TRABECTEDINA EG

1. Denominazione del medicinale

Trabectedina EG 0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Trabectedina EG 1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Trabectedina EG 0,25 mg Ogni flaconcino di polvere contiene 0,25 mg di trabectedina. Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina. Trabectedina EG 1 mg Ogni flaconcino di polvere contiene 1 mg di trabectedina. Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere bianca o biancastra. pH dopo ricostituzione: 3,8 – 4,4.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trabectedina EG è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide, o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma. Trabectedina EG, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), è indicato nel trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Trabectedina EG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione degli agenti citotossici. Posologia Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l’altro. Per il trattamento del cancro ovarico la trabectedina va somministrata ogni tre settimane in infusione di 3 ore ad una dose di 1,1 mg/m2 , immediatamente dopo la somministrazione di PLD 30 mg/m2 . Onde ridurre al minimo il rischio di reazioni all’infusione della PLD, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Qualora non venga osservata alcuna reazione all’infusione, l

2 successive infusioni di PLD possono essere somministrate nell’arco di 1 ora (per informazioni specifiche sulla somministrazione, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD). Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, per esempio 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima della PLD (in regime di associazione) o di trabectedina (in monoterapia), non solo come profilassi anti-emetica, ma anche perché sembra garantire effetti epatoprotettivi. È possibile la somministrazione di altri farmaci anti-emetici in caso di necessità. Per consentire il trattamento con Trabectedina EG sono richiesti i seguenti criteri: • conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm3 • conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 • bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal) • fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la gamma glutamil transeptidasi (GGT, Gamma glutamyl transpeptidase), qualora l’eventuale innalzamento possa essere di origine ossea) • albumina ≥ 25 g/l • alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN • clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (monoterapia), creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (terapia in associazione) • creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN • emoglobina ≥ 9 g/dl Questi stessi criteri devono essere sempre soddisfatti prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri. Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio dei parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra due trattamenti consecutivi per gli ulteriori cicli. Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicità di grado 3 - 4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo trattamento. Adattamento della posologia durante il trattamento Prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l’altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta di un livello, secondo la tabella 1 riportata di seguito, per i cicli successivi: • neutropenia < 500/mm3 che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione • trombocitopenia < 25.000/mm3 • aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN • aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN (monoterapia) o > 5 x ULN (terapia in associazione), che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni • eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento) Qualora una dose sia stata ridotta per tossicità, non si raccomanda l’aumento della dose nei cicli successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose (vedere di seguito). In caso di tossicità ematologica, si possono somministrare fattori stimolanti la colonia (CSF) secondo la prassi standard locale.

Tabella 1 Tabella per la modifica della dose di trabectedina (in monoterapia per il sarcoma dei tessuti molli (STS, soft tissue sarcoma) o in associazione per il cancro ovarico) e della PLD Sarcoma dei tessuti molli Carcinoma dell’ovaio Trabectedina EG Trabectedina EG PLD Dose iniziale 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2 Prima riduzione 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2 Seconda riduzione 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2 Per informazioni più dettagliate sull’aggiustamento della dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD. Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento. Durata del trattamento Negli studi clinici, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione. Il trattamento è continuato finché venivano osservati benefici clinici. La trabectedina è stata somministrata per 6 o più cicli nel 29,5% e nel 52% dei pazienti trattati con la dose e il programma proposto per la monoterapia e per la terapia in associazione rispettivamente. I regimi in monoterapia e in associazione sono stati utilizzati fino a 38 e 21 cicli rispettivamente. Non è stato osservato alcun sintomo di tossicità cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli. Popolazione pediatrica Trabectedina EG non deve essere usato in bambini con sarcomi pediatrici di età inferiore a 18 anni a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1 per i risultati dello studio sul sarcoma pediatrico). Anziani Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani. Complessivamente il 20% dei 1.164 pazienti nell’analisi integrata sulla sicurezza delle sperimentazioni cliniche con monoterapia aveva più di 65 anni. Delle 333 pazienti con cancro ovarico, trattate con trabectedina associata alla PLD, il 24% aveva più di 65 anni ed il 6% aveva più di 75 anni. In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza. Sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall’età; pertanto, aggiustamenti della dose basati unicamente su criteri relativi all’età non sono di norma raccomandati. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie riduzioni della dose dal momento che viene aumentata l’esposizione sistemica alla trabectedina, come anche il rischio di epatotossicità. I pazienti con elevati livelli di bilirubina sierica al basale non devono essere trattati con Trabectedina EG. Durante il trattamento con Trabectedina EG è necessario monitorare la funzionalità epatica con test adeguati, in quanto potrebbe essere indicato un aggiustamento della dose (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). Compromissione renale Non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/min per la monoterapia, e < 60 ml/min per il regime in associazione), pertanto Trabectedina EG non dev

4 essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina (vedere paragrafo 5.2), non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Modo di somministrazione Si raccomanda fortemente la somministrazione endovena mediante una linea venosa centrale (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni • ipersensibilità alla trabectedina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • infezione concomitante grave o non controllata. • allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6). • associazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Compromissione epatica Per iniziare il trattamento con Trabectedina EG, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Dal momento che l’esposizione sistemica alla trabectedina in media è all’incirca raddoppiata (vedere paragrafo 5.2) in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di tossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l’epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con livelli di bilirubina sierica elevati non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare Trabectedina EG con regimi in monoterapia ed in associazione in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min e < 60 ml/min rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia e trombocitopenia Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con trabectedina sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente rivolgersi al medico. In tal caso, deve essere iniziata immediatamente una terapia attiva di supporto. Trabectedina EG non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3 e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm3 al basale. In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500 cellule/mm3 ) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o a infezione, si raccomanda una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Nausea e vomito Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con corticosteroidi quali desametasone (vedere paragrafo 4.2). Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 5 x ULN)

Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 x ULN (vedere paragrafo 4.2). La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale o multiorgano. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicità o debolezza o dolore muscolare. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Trabectedina EG fino al completo recupero del paziente. Prestare attenzione se medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare. Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test) In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Trabectedina EG non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbe essere necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). Reazioni al sito di iniezione Si raccomanda fortemente l’uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica. Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede asportazione di tessuto necrotico. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale. Reazioni allergiche Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, che molto raramente hanno avuto esito fatale, associate alla somministrazione di trabectedina in monoterapia o in combinazione con PLD (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Disfunzione cardiaca I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi di natura cardiaca o per la disfunzione miocardica. Prima di iniziare il trattamento con trabectedina e successivamente a intervalli di 2 - 3 mesi fino all’interruzione della somministrazione della stessa, deve essere condotta un’attenta valutazione cardiaca comprendente la determinazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma o arteriografia a porte multiple (MUGA). I pazienti con LVEF sotto al limite inferiore di normalità (LVEF < LLN), precedente dose cumulativa di antracicline > 300 mg/m2 , età > 65 anni o una storia di malattia cardiovascolare (soprattutto per quelli trattati con farmaci cardiaci), possono essere maggiormente a rischio di disfunzioni cardiache durante il trattamento con trabectedina in monoterapia o in combinazione con doxorubicina. Per i pazienti con eventi avversi cardiaci di Grado 3 o 4 indicativi di cardiomiopatia oppure per i pazienti con una LVEF che scende sotto il LLN (intesa come diminuzione assoluta della LVEF ≥ 15% o al di sotto del LLN con una diminuzione assoluta ≥ 5%), il trattamento con trabectedina deve essere interrotto. Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) Casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) sono stati segnalati con trabectedina (inclusi casi con esiti fatali). Se si manifestano i sintomi di una possibile CLS, come edema non altrimenti spiegabile con o senza ipotensione, il medico curante dovrebbe rivalutare il livello dell'albumina sierica. Una rapida disces

6 del livello dell'albumina sierica potrebbe essere indicativa di CLS. Se la diagnosi di CLS viene confermata dopo l'esclusione di altre cause, il medico curante deve interrompere il trattamento con trabectedina e iniziare un trattamento per la CLS in conformità con le linee guida istituzionali (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Altri Evitare la co-somministrazione di Trabectedina EG con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Qualora ciò non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare. L’uso concomitante di trabectedina e fenitoina potrebbe ridurre l’assorbimento della fenitoina stessa, portando a un’esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione di trabectedina e fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di trabectedina e alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento e negli 8 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e nei 5 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 4.6). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Per informazioni più dettagliate circa le Avvertenze e le precauzioni, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Effetti di altre sostanze sulla trabectedina Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, è probabile che le concentrazioni di trabectedina nel plasma possano aumentare nei pazienti in cui vengono co-somministrate sostanze che inibiscono potentemente l’attività di questo isoenzima. Analogamente, la co-somministrazione di trabectedina con potenti induttori del CYP3A4 potrebbe aumentare la clearance metabolica di trabectedina. Due studi in vivo di interazione farmaco-farmaco di fase I, hanno confermato le tendenze verso un’aumentata e diminuita esposizione a trabectedina quando somministrata rispettivamente con ketoconazolo e rifampicina. Quando il ketoconazolo è stato co-somministrato con trabectedina, l’esposizione plasmatica di trabectedina è aumentata approssimativamente del 21% per la Cmax e del 66% per AUC, ma non sono stati riscontrati nuovi problemi di sicurezza. È richiesto un attento monitoraggio delle tossicità nei pazienti che ricevono trabectedina in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo orale, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant) e tali combinazioni dovrebbero essere evitate se possibile. Se tali combinazioni risultano necessarie, opportune modifiche del dosaggio dovrebbero essere applicate in caso di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Quando la rifampicina è stata co-somministrata con trabectedina, ciò si è tradotto in una ridotta esposizione plasmatica di trabectedina di circa il 22% per la Cmax e del 31% per AUC. Pertanto, l'uso concomitante d

7 trabectedina con forti induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenorbarbitale, erba di San Giovanni) dovrebbe essere evitato se possibile (vedere paragrafo 4.4). Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con trabectedina a causa della epatotossicità del medicinale (vedere paragrafo 4.4). Dati preclinici hanno dimostrato che trabectedina è un substrato della P-gp. La concomitante somministrazione di inibitori della P-gp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione di trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale (SNC), non è stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela. 4.6. Fertilità, gravidanza ed allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. Trabectedina passa attraverso la placenta quando somministrata a femmine di ratto gravide. Trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza. Se si intraprende una gravidanza durante il trattamento, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) e quindi monitorata con attenzione. Se trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri. Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento e negli 8 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di un eventuale inizio di gravidanza durante il trattamento deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Allattamento Non è noto se la trabectedina sia escreta nel latte materno. L'escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli uomini in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4). Trabectedina può avere effetti genotossici. Valutare l’eventuale conservazione di ovuli o sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Trabectedina EG. Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati stanchezza e/o astenia nei pazienti che ricevevano trabectedina. I pazienti che avvertono una qualsiasi di queste reazioni avverse durante la terapia non devono guidare veicoli o usare macchinari.

8 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Ci si attende che la maggior parte dei pazienti presenti reazioni avverse di qualunque grado (il 91% in monoterapia ed il 99,4% in terapia associata) e meno di un terzo presenti reazioni avverse gravi di grado 3 o 4 di severità (il 10% in monoterapia ed il 25% in terapia in associazione).Le reazioni avverse più comuni, considerando qualsiasi grado di severità, sono state neutropenia, nausea, vomito, aumento delle AST/ALT, anemia, stanchezza, trombocitopenia, anoressia e diarrea. Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,9% e nello 0,6% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime in monoterapia e in associazione. Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorgano e rabdomiolisi. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Il seguente profilo di sicurezza di trabectedina si basa sulle reazioni avverse riferite nelle sperimentazioni cliniche, negli studi di sicurezza post-autorizzazione e nelle segnalazioni spontanee. La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli e cancro ovarico trattati con trabectedina con il regime raccomandato in ogni indicazione. Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia le reazioni avverse sia i valori degli esami di laboratorio. Le reazioni avverse sono elencate secondo la Classificazione per sistemi, organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Infezioni ed infestazioni Infezione neutropenica Sepsi Shock settico Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Trombocitopenia Anemia Leucopenia Neutropenia febbrile Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito Disidratazione Ipopotassiemia Disturbi psichiatrici Insonnia Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Disgeusia Neuropatia sensoriale periferica Sincope* Patologie cardiache Palpitazioni* Disfunzione ventricolare sinistra*

Patologie vascolari Ipotensione Vampate Sindrome da aumentata permeabilità capillare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse Embolia polmonare* Edema polmonare Patologie gastrointestinali Dolore addominale Nausea Vomito Stipsi Diarrea Stomatite Dispepsia Patologie epatobiliari Aumento di alanina aminotransferasi Aumento di aspartato aminotransferasi Aumento della fosfatasi alcalina Aumento della bilirubina ematica Aumento della Gamma glutamiltransferasi Insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare* Eruzione cutanea Alopecia Iperpigmentazione cutanea* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alla schiena Creatinfosfochinasi aumentata Artralgia Mialgia Rabdomiolisi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Piressia Edema Infiammazione delle mucose* Reazioni in sede di iniezione Stravaso Necrosi dei tessuti molli Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata Albumina ematica diminuita Diminuzione del peso * Reazione avversa solo per le pazienti affette da cancro ovarico, comprendendo i dati ricavati dalla ricerca ET743-OVA-301, uno studio randomizzato, di fase III, svolto su 672 pazienti trattate con trabectedina (1,1 mg/m2 ) e PLD (30 mg/m2 ) ogni 3 settimane oppure con PLD (50 mg/m2 ) ogni 4 settimane; e dallo studio ET743-OVC-3006 in cui sono state arruolate 576 pazienti trattate con PLD (30 mg/m2 ) seguito da trabectedina (1,1 mg/m2 ) ogni 3 settimane o con PLD in monoterapia (50 mg/m2 ) ogni 4 settimane. Nel gruppo trattato con trabectedina+PLD dello studio ET743-OVA-301, i pazienti non di etnia caucasica (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%), e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di ogni grado) rispetto ai soggetti di etnia caucasica. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%). Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associat

10 a tossicità ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambi i sottogruppi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni avverse più frequenti Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia: La neutropenia rappresenta la più comune tossicità ematologica. Essa ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia è stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si è risolto entro una settimana. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli. Trombocitopenia: Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli. Anemia: Anemia si è verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli. Patologie epatobiliari Aumento di AST/ALT: Il tempo medio per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14 - 15 (vedere paragrafo 4.4). L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo. Iperbilirubinemia: La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo. Test di funzionalità epatica a indicazione di una tossicità grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi. Altre reazioni avverse Insufficienza epatica: sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica (compresi casi con esito fatale) in pazienti con gravi patologie sottostanti trattati con trabectedina, sia nelle sperimentazioni cliniche che in ambito post-marketing. Alcuni potenziali fattori di rischio che possono aver contribuito all’aumento di tossicità della trabectedina osservato in questi casi erano una gestione della dose non conforme alle line

11 guida raccomandate, la possibile interazione con CYP3A4 dovuta a molteplici substrati competitivi del CYP3A4 o a inibitori del CYP3A4 o una mancanza di profilassi con desametasone. Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS): casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) sono stati segnalati con trabectedina (inclusi casi con esiti fatali) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Esistono dati limitati sugli effetti del sovradosaggio di trabectedina. Le principali tossicità attese sono quella a carico dell’apparato gastrointestinale, la soppressione del midollo osseo e la tossicità epatica. Attualmente non esiste un antidoto specifico disponibile per trabectedina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e deve essere istituita una terapia sintomatica di supporto in caso di necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico, codice ATC: L01CX01. Meccanismo d’azione Trabectedina si lega al solco minore dell’acido desossiribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid) piegando l’elica verso il solco maggiore. Questo legame al DNA innesca una cascata di eventi che influenzano numerosi fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA e meccanismi di riparazione del DNA, che portano alla perturbazione del ciclo della cellula. Effetti farmacodinamici Trabectedina ha mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo contro una serie di linee cellulari tumorali umane e di tumori sperimentali, inclusi tumori maligni quali sarcoma, carcinoma mammario, polmonare non a piccole cellule, ovarico e melanoma. Esame diagnostico elettrocardiogramma (ECG) In uno studio controllato verso placebo su QT/QTc, trabectedina non ha prolungato l’intervallo QTc nei pazienti con neoplasie solide avanzate. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di trabectedina nel sarcoma dei tessuti molli si basano su uno studio randomizzato in pazienti con lipoo leiomiosarcoma localmente avanzato o metastatico, la cui patologia è progredita o recidivata dopo trattamento con almeno antracicline e ifosfamide. In questa sperimentazione trabectedina è stata somministrata a 1,5 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore ogni 3 settimane o a 0,58 mg/m2 una volta alla settimana in infusione endovenosa di 3 ore per 3 settimane di un ciclo di 4 settimane. L’analisi finale specificata nel protocollo del tempo alla progressione (TTP, Time To Progression) ha mostrato una riduzione del 26,6% nel rischio relativo di progressione per i pazienti trattati nel gruppo 24-h q3wk [Rapporto di rischio (HR) = 0,734, intervallo di confidenza (IC): 0,554 - 0,974]. I valori mediani di TTP erano di 3,7 mesi (IC: 2,1 - 5,4 m) nel gruppo 24-h q3wk e 2,3 mesi (IC: 2,0 - 3,5 m) nel gruppo 3-h qwk (p = 0,0302). Non sono state rilevate differenze significative nel tasso di sopravvivenza globale (OS, Overall Survival). L’O

12 mediana con il regime 24-h q3wk è stato di 13,9 mesi (IC: 12,5 - 18,6) e il 60,2% dei pazienti era vivo a 1 anno (IC: 52,0 - 68,5%). Ulteriori dati sull’efficacia sono disponibili da 3 studi di fase II a braccio singolo con popolazioni simili trattate con il medesimo regime. Questi studi hanno valutato un totale di 100 pazienti con lipo e leiomiosarcoma e 83 pazienti con altri tipi di sarcoma. I risultati di un programma di accesso allargato per i pazienti affetti da STS (studio ET743-SAR 3002) mostrano che, nei 903 soggetti per cui è stata valutata l’OS, il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 11,9 mesi (IC al 95%: 11,2 - 13,8). La sopravvivenza mediana per tipo istologico di tumore è stata 16,2 mesi (IC al 95%: 14,1 - 19,5) per i soggetti con leiomiosarcomi e liposarcomi e 8,4 mesi (IC al 95%: 7,1 - 10,7) per i soggetti con altri tipi di sarcoma. La sopravvivenza mediana per i soggetti con liposarcoma è stata 18,1 mesi (IC al 95%: 15,0 - 26,4) e per i soggetti con leiomiosarcoma 16,2 mesi (IC al 95%: 11,7 - 24,3). Sono disponibili ulteriori dati di efficacia di uno studio randomizzato, con controllo attivo, di fase III di trabectedina vs. dacarbazina (studio ET743-SAR-3007), in pazienti trattati per liposarcoma o leiomiosarcoma non resecabili o metastatici, precedentemente trattati con almeno un regime comprendente antracicline e ifosfamide o con un regime comprendente antracicline e un regime chemioterapico citotossico aggiuntivo. I pazienti del braccio trabectedina dovevano essere trattati con una iniezione endovenosa di desametasone 20 mg prima di ogni infusione di trabectedina. Complessivamente, 384 pazienti sono stati randomizzati al gruppo trabectedina [1,5 mg/m2 una volta ogni 3 settimane (q3wk 24-h)] e 193 pazienti al gruppo dacarbazina (1 g/m2 una volta ogni 3 settimane). L'età mediana dei pazienti era 56 anni (intervallo 17 - 81), il 30% era di sesso maschile, il 77% caucasici, il 12% afro-americani e il 4% asiatici. I pazienti dei bracci trabectedina e dacarbazina sono stati trattati con una mediana di 4 e 2 cicli rispettivamente. L'endpoint primario di efficacia dello studio era la OS, che ha incluso 381 decessi (66% di tutti i pazienti randomizzati): 258 (67,2%) decessi nel gruppo trabectedina e 123 (63,7%) decessi in quello dacarbazina (HR 0,927 [IC al 95%: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). L'analisi finale non ha evidenziato differenze significative, con un una mediana di follow-up della sopravvivenza di 21,2 mesi, risultante in una mediana di 13,7 mesi (IC al 95%: 12,2, 16,0) nel braccio trabectedina e 13,1 mesi [IC al 95%: 9,1, 16,2] nel braccio dacarbazina. Gli endpoint secondari principali sono riassunti nella tabella qui sotto: Risultati di efficacia nello studio ET743-SAR-3007 Endpoint/popolazione in studio Trabectedina Dacarbazina Hazard Ratio / Odds Ratio p value Endpoint primario n=384 n=193 Sopravvivenza globale, n (%) 258 (67,2%) 123 (63,7%) 0,927 (0,7481,150) 0,4920 Endpoint secondari n=345 n=173 PFS (mesi; IC al 95%) 4,2 1,5 0,55 (0,44, 0,70) <0,0001 ORR, n (%); Odds ratio (IC al 95%) 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72, 3,2) 0,33 DOR (mesi; IC al 95%) 6,5 4,2 0,47 (0,17, 1,32) 0,14 CBR, n (%); Odds ratio (IC al 95%) 34,2% 18,5% 2,3 (1,45, 3,7) <0,0002 Uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase II [JapicCTI-121850], condotto su pazienti giapponesi con sarcoma associato a traslocazione (TRS), di cui le forme più comuni erano liposarcoma mixoide a cellule rotonde (n = 24), sarcoma sinoviale (n = 18), condrosarcoma mesenchimale (n = 6), sarcoma di Ewing extrascheletrico/PNET, sarcoma alveolare delle parti molli, rabdomiosarcoma alveolare e sarcoma a cellule chiare (n = 5 ognuno), ha reso disponibili ulteriori dati sull'efficacia. Lo studio ha valutat

13 l'efficacia e la sicurezza di trabectedina vs. migliore terapia di supporto (BSC) come terapia di seconda linea o successiva in pazienti con TRS avanzato, non rispondenti o intolleranti a un regime chemioterapico standard. I pazienti sono stati trattati con trabectedina ad una dose di 1,2 mg/m2 , che era quella raccomandata per i pazienti giapponesi [1,2 mg/m2 una volta ogni 3 settimane (q3wk 24-h)]. In questo studio sono stati arruolati complessivamente 76 pazienti giapponesi, fra cui 73 sono stati inclusi nell'analisi finale. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo a favore di trabectedina rispetto alla migliore terapia di supporto [HR = 0,07; IC al 95%: 0,03 - 0,16; p < 0,0001], con PFS mediana di 5,6 mesi [IC al 95%: 4,1 - 7,5] nel gruppo trabectedina e di 0,9 mesi nel gruppo BSC [IC al 95%: 0,7 - 1,0]. Gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva analizzata adottando i criteri RECIST e Choi. Adottando i criteri RECIST, il tasso di risposta globale (ORR) nei pazienti trattati con trabectedina era pari a 3 (8,1%; IC al 95%: 1,7 - 21,9%) e 0 (0%, IC al 95%: 0,0 9,7%) fra i pazienti trattati con la migliore terapia di supporto, mentre la CBR era pari a 24 (64,9%, IC al 95%: 47,5 - 79,9%) versus 0 (0%, IC al 95%: 0,0 - 9,7%), rispettivamente. Adottando i criteri Choi, il tasso di risposta globale (ORR) nei pazienti trattati con trabectedina era pari a 4 (10,8%; IC al 95%: 3,0 - 25,4%) e 0 (0%, IC al 95%: 0,0 - 9,7%) nei pazienti trattati con la migliore terapia di supporto, mentre la CBR era pari a 7 (18,9%, IC al 95%: 8,0 - 35,2%) versus 0 (0%, IC al 95%: 0,0 9,7%), rispettivamente. L’efficacia dell’associazione trabectedina/PLD nel cancro ovarico recidivante si basa sull’ET743-OVA-301, uno studio randomizzato, di fase III, svolto su 672 pazienti trattate con trabectedina (1,1 mg/m2 ) e PLD (30 mg/m2 ) ogni 3 settimane oppure con PLD (50 mg/m2 ) ogni 4 settimane. L’analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata condotta su 645 pazienti con malattia misurabile ed è stata valutata mediante una revisione radiologica indipendente. Il trattamento con l’associazione dei medicinali si è tradotto in una diminuzione del rischio di progressione della malattia del 21% rispetto al trattamento con solo PLD (HR = 0,79, IC: 0,65 - 0,96, p = 0,0190). Analisi secondarie della PFS e del tasso di risposta sono risultate anch’esse superiori nel gruppo trattato con l’associazione. I risultati delle analisi principali di efficacia sono riportati nella tabella seguente: Analisi d’efficacia derivate dallo studio ET743-OVA-301 Trabectedina+PLD PLD Hazard/Odds ratio p value Sopravvivenza libera da progressione Revisione radiologica indipendente, malattia valutabile * n=328 n=317 Mediana PFS (IC al 95%) (mesi) 7,3 (5,9-7,9) 5,8 (5,5-7,1) 0,79 (0,65-0,96) 0,0190 a Valore PFS a 12 mesi (IC al 95%) (%) 25,8 (19,7-32,3) 18,5 (12,9-24,9) Revisione oncologica indipendente, tutte le pazienti randomizzate n=336 n=335 Mediana PFS (IC al 95%) (mesi) 7,4 (6,4-9,2) 5,6 (4,2-6,8) 0,72 (0,60-0,88) 0,0008 a Sopravvivenza globale (OS) (Analisi finale - n = 522 eventi) Tutte le pazienti randomizzate n=337 n=335 Mediana OS (IC al 95%) (mesi) 22,2 (19,3-25,0) 18,9 (17,1-21,5) 0,86 (0,72-1,02) 0,0835 a Sopravvivenza globale nella popolazione platino-sensibile (Analisi finale n = 316 eventi) n=218 n=212 Mediana OS (IC al 95%) (mesi) 27,0 (24,1-31,4) 24,1 (20,9-25,9) 0,83 (0,67-1,04) 0,1056 a Tasso di risposta assoluta (ORR)

Revisione radiologica indipendente, tutte le pazienti randomizzate n=337 n=335 ORR (IC del 95%) (%) 27,6 (22,9-32,7) 18,8 (14,8-23,4) 1,65 (1,14-2,37) 0,0080 b * Analisi primaria d’efficacia a Log rank test b Test di Fisher Sulla base di una revisione oncologica indipendente, i pazienti con intervallo libero da platino (PFI) < 6 mesi (35% nel braccio trabectedina+PLD e 37% nel braccio PLD) avevano una PFS simile nei due bracci ed entrambi mostravano una PFS mediana di 3,7 mesi (HR= 0,89, IC: 0,67-1,20).Nelle pazienti con un PFI ≥ 6 mesi (65% nel gruppo trabectedina+PLD e 63% nel gruppo PLD), la mediana della PFS è stata di 9,7 mesi nel gruppo trabectedina +PLD contro 7,2 mesi nel gruppo PLD in monoterapia (HR = 0,66, IC: 0,52 - 0,85). Nell’analisi finale, l’effetto dell’associazione trabectedina+PLD vs PLD da solo sulla sopravvivenza globale è stato più pronunciato nelle pazienti con un PFI ≥ 6 mesi (popolazione platino-sensibile: 27,0 vs 24,1 mesi, HR = 0,83, IC: 0,67 - 1,04) rispetto a quelle con un PFI < 6 mesi (popolazione platino-resistente: 14,2 vs 12,4 mesi, HR = 0,92, IC: 0,70 - 1,21). L’effetto positivo nell’OS con trabectedina in associazione al PLD non è dovuto alle terapie successive, che sono state ben bilanciate nei due bracci di trattamento. Nelle analisi multivariate che comprendevano il PFI, l’effetto del trattamento relativo alla sopravvivenza complessiva è risultato statisticamente significativo a favore dell’associazione trabectedina+PLD rispetto al PLD da solo (tutte le pazienti randomizzate: p = 0,0285; popolazione platino-sensibile: p = 0,0319). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda la valutazione complessiva della qualità della vita. L’associazione trabectedina+PLD nel cancro ovarico recidivante è stata valutata anche nello studio di fase III ET743-OVC-3006, in cui donne con cancro ovarico dopo fallimento di un secondo regime a base di platino sono state randomizzate a ricevere trabectedina (1,1 mg/m2 ) e PLD (30 mg/m2 ) ogni 3 settimane o PLD (50 mg/m2 ) ogni 4 settimane. Le partecipanti allo studio dovevano essere platino-sensibili (PFI ≥6 mesi) dopo il loro primo regime a base di platino e aver mostrato una risposta completa o parziale a una seconda linea chemioterapica a base di platino (senza limitazioni in termini di PFI), ovvero queste pazienti potevano essere platino-sensibili (PFI ≥6 mesi) o platino-resistenti (PFI <6 mesi) dopo il loro secondo regime a base di platino. Secondo un’analisi post-hoc, il 42% dei soggetti arruolati era platino-resistente (PFI <6 mesi) dopo il loro ultimo regime a base di platino. L’endpoint primario dello studio ET743-OVC-3006 era l’OS e gli endpoint secondari includevano PFS e ORR. Le dimensioni dello studio sono state determinate in modo da arruolare circa 670 pazienti al fine di osservare 514 decessi per rilevare un HR di 0,78 per l’OS con una potenza dell’80% dato un livello di significatività a due code di 0,05 distribuito in due analisi previste sull’OS, quella ad interim (60% o 308/514 decessi) e quella finale (514 decessi). Sono state eseguite due analisi anticipate e non programmate di futilità su richiesta del Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (IDMC). Dopo la seconda analisi di futilità eseguita in coincidenza del 45% degli eventi previsti (232/514 decessi), l’IDMC ha raccomandato l’interruzione dello studio a causa (1) della futilità dell’analisi primaria sull’OS e (2) del rischio eccessivo basato sullo squilibrio degli eventi avversi sfavorevole per trabectedina+PLD. All’interruzione anticipata dello studio, il 9% (52/572 trattati) dei soggetti ha interrotto il trattamento, il 45% (260/576 randomizzati) ha interrotto il follow-up e il 54% (310/576 randomizzati) è stato censurato dalla valutazione dell’OS, precludendo la possibilità di ottenere stime affidabili degli endpoint di PFS ed OS. Non sono disponibili dati relativi al confronto tra l’associazione trabectedina+PLD ed un regime a base di platino in pazienti platino-sensibili. Popolazione pediatric

Nello studio di fase I-II SAR-2005, sono stati arruolati in totale 50 pazienti pediatrici affetti da rabdomiosarcoma, sarcoma di Ewing o sarcoma dei tessuti molli “non rabdomiosarcoma” (NRSTS, non rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma). Otto pazienti sono stati trattati con una dose di 1,3 mg/m2 e 42 con 1,5 mg/m2 . Ogni 21 giorni è stata somministrata trabectedina sotto forma di infusione endovenosa della durata di 24 ore. In 40 pazienti è stato possibile effettuare una valutazione completa della risposta. È stata osservata una risposta parziale (RP) confermata a livello centrale. RR globale: 2,5%; IC al 95% (0,1% - 13,2%). La RP era relativa a un paziente con rabdomiosarcoma alveolare. La durata della risposta è stata di 6,5 mesi. Per il sarcoma di Ewing e il NRSTS non è stata osservata alcuna risposta [RR: 0%; IC al 95 (0% - 30,9%)]. In tre pazienti la malattia si è stabilizzata (uno con rabdomiosarcoma dopo 15 cicli, uno con sarcoma a cellule fusiformi dopo 2 cicli e uno con sarcoma di Ewing dopo 4 cicli). Tra le reazioni avverse sono comparsi aumento reversibile degli enzimi epatici ed eventi ematologici; sono state anche segnalate febbre, infezione, disidratazione e trombosi/embolia. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Distribuzione L’esposizione sistemica dopo somministrazione endovenosa con velocità d’infusione costante è proporzionale alla dose, a dosi fino a 1,8 mg/m2 inclusa. Il profilo farmacocinetico della trabectedina è coerente con un modello a compartimenti multipli. A seguito della somministrazione endovenosa, trabectedina presenta un volume di distribuzione apparente alto, coerente con un esteso legame alle proteine tissutali e plasmatiche (il 94 - 98% di trabectedina nel plasma è legato alle proteine). Il volume di distribuzione allo stato stazionario di trabectedina nei soggetti umani supera i 5000 l. Biotrasformazione Il citocromo P450 3A4 è il principale isoenzima del citocromo P450 responsabile del metabolismo ossidativo di trabectedina a concentrazioni clinicamente rilevanti. Altri enzimi P450 possono contribuire al metabolismo. Trabectedina non induce o inibisce i principali enzimi del citocromo P450. Eliminazione L’eliminazione renale di trabectedina non modificata nell’uomo è bassa (meno dell’1%). L’emivita terminale è lunga (valore della popolazione della fase di eliminazione terminale: 180 ore). Dopo una dose di trabectedina radiomarcata somministrata a pazienti con cancro, il recupero medio (DS) della radioattività totale fecale è del 58% (17%), mentre il recupero medio (DS) urinario è del 5,8% (1,73%). In base alla stima della popolazione per la clearance plasmatica di trabectedina (30,9 L/h) e il rapporto sangue/plasma (0,89), la clearance di trabectedina nel sangue intero è di circa 35 l/h. Questo valore rappresenta circa una metà dell’indice del flusso ematico epatico umano. Pertanto, il rapporto di estrazione di trabectedina può essere considerato moderato. La variabilità inter-paziente della stima della popolazione per la clearance plasmatica di trabectedina è stata del 49% e la variabilità intra-paziente del 28%. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che, quando somministrata in associazione con PLD, la clearance plasmatica di trabectedina è risultata diminuita del 31%; la farmacocinetica plasmatica di PLD non è influenzata dalla co-somministrazione di trabectedina. Popolazioni speciali L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la clearance plasmatica di trabectedina non è influenzata dall’età (intervallo 19 - 83 anni), dal sesso, dal peso corporeo (intervallo 36 - 148 kg) o dall’area della superficie corporea (intervallo: 0,9 - 2,8 m2 ). Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche di trabectedina osservate nella popolazione giapponese ad una dose di 1,2 mg/m² erano equivalenti a quelle ottenute nella popolazione occidentale non giapponese con somministrazione di 1,5 mg/m².

Compromissione renale Non è presente un’influenza rilevante della funzione renale misurata dalla clearance della creatinina sulle farmacocinetiche di trabectedina all’interno del range di valori (≥ 30,3 ml/min) presente nei pazienti inclusi negli studi clinici. Non sono disponibili dati nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30,3 ml/min. Il basso recupero (< 9% in tutti i pazienti studiati) della radioattività totale nelle urine dopo una singola dose di trabectedina marcata 14 C indica che la compromissione renale ha scarsa influenza sull’eliminazione di trabectedina o dei suoi metaboliti. Compromissione epatica L'effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di trabectedina è stato valutato in 15 pazienti oncologici con dosaggi da 0,58 a 1,3 mg/m2 , somministrati mediante infusione della durata di 3 ore. La media geometrica della dose normalizzata di esposizione a trabectedina (AUC) era aumentata del 97% (90% IC: 20%, 222%) in 6 pazienti con compromissione epatica moderata (livelli sierici della bilirubina aumentati da 1,5 a 3 x ULN e aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) < 8 x ULN) dopo somministrazione di una singola dose di trabectedina di 0,58 mg/m2 (n = 3) o 0,9 mg/m2 (n = 3) rispetto a 9 pazienti con funzionalità epatica normale dopo somministrazione di una singola dose di trabectedina di 1,3 mg/m2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici indicano che trabectedina presenta un effetto limitato sul sistema cardiovascolare, respiratorio e nervoso centrale a esposizioni al di sotto del range clinico terapeutico, in termini di AUC. Gli effetti di trabectedina sulla funzione cardiovascolare e respiratoria sono stati studiati in vivo (su scimmie Cynomolgus anestetizzate). È stato selezionato un programma di infusione di 1 ora per raggiungere i livelli plasmatici massimi (valori Cmax) nel range di quelli osservati nella clinica. I livelli di trabectedina plasmatica ottenuti sono stati di 10,6 ± 5,4 (Cmax), maggiori di quelli raggiunti nei pazienti dopo infusione di 1500 µg/m2 per 24 ore (Cmax di 1,8 ± 1,1 ng/ml) e simili a quelli raggiunti dopo somministrazione della stessa dose con infusione di 3 ore (Cmax di 10,8 ± 3,7 ng/ml). Mielosoppressione ed epatotossicità sono state identificate come la fonte primaria di tossicità per trabectedina. I riscontri osservati hanno incluso una tossicità ematopoietica (grave leucopenia, anemia e deplezione linfoide e del midollo osseo) come pure aumenti nei test di funzionalità epatica, degenerazione epatocellulare, necrosi epiteliale intestinale e gravi reazioni locali nel sito di iniezione. Riscontri di tossicità renale sono stati rilevati in studi di tossicità multi-ciclo condotti nelle scimmie. Questi riscontri sono stati secondari a una grave reazione locale nel sito di somministrazione e pertanto attribuibili in maniera incerta a trabectedina; tuttavia, si deve prestare attenzione nell’interpretazione di questi riscontri renali e non può essere esclusa una tossicità correlata al trattamento. Trabectedina risulta genotossica sia in vitro sia in vivo. Non sono stati condotti studi relativi alla carcinogenicità dopo trattamenti a lungo termine. Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità con trabectedina, ma modifiche istopatologiche limitate sono state osservate nelle gonadi negli studi sulla tossicità a dose ripetuta. Considerando la natura del composto (citotossico e mutagenico), è probabile un’influenza sulla capacità riproduttiva. Il trasferimento placentare di trabectedina e l’esposizione fetale a trabectedina sono stati osservati in uno studio condotto su femmine di ratto gravide che hanno ricevuto una singola dose di 14 C-trabectedina per via endovenosa a un dosaggio di 0,061 mg/kg. La concentrazione massima di radioattività nel tessuto fetale era simile a quella presente nel plasma o sangue materno.

6. Informazioni farmaceutiche

17 6.1. Elenco degli eccipienti Mannitolo Acido citrico monoidrato Citrato di sodio 6.2. Incompatibilità Trabectedina EG non deve essere miscelato o diluito con altri farmaci, ad eccezione di quelli citati nella sezione 6.6. 6.3. Periodo di validità Flaconcini non aperti 3 anni. Dopo ricostituzione La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 30 ore fino a 25°C o fino a 21 giorni se conservato a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita ed usata immediatamente. Se la soluzione non viene diluita ed utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima della somministrazione del prodotto ricostituito sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono di norma superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Dopo diluizione La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 30 ore fino a 25°C. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere il paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Trabectedina EG 0,25 mg Flaconcino di vetro trasparente di Tipo I con un tappo grigio in gomma bromobutilica ricoperto da un sigillo a strappo in alluminio di colore blu chiaro contenente 0,25 mg di trabectedina. Ogni astuccio contiene un flaconcino. Trabectedina EG 1 mg Flaconcino di vetro trasparente di Tipo I con un tappo grigio in gomma bromobutilica ricoperto da un sigillo a strappo in alluminio di colore rosso contenente 1 mg di trabectedina. Ogni astuccio contiene un flaconcino. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Preparazione dell’infusione endovenosa Prima dell’infusione endovenosa, Trabectedina EG deve essere ricostituito e quindi diluito. Devono essere utilizzate tecniche asettiche appropriate per preparare la soluzione per infusione (vedere le istruzioni per la ricostituzione e la diluizione).

Se utilizzato in associazione con PLD, lavare accuratamente la linea di somministrazione intra-venosa con soluzione glucosata per infusione 50 mg/ml (5%) dopo la somministrazione della PLD e prima di somministrare Trabectedina EG. L’uso di un diluente diverso da una soluzione glucosata per infusione 50 mg/ml (5%) per il lavaggio della linea può provocare la precipitazione della PLD (per istruzioni specifiche sulla manipolazione, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD). Istruzioni per la ricostituzione Trabectedina EG 0.25 mg Ogni flaconcino contenente 0,25 mg di trabectedina viene ricostituito con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ottenuta ha una concentrazione di 0,05 mg/ml ed è esclusivamente monouso. Utilizzare una siringa per iniettare 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Il flaconcino deve essere agitato fino a dissoluzione completa. La soluzione ricostituita è limpida e incolore o leggermente giallastra, essenzialmente priva di particelle visibili. Questa soluzione ricostituita contiene 0,05 mg/ml di trabectedina. Richiede un’ulteriore diluizione ed è esclusivamente monouso. Trabectedina EG 1 mg Ogni flaconcino contenente 1 mg di trabectedina viene ricostituito con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ottenuta ha una concentrazione di 0,05 mg/ml ed è esclusivamente monouso. Utilizzare una siringa per iniettare 20 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino. Il flaconcino deve essere agitato fino a dissoluzione completa. La soluzione ricostituita è limpida e incolore o leggermente giallastra, essenzialmente priva di particelle visibili. Questa soluzione ricostituita contiene 0,05 mg/ml di trabectedina. Richiede un’ulteriore diluizione ed è esclusivamente monouso. Istruzioni per la diluizione Diluire la soluzione ricostituita con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/ml (5%) per infusione. Calcolare il volume necessario come segue: Volume (ml) = BSA (m2 ) x dose individuale (mg/m2 ) 0,05 mg/ml BSA = Area di superficie corporea (Body Surface Area) Se la somministrazione deve essere eseguita attraverso una linea venosa centrale, la corretta quantità di soluzione ricostituita deve essere aspirata dal flaconcino e aggiunta in una sacca per infusione contenente ≥ 50 ml di diluente (cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/ml (5%) per infusione), con una concentrazione di trabectedina nella soluzione per infusione ≤ 0,030 mg/ml. Se l’accesso venoso centrale non è fattibile e deve essere utilizzata una linea venosa periferica, la soluzione ricostituita deve essere aggiunta a una sacca per infusione contenente ≥ 1.000 ml di diluente (cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione glucosata 50 mg/ml (5%) per infusione). Le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle. Una volta preparata l’infusione, somministrarla immediatamente. Istruzioni per la manipolazione e lo smaltimento Trabectedina EG è un medicinale antitumorale citotossico e, come con gli altri composti potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione. Seguire le procedure per l

19 corretta manipolazione e smaltimento dei prodotti medicinali citotossici. Il personale deve essere addestrato alle corrette tecniche di ricostituzione e diluizione del medicinale e deve indossare abiti protettivi inclusa maschera, guanti e occhiali durante la ricostituzione e la diluizione. Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalla gestione di questo prodotto medicinale. Il contatto accidentale con la pelle, gli occhi o le membrane mucose deve essere trattato immediatamente con abbondante quantità di acqua. Non è stata osservata alcuna incompatibilità di trabectedina con i flaconcini di vetro tipo I, con le sacche e le tubazioni in polivinilcloruro (PVC) e polietilene (PE), con i serbatoi in polisoprene e con i sistemi di accesso vascolare impiantabili in titanio. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali per i medicinali citotossici.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6 - 20136 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050870017 - “0,25 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro 050870029 - “1 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

15 aprile 2024

10. Data di revisione del testo