TOREZ

1. Denominazione del medicinale

ATHEMIBE 10 mg/10 mg compresse rivestite con film ATHEMIBE 10mg/20 mg compresse rivestite con film ATHEMIBE 10 mg/40 mg compresse rivestite con film ATHEMIBE 10 mg/80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/10 mg contiene 153,83 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/20 mg contiene 180,79 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/40 mg contiene 234,71 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/80 mg contiene 342,55 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa da 10 mg/10 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, a forma di capsula, delle dimensioni di circa 13 mm x 5 mm, biconvesse, con impresso su un lato “1T” e lisce sull’altro lato. Compressa da 10 mg/20 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, a forma di capsula, delle dimensioni di circa 15 mm x 6 mm, biconvesse, con impresso su un lato “2T” e lisce sull’altro lato. Compressa da 10 mg/40 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, a forma di capsula, delle dimensioni di circa 16 mm x 6 mm, biconvesse, con impresso su un lato “4T” e lisce sull’altro lato. Compressa da 10 mg/80 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco-biancastro, a forma di capsula, delle dimensioni di circa 19 mm x 8 mm, biconvesse, con impresso su un lato “8T” e lisce sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi cardiovascolari Ezetimibe/atorvastatina è indicata per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con coronaropatia (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), precedentemente trattati con una statina o meno. Ipercolesterolemia Ezetimibe/atorvastatina è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta per l'uso in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o iperlipidemia mista dove l'uso di un prodotto di associazione è appropriato. • pazienti non adeguatamente controllati con una statina da sola • pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) Ezetimibe/atorvastatina è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta per l'uso negli adulti con HoFH. I pazienti possono anche ricevere trattamenti aggiuntivi (ad esempio, aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

4.2 Posologia e metodo di somministrazione

Posologia Ipercolesterolemia e/o coronaropatia (con anamnesi di SCA) Il paziente deve seguire una dieta ipolipemizzante appropriata e deve continuare questa dieta durante il trattamento con ezetimibe/atorvastatina. L'intervallo di dosaggio di ezetimibe/atorvastatina è compreso tra 10 mg/10 mg/die e 10 mg/80 mg/die. La dose tipica è di 10 mg/10 mg una volta al giorno. Il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL‑C) del paziente, lo stato di rischio di coronaropatia e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso devono essere considerati quando si inizia la terapia o si aggiusta la dose. La dose di ezetimibe/atorvastatina deve essere personalizzata in base all'efficacia nota dei vari dosaggi di ezetimibe/atorvastatina (vedere paragrafo 5.1, tabella 4) e alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di 4 settimane o più. Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) La dose di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti con FH omozigote è di 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg al giorno. ATHEMIBE pu

essere utilizzata come coadiuvante di altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., aferesi delle LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili. Co-somministrazione con altri medicinali La somministrazione di ezetimibe/atorvastatina deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono agenti antivirali per l'epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus in concomitanza con ezetimibe/atorvastatina, la dose di ATHEMIBE non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L'uso di ezetimibe/atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ezetimibe/atorvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ezetimibe/atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe/atorvastatina nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili. Metodo di somministrazione Ezetimibe/atorvastatina è per somministrazione orale. Ezetimibe/atorvastatina può essere somministrata come dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con ezetimibe/atorvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.6). Ezetimibe/atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva o innalzamenti persistenti inspiegati delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Ezetimibe/atorvastatina è controindicata nei pazienti trattati con gli antivirali lecaprevir/pibrentasvir per l'epatite C.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

In pochi casi, è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia grave preesistente o la miastenia oculare (vedere paragrafo 4.8). ATHEMIBE deve essere interrotta in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri-)somministrata la stessa o una diversa statina. Miopatia/rabdomiolisi Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stava assumendo una statina contemporaneamente a ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un aumento del rischio di rabdomiolisi. La compressa di ATHEMIBE contiene il principio attivo atorvastatina. L'atorvastatina, come altri inibitori della HMGCoA reduttasi, può in rare occasioni influenzare il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente letale caratterizzata da livelli di creatina fosfochinasi (CPK) notevolmente elevati (> 10 volte il limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale. Prima del trattamento ATHEMIBE deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: • compromissione renale, • ipotiroidismo, • storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari, • storia precedente di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, • storia precedente di malattia epatica e/o in caso di consumo di notevoli quantità di alcol, • negli anziani (età > 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere considerata, in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi, • situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali, comprese sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma) a

basale, il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatina fosfochinasi La creatina fosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CPK, poiché ciò rende difficile l'interpretazione del valore. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte l'ULN), i livelli devono essere nuovamente misurati entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Durante il trattamento • Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare tempestivamente dolori muscolari, crampi o debolezza, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di ezetimibe/atorvastatina. • Se tali sintomi si verificano mentre un paziente è in trattamento con ezetimibe/atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se si riscontra che questi livelli sono significativamente elevati (> 5 volte l'ULN), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di CPK sono aumentati a ≤ 5 volte l'ULN, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione di ezetimibe/atorvastatina o l'introduzione di un altro prodotto contenente statina alla dose più bassa e con un attento monitoraggio. • Ezetimibe/atorvastatina deve essere interrotta se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (> 10 volte l'ULN) o se viene diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. • Sono stati segnalati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e creatina chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. A causa della componente atorvastatina di ezetimibe/atorvastatina, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando ezetimibe/atorvastatina viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può anche essere aumentato con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina o niacina. Se possibile, devono essere prese in considerazione terapie alternative (non interagenti) al posto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.8). Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante devono essere attentamente considerati. Quando i pazienti ricevono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda una dose massima inferiore di ezetimibe/atorvastatina. Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale inferiore di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). L'atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se manifesta sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, in cui è necessario un acido fusidico sistemico prolungato, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica. Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) somministrati contemporaneamente a daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Consultare le informazioni di prescrizione della daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5.). Enzimi epatici In studi controllati di co-somministrazione in pazienti che ricevevano ezetimibe e atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) (vedere paragrafo 4.8). I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in seguito. I pazienti che sviluppano segni o sintomi suggestivi di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano livelli elevati di transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Se un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte l'ULN persiste, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di ezetimibe/atorvastatina. Ezetimibe/atorvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano quantità sostanziali di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica.

Insufficienza epatica A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ezetimibe/atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2). Fibrati La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina Si deve usare cautela quando si inizia ezetimibe/atorvastatina nel contesto di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se ezetimibe/atorvastatina viene aggiunta a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l'International Normalised Ratio (INR) deve essere opportunamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL) In un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza coronaropatia (CHD) che hanno avuto un ictus recente o un attacco ischemico transitorio (TIA), si è verificata una maggiore incidenza di ictus emorragico nei pazienti che hanno iniziato la terapia con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. Il rischio aumentato è stato particolarmente osservato nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare all'ingresso nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto tra rischi e benefici di atorvastatina 80 mg è incerto e il potenziale rischio di ictus emorragico deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Malattia polmonare interstiziale Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune prove suggeriscono che le statine come classe aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti, ad alto rischio di diabete futuro, possono produrre un livello di iperglicemia in cui è appropriata la cura formale del diabete. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe essere una ragione per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente secondo le linee guida nazionali. Eccipienti ATHEMIBE contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. ATHEMIBE contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa ed è considerato pertanto essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG CoA reduttasi. Farmaci o prodotti erboristici che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (ad esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono portare a un rischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni di prescrizione di tutti i farmaci usati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sul potenziale di alterazioni enzimatiche o di trasporto e possibili aggiustamenti di dose e regimi. Interazioni farmacodinamiche L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e a un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di ezetimibe/atorvastatina con altri medicinali che hanno il potenziale di indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico e l'ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Ezetimibe/atorvastatina combinati Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato contemporaneamente ad atorvastatina.

Effetti di altri medicinali su ezetimibe/atorvastatina Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento dell'ezetimibe ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell'ezetimibe. Questa riduzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) dovuta all'aggiunta di ezetimibe/atorvastatina alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti sottoposti a trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell'AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, che riceveva solo ezetimibe, da un altro studio (n=17). In uno studio diverso, un paziente sottoposto a trapianto renale con grave insufficienza renale che riceveva ciclosporina e molti altri medicinali ha dimostrato un'esposizione 12 volte maggiore all'ezetimibe totale rispetto ai controlli concomitanti che ricevevano solo ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha determinato un aumento medio del 15% dell'AUC della ciclosporina (intervallo dal 10% di diminuzione al 51% di aumento) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto dell'ezetimibe co-somministrato sull'esposizione alla ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Si deve usare cautela quando si inizia la terapia con ezetimibe/atorvastatina nel contesto della ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene questi aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la somministrazione concomitante di ezetimibe/atorvastatina con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Inibitori del CYP3A4: è stato dimostrato che i potenti inibitori del CYP3A4 portano a concentrazioni di atorvastatina notevolmente aumentate (vedere la Tabella 1 e le informazioni specifiche di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV tra cui ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata se possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina non può essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime inferiori di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l'uso di eritromicina in combinazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione che valutassero gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone che verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4 e la cosomministrazione con ezetimibe/atorvastatina può determinare un'aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, si deve prendere in considerazione una dose massima inferiore di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente quando usato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico dopo l'inizio o in seguito ad aggiustamenti della dose dell'inibitore. Inibitori della proteina resistente del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori della BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e a un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La somministrazione concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti che assumono farmaci concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore di assorbimento degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di ezetimibe/atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L'effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è, tuttavia, sconosciuto e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'efficacia. Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l'esposizione sistemica all'atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella disposizione dell'atorvastatina, ovvero OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, che determinano un'aumentata esposizione sistemica all'atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori di assorbimento epatico sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose di ezetimibe/atorvastatina e un monitoraggio clinico per l'efficacia (vedere tabella 1). L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Gemfibrozil / derivati dell'acido fibrico: l'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari, tra cu

rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Ezetimibe: l'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari, tra cui rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può quindi aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi erano inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo veniva somministrato contemporaneamente ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando uno dei due medicinali veniva somministrato da solo. Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina: Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Daptomicina: Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Boceprevir: l'esposizione all'atorvastatina è aumentata quando somministrata con boceprevir. Quando è richiesta la cosomministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si deve prendere in considerazione di iniziare con la dose più bassa possibile di ezetimibe/atorvastatina con titolazione fino all'effetto clinico desiderato durante il monitoraggio per la sicurezza, senza superare una dose giornaliera di 10 mg/20 mg. Per i pazienti che stanno assumendo ezetimibe/atorvastatina, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 10 mg/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. Effetti dell'ezetimibe/atorvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe Negli studi preclinici, è stato dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 che metabolizzano i farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra l'ezetimibe e i farmaci noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o dalla N-acetiltransferasi. Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici maschi adulti sani. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-marketing di aumento dell'International Normalised Ratio (INR) in pazienti a cui era stato aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe/atorvastatina viene aggiunto al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, l'INR deve essere opportunamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Digossina: quando dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina sono state co-somministrate, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate leggermente. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato. Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti nelle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Warfarin: in uno studio clinico su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione, che è tornata alla normalità entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare ezetimibe/atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con una frequenza sufficiente durante la terapia iniziale per garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di ezetimibe/atorvastatina viene modificata o interrotta, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a modifiche del tempo di protrombina nei pazienti che non assumevano anticoagulanti. Tabella 1 Effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica dell'atorvastatina Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Ezetimibe/atorv astatina Dose (mg) Variazione dell'AUC& Raccomandazi one clinica#

Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14-21) 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 ↑ 9.4 volte Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con ezetimibe/atorvastatina, non superare i 10 mg/10 mg di ezetimibe/atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8.7 volte Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5.9 volte Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento inferiori di ezetimibe/atorvastatina. A dosi di ezetimibe/atorvastatina superiori a 10 mg/20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4.4 volte Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8), giorni 5-18, 30 minuti dopo la somministrazione di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3.9 volte Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento inferiori di ezetimibe/atorvastatina. A dosi di ezetimibe/atorvastatina superiori a 10 mg/40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Darunavir 300 mg ID/ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3.3 volte Itraconazole 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3.3 volte Fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2.5 volte Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2.3 volte Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1.7 volte^ Nessuna raccomandazione specifica. Succo di pompelmo, 240 mL OD* 40 mg SD ↑ 37% L'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo ed ezetimibe/atorvastatina non è raccomandata. Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina Dose (mg) Variazione dell'AUC& Raccomandazione clinica# Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg SD ↑ 51% Dopo l'inizio o in seguito ad aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg SD ↑ 33%^ Si raccomanda di ridurre la dose massima e di monitorare clinicamente questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ meno dell’ 1%^ Nessuna raccomandazione specifica. Sospensione antiacida di idrossidi di magnesio e alluminio, 30 mL QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (cosomministrata) 40 mg SD ↑ 30% Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la cosomministrazione simultane

Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80% di ezetimibe/atorvastatina con rifampicina, con monitoraggio clinico. Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Non raccomandata. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Non raccomandata. Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2.3 volte Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 10 mg/20 mg durante la cosomministrazione con boceprevir. Elbasvir 50 mg OD/ grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg, SD ↑ 1.94 volte La dose di ezetimibe/ atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 10 mg/20 mg durante la cosomministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. Glecaprevir 400 mg OD/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni ↑ 8.3 volte La somministrazione concomitante con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Letermovir 480 mg OD, 10 giorni 20 mg SD ↑ 3.29 volte La dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10 mg/20 mg durante la cosomministrazione con prodotti contenenti letermovir. & I dati forniti come variazione x-volte rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (ad es., 1-volta = nessuna variazione). I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % rispetto ad atorvastatina da sola (ad es., 0% = nessuna variazione). # Vedere le sezioni 4.4 e 4.5 per il significato clinico. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L'assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha inoltre determinato una riduzione dell'AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossi attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l'AUC dell'atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC dell'atorvastatina attiva (atorvastatina e metaboliti). ^ Attività equivalente totale di atorvastatina L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorn

Tabella 2 Effetto dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati Atorvastatina e regime posologico Prodotto medicinale co-somministrato Ezetemibe/atorvastatina Prodotto medicinale/dose (mg) Variazione dell'AUC&Raccomandazione clinica# 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0.25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere opportunamente monitorati. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi -noretisterone 1 mg -etinilestradiolo 35 microgrammi ↑ 28% ↑ 19% Nessuna raccomandazione specifica. 80 mg OD per 15 giorni *Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica. 10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni ↓ 27% Nessuna raccomandazione specifica. & I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa all'atorvastatina da sola (ad es., 0% = nessuna variazione) * La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto scarso o nullo rilevabile nella clearance del fenazone. L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive appropriate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L'aterosclerosi è un processo cronico e solitamente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere scarso impatto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe/atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/atorvastatina durante la gravidanza. Ezetimibe/atorvastatina non deve essere usato in donne in gravidanza, che stanno cercando di rimanere incinte o che sospettano di esserlo. Il trattamento con ezetimibe/atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in ratte gravide ha indicato nel test un aumento della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo ezetimibe/atorvastatina ad alto dosaggio. Ciò può essere correlato alla diminuzione osservata nei pesi corporei fetali. Nelle coniglie gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (sternebre fuse, vertebre caudali fuse e variazione asimmetrica delle sternebre). Atorvastatina La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Ezetimibe Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante l'allattamento. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono ezetimibe/atorvastatina non devono allattare i loro neonati. Studi sui ratti hanno dimostrato che l'ezetimibe viene secreto nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle del latte. Non è noto se i componenti attivi di ezetimibe/atorvastatina vengano secreti nel latte materno umano. (Vedere paragrafo 4.3.) Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ezetimibe/atorvastatina. Atorvastatina Negli studi sugli animali, l'atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile. Ezetimibe Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Ezetimibe/atorvastatina ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere presente che sono stati segnalati capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina è stata valutata per la sicurezza in più di 2.400 pazienti in 7 studi clinici. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici di ezetimibe/atorvastatina o (co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina) o ezetimibe o atorvastatina o segnalate dall'uso post-marketing con ezetimibe/atorvastatina o ezetimibe o atorvastatina sono elencate nella tabella 3. Queste reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 Reazioni avverse Classificazione sistemica organica Frequenza Reazione avversa Infezioni e infestazioni Non comune influenza Non noto nasofaringite Malattie del sistema ematico e linfatico Non noto trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non noto ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria Disturbo del metabolismo e della nutrizione Non noto diminuzione dell'appetito; anoressia; iperglicemia; ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune depressione; insonnia; disturbo del sonno Non noto incubi Disordini del sistema nervoso Non comune vertigini; disgeusia; mal di testa; parestesia Non noto ipoestesia; amnesia; neuropatia periferica; miastenia grave Disturbi degli occhi Non noto visione offuscata; disturbo visivo, miastenia oculare Disturbi dell'orecchio e del labirinto Non noto tinnito; perdita dell'udito Disturbi cardiaci Non comune bradicardia sinusale Disturbi vascolari Non comune vampate di calore Non noto ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune dispnea Non noto tosse; dolore faringolaringeo; epistassi Disturbi gastrointestinali Comune diarrea Non comune fastidio addominale; distensione addominale; dolore addominale; dolore addominale inferiore; dolore addominale superiore; stitichezza; dispepsia; flatulenza; frequenti movimenti intestinali; gastrite; nausea; fastidio allo stomaco Non noto pancreatite; malattia da reflusso gastroesofageo; eruttazione; vomito; secchezza delle fauci Disturbi epatobiliar

Non noto epatite; colelitiasi; colecistite; colestasi; insufficienza epatica fatale e non fatale Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo Non comune acne; orticaria Non noto alopecia; rash cutaneo; prurito; eritema multiforme; edema angioneurotico; dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson e necrolisi epidermica tossica Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo Comune mialgia Non comune artralgia; mal di schiena; affaticamento muscolare; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore alle estremità Non noto miopatia/rabdomiolisi; rottura muscolare; tendinopatia, talvolta complicata da rottura; dolore al collo; gonfiore articolare; miosite; sindrome simile al lupus; miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Disturbi dell'apparato riproduttivo e del seno Non noto ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune astenia; fatica; malessere; edema Non noto dolore al petto; dolore; edema periferico; piressia Indagini Non comune ALT e/o AST aumentati; fosfatasi alcalina aumentata; creatina fosfochinasi (CPK) nel sangue aumentata; gammaglutamiltransferasi aumentata; enzimi epatici aumentati; test di funzionalità epatica anormali; peso aumentato Non noto globuli bianchi urina positiva Valori di laboratorio Negli studi clinici controllati, l'incidenza di innalzamenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 X ULN, consecutivi) è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina. Questi innalzamenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati ai valori basali spontaneamente o dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • disfunzione sessuale • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) • diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, trigliceridi elevati, storia di ipertensione) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Ezetimibe/atorvastatina In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni, o 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria per un massimo di 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali, non è stata osservata alcuna tossicità dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e 3.000 mg/kg in cani. Atorvastatina A causa dell'elevato legame dell'atorvastatina alle proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi migliori significativamente la clearance dell'atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà frmcodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti modificatori dei lipidi, Combinazioni di vari agenti modificatori dei lipidi, Codice ATC: C10BA05 Ezetimibe/atorvastatina è un prodotto ipolipemizzante che inibisce selettivamente l'assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli correlati e inibisce la sintesi endogena di colesterolo. Meccanismo d'azione Ezetimibe/atorvastatina Il colesterolo plasmatico deriva dall'assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Ezetimibe e atorvastatina sono due composti ipolipemizzanti con meccanismi d'azione complementari. Ezetimibe/atorvastatina riduce il colesterolo totale elevato (C-totale), LDL-C, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) attraverso una duplice inibizione dell'assorbimento e della sintesi del colesterolo. Ezetimibe L'ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo. L'ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione che differisce da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad esempio, statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell'ezetimibe è il trasportatore di steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell'assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. L'ezetimibe si localizza all'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, portando a una diminuzione della distribuzione del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento intestinale del colesterolo del 54%, rispetto al placebo. È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D. Atorvastatina L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e rilasciati nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). L'atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine inibendo l'HMG-CoA reduttasi e successivamente la biosintesi del colesterolo nel fegato e aumenta il numero di recettori LDL epatici sulla superficie cellulare per un migliore assorbimento e catabolismo delle LDL. L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. L'atorvastatina produce un elevato e protratto aumento dell'attività del recettore LDL abbinato a un cambiamento benefico nella qualità delle particelle LDL circolanti. L'atorvastatina è efficace nel ridurre l'LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde ai medicinali ipolipemizzanti. È stato dimostrato che l'atorvastatina riduce le concentrazioni di C-totale (30% - 46%), C-LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%), producendo al contempo aumenti variabili di C-HDL e apolipoproteina A1 in uno studio dose-risposta. Questi risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Efficacia clinica e sicurezza In studi clinici controllati, ezetimibe/atorvastatina ha ridotto significativamente C-totale, LDL-C, Apo B e TG e aumentato HDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primaria In uno studio controllato con placebo, 628 pazienti con iperlipidemia sono stati randomizzati a ricevere placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) o ezetimibe e atorvastatina co-somministrate equivalenti a ezetimibe/atorvastatina (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg) per un massimo di 12 settimane. I pazienti che hanno ricevuto tutte le dosi di ezetimibe/atorvastatina sono stati confrontati con quelli che hanno ricevuto tutte le dosi di atorvastatina. Ezetimibe/atorvastatina ha abbassato il colesterolo totale, il colesterolo LDL, l'Apo B, i TG e il colesterolo non HDL, e ha aumentato il colesterolo HDL in modo significativamente maggiore rispetto all'atorvastatina da sola. (Vedi tabella 4.) Tabella 4 Risposta a ezetimibe/atorvastatina in pazienti con iperlipidemia primaria (variazione % media rispetto al basaleb non trattato a 12 settimane)

Trattamento (dose giornaliera) N Total‑C LDL‑C Apo B TGa HDL‑C Non-HDL-C Dati aggregati (tutte le dosi di ezetimibe/atorvastatina)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 Dati aggregati (tutte le dosi di atorvastatina)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 Ezetimibe 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Ezetimibe/atorvastatin per dose 10 mg/10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg/20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg/40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg/80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatin by dose 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Per i trigliceridi, variazione % mediana rispetto al basale b Basale - senza medicinale ipolipemizzante c ezetimibe/atorvastatina combinati (10 mg/10 mg-10 mg/80 mg) hanno ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG, C-non-HDL e aumentato significativamente C-HDL rispetto a tutte le dosi di atorvastatina combinate (10 mg-80 mg). In uno studio controllato (TEMPO), la titolazione di atorvastatina rispetto a ezetimibe in aggiunta ad atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia, 184 pazienti, con un livello di LDL-C ≥2,6 mmol/L e ≤4,1 mmol/L e a rischio moderatoalto di CHD, hanno ricevuto atorvastatina 20 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con un livello di LDL-C non <2,6 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e atorvastatina co-somministrati (equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg) o atorvastatina 40 mg per 6 settimane. Ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg è stato significativamente più efficace del raddoppio della dose di atorvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente C-totale (-20% vs. -7%), LDL-C (-31% vs. -11%), Apo B (-21% vs. -8%) e non-HDL-C (- 27% vs. -10%). I risultati per HDL-C e TG tra i due gruppi di trattamento non erano significativamente diversi. Inoltre, significativamente più pazienti che hanno ricevuto ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg hanno raggiunto LDL-C <2,6 mmol/L rispetto a quelli che hanno ricevuto atorvastatina 40 mg, 84% vs. 49%. In uno studio controllato (EZ-PATH), ezetimibe più atorvastatina rispetto alla titolazione di atorvastatina nel raggiungimento di target di LDL-C più bassi nei pazienti ipercolesterolemici, 556 pazienti ad alto rischio cardiovascolare con un livello di LDL-C ≥1,8 mmol/L e ≤4,1 mmol/L hanno ricevuto atorvastatina 40 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con un livello di LDL-C non <1,8 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e atorvastatina co-somministrati (equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/40 mg) o atorvastatina 80 mg per 6 settimane. Ezetimibe/atorvastatina 10 mg/40 mg è stato significativamente più efficace del raddoppio della dose di atorvastatina a 80 mg nel ridurre ulteriormente C-totale (-17% vs. -7%), LDL-C (-27% vs. -11%), Apo B (-18% vs. -8%), TG (-12% vs. -6%) e non-HDL-C (-23% vs. -9%). I risultati per HDL-C tra i due gruppi di trattamento non erano significativamente diversi. Inoltre, significativamente più pazienti che hanno ricevuto ezetimibe/atorvastatina 10 mg/40 mg hanno raggiunto LDL-C <1,8 mmol/L rispetto a quelli che hanno ricevuto atorvastatina 80 mg, 74% vs. 32%. In uno studio controllato con placebo della durata di 8 settimane, 308 pazienti ipercolesterolemici che ricevevano atorvastatina e non avevano raggiunto l'obiettivo di LDL-C del National Cholesterol Education Program (NCEP) (obiettivo di LDL-C basato sullo stato di rischio di LDL-C e CHD basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro terapia in corso con atorvastatina. Tra i pazienti che non avevano raggiunto l'obiettivo di LDLC al basale (~83%), un numero significativamente maggiore di pazienti che ricevevano ezetimibe somministrato in concomitanza con atorvastatina ha raggiunto il proprio obiettivo di LDL-C rispetto ai pazienti che ricevevano placebo somministrato in concomitanza con atorvastatina, 67% contro 19%. L'ezetimibe aggiunto alla terapia con atorvastatina ha abbassato l'LDL-C in modo significativamente maggiore rispetto al placebo aggiunto alla terapia con atorvastatina, 25% contro 4%. L'ezetimibe aggiunto alla terapia con atorvastatina ha anche ridotto significativamente C-totale, Apo B e TG rispetto al placebo aggiunto alla terapia con atorvastatina. In uno studio controllato, di 12 settimane, in 2 fasi, 1.539 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con un livello di C-LDL compreso tra 2,6 e 4,1 mmol/L, in trattamento con atorvastatina 10 mg al giorno sono stati randomizzati a ricevere: atorvastatina 20 mg, rosuvastatina 10 mg o ezetimibe/atorvastatina 10 mg/10 mg. Dopo 6 settimane di trattamento (Fase I), i pazienti che assumevano atorvastatina 20 mg e che non erano riusciti a raggiungere un livello di LDL-C <2,6 mmol/L sono passati ad atorvastatina 40 mg o ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg per 6 settimane (Fase II), e pazienti simili che assumevano rosuvastatina 10 mg durante la Fase I sono passati a rosuvastatina 20 mg o ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg. Le riduzioni di LDL-C e i confronti tra il gruppo ezetimibe/atorvastatina e gli altri gruppi di trattamento studiati sono riportati nella tabella 5. Tabella 5 Risposta a ezetimibe/atorvastatina* in pazienti ad alto rischio con un livello di LDL-C compreso tra 2,6 e 4,1 mmol/L con atorvastatina 10 mg al giorno al basale Trattamento N Variazione percentuale rispetto al valore basale† Total-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-

Fase I Passato da atorvastatina 10 mg Ezetimibe/atorvastatina 10 mg/10 mg 120 -13.5 -22.2 -11.3 -6.0 +0.6 -18.3 Atorvastatina 20 mg 480 -6.4§ -9.5§ -6.0¶ -3.9 -1.1 -8.1§ Rosuvastatina 10 mg 939 -7.7§ -13.0§ -6.9# -1.1 +1.1 -10.6§ Fase II Passato da atorvastatina 20 mg Ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg 124 -10.7 -17.4 -9.8 -5.9 +0.7 -15.1 Atorvastatina 40 mg 124 -3.8Þ -6.9Þ -5.4 -3.1 +1.7 -5.8Þ Passato da rosuvastatina 10 mg Ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg 231 -11.8 -17.1 -11.9 -10.2 +0.1 -16.2 Rosuvastatina 20 mg 205 -4.5Þ -7.5Þ -4.1Þ -3.2  +0.8 -6.4Þ * Ezetimibe e atorvastatina co-somministrati equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/10 mg o ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg † Stime M (basate sul metodo di Huber; IC al 95% e valore p sono stati ottenuti adattando un modello di regressione robusto con termini per trattamento e basale) ‡ Le variazioni percentuali delle medie geometriche rispetto al basale nei TG sono state calcolate sulla base della retrotrasformazione tramite esponenziale delle medie dei minimi quadrati (LS) basate sul modello ed espresse come (media geometrica – 1) moltiplicata per 100 § p<0,001 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/10 mg ¶ p<0,01 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/10 mg # p<0,05 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/10 mg Þ p<0,001 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg ß p<0,05 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/20 mg La Tabella 5 non riporta i dati di comparazione degli effettidi ezetimibe/atorvastatina 10/10 o 10/20 con dosi più alte rispetto ad atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg. In uno studio controllato con placebo, lo studio sulla riduzione dell'ischemia miocardica con abbassamento aggressivo del colesterolo (MIRACL), i pazienti con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico non Q o angina instabile) sono stati randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg/die (n=1.538) o placebo (n=1.548). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato 16 settimane. Atorvastatina 80 mg/die ha fornito una riduzione del 16% (p=0,048) del rischio dell'endpoint primario combinato: morte per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, arresto cardiaco rianimato o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che richiedeva ospedalizzazione. Ciò è dovuto principalmente a una riduzione del 26% della riospedalizzazione per angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Ezetimibe/atorvastatina contiene atorvastatina. In uno studio controllato con placebo, il braccio di riduzione dei lipidi dello studio sugli esiti cardiaci anglo-scandinavo (ASCOT-LLA), l'effetto dell'atorvastatina 10 mg su CHD fatale e non fatale è stato valutato in 10.305 pazienti ipertesi, di età compresa tra 40 e 80 anni, con livelli di TC ≤6,5 mmol/L e almeno tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati seguiti per una durata mediana di 3,3 anni. L'atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p<0,001) il rischio relativo di: CHD fatale più IM non fatale del 36% (riduzione del rischio assoluto = 1,1%); eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione del 20% (riduzione del rischio assoluto = 1,9%); ed eventi coronarici totali del 29% (riduzione del rischio assoluto = 1,4%). In uno studio controllato con placebo, lo studio collaborativo sul diabete con atorvastatina (CARDS), l'effetto dell'atorvastatina 10 mg sugli endpoint delle malattie cardiovascolari (CVD) è stato valutato in 2.838 pazienti, di età compresa tra 40 e 75 anni, con diabete di tipo 2, uno o più fattori di rischio cardiovascolare, LDL ≤4,1 mmol/L e TG ≤6,8 mmol/L. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 3,9 anni. L'atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p<0,05): il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 37% (riduzione del rischio assoluto = 3,2%); il rischio di ictus del 48% (riduzione del rischio assoluto = 1,3%); e il rischio di infarto miocardico del 42% (riduzione del rischio assoluto = 1,9%). Prevenzione degli eventi cardiovascolari In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo su ezetimibe/simvastatina, 18.144 pazienti sono stati arruolati entro 10 giorni dall'ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA; infarto miocardico acuto [IM] o angina instabile [UA]). Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg (n=9.067) o simvastatina 40 mg (n=9.077) e seguiti per un tempo medio di 6,0 anni. I pazienti avevano un'età media di 63,6 anni; il 76% era di sesso maschile, l'84% era caucasico e il 27% era diabetico. Il valore medio di LDL-C al momento dell'evento qualificante dello studio era di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per coloro che erano in terapia ipolipemizzante (n=6.390) e di 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per coloro che non erano in precedente terapia ipolipemizzante (n=11.594). Prima dell'ospedalizzazione per l'evento qualificante ACS, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. A un anno, il valore medio di LDL-C per i pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e di 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. L'endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definito come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata che ha richiesto ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica verificatasi almeno 30 giorni dopo l'assegnazione randomizzata del trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/simvastatina ha fornito un beneficio incrementale nel ridurre l'endpoint composito primario di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla sola simvastatina (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L'endpoint primario si è verificato in 2.572 di 9.067 pazienti (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2.742 di 9.077 pazienti (tasso di KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo simvastatina da sola. (Vedere figura 1 e tabella 6.) Si prevede che questo beneficio incrementale sia simile con la cosomministrazione di ezetimibe e atorvastatina. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio. C'è stato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia, c'è stato un piccolo aumento non significativo di ictus emorragic

nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe co-somministrato con statine ad alta potenza in studi di esito a lungo termine non è stato valutato. L'effetto del trattamento di ezetimibe/simvastatina è stato generalmente coerente con i risultati complessivi in molti sottogruppi, tra cui sesso, età, razza, storia clinica di diabete mellito, livelli lipidici basali, precedente terapia con statine, precedente ictus e ipertensione. Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull'endpoint composito primario di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatal

Tabella 6 Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT Outcome Ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg* (N = 9.067) Simvastatina 40 mg† (N =9.077) Rapporto di rischio (95% CI) p-value n K-M %‡ n KM%‡ Endpoint primario di efficacia composita (morte CV, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale) 2.572 32.72% 2 742 34.67% 0.936 (0.887, 0.988) 0.016 Componenti dell'endpoint primario composito e degli endpoint di efficacia selezionati (primi episodi dell'evento specificato in qualsiasi momento) Morte cardiovascolare 537 6.89% 538 6.84 % 1.000 (0.887, 1.127) 0.9 97 Evento coronarico maggiore Infarto miocardico non fatale 945 12.77% 1.083 14.41 % 0.871 (0.798, 0.950) 0.002 Angina instabile che richiede il ricovero ospedaliero 156 2.06% 148 1.92% 1.059 (0.846, 1326) 0.618 Rivascolarizzazione coronarica dopo 30 giorni 1.690 21.84% 1 793 23.36 % 0.947 (0.886, 1.012) 0.107 Ictus non fatale 245 3.49% 305 4.24% 0.802 (0.678, 0.949) 0.010 * Il 6% è stato aumentato a ezetimibe/simvastatina 10 mg/80 mg. † Il 27% è stato aumentato a simvastatina 80 mg. ‡ Stima di Kaplan-Meier a 7 anni. Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 12 settimane su pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=36) che assumevano atorvastatina 40 mg al basale. L'aumento della dose di atorvastatina da 40 a 80 mg (n=12) ha prodotto una riduzione dell'LDL-C del 2% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. Ezetimibe e atorvastatina co-somministrati equivalenti a ezetimibe/atorvastatina (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg in pool, n=24), hanno prodotto una riduzione dell'LDL-C del 19% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. Nei pazienti a cui sono stati somministrati contemporaneamente ezetimibe e atorvastatina equivalenti a ezetimibe/atorvastatina (10 mg/80 mg, n=12), è stata prodotta una riduzione del C-LDL del 25% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei (n=35), che stavano ricevendo atorvastatina 40 mg al basale, sono stati assegnati a ezetimibe e atorvastatina co-somministrati equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10 mg/40 mg per un massimo di ulteriori 24 mesi. Dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose di atorvastatina poteva essere raddoppiata fino a una dose massima di 80 mg. Alla fine dei 24 mesi, ezetimibe/atorvastatina (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg combinati) ha prodotto una riduzione del C-LDL coerente con quella osservata nello studio di 12 settimane. L'Agenzia europea per i medicinali ha derogato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con ezetimibe/atorvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nei trattamenti dell'ipercolesterolemia e dell'iperlipidemia mista (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ezetimibe/atorvastatina combinati È stato dimostrato che ezetimibe/atorvastatina è bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di compresse di ezetimibe e atorvastatina. Assorbimento Ezetimibe/atorvastatina combinati Gli effetti di un pasto ricco di grassi sulla farmacocinetica di ezetimibe e atorvastatina quando somministrati come compresse di ezetimibe/atorvastatina sono paragonabili a quelli riportati per le singole compresse. Ezetimibe Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato a un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) si verificano entro 1-2 ore per l'ezetimibe-glucuronide e entro 4-12 ore per l'ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell'ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è praticamente insolubile in mezzi acquosi adatti all'iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ricchi di grassi o magri) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando somministrato come compresse da 10 mg. Atorvastatina L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) si verificano entro 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili dal 95% al 99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attivit

inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Distribuzione Ezetimibe Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati rispettivamente al 99,7% e all'88-92% alle proteine plasmatiche umane. Atorvastatina Il volume medio di distribuzione dell'atorvastatina è di circa 381 L. L'atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per ≥98%. Biotrasformazione Ezetimibe L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, costituendo rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide vengono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di un significativo riciclo enteroepatico. L'emivita per l'ezetimibe e l'ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Atorvastatina L'atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati ortoe paraidrossilati e vari prodotti di betaossidazione. Oltre ad altre vie, questi prodotti vengono ulteriormente metabolizzati tramite glucuronidazione. In vitro, l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte di metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante per l'HMG-CoA reduttasi è attribuita a metaboliti attivi. Eliminazione Ezetimibe A seguito di somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, l'ezetimibe totale ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli rilevabili di radioattività nel plasma. Atorvastatina L'atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile a seguito di metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il medicinale non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L'emivita media di eliminazione plasmatica dell'atorvastatina nell'uomo è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibitoria per l'HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina. Popolazione pediatrica Ezetimibe La farmacocinetica dell'ezetimibe è simile tra bambini ≥ 6 anni e adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica di età < 6 anni. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti include pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia. Atorvastatina In uno studio in aperto di 8 settimane, pazienti pediatrici di stadio Tanner 1 (n=15) e stadio Tanner 2 (n=24) (età 6-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e LDL-C basale ≥ 4 mmol/L sono stati trattati con 5 mg o 10 mg di compresse masticabili o 10 mg o 20 mg di compresse rivestite con film di atorvastatina una volta al giorno, rispettivamente. Il peso corporeo era l'unica covariata significativa nel modello PK della popolazione di atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti quando ridimensionata allometricamente in base al peso corporeo. Sono state osservate diminuzioni costanti di LDL-C e TC nell'intervallo di esposizioni ad atorvastatina e o-idrossiatorvastatina. Anziani Ezetimibe Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (da 18 a 45 anni). La riduzione di LDL-C e il profilo di sicurezza sono comparabili tra soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe. Atorvastatina Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi erano comparabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani. Compromissione epatica Ezetimibe Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe, l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dosi multiple (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte il giorno 1 e il giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh > 9), l'ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Atorvastatin

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte in Cmax e circa 11 volte in AUC) nei pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B). Compromissione renale Ezetimibe Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con grave malattia renale (n=8; CrCl media ≤30 mL/min/1,73 m2), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte, rispetto ai soggetti sani (n=9). Un ulteriore paziente in questo studio (post-trapianto renale e in trattamento con più medicinali, tra cui ciclosporina) ha avuto un'esposizione 12 volte maggiore all'ezetimibe totale. Atorvastatina La malattia renale non ha influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti lipidici dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Gender Ezetimibe Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente più elevate (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione dell'LDL-C e il profilo di sicurezza sono comparabili tra uomini e donne trattati con ezetimibe. Atorvastatina Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differiscono da quelle negli uomini (donne: circa il 20% in più per Cmax e circa il 10% in meno per AUC). Queste differenze non hanno avuto alcuna rilevanza clinica, con conseguenti differenze clinicamente significative negli effetti sui lipidi tra uomini e donne. Polimorfismo SLCO1B1 Atorvastatina L'assorbimento epatico di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l'atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione all'atorvastatina, che può portare a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un'esposizione all'atorvastatina (AUC) 2,4 volte superiore rispetto agli individui senza questa variante del genotipo (c.521TT). In questi pazienti è anche possibile un assorbimento epatico geneticamente compromesso dell'atorvastatina. Le possibili conseguenze per l'efficacia sono sconosciute.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ezetimibe/atorvastatina In studi di co-somministrazione di tre mesi su ratti e cani con ezetimibe e atorvastatina, gli effetti tossici osservati erano essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. I riscontri istopatologici simili alle statine erano limitati al fegato. Alcuni degli effetti tossici erano più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche a seguito della co-somministrazione. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in ratte gravide ha indicato nel test un aumento della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo ezetimibe/atorvastatina ad alto dosaggio (1 000/108,6 mg/kg). Ciò può essere correlato alla diminuzione osservata nei pesi corporei fetali. Nelle coniglie gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (sternebre fuse, vertebre caudali fuse e variazione asimmetrica delle sternebre). In una serie di test in vivo e in vitro, l'ezetimibe, somministrato da solo o in associazione ad atorvastatina, non ha mostrato alcun potenziale genotossico. Ezetimibe Studi sugli animali sulla tossicità cronica dell'ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/giorno) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani a cui sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non è stata osservata alcuna incidenza aumentata di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. Il significato di questi dati per gli esseri umani non è noto. Non si può escludere un rischio litogenico associato all'uso terapeutico di ezetimibe. I test di cancerogenicità a lungo termine su ezetimibe sono risultati negativi. L'ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né è risultato teratogeno in ratti o conigli, né ha influenzato lo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratti e conigli gravidi a cui sono state somministrate dosi multiple di 1.000 mg/kg/giorno. Atorvastatina L'atorvastatina è risultata negativa per potenziale mutageno e clastogenico in una serie di 4 test in vitro e 1 test in vivo. L'atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma dosi elevate nei topi (che hanno portato a 6-11 volte l'AUC0-24h raggiunta negli esseri umani alla dose raccomandata più elevata) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Ci sono prove da studi sperimentali sugli animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo di embrioni o feti. Nei ratti, nei conigli e nei cani l'atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è stata teratogena, tuttavia, a dosi tossiche per la madre è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo della prole di ratto è stato ritardato e la sopravvivenza postnatale si è ridotta durante l'esposizione delle madri a dosi elevate di atorvastatina. Nei ratti, ci sono prove di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle del latte. Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICH

6.3 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Strato Ezetimibe Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone Sodio laurilsolfato (E487) Cellulosa, microcristallina Magnesio stearato Strato Atorvastatina Lattosio monoidrato Cellulosa, microcristallina Calcio carbonato Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Polisorbato 80 Silice, colloidale anidra Magnesio stearato Film coating Ipromellosa Lattosio monoidrato Biossido di titanio Macrogol Talco

6.4 Incompatibilità

Non applicabile

6.5 Scadenza

30 mesi

6.6 Precauzioni particolari per lo stoccaggio

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.7 Natura e contenuto del contenitore

Alu/Alu-blister Confezioni da10, 30, 90 e 100 compresserivestiteconfilm. Nontutteleconfezionisonocommercializzate.

6.8 Precauzioni speciali per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Piam Farmaceutici S.p.A. Via XII Ottobre, 10 16121 - Genova Italia 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCI

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST