lattico (per la regolazione del pH), aroma di fragola*. * Composizione dell’aroma di fragola: composti aromatici, composti aromatici di origine naturale e glicole propilenico.

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Prima di aprire il flacone: 24 mesi Dopo la prima apertura del flacone: 10 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone da 50 ml (PET) con tappo a prova di bambino (PE) e siringa da 10 ml, graduata in kg, per la somministrazione orale. Scatola da 1 flacone contenente 112 kg-dosi. Flacone da 180 ml (PET) con tappo a prova di bambino (PE) e siringa da 10 ml, graduata in kg, per la somministrazione orale. Scatola da 1 flacone contenente 440 kg-dosi.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bioprojet Pharma 9, rue rameau 75002, Parigi Francia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050346016 - "4 mg/ml Sospensione Orale Prima Infanzia e Bambini" 1 Flacone In PET Da 50 ml Con Siringa Per Somministrazione Orale 050346028 - "4 mg/ml Sospensione Orale Prima Infanzia e Bambini" 1 Flacone In PET Da 180 ml Con Siringa Per Somministrazione Orale

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 dicembre 2022

10. Data di revisione del testo