TOOKAD

1. Denominazione del medicinale

TOOKAD 183 mg polvere per soluzione iniettabile TOOKAD 366 mg polvere per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TOOKAD 183 mg polvere per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 183 mg di padeliporfina (come sale dipotassico). TOOKAD 366 mg polvere per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 366 mg di padeliporfina (come sale dipotassico). 1 mL di soluzione ricostituita contiene 9,15 mg di padeliporfina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile. La polvere è un liofilizzato scuro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TOOKAD è indicato in monoterapia per pazienti adulti affetti da adenocarcinoma della prostata unilaterale, a basso rischio e non trattato precedentemente, con un’aspettativa di vita ≥ 10 anni e: - stadio clinico T1c o T2a; - punteggio Gleason ≤ 6, sulla base di tecniche bioptiche ad alta risoluzione; - PSA ≤ 10 ng/mL; - 3 prelievi bioptici positivi per tumore con una lunghezza massima del tumore pari a 5 mm in uno qualsiasi dei prelievi o 1-2 prelievi positivi per tumore con interessamento tumorale ≥ 50% in uno qualsiasi dei prelievi o una densità del PSA (PSA density) ≥ 0,15 ng/mL/cm3 .

4.2 Posologia e modo di somministrazione

TOOKAD è limitato esclusivamente all’uso ospedaliero. Deve essere utilizzato esclusivamente da personale qualificato per la procedura della terapia fotodinamica vascolare mirata (Vascular-Targeted Photodynamic therapy - VTP). Posologia La posologia raccomandata di TOOKAD è una dose singola di 3,66 mg/kg di padeliporfina. TOOKAD viene somministrato come parte della terapia VTP focale. La procedura VTP viene eseguita in anestesia totale previa preparazione rettale. A discrezione del medico, può essere prescritta una profilassi a base di antibiotici e di alfabloccanti. Un ulteriore trattamento dello stesso lobo o un trattamento sequenziale del lobo controlaterale della prostata non sono raccomandati (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali Compromissione epatica Non vi sono dati disponibili relativi a pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica si presume che l’esposizione a padeliporfina sia aumentata e/o prolungata. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. TOOKAD deve essere usato con prudenza nei pazienti con grave compromissione epatica. TOOKAD è controindicato nei pazienti cui è stata diagnosticata colestasi (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Vi è una minima escrezione renale di TOOKAD, pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Questo medicinale contiene potassio. Questo deve essere tenuto in considerazione (vedere paragrafo 4.4). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose per questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di TOOKAD nella popolazione pediatrica per il trattamento del cancro prostatico localizzato a basso rischio. Modo di somministrazione TOOKAD è per uso endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione di TOOKAD prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Illuminazione per la fotoattivazione di TOOKAD La soluzione viene somministrata mediante iniezione endovenosa nell’arco di 10 minuti. Poi la prostata viene immediatamente illuminata per 22 minuti e 15 secondi da un fascio di luce laser a 753 nm emesso tramite fibre ottiche interstiziali provenienti da un dispositivo laser a una potenza di 150 mW/cm di fibra, in grado di erogare un’energia pari a 200 J/cm. All’inizio della procedura è necessario effettuare una pianificazione del posizionamento della fibra ottica utilizzando il software guida del trattamento. Durante la procedura, il numero e la lunghezza delle fibre ottiche vengono selezionate a seconda della forma e della dimensione della prostata e le fibre ottiche vengono posizionate nella ghiandola prostatica tramite accesso transperineale sotto guida ecografica per ottenere un LDI (Light Density Index) ≥ 1 nel tessuto bersaglio. Il trattamento non deve essere avviato in pazienti in cui non si può ottenere un LDI ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Eventuali interventi prostatici precedenti in cui lo sfintere uretrale interno potrebbe esser stato danneggiato, tra cui la resezione transuretrale della prostata (TURP) per ipertrofia prostatica benigna. Trattamento precedente o in corso per cancro della prostata. Pazienti cui è stata diagnosticata colestasi. Peggioramento in corso di malattia infiammatoria intestinale al livello del retto (vedere paragrafo 4.4). Qualsiasi condizione medica che preclude la somministrazione di un anestetico generale o di procedure invasive.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Localizzazione del tumore Prima di iniziare il trattamento, è necessario localizzare esattamente il tumore e confermarne la forma unilaterale mediante tecniche bioptiche ad alta risoluzione basate sulla migliore prassi esistente, quali le tecniche di RM multiparametrica o procedure bioptiche basate su modello. Negli studi clinici il trattamento simultaneo di entrambi i lobi della prostata è stato associato a un risultato inferiore e pertanto non deve essere eseguito. I pazienti che avevano ottenuto uno scarso risultato sono stati sottoposti a un ulteriore trattamento del lobo omolaterale o a un trattamento sequenziale del lobo controlaterale al fine di determinare l’efficacia e la sicurezza di una seconda procedura VTPTOOKAD. Follow-up post terapia VTP - TOOKAD Vi sono dati bioptici limitati oltre i 2 anni successivi al trattamento con TOOKAD, pertanto non è stata determinata l’efficacia a lungo termine. È stato riscontrato residuo tumorale sulla biopsia di follow-up del lobo trattato a 12 e a 24 mesi, solitamente esterno alla massa trattata, ma talvolta nella zona interessata dalla necrosi. Vi sono dati limitati riguardanti i risultati a lungo termine e le potenziali conseguenze di cicatrizzazione locale post -TOOKAD in caso di progressione della malattia. Attualmente è stato dimostrato che la terapia VTP - TOOKAD rinvia la necessità di una terapia radicale e la tossicità associata. Su una percentuale di pazienti sarà necessario un follow-up più lungo per determinare se la terapia VTP - TOOKAD sia curativa. In seguito alla terapia VTP - TOOKAD, i pazienti devono essere sottoposti a esplorazione rettale digitale (DRE) e deve essere monitorato il PSA sierico, includendo una valutazione della dinamica del PSA (tempo di raddoppio del PSA e velocità del PSA). I valori del PSA devono essere controllati ogni 3 mesi per i primi 2 anni terapia dopo la VTP e successivamente ogni 6 mesi per valutare la dinamica del PSA (tempo di raddoppio del PSA (DT), velocità del PSA). L’esplorazione rettale digitale (DRE) è raccomandata almeno una volta l’anno e, se motivato dal punto di vista clinico, con maggiore frequenza. La biopsia di routine è raccomandata a 2-4 anni e a 7 anni terapia dopo la VTP, con ulteriori biopsie in base alla valutazione clinica/del PSA. È possibile utilizzare RM multiparametrica al fine di migliorare il processo decisionale ma non, allo stato attuale, per sostituire la biopsia. In presenza di biopsie positive, è necessario raccomandare ai pazienti con risultati che superano la soglia per malattia a basso rischio (ovvero punteggio Gleason > 6, prelievi bioptici positivi > 3 o lunghezza del tumore in uno qualsiasi dei prelievi bioptici > 5 mm) di sottoporsi a un altro trattamento ovvero una terapia radicale. Terapia radicale dopo procedura VTP La sicurezza e l’efficacia di una terapia radicale successiva (chirurgica o radioterapica) sono incerte. Sono disponibili informazioni limitate sulla sicurezza e sull’efficacia di una prostatectomia radicale in seguito a terapia VTP - TOOKAD. In una limitata serie chirurgica, sono stati segnalati casi di tumori T3, margini positivi e impotenza. Nei 24 mesi dello studio registrativo europeo di fase III, nessun paziente è stato sottoposto a radioterapia radicale dopo terapia - VTP - TOOKAD. Fotosensibilità Sussiste il rischio di fotosensibilità oculare e cutanea dopo VTP - TOOKAD in caso di esposizione alla luce. È importante che tutti i pazienti seguano le precauzioni riguardanti la luce riportate di seguito per 48 ore post procedura al fine di ridurre il rischio di danni alla pelle e agli occhi. I pazienti devono evitare l’esposizione alla luce diretta del sole (incluso attraverso le finestre) e tutte le sorgenti di luce intensa, all’interno e all’esterno. Ciò comprende lettini solari, monitor luminosi d

5 computer e lampade per esami medici quali oftalmoscopi, otoscopi e apparecchiatura per endoscopia, nelle 48 ore successive alla procedura VTP. Le creme solari non proteggono dalla luce nella banda dell’infrarosso vicino e, pertanto, non forniscono una protezione adeguata. Se il paziente riferisce un fastidio alla pelle o agli occhi durante la degenza, è necessario ridurre l’intensità dell’illuminazione e prestare particolare attenzione nel proteggerlo dalla luce naturale e artificiale. Prime 12 ore successive alla procedura VTP Il paziente deve indossare occhiali protettivi e deve essere tenuto sotto osservazione medica per almeno 6 ore in una stanza con luci soffuse. A discrezione del medico, il paziente potrebbe essere dimesso nella serata dello stesso giorno. Il paziente deve restare in un ambiente con luce soffusa evitando qualsiasi esposizione diretta della pelle e degli occhi alla luce del giorno. Il paziente può usare soltanto lampadine a incandescenza di potenza non superiore a 60 watt o equivalenti (ossia 6 watt per le lampade a LED, 12 watt per le lampade fluorescenti a basso consumo energetico). Il paziente può guardare la televisione da una distanza di 2 metri e, dalle 6 ore in poi, può usare dispositivi elettronici quali smartphone, tablet e computer. Se il paziente dovesse recarsi all’aperto durante il giorno, deve indossare indumenti protettivi e occhiali ad alta protezione per riparare pelle e occhi. 12-48 ore dopo la procedura VTP Il paziente può recarsi all’aperto durante il giorno ma solo in luoghi ombreggiati o quando il cielo è coperto. Deve indossare indumenti scuri e prestare attenzione all’esposizione di mani e viso al sole. Il paziente potrà ritornare alle attività normali e tollerare la luce solare diretta a partire da 48 ore dopo la procedura. Negli studi clinici, nessun paziente affetto da dermatite da fotosensibilità, condizioni della cute quali porfiria o con anamnesi di sensibilità alla luce solare ha ricevuto TOOKAD. Comunque, la breve durata di azione di TOOKAD fa sì che il rischio previsto di una maggiore fototossicità sia basso purché questi pazienti rispettino rigorosamente le precauzioni contro l’esposizione alla luce. Potrebbe verificarsi un ulteriore rischio di fotosensibilità oculare nei pazienti che sono stati sottoposti a terapia intraoculare anti-VEGF. I pazienti che sono stati sottoposti in precedenza a terapia antiVEGF devono prestare particolare attenzione a proteggere gli occhi dalla luce per 48 ore dopo l’iniezione di TOOKAD. Non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori sistemici del VEGF con TOOKAD. Vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con medicinali fotosensibilizzanti. Disfunzione erettile Può manifestarsi disfunzione erettile sebbene venga evitata la prostatectomia radicale. Un certo grado di disfunzione erettile può presentarsi subito dopo la procedura e può durare per più di 6 mesi (vedere paragrafo 4.8). Necrosi extraprostatica Può manifestarsi necrosi extraprostatica nel grasso periprostatico non associata a sintomi clinici. Si è verificata necrosi extraprostatica eccessiva a seguito di un’errata taratura del laser o del posizionamento delle fibre ottiche (vedere paragrafo 4.8). Di conseguenza, vi è un potenziale rischi

6 di danni alle strutture adiacenti, quali la vescica e/o il retto, e di sviluppo di una fistola esterna o rettouretrale. Si è verificato un caso di fistola urinaria a causa dell’errato posizionamento della fibra. È necessario tarare accuratamente l’apparecchiatura e utilizzare il software guida del trattamento al fine di ridurre il rischio di necrosi extraprostatica clinicamente significativa. Ritenzione urinaria/stenosi uretrale I pazienti con anamnesi di stenosi uretrale o con difficoltà di deflusso dell’urina possono presentare un rischio maggiore di flusso scarso e ritenzione urinaria dopo procedura VTP - TOOKAD. La ritenzione urinaria presentatasi immediatamente dopo la procedura è stata attribuita a edema prostatico transitorio e in genere si è reso necessario solo un ulteriore cateterismo per un breve periodo. Lo scarso deflusso dell’urina a causa della stenosi uretrale si è sviluppato alcuni mesi dopo la procedura. In alcuni casi, la localizzazione bulbare ha suggerito che la stenosi fosse causata dal cateterismo urinario. In altri casi, la stenosi uretrale può essere stata un effetto tardivo di necrosi indotta dal trattamento VTP - TOOKAD. Vi è un potenziale rischio di aumento della stenosi dopo procedura VTP - TOOKAD nei pazienti con stenosi pregressa, sebbene siano stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Incontinenza urinaria Il rischio di danni allo sfintere può essere ridotto al minimo mediante un’attenta pianificazione del posizionamento della fibra con l’ausilio del software guida del trattamento. È stata osservata incontinenza urinaria severa a lungo termine in un paziente che era stato sottoposto in precedenza a una prostatectomia transuretrale (transurethral prostatectomy - TURP). Non si è ritenuto che questo evento fosse correlato a una procedura scorretta bensì al danno pregresso causato allo sfintere uretrale interno dalla TURP. La procedura VTP con TOOKAD è controindicata nei pazienti che sono stati sottoposti a eventuali interventi prostatici precedenti per cui lo sfintere uretrale interno potrebbe esser stato danneggiato, tra cui la resezione transuretrale della prostata (TURP) per ipertrofia prostatica benigna (vedere paragrafo 4.3). Malattia infiammatoria intestinale Il trattamento VTP - TOOKAD deve essere somministrata esclusivamente dopo un’attenta valutazione clinica a pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria intestinale a livello rettale attiva o con qualsiasi condizione che possa far aumentare il rischio di formazione di fistole retto-uretrali (vedere paragrafo 4.3). Uso in pazienti con coagulazione anormale I pazienti con coagulazione anormale possono sviluppare eccessivo sanguinamento dovuto all’inserimento degli aghi necessari per posizionare le fibre ottiche. Questo può inoltre causare formazione di lividi, ematuria e/o dolore locale. Non si ritiene che un ritardo della coagulazione riduca l’efficacia del trattamento VTP - TOOKAD; tuttavia, è raccomandata l’interruzione dell’assunzione di prodotti medicinali che incidono sulla coagulazione durante il periodo precedente e immediatamente successivo alla procedura VTP (vedere paragrafo 4.5). Uso in pazienti con una dieta a basso contenuto di potassio Questo medicinale contiene potassio e in generale la dose (3,66 mg/kg) ne contiene meno di 1 mmol (39 mg), ovvero il medicinale è sostanzialmente “privo di potassio”. Tuttavia, tale valore sarà superato nei pazienti di peso superiore a 115 kg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con funzione renale ridotta o nei pazienti con una dieta a basso contenuto di potassio, per i quali un aumento del potassio sierico sarebbe considerato dannoso (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Trasportatori OATP1B1 e OATP1B3 Secondo studi in vitro, è improbabile che TOOKAD a concentrazioni terapeutiche inibisca gli enzimi del citocromo P450, ma potrebbe inibire i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3 (vedere paragrafo 5.2).

L’entità dell’interazione non è stata esaminata da un punto di vista clinico, ma non può essere escluso un aumento transitorio nella concentrazione plasmatica di substrati di OATP1B1 e OATP1B3somministrati in concomitanza. I substrati di OATP1B1 e OATP1B3 (repaglinide, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, bosentan, gliburide), per i quali sono state osservate reazioni avverse gravi concentrazione-dipendenti, non devono essere assunti il giorno dell’infusione di TOOKAD e per almeno 24 ore dalla sua somministrazione. La cosomministrazione deve essere eseguita con cautela e si raccomanda un attento monitoraggio. Fotosensibilizzatori I medicinali con potenziali effetti fotosensibilizzanti (quali tetracicline, sulfonamidi, chinoloni, fenotiazine, agenti ipoglicemizzanti della classe delle sulfaniluree, diuretici tiazidici, griseofulvina o amiodarone) devono essere sospesi almeno 10 giorni prima della procedura con TOOKAD e per almeno 3 giorni dopo oppure devono essere sostituti da altri trattamenti privi di proprietà fotosensibilizzanti. Nel caso non fosse possibile sospendere un medicinale fotosensibilizzante (quale amiodarone), il paziente dovrà essere informato del possibile aumento di sensibilità alla luce solare e della possibile necessità di proteggersi dall’esposizione diretta alla luce per un periodo più lungo (vedere paragrafo 4.2). Anticoagulanti e antiaggreganti I medicinali anticoagulanti e quelli che riducono l’aggregazione piastrinica (per es., acido acetilsalicilico) devono essere sospesi almeno 10 giorni prima della procedura con TOOKAD. I medicinali che impediscono o riducono l’aggregazione piastrinica non devono essere somministrati per almeno 3 giorni dopo la procedura.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione Se il paziente è sessualmente attivo con donne in età fertile, lui e/o la partner dovranno usare un contraccettivo efficace per evitare una gravidanza per un periodo di 90 giorni dopo la procedura VTP. Gravidanza e allattamento TOOKAD non è indicato per il trattamento di donne. Fertilità La padeliporfina non è stata testata per la tossicità per la riproduzione e la fertilità. Tuttavia, tutte le fasi della spermatogenesi sono state osservate negli animali. È stata inoltre rilevata una minima degenerazione dell’epitelio seminifero in un maschio con vacuolizzazione trattato con dosi elevate. Tutte queste alterazioni sono state considerate incidentali e correlate probabilmente alla procedura di somministrazione endovenosa.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TOOKAD non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, poiché la procedura prevede l’anestesia generale, i pazienti non devono svolgere attività complesse come guidare veicoli o usare macchinari fino a 24 ore dopo l’uso di un anestetico generale.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza negli studi clinici di fase II e III sono state patologie urinarie e dell’apparato riproduttivo: disuria (25,1%), disfunzione erettile (21,1%), ematuria (19,6%), dolore/ematoma perineale (15,3%), ritenzione urinaria (13,3 %), urgenza della minzione (9,0%), pollachiuria (7,3%), infezione delle vie urinarie (5,5%), incontinenza (5,3%) e mancanza di eiaculazione (5,0%).

Inoltre, sono stati osservati eventi avversi aspecifici legati probabilmente all’anestesia generale: amnesia totale transitoria, bradicardia, aritmia sinusale, fibrillazione atriale, ipotensione, broncospasmo, infiammazione faringea, congestione delle vie respiratorie, nausea, vomito, stipsi, piressia, ipotensione procedurale. Sono stati anche riportati alcuni casi di epatotossicità (1,5%), quali innalzamento delle transaminasi. Sono stati tutti di intensità lieve. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito nella tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100). Tabella 1: Riassunto delle reazioni avverse considerate correlate a TOOKAD e/o al dispositivo di studio e/o alla procedura di studio nell’analisi combinata dei dati di sicurezza (N=398) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Infezione del tratto genitourinario1 Non comune Ascesso della prostata Disturbi psichiatrici Non comune Libido diminuita Disturbo affettivo Encopresi Patologie del sistema nervoso Non comune Cefalea Capogiro Sciatica Disturbo sensoriale Formicolio Patologie dell’occhio Non comune Irritazione oculare Fotofobia Patologie vascolari Comune Ematoma Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea da esercizio fisico Patologie gastrointestinali Comune Emorroidi Fastidio anorettale2 Dolore addominale Emorragia rettale3 Non comune Fastidio addominale Feci anormali Diarrea Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ecchimosi Non comune Eruzione cutanea Eritema Cute secca Prurito Depigmentazione cutanea Reazione cutanea Patologie del sistema muscolare e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsale5 Non comune Dolore inguinale Emorragia muscolare Emartrosi Dolore muscoloscheletrico Dolore agli arti Patologie renali e urinarie Molto comune Ritenzione urinaria Ematuri

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disuria6 Disturbi della minzione7 Comune Stenosi uretrale Incontinenza urinaria8 Non comune Emorragia ureterale Emorragia uretrale Patologie delle vie urinarie Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto comune Dolore perineale9 Disfunzione sessuale maschile10 Comune Prostatite Dolore genitale11 Dolore prostatico12 Ematospermia Non comune Emorragia genitale Tumefazione del pene13 Emorragia della prostata Edema del testicolo Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Non comune Astenia Dolore in sede di catetere Guasto del dispositivo laser Lividura in sede di infusione Nodulo Dolore Eritema in sede di applicazione Esami diagnostici Comune Coagulazione anormale14 Non comune Latticodeidrogenasi ematica aumentata Trigliceridi ematici aumentati Gamma-glutamiltransferasi aumentata Colesterolo ematico aumentato Creatinfosfochinasi ematica aumentata Potassio ematico diminuito Lipoproteine a bassa densità aumentate Conta dei neutrofili aumentata PSA aumentato Peso diminuito Conta dei leucociti aumentata Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Lesione perineale15 Non comune Procedura chirurgica ripetuta Contusione Perdita post-procedurale di urine Dolore procedurale Secrezione post-procedurale Caduta I termini seguenti rappresentano un gruppo di reazioni avverse che descrive una condizione medica e non un singolo evento. 1 Infezione del tratto genitourinario (infezione delle vie urinarie, orchite, epididimite, cistite). 2 Fastidio anorettale (proctalgia, tenesmo rettale). 3 Emorragia rettale (emorragia anale). 4 Epatotossicità (alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata). 5 Dolore dorsale (protrusione del disco intervertebrale).

10 6 Disuria (dolore vescicale, spasmo vescicale, vescica ipertonica, spasmo uretrale, dolore alle vie urinarie). 7 Disturbi della minzione (urgenza della minzione, pollachiuria, nicturia, flusso urinario diminuito, sforzo urinario). 8 Incontinenza urinaria (incontinenza da urgenza allo stimolo, incontinenza, incontinenza urinaria da stress). 9 Dolore perineale (dolore pelvico). 10 Disfunzione sessuale maschile (disfunzione erettile, mancanza di eiaculazione, dispareunia, disturbo dell’eiaculazione, ipospermia, eiaculazione dolorosa, eiaculazione retrograda, disfunzione sessuale, volume del liquido seminale diminuito). 11 Dolore genitale (dolore al pene, dolore del testicolo, dolore dello scroto, orchite non infettiva, infiammazione del funicolo spermatico, contusione genitale). 12 Dolore prostatico (prostatismo, disturbi della prostata, fibrosi della prostata). 13 Tumefazione del pene (balanopostite). 14 Coagulazione anormale (D-dimero della fibrina aumentato, aPTT prolungato, INR aumentato). 15 Lesione perineale (ematoma post-procedurale, necrosi, ematoma perineale, ematoma pelvico). Descrizione di reazioni avverse selezionate Disfunzione erettile Nello studio europeo di fase III, 60 (30,5%) dei pazienti nel braccio di trattamento VTP - TOOKAD hanno manifestato disfunzione erettile e 16 (8,1%) hanno manifestato mancanza di eiaculazione. 53 (26,9%) pazienti hanno manifestato disfunzione erettile per un periodo superiore a 6 mesi, tra cui 34 (17,3%) pazienti la cui disfunzione erettile non è stata risolta alla fine dello studio. Quando l’analisi è stata limitata ai pazienti sottoposti a terapia VTP unilaterale, 33 (16,8%) pazienti hanno manifestato disfunzione erettile per un periodo superiore a 6 mesi, tra cui 17 (8,6%) pazienti la cui disfunzione erettile non è stata risolta alla fine dello studio. Ritenzione urinaria Nello studio europeo di fase III, 30 (15,2%) pazienti hanno manifestato ritenzione urinaria. Il tempo mediano di comparsa di ritenzione urinaria è stato di 3 giorni (1-417). La durata mediana è stata di 10 giorni (1-344). Infezioni genitourinarie Le infezioni più comuni sono orchite, epididimite e infezioni delle vie urinarie tra cui cistite. Nello studio europeo di fase III, 20 (10,2%) pazienti nel braccio di trattamento VTP - TOOKAD hanno manifestato infezione genitourinaria. In 5 (2,5%) pazienti, l’infezione è stata considerata grave. Il tempo mediano di comparsa di infezioni genitourinarie è stato di 22,5 giorni (4-360). La durata mediana è stata di 21 giorni (4-197). Incontinenza urinaria Nello studio europeo di fase III, 25 (12,7%) pazienti hanno manifestato incontinenza urinaria (comprese incontinenza, incontinenza urinaria da stress e incontinenza da urgenza allo stimolo). Il tempo mediano di comparsa di incontinenza urinaria è stato di 4 giorni (1-142). In 18 pazienti le reazioni avverse si sono risolte con una durata mediana di 63,5 giorni (1-360), mentre in 7 pazienti erano ancora in corso alla fine dello studio. Soltanto 1 (0,5%) paziente ha manifestato un’incontinenza urinaria severa (grado 3). Per nessuno di questi pazienti è stato necessario un intervento per incontinenza. Lesione perineale, dolore perineale e prostatite In 46 (23,4%) pazienti dello studio europeo di fase III controllato si sono verificati lesione perineale e dolore perineale. In alcuni casi è stato necessario un antidolorifico per dolore perineale o fastidio anorettale. Un paziente ha manifestato dolore perineale di grado 3, iniziato 35 settimane dopo la procedura VTP e durato per circa 35 settimane prima della risoluzione senza postumi.

In 7 (3,6%) pazienti dello studio europeo di fase III controllato si è verificata prostatite. Un paziente ha manifestato prostatite di grado 3 considerata grave, iniziata 4 giorni dopo la procedura VTP e durata per circa 31 giorni prima della risoluzione senza postumi. Stenosi uretrale Nello studio registrativo europeo di fase III, in 2 (1,0%) pazienti si è sviluppata stenosi uretrale da moderata a severa 5-6 mesi post procedura. Si è resa necessaria una dilatazione uretrale (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori reazioni avverse negli studi sul cancro della prostata di fase II e autorizzazione speciale Necrosi extraprostatica Si sono verificati due casi di necrosi extraprostatica eccessiva a causa di un’errata taratura del laser senza conseguenze cliniche. Si è verificato un caso di fistola uretrale esterna a causa di un posizionamento errato della fibra (vedere paragrafo 4.4). Fototossicità In un paziente trattato alla dose di 2 mg/kg di TOOKAD, 33 giorni dopo la procedura VTP è stato segnalato un caso di neuropatia ottica ischemica di grado 3, che si è risolto causando un piccolo difetto nel campo visivo. Ascesso della prostata Una reazione avversa grave di ascesso della prostata, considerata severa, è stata segnalata nello studio condotto in America latina su un paziente sottoposto a una procedura VTP unilaterale. Il caso si è risolto nell’arco di tre giorni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Vi sono limitate informazioni cliniche sul sovradosaggio di TOOKAD. Soggetti sani sono stati esposti a dosi fino a 15 mg/kg di padeliporfina dipotassica (corrispondenti a 13,73 mg/kg di padeliporfina) senza fotoattivazione e 23 pazienti sono stati trattati con 6 mg/kg di padeliporfina dipotassica (corrispondenti a 5,49 mg/kg di padeliporfina) senza problemi di sicurezza rilevanti. Tuttavia, è possibile un prolungamento della fotosensibilizzazione e devono essere mantenute le precauzioni contro l’esposizione alla luce per altre 24 ore (vedere paragrafo 4.4). Un sovradosaggio della luce laser può aumentare il rischio di necrosi extraprostatica indesiderata (vedere paragrafo 4.4).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, sensibilizzanti utilizzati in terapia fotodinamica e in radioterapia, codice ATC: L01XD07 Meccanismo d’azione Padeliporfina è trattenuta all’interno del sistema vascolare. Quando attivata dalla luce laser a una lunghezza d’onda di 753 nm, padeliporfina innesca una serie di eventi fisiopatologici determinando necrosi focale nell’arco di pochi giorni. L’attivazione all’interno della vascolarizzazione tumoral

12 illuminata genera radicali di ossigeno (•OH, O2 ●• � 2 ) provocando ipossia locale che favorisce il rilascio di radicali di monossido di azoto (•NO). Ne consegue una transitoria vasodilatazione arteriosa che induce il rilascio del vasocostrittore endotelina-1. Un rapido consumo dei radicali •NO, ad opera dei radicali di ossigeno, determina la formazione di specie azotate reattive (RNS) (per es., perossinitrito) parallelamente alla costrizione arteriosa. Inoltre, si ritiene che una deformabilità limitata rafforzi l’aggregabilità eritrocitaria e la formazione di coaguli di sangue nel punto di congiunzione tra l’approvvigionamento arterioso (arterie nutritizie) e la microcircolazione tumorale, comportando l’occlusione della vascolarizzazione tumorale. Tutto questo viene rafforzato dall’apoptosi delle cellule endoteliali indotta da RNS e l’inizio della necrosi delle cellule tumorali in grado di autoriprodursi attraverso perossidazione della loro membrana. Effetti farmacodinamici In pazienti affetti da cancro della prostata localizzato cui è stata somministrata la terapia VTP - TOOKAD, è stata osservata necrosi mediante imaging a risonanza magnetica (RM) al giorno 7. È stata riscontrata una correlazione tra l’energia totale erogata e l’estensione della necrosi osservata al giorno 7. Il valore LDI corrisponde al rapporto tra la lunghezza complessiva delle punte di fibra illuminata (cm) e l’estensione (cc) dell’area interessata da trattare. L’area interessata corrisponde al lobo contenente le biopsie positive. La sua estensione viene misurata, previa delineazione della prostata, utilizzando il software guida del trattamento. Negli studi di fase II, le condizioni di trattamento corrispondenti a un LDI ≥ 1 sono state associate a una percentuale media di necrosi dell’area interessata al giorno 7 pari all’89% ± 20,75 per il trattamento unilaterale. Un LDI ≥ 1 è sembrato essere associato a un’estensione maggiore di necrosi alla RM al giorno 7 e a una maggior quota di pazienti con biopsia negativa a 6 mesi rispetto a un LDI < 1 (vedere paragrafo 4.2). Non è stata riscontrata alcuna correlazione rilevante tra la percentuale di necrosi prostatica alla RM al giorno 7 e la probabilità di una biopsia prostatica negativa al follow-up. Efficacia e sicurezza clinica Studio di fase III (PCM301) Lo studio registrativo di fase III in aperto (PCM301), condotto in 10 paesi europei, ha randomizzato 413 pazienti in due bracci, uno sottoposto a VTP - TOOKAD e l’altro di sorveglianza attiva (SA). I principali parametri di inclusione sono stati cancro della prostata a basso rischio con un adenocarcinoma della prostata dal punteggio Gleason massimo di 3 + 3, due o tre prelievi bioptici positivi per cancro e una lunghezza massima del tumore di 5 mm in qualsiasi prelievo bioptico (di almeno 3 mm per pazienti con un solo prelievo bioptico positivo), stadio clinico fino a T2a, PSA ≤ 10 ng/mL, volume della prostata pari o superiore a 25 cc e inferiore a 70 cc. I principali criteri di esclusione sono stati qualsiasi trattamento precedente o in corso per cancro della prostata, qualsiasi intervento chirurgico per ipertrofia prostatica benigna, aspettativa di vita inferiore a 10 anni, condizioni mediche che precludono l’impiego di anestesia generale. La procedura VTP consisteva in un’iniezione endovenosa di 10 minuti di 4 mg/kg di TOOKAD seguita da 22 minuti e 15 secondi di illuminazione con un fascio di luce laser a 753 nm a 200 J/cm di fibra emesso tramite fibre ottiche interstiziali, inserite nella ghiandola prostatica tramite accesso transperineale. In presenza di malattia unilaterale, doveva essere applicato il trattamento focale di un lobo. In presenza di malattia bilaterale (scoperta all’inizio o durante il follow-up), doveva essere applicato un trattamento bilaterale, simultaneamente o consecutivamente. È stato consentito un ulteriore trattamento di lobi trovati positivi al cancro al follow-up a 12 mesi. La SA ha riguardato le misurazioni seriali del PSA assoluto e la biopsia prostatica ecoguidata a 12 e a 24 mesi. Lo studio ha avuto due endpoint co-primari per la terapia VTP - TOOKAD rispetto alla SA: - A: La percentuale di assenza di cancro accertato in base all’esame istologico a 24 mesi,

13 - B: La differenza nella percentuale di fallimento terapeutico associato a progressione del cancro della prostata da basso rischio a moderato o alto. Il cancro della prostata a rischio moderato/alto è stato definito come una delle seguenti condizioni: prelievi bioptici chiaramente positivi per cancro > 3; pattern primario o secondario di Gleason ≥ 4; almeno 1 tumore di lunghezza > 5 mm; PSA > 10 ng/mL in 3 misurazioni consecutive; cancro della prostata T3; metastasi; decesso legato a cancro della prostata. Tutti i pazienti avevano un punteggio Gleason ≤ 3 + 3 al basale. In ciascuna tabella sono anche riportati i risultati dei pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento (pazienti affetti da cancro della prostata unilaterale a basso rischio escluso il rischio molto basso) La tabella 2 fornisce le caratteristiche al basale per braccio. Tabella 2: PCM301 - Caratteristiche al basale per braccio per la popolazione intention-to-treat (ITT) e pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Caratteristica Popolazione ITT Pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Braccio terapia VTP - TOOKAD N = 206 Braccio SA N = 207 Braccio terapia VTPTOOKAD N = 80 Braccio SA N = 78 Età (anni) Media (DS) 64,2 (6,70) 62,9 (6,68) 63,9 (6,27) 62,3 (6,32) Intervallo: min, max 45 - 85 44 - 79 48 - 74 46 - 73 Pazienti con età > 75 anni, n. (%) 6 (2,9) 6 (2,9) 0 0 Malattia unilaterale, n. (%) 157 (76,2) 163 (78,7) 80 (100) 78 (100) Malattia bilaterale, n. (%) 49 (23,8) 44 (21,3) Non applicabile Non applicabile Stadi clinici T1, n. (%) 178 (86,4) 180 (87,0) 66 (82,5) 71 (91,0) T2a, n. (%) 28 (13,6) 27 (13,0) 14 (17,5) 7 (9,0) Numero totale di prelievi bioptici positivi Media (DS) 2,1 (0,68) 2,0 (0,72) 2,2 (0,74) 2,1 (0,76) Intervallo: min, max 1 - 3 1 - 3 1 - 3 1 - 3 Volume stimato della prostata (cc) Media (DS) 42,5 (12,49) 42,5 (11,76) 37,2 (9,67) 37,6 (9,63) Intervallo: min, max 25 - 70 25 - 70 25 - 68 25 - 66 PSA (ng/mL) Media (DS) 6,19 (2,114) 5,91 (2,049) 6,98 (1,796) 7,12 (1,704) Intervallo: min, max 0,1 - 10,0 0,5 - 10,0 1,0 - 10,0 3,1 - 10,0 Dei 206 soggetti randomizzati alla terapia VTP - TOOKAD, 10 non hanno ricevuto il trattamento per vari motivi tra cui ritiro dallo studio, presenza di parametri di esclusione, inadempienza e altri eventi medici. La tabella 3 descrive gli endpoint co-primari di efficacia nell’intera ghiandola prostatica e nel lobo trattato (popolazione ITT e pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento).

Tabella 3: PCM301 - Endpoint co-primari di efficacia - Intera ghiandola prostatica e lobo(i) trattato(i)* - Popolazione ITT e pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Numero di soggetti con Popolazione ITT Pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Braccio terapia VTP - TOOKAD N = 206 Braccio SA N = 207 Braccio terapia VTP - TOOKAD N = 80 Braccio SA N = 78 A: Percentuale di assenza di cancro accertato in base all’esame istologico a 24 mesi Biopsia negativa, n. (%) 101 (49,0)a 28 (13,5)a 36 (45,0)e 8 (10,3)e Biopsia negativa nel lobo trattato*, n. (%) 129 (62,6)b 40 (19,3)b 52 (65,0)f 11 (14,1)f Nessun risultato bioptico, n. (%) 38 (18,4) 86 (41,5) 11 (13,8) 34 (43,6) Soggetti sottoposti a terapia radicale con conseguente biopsia mancante, n. (%) 12 (5,8) 55 (26,6)c 6 (7,5) 27 (34,6) Altri motivid , n. (%) 26 (12,6) 31 (15,0) 5 (6,3) 7 (9,0) Biopsia positiva, n. (%) 67 (32,5) 93 (44,9) 33 (41,3) 36 (46,2) Biopsia positiva nel lobo trattato*, n. (%) 39 (18,9) 81 (39,1) 17 (21,3) 33 (42,3) a Risk Ratio (95% IC) = 3,62 (2,50 ; 5,26); valore p < 0,001 b Risk Ratio (95% IC) = 3,24 (2,41 ; 4,36); valore p < 0,001 c Tra i 60 pazienti sottoposti a terapia radicale, 5 pazienti hanno ricevuto una biopsia al mese 24 d Per esempio: ritiro dallo studio, motivo medico, rifiuto del soggetto e Risk Ratio (95% IC) = 4,39 (2,18; 8,83); valore p < 0,001 f Rik Ratio (95% IC) = 4,61 (2,60; 8,16); valore p < 0,001 B: Differenza nella percentuale di fallimento terapeutico associato a progressione della malattia Numero di soggetti con progressione al mese 24, n. (%) 58 (28,2)g 121 (58,5)g 27 (33,8)h 53 (67,9)h Progressione a Gleason ≥ 4 49 (23,8) 91 (44,0) 19 (23,8) 40 (51,3) Numero di soggetti con progressione nel lobo trattato* al mese 24, n. (%) 24 (11,7)i 90 (43,5)i 7 (8,8)j 39 (50,0)j g Hazard Ratio aggiustato (95% IC) = 0,34 (0,24; 0,46) ; valore p ≤ 0,001 h Hazard Ratio aggiustato (95% IC) = 0,31 (0,20; 0,50); valore p ≤ 0,001 i Hazard Ratio aggiustato (95% IC) = 0,17 (0,12; 0,27); valore p ≤ 0,001 j Hazard Ratio aggiustato (95% IC) = 0,11 (0,05; 0,25); valore p ≤ 0,001 * Il(I) lobo(i) trattato(i) nel braccio SA è(sono) stato(i) definito(i) come il(i) lobo(i) con malattia al basale. Un obiettivo secondario è stato quello di determinare la differenza tra i due bracci con riferimento alla percentuale di terapia radicale successiva per cancro della prostata. Dei 58 pazienti con progressione nel braccio VTP - TOOKAD, soltanto 11 sono stati sottoposti a terapia radicale, 18 pazienti sono stati sottoposti a una seconda procedura VTP e 29 non hanno ricevuto ulteriori trattamenti alla fine dello studio. Dei 121 pazienti con progressione nel braccio SA, 54 sono stati sottoposti a terapia radicale e 67 non hanno ricevuto alcun trattamento attivo alla fine dello studio. Ai pazienti nel braccio SA non è stata somministrata alcuna terapia VTP successiva. Nella valutazione di tollerabilità generale al mese 24, i pazienti post arruolamento sottoposti a una terapia radicale sono stati anche conteggiati nel punteggio dei sintomi prostatici e della funzione erettile.

Tabella 4: PCM301 – Numero di soggetti con trattamento radicale a 24 mesi – Popolazione ITT e pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Caratteristica Popolazione ITT Pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Braccio terapia VTP - TOOKAD N = 206 Braccio SA N = 207 Braccio terapia VTP - TOOKAD N = 80 Braccio SA N = 78 Numero di soggetti che hanno iniziato un trattamento radicale, n. (%) 12 (5,8) 62 (29,9) 6 (7,5) 28 (35,9) Numero di soggetti che hanno iniziato un trattamento radicale dopo la progressione, n. (%) 11 (5,3) 54 (26,1) 5 (6,3) 25 (32,1) Effetto sulla morbilità urinaria (IPSS, International Prostate Symptom Score) e sulla funzione erettile (IIEF, International Index of Erectile Function) in seguito a terapia VTP - TOOKAD Come mostrato nella tabella 5, nello studio PCM301 il punteggio IPSS ha mostrato un moderato aumento 7 giorni dopo la procedura VTP, sia nella popolazione ITT sia nei pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento. Questi risultati erano migliorati al mese 3 e sono tornati ai valori al basale al mese 6, con un ulteriore miglioramento fino al mese 24. Nel braccio di sorveglianza attiva (SA), il punteggio IPSS è leggermente peggiorato nel corso del tempo fino al mese 24. Tabella 5: PCM301 – Effetto sulla morbilità urinaria (IPSS) – Popolazione ITT e pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Popolazione ITT Pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Braccio terapia VTP - TOOKAD Braccio SA Braccio terapia VTP - TOOKAD Braccio SA n. Punteggio medio (DS) n. Punteggio medio (DS) n. Punteggio medio (DS) n. Punteggio medio (DS) Basale 179 7,6 (6,09) 185 6,6 (5,30) 71 6,7 (5,69) 73 6,0 (4,34) Giorno 7 180 14,8 (8,64) Non applicabile 72 14,2 (8,89) Non applicabile Mese 3 179 9,6 (6,86) 190 7,2 (5,75) 71 8,7 (5,72) 72 6,6 (5,11) Mese 6 182 7,5 (6,06) 189 6,8 (5,84) 74 6,4 (5,33) 73 6,3 (5,36) Mese 12 177 7,2 (5,85) 173 7,3 (5,95) 71 5,7 (5,01) 68 7,1 (5,75) Mese 24* 165 6,6 (5,47) 154 8,2 (6,47) 66 5,5 (5,34) 55 8,6 (6,56) *I punteggi al mese 24 includono i pazienti sottoposti a terapia radicale Come mostrato nella tabella 6, nel braccio della terapia VTP dello studio PCM301, i punteggi di dominio per la funzione erettile del questionario di 15 domande dell’International Index of Erectile Function (IIEF-15) hanno mostrato una marcata riduzione 7 giorni dopo la procedura VTP, seguita da un successivo miglioramento nei mesi seguenti fino al mese 24, in riferimento alla popolazione ITT e ai pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento.

Tabella 6: PCM301 – Effetto sulla funzione erettile (IIEF) – Popolazione ITT e pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Popolazione ITT Pazienti che soddisfacevano i criteri di trattamento Braccio terapia VTP - TOOKAD Braccio SA Braccio terapia VTP - TOOKAD Braccio SA n. Punteggio medio (DS) n. Punteggio medio (DS) n. Punteggio medio (DS) n. Punteggio medio (DS) Basale 184 18,6 (10,22) 188 20,6 (9,92) 74 18,4 (10,31) 74 20,8 (10,02) Giorno 7 165 11,5 (10,96) Non applicabile 68 10,1 (10,82) Non applicabile Mese 3 171 14,7 (10,48) 182 21,0 (9,84) 69 14,3 (10,81) 70 21,7 (9,95) Mese 6 176 16,1 (9,98) 185 20,4 (9,83) 68 16,9 (9,78) 72 20,6 (9,85) Mese 12 170 15,1 (10,28) 167 19,9 (10,29) 70 16,7 (10,18) 65 20,4 (10,44) Mese 24* 159 15,0 (10,70) 152 16,8 (11,17) 62 15,4 (11,11) 54 16,4 (11,10) *I punteggi al mese 24 includono i pazienti sottoposti a terapia radicale

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di TOOKAD sono state esaminate in 42 soggetti sani umani di sesso maschile (senza fotoattivazione) e in 70 pazienti con cancro della prostata localizzato (dopo fotoattivazione). Distribuzione Nei soggetti sani umani di sesso maschile, il volume medio di distribuzione oscillava tra 0,064-0,279 L/kg, per posologie da 1,25 a 15 mg/kg di padeliporfina dipotassica, indicando una distribuzione all’interno del liquido extracellulare. Un simile volume medio di distribuzione è stato osservato nei pazienti con cancro della prostata localizzato trattati con 2 e 4 mg/kg di padeliporfina dipotassica (rispettivamente 0,09-0,10 L/kg). Padeliporfina dipotassica è estremamente legata alle proteine del plasma umano (99%). Studi in vitro rivelano che è improbabile che TOOKAD sia un substrato dei trasportatori di assorbimento epatico OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 o BSEP. Biotrasformazione È stato osservato un metabolismo minimo di padeliporfina negli studi metabolici in vitro condotti su microsomi epatici umani e frazioni S9. In questi studi non sono stati osservati metaboliti di padeliporfina. Non sono stati condotti studi in vitro né in vivo con padeliporfina radiomarcata. Pertanto, non può essere del tutto esclusa la possibilità di un certo metabolismo in vivo. Studi in vitro rivelano che è improbabile che TOOKAD sia un inibitore di enzimi CYP450. Studi in vitro rivelano che TOOKAD non inibisce P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP e BSEP ma potrebbe inibire entrambi i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3 (vedere paragrafo 4.5). Eliminazione La clearance di padeliporfina dipotassica nei soggetti sani di sesso maschile trattati con una dose da 1,25 mg/kg fino a 15 mg/kg di padeliporfina dipotassica oscillava da 0,0245 a 0,088 L/h/kg. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione (popPK), l’emivita stimata è di 1,19 h ± 0,08 alla dose di 4 mg/kg di padeliporfina dipotassica. Un simile intervallo di clearance media è stato osservato nei pazienti con cancro della prostata localizzato trattati con 4 mg/kg e 2 mg/kg di padeliporfina dipotassica (rispettivamente 0,04-0,06 L/h/kg). L’escrezione urinaria di padeliporfina in soggetti sani umani è stata molto bassa (< 0,2 % della dose). Tenendo in considerazione la sua massa molecolar

17 l’escrezione urinaria della molecola molto bassa, l’eliminazione fecale risulta la via di eliminazione più plausibile nell’uomo. Anziani Negli studi da cui sono state estrapolate le misurazioni farmacocinetiche sono stati arruolati pochissimi pazienti di età superiore ai 75 anni, pertanto non è noto se vi siano differenze in questi pazienti anziani rispetto ai pazienti di età inferiore ai 75 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Linearità/Non linearità Nei soggetti sani umani di sesso maschile, la Cmax si è rivelata lineare da 1,25 mg/kg a 15 mg/kg di padeliporfina dipotassica, comprendendo l’intervallo terapeutico. Effetti delle covariate sulle proprietà farmacocinetiche Sono stati analizzati gli effetti di età, peso e razza nei volontari sani e nei pazienti. I risultati dello studio pop PK hanno mostrato che è improbabile che età, razza, stato di salute e marker della funzione epatica abbiano un impatto rilevante e biologicamente significativo sulla farmacocinetica di TOOKAD. Il peso corporeo dei pazienti (intervallo 60-120 kg) ha mostrato un impatto limitato sui parametri farmacocinetici di TOOKAD per dosi fino a 5 mg/kg di padeliporfina dipotassica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità a dosi ripetute. I test di genotossicità in vitro hanno rilevato che padeliporfina ha un debole potenziale nell’indurre clastogenicità se illuminata da luce ultravioletta (UV), il che è correlato al meccanismo d’azione (formazione di specie reattive dell’ossigeno). È stato dimostrato che padeliporfina è citotossica in presenza di irradiazione UVA (in vitro) ed è considerata fototossica nella cavia (in vivo). Non sono stati condotti studi di cancerogenicità e di tossicità riproduttiva con padeliporfina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino integro 5 anni Dopo la ricostituzione La stabilità fisico-chimica di TOOKAD nel suo flaconcino è stata dimostrata dopo la ricostituzione con soluzione di glucosio al 5% per 8 ore a 15 °C-25 °C e a 5 °C ± 3 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione in uso e delle condizioni prima dell’uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TOOKAD 183 mg polvere per soluzione iniettabile Flaconcino in vetro ambrato tipo I, chiuso con un tappo di gomma e sigillo di alluminio ghierato, ricoperto con cappuccio flip-off in plastica blu, contenente 183 mg di padeliporfina. Numero di unità posologiche: 1 flaconcino TOOKAD 366 mg polvere per soluzione iniettabile Flaconcino in vetro ambrato tipo I, chiuso con un tappo di gomma e sigillo di alluminio ghierato, ricoperto con cappuccio flip-off in plastica bianco, contenente 366 mg di padeliporfina. Numero di unità posologiche: 1 flaconcino

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La preparazione della soluzione deve avvenire in un ambiente con luce soffusa. TOOKAD viene preparato mediante ricostituzione della polvere per soluzione iniettabile con: - 20 mL di soluzione di glucosio al 5% per TOOKAD 183 mg, - 40 mL di soluzione di glucosio al 5% per TOOKAD 366 mg. Il flaconcino deve essere poi agitato delicatamente per 2 minuti. Ciascun mL della soluzione ottenuta conterrà 9,15 mg di padeliporfina. Il flaconcino deve stare fermo in posizione verticale per 3 minuti senza scuoterlo o spostarlo ancora. Viste le proprietà fotosensibilizzanti di TOOKAD, il contenuto del flaconcino deve successivamente essere trasferito in una siringa opaca che deve essere tenuta in posizione verticale per 3 minuti affinché scompaia eventuale schiuma. È necessario utilizzare un filtro per iniezione di 0,22 µm e un tubo opaco per somministrare il medicinale al paziente. Deve essere seguita la gestione standard delle siringhe. La soluzione ricostituita è scura. Se non viene usata immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione in uso e delle condizioni prima dell’uso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Steba Biotech S.A. 14a Rue des Bains L-1212 Lussemburgo Lussemburg

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1228/001 EU/1/17/1228/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 novembre 2017 Data del rinnovo più recente: 26 settembre 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti LIOF-PHARMA S.L. c/ Hermanos Lumiere 5 Parque Tecnológico Miñano 01510 Alava Spagna B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima del lancio di TOOKAD in ciascuno Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato del programma educativo, tra cui i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma, con l’Autorità nazionale competente. L’obiettivo del programma educativo è di sensibilizzare e di fornire informazioni relative ai segni e ai sintomi di determinati rischi importanti accertati di padeliporfina, tra cui la fotosensibilità, nonché informazioni sugli attuali approcci terapeutici (inclusa VTP con TOOKAD) per il trattamento della tipologia di cancro della prostata, sui potenziali benefici, rischi e incertezze del trattamento VTP con TOOKAD.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ciascun Stato membro in cui TOOKAD è commercializzato, a tutti gli operatori sanitari e ai pazienti/a chi li assiste e quindi a coloro che potrebbero prescrivere e utilizzare TOOKAD, sia consentito l’accesso a/venga fornito il seguente pacchetto formativo: • Guida informativa per i pazienti • Linee guida per il medico La guida informativa per i pazienti su TOOKAD deve contenere i seguenti elementi chiave: • Informazioni sugli attuali approcci terapeutici (inclusa VTP con TOOKAD) per il trattamento della tipologia di cancro della prostata. • Informazioni sui potenziali benefici, rischi e incertezze della terapia VTP con TOOKAD, tra cui: incertezze sul beneficio a lungo termine di TOOKAD; incertezze sulla sicurezza a lungo termine di TOOKAD e sull’efficacia/sicurezza di eventuali ulteriori trattamenti necessari quale prostatectomia radicale. • Informazioni sulle reazioni avverse al farmaco e sulla probabilità della loro manifestazione, tra cui disfunzione erettile, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria/stenosi uretrale e fotosensibilità, e la necessità di attenersi alle disposizioni di proteggersi dalla luce dopo la procedura per 48 ore. Le linee guida per il medico riguardanti TOOKAD devono contenere i seguenti elementi chiave: • Gli approcci (inclusa VTP con TOOKAD) per il trattamento del cancro della prostata e i potenziali benefici, rischi e incertezze del trattamento VTP con TOOKAD: o Dichiarare che le informazioni per il periodo che va oltre i 2 anni successivi alla procedura VTP con TOOKAD sono limitate e, di conseguenza, non sono attualmente disponibili dati sull’efficacia e l’sicurezza a lungo termine del trattamento VTP con TOOKAD. o Informare che l’efficacia/sicurezza di eventuali trattamenti successivi necessari, quale prostatectomia radicale, non sono disponibili attualmente. • Spiegare cosa comporta la procedura VTP, tra cui la necessità di attenersi alle disposizioni di proteggere il paziente dalla luce dopo la procedura per 48 ore, a causa dell’effetto fotosensibilizzante di TOOKAD, e fornire una copia del foglio illustrativo di TOOKAD al paziente prima della procedura VTP. • Spiegare quali effetti indesiderati il paziente può aspettarsi e la probabilità che si manifestino. • Spiegare la procedura nonché i risultati rilevanti di efficacia e sicurezza di TOOKAD tramite semplici grafici inclusi nella guida informativa per i pazienti.

23 • Obbligo di condurre misure post-autorizzative Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Studio di efficacia post-autorizzativo (PAES): Al fine di analizzare ulteriormente l’efficacia a lungo termine di TOOKAD e il suo impatto sulla progressione della malattia, incluso il potenziale impatto sull’efficacia di una terapia radicale successiva in pazienti con cancro della prostata a basso rischio (escluso il rischio molto basso) nonché di descrivere in modo più accurato la sicurezza a lungo termine di TOOKAD, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve condurre e presentare i risultati di uno studio di coorte osservazionale a lungo termine condotto su pazienti con cancro della prostata localizzato unilaterale a basso rischio trattati con VTP - TOOKAD (CLIN1501 PCM401). Presentazio ne dei risultati finali dello studio: