TRAZODONE EG

1. Denominazione del medicinale

Trazodone EG 50 mg compresse Trazodone EG 100 mg compresse Trazodone EG 150 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Trazodone EG 50 mg compresse Ogni compressa contiene 50 mg di trazodone cloridrato Trazodone EG 100 mg compresse Ogni compressa contiene 100 mg di trazodone cloridrato Trazodone EG 150 mg compresse Ogni compressa contiene 150 mg di trazodone cloridrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Trazodone EG 50 mg compresse Compresse di colore variabile tra bianco e biancastro, rotonde, biconvesse con un diametro di 7,14 mm e con ‘IT’ sopra una linea di divisione e ‘I’ sotto impressi su di un lato, e lisce sull’altro lato. La linea di incisione non ha lo scopo di dividere la compressa. Trazodone EG 100 mg compresse Compresse di colore variabile tra bianco e biancastro, rotonde, biconvesse con un diametro di 9,52 mm e con ‘IT’ sopra una linea di divisione e ‘II’ sotto impressi su di un lato, e lisce sull’altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Trazodone EG 150 mg compresse Compresse ovali, di colore da bianco a biancastro, a facce piatte con bordi smussati, lunghe 16,90 mm e larghe 8,40 mm, con “IT” sopra una linea di divisione e “III” sotto impressi su un lato, e lisce sull’altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Episodi depressivi maggiori negli adulti. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Adult

Il trattamento deve essere iniziato con 150 mg al giorno in dosi suddivise dopo i pasti oppure come dose unica serale. La dose può essere poi aumentata gradualmente, ad esempio ogni 3-4 giorni, con incrementi di 50 mg fino a un massimo di 300 mg al giorno, somministrati in dose singola o suddivisa. Assumere la parte principale della dose frazionata al momento di coricarsi. Nei pazienti ospedalizzati con depressione eccezionalmente grave, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a un massimo di 600 mg al giorno in dosi suddivise. Dopo aver raggiunto una dose efficace, la risposta clinica è solitamente evidente entro due-quattro settimane. Nel caso di mancata risposta, la dose può essere aumentata fino al massimo raccomandato. Se, successivamente, non si osserva alcuna risposta entro due-quattro settimane, la terapia deve essere interrotta. Una volta raggiunta una risposta clinica soddisfacente, la dose deve essere mantenuta per un minimo di quattro settimane. Dopo questo periodo, in genere la dose può essere ridotta progressivamente, a seconda della risposta terapeutica. I pazienti devono essere mantenuti alla dose efficace più bassa e rivalutati periodicamente per determinare la necessità di continuare il trattamento di mantenimento. In generale, è preferibile proseguire la terapia antidepressiva fino a quando il paziente sia privo di sintomi per quattrosei mesi. Per evitare la comparsa di sintomi da sospensione, si deve evitare l’interruzione brusca del trattamento. Al termine della terapia, la dose deve essere ridotta gradualmente. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani o fragili, la dose iniziale raccomandata è ridotta a 100 mg al giorno, somministrata in dosi suddivise o come dose unica serale (vedere paragrafo 4.4). Questa dose può essere aumentata gradualmente, come descritto per gli adulti, sotto supervisione medica, in base alla tollerabilità e all’efficacia. In generale, dosi singole superiori a 100 mg devono essere evitate in questi pazienti. È improbabile che venga superata una dose di 300 mg al giorno. Compromissione epatica Trazodone è soggetto ad un intenso metabolismo epatico (vedere paragrafo 5.2) ed è inoltre stato associato a epatotossicità, (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Prestare pertanto cautela quando trazodone è prescritto a pazienti con insufficienza epatica, soprattutto nei casi di insufficienza epatica grave. Valutare la necessità di monitorare periodicamente le funzioni epatiche. Compromissione renale Generalmente non sono necessari aggiustamenti posologici, ma occorre cautela quando il trazodone viene prescritto a pazienti con insufficienza renale severa (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia del trazodone nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state ancora stabilite. Pertanto il suo uso in questo gruppo di età non è raccomandato. Modo di somministrazione Per uso orale. La compressa deve essere ingerita intera con acqua. L'assunzione di trazodone dopo i pasti può contribuire a ridurre gli effetti indesiderati (maggiore assorbimento e minore concentrazione plasmatica di picco). 4.3. Controindicazion

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Intossicazione alcolica o da ipnotici. • Infarto miocardico acuto. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso Suicidio/ideazione suicida o peggioramento clinico La depressione è associata ad aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (comportamento suicida). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle fasi precoci di miglioramento. I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio oppure quelli che presentano un significativo grado di ideazione suicida prima dell'inizio del trattamento sono maggiormente a rischio di avere pensieri suicidi o di tentativi di suicidio, e devono ricevere un attento monitoraggio durante il trattamento. In una metanalisi di studi clinici con farmaci antidepressivi controllati verso placebo condotta su pazienti adulti con disturbi psichiatrici è stato dimostrato un aumento del rischio di comportamento suicida con gli antidepressivi rispetto al placebo, in pazienti con meno di 25 anni. La terapia con trazodone deve prevedere un’attenta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto durante le prime fasi del trattamento ed in seguito a modificazioni posologiche. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti in merito alla necessità di monitorare la comparsa di un qualsiasi peggioramento clinico, di comportamento o ideazione suicida e di insolite alterazioni comportamentali e di consultare immediatamente un medico, nel caso in cui questi sintomi di presentino. Per minimizzare il potenziale rischio di tentativi di suicidio, in particolare all’inizio della terapia, si dovrebbero prescrivere solo quantità limitate di trazodone a ciascuna dispensazione. Si raccomanda un dosaggio attento e un monitoraggio regolare nei pazienti affetti dalle seguenti condizioni: • Epilessia, in particolare devono essere evitati aumenti o riduzioni brusche della dose. • Pazienti con compromissione epatica o renale, soprattutto se grave. • Pazienti con malattie cardiache e vascolari, come insufficienza cardiovascolare, angina pectoris, disturbi della conduzione o blocchi atrioventricolari di vario grado, aritmie, infarto miocardico recente, sindrome del QT lungo congenita o bradicardia. In questi pazienti, trazodone deve essere usato con particolare cautela. • Ipertiroidismo. • Disturbi della minzione, come ipertrofia prostatica, sebbene non si prevedano problemi data la lieve attività anticolinergica del trazodone. • Glaucoma ad angolo acuto, aumento della pressione intraoculare, anche se non si prevedono alterazioni significative per la modesta attività anticolinergica di trazodone. • I pazienti anziani sono spesso più sensibili agli eventi avversi causati dagli antidepressivi, in particolare ipotensione ortostatica, sonnolenza, altri effetti anticolinergici e iponatriemia. La somministrazione di antidepressivi in pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici può comportare un possibile peggioramento dei sintomi psicotici. I pensieri paranoidi possono intensificarsi. Durante la terapia con trazodone, una fase depressiva può evolvere da psicosi maniaco-depressiva a maniacale. In questo caso interrompere il trattamento con trazodone. Sindrome neurolettica maligna e sindrome serotoninergica Con l’uso concomitante di altre sostanze ad azione serotoninergica quali altri antidepressivi (ad es. antidepressivi triciclici, SSRI, SNRI, triptofano ed inibitori delle MAO), triptani e neurolettici sono stati riportati casi di interazioni in termini di sindrome serotoninergica (una condizione potenzialmente fatale) o sindrome neurolettica maligna. Casi di sindrome neurolettica maligna con esito fatale sono stat

riportati in associazione con neurolettici, per i quali questa sindrome è un effetto indesiderato noto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Il trattamento con trazodone deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia sintomatica di supporto. La somministrazione concomitante di trazodone e buprenorfina può indurre sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.5). Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e in caso di incremento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. In caso di sospetta sindrome serotoninergica si deve valutare una riduzione della dose o l’interruzione della terapia, in base alla severità dei sintomi. Agranulocitosi Poiché l'agranulocitosi può manifestarsi clinicamente con sintomi simil-influenzali, mal di gola e febbre, in tali casi è raccomandata una valutazione ematologica. Ipotensione Ipotensione, inclusa l’ipotensione ortostatica e la sincope, è stata riportata in pazienti trattati con trazodone. La somministrazione concomitante di farmaci antipertensivi e trazodone può richiedere una riduzione del dosaggio degli antipertensivi. Sospensione A seguito di terapia con trazodone, soprattutto se prolungata, si raccomanda una riduzione graduale della dose al momento della sospensione al fine di minimizzare i sintomi da astinenza, che possono comprendere agitazione, disturbi del sonno, nausea, cefalea e malessere. Prolungamento dell’intervallo QT Casi di prolungamento dell’intervallo QT sono stati riportati con trazodone. Si raccomanda cautela nella prescrizione di trazodone in associazione con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT, quali: antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (ad esempio derivati della fenotiazina, pimozide, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni principi attivi antimicrobici (ad esempio sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina EV, pentamidina, trattamento antimalarico in particolare alofantrina), alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina). Il trazodone deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, comprese quelle associate al prolungamento dell’intervallo QT. Priapismo Il trazodone è stato associato a casi di priapismo. Questo può essere trattato con un'iniezione intracavernosa di un farmaco alfa-adrenergico come adrenalina o metaraminolo. Tuttavia, sono stati riportati casi di priapismo indotto da trazodone che hanno richiesto intervento chirurgico o che hanno portato a disfunzione sessuale permanente. I pazienti che sviluppano tale reazione avversa sospetta devono interrompere immediatamente il trattamento con trazodone. L’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento dei livelli sierici di trazodone. Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 4.5. Anziani I pazienti anziani possono presentare più frequentemente ipotensione ortostatica, sonnolenza ed altri effetti anticolinergici associati a trazodone. Occorre un’attenta valutazione del potenziale rischio di effetti additivi in caso di uso concomitante di medicinali come altri psicotropi o antipertensivi, oppure in presenza di fattor di rischio, come la comorbidità, che possano aggravare tali reazioni.

Si raccomanda di informare il paziente/caregiver di queste possibili reazioni e di monitorarle attentamente all’inizio della terapia e prima o in seguito ad aumenti posologici Compromissione epatica Sono stati segnalati casi di gravi disturbi epatici a potenziale esito fatale associati all’uso di trazodone (vedere paragrafo reazioni avverse). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico i sintomi quali astenia, anoressia, nausea, vomito, dolore addominale o itterizia. Devono essere condotti immediatamente esami clinici e di laboratorio della funzionalità epatica e valutata la sospensione del trattamento con trazodone. In caso di comparsa di itterizia, la terapia con trazodone deve essere interrotta. Popolazione pediatrica Il trazodone non deve essere usato per il trattamento di bambini e adolescenti con meno di 18 anni. Comportamenti suicidi (tentativi di suicidio e ideazione suicida) ed ostilità (per lo più aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con gli antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Inoltre, non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine in questa fascia di età riguardo a crescita, maturazione, e sviluppo cognitivo e comportamentale. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione In generale: Gli effetti sedativi di antipsicotici, ipnotici, sedativi, ansiolitici e antistaminici possono essere potenziati; in tali casi si raccomanda una riduzione della dose. Il metabolismo degli antidepressivi risulta essere accelerato per effetto epatico da parte di contraccettivi orali, fenitoina, carbamazepina e barbiturici. Il metabolismo degli antidepressivi è inibito da cimetidina e da alcuni altri antipsicotici. Inibitori del CYP3A4 Studi di metabolismo in vitro indicano un potenziale di interazione quando trazodone è somministrato insieme a potenti inibitori del CYP3A4, quali eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir e nefazodone. È probabile che gli inibitori potenti del CYP3A4 possano determinare un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di trazodone, con conseguente rischio di eventi avversi, tra cui sedazione eccessiva. Studi in vivo condotti su volontari sani hanno confermato che una dose di ritonavir pari a 200 mg due volte al giorno ha aumentato i livelli plasmatici di trazodone di oltre due volte, causando nausea, sincope e ipotensione. Qualora sia necessaria la co-somministrazione di trazodone e un potente inibitore del CYP3A4, si deve prendere in considerazione l’uso di una dose ridotta di trazodone. Tuttavia, l’uso concomitante di trazodone e potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato ove possibile Carbamazepina La somministrazione congiunta può portare ad una diminuita concentrazione plasmatica di trazodone. L’assunzione concomitante di carbamazepina 400 mg/die ha causato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di trazodone e del suo metabolita attivo m-clorofenilpiperazina rispettivamente del 76% e del 60%. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per valutare la necessità di un eventuale aumento della dose di trazodone. Antidepressivi triciclic

La somministrazione concomitante deve essere evitata per il rischio di interazione. È possibile l’insorgenza di sindrome serotoninergica e reazioni cardiovascolari indesiderate. Fluoxetina Sono stati riportati rari casi di aumento dei livelli plasmatici di trazodone e reazioni avverse in seguito a cosomministrazione di trazodone con fluoxetina, un inibitore di CYP1A2/2D6. Il meccanismo dell’interazione farmacocinetica non è completamente compreso. Non si può escludere una possibile interazione farmacodinamica (sindrome serotoninergica). Inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) Sono state segnalate occasionali interazioni con gli IMAO. La co-somministrazione di trazodone con IMAO, o entro due settimane dalla sospensione di questi ultimi, non è raccomandata. Analogamente, non si raccomanda l’inizio di trattamento con IMAO entro una settimana dalla sospensione di trazodone. Fenotiazine È stata osservata ipotensione ortostatica grave in caso di uso concomitante con fenotiazine, ad esempio clorpromazina, flufenazina, levomepromazina, perfenazina. Anestetici/miorilassanti Trazodone cloridrato può potenziare gli effetti dei miorilassanti e degli anestetici volatili; si raccomanda pertanto cautela in tali situazioni. Alcol Il trazodone potenzia gli effetti sedativi dell’alcol. L’assunzione di alcol deve essere evitata durante la terapia con trazodone. Levodopa Gli antidepressivi possono accelerare il metabolismo della levodopa. Buprenorfina La co-somministrazione di trazodone con buprenorfina richiede cautela per l’aumentato rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali L’uso concomitante di trazodone con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta. Occorre cautela in caso di co-somministrazione. Poiché trazodone è un inibitore molto debole del reuptake noradrenergico e non modifica la risposta pressoria alla tiramina, è improbabile che interferisca con l’azione ipotensiva di farmaci tipo guanetidina. Tuttavia, studi su animali indicano che trazodone può inibire gran parte degli effetti acuti della clonidina. In caso di altri antipertensivi, sebbene non siano state riportate interazioni cliniche, va considerata la possibilità di potenziamento dell’effetto ipotensivo. Erba di San Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti in caso di somministrazione concomitante di trazodone con preparati erboristici contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Warfarin Sono state riportate alterazioni del tempo di protrombina in pazienti trattati contemporaneamente con trazodone e warfarin. Digossina e fenitoina L’uso concomitante con trazodone può determinare un aumento dei livelli sierici di digossina o fenitoina. In questi pazienti deve essere preso in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati derivanti da un numero limitato di gravidanze esposte (< 200) non evidenziano effetti indesiderati di trazodone sulla gravidanza o sulla salute del feto/del neonato. A tutt’oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. La sicurezza di trazodone durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). In base a principi generali, l’uso di trazodone durante il primo trimestre di gravidanza deve essere pertanto evitato. La prescrizione a donne in gravidanza deve avvenire con cautela. Qualora il trattamento con trazodone venga proseguito fino al parto, i neonati devono essere monitorati per la possibile insorgenza di sintomi da sospensione. Allattamento I limitati dati disponibili indicano che l’escrezione di trazodone nel latte materno umano è bassa; tuttavia, non sono noti i livelli del metabolita attivo. A causa della limitatezza dei dati, la decisione di continuare o interrompere l’allattamento oppure di proseguire o sospendere la terapia con trazodone deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con trazodone per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi condotti sui ratti, sono stati osservati effetti sulla fertilità a dosaggi elevati (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di tali dati per l’uomo non è nota. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Trazodone esercita un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti dei rischi derivanti dalla guida o dall'uso di macchinari fino a quando non siano certi di non essere affetti da sonnolenza, sedazione, capogiro, stati confusionali o visione offuscata. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono: sonnolenza, sedazione, capogiro, bocca secca, disturbi gastrointestinali, disturbi del sonno, cefalea, agitazione, ipotensione ortostatica. Durante la terapia con trazodone o subito dopo la conclusione del trattamento sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicida (vedere paragrafo 4.4). I seguenti sintomi, alcuni dei quali comunemente osservati nei pazienti con depressione non trattata, sono stati riportati anche in soggetti sottoposti a terapia con trazodone. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema emolinfopoietico Discrasie ematiche (inclusi agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia e anemia). Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche. Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatremia¹, calo ponderale, anoressia, appetito aumentato.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili) Disturbi psichiatrici Idea suicida o comportamenti suicida², stato confusionale, insonnia, disorientamento, mania, ansia, nervosismo, agitazione (molto occasionalmente aggravata fino al delirium), delirio, reazione aggressiva, allucinazioni, incubi, libido diminuita, sindrome da astinenza. Patologie del sistema nervoso Sindrome da serotonina, convulsione, sindrome neurolettica maligna, capogiro, vertigine, cefalea, sonnolenza3 irrequietezza, vigilanza ridotta, tremore, visione annebbiata, disturbo della memoria, mioclono, afasia espressiva, parestesia, distonia, gusto alterato. Patologie cardiache Aritmie cardiache4 (incluse Torsione di Punta, palpitazioni, contrazioni ventricolari premature, coppie ventricolari, tachicardia ventricolare), bradicardia, tachicardia, anomalie dell’ECG (prolungamento dell’intervallo QT)2 . Disturbi vascolari Ipotensione ortostatica, ipertensione, sincope. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale, dispnea. Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, bocca secca, stipsi, diarrea, dispepsia, dolore di stomaco, gastroenterite, salivazione aumentata, ileo paralitico. Patologie epatobiliari Disturbi epatici gravi quali epatite/epatite fulminante, insufficienza epatica ad esito potenzialmente fatale Anormalità della funzione epatica (inclusi itterizia e danno epatocellulare)5 , colestasi intraepatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito, iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore ad un arto, dolore dorsale, mialgia, artralgia. Patologie renali e urinarie Disturbo della minzione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Priapismo6 . Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Debolezza, edema, sintomi simil-influenzali, stanchezza, dolore toracico, febbre. Esami diagnostici Enzimi epatici elevati. 1 Si raccomanda di monitorare lo stato idro-elettrolitico nei pazienti sintomatici. 2 Vedere anche paragrafo 4.4. 3 Il trazodone è un antidepressivo sedativo; la sonnolenza, talvolta presente nei primi giorni di trattamento, tende a diminuire con la prosecuzione della terapia. 4 Studi clinici condotti su pazienti con patologie cardiache preesistenti indicano che trazodone può risultare aritmogeno in alcuni pazienti di questa popolazione 5 Sono stati raramente segnalati effetti avversi, talvolta gravi, a carico della funzione epatica. In caso di comparsa, il trattamento con trazodone deve essere immediatamente interrotto. 6 Vedere anche paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Sintomi Le reazioni più comunemente riportate in caso di sovradosaggio comprendono: sonnolenza, capogiro, nausea e vomito. Nei casi più gravi sono stati segnalati coma, tachicardia, ipotensione, iponatremia, convulsioni e insufficienza respiratoria. Le anomalie cardiache possono includere bradicardia, prolungamento del QT e torsione di punta. I sintomi possono manifestarsi anche dopo 24 ore o più dall’ingestione. Il sovradosaggio di trazodone in associazione con altri antidepressivi può causare sindrome da serotonina. Trattamento Non esiste un antidoto specifico per il trazodone. L’uso di carbone attivo deve essere preso in considerazione negli adulti che hanno ingerito più di 1 g di trazodone o nei bambini che hanno ingerito più di 150 mg entro un’ora dalla presentazione. In alternativa, negli adulti può essere considerata lavanda gastrica entro un’ora dall’ingestione di un sovradosaggio potenzialmente letale. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 6 ore dopo l’ingestione (o 12 ore in caso di assunzione di una formulazione a rilascio prolungato). Si raccomanda il monitoraggio di pressione arteriosa, frequenza cardiaca e scala di Glasgow (GCS). Se il punteggio GCS è ridotto, si deve monitorare anche la saturazione di ossigeno. Il monitoraggio cardiaco è indicato nei pazienti sintomatici. Le crisi convulsive brevi e singole non richiedono trattamento. Le convulsioni frequenti o prolungate devono essere controllate con diazepam per via endovenosa (0,1–0,3 mg/kg peso corporeo) o lorazepam (4 mg nell’adulto, 0,5 mg/kg nel bambino). Se queste misure non sono efficaci, può essere utile una infusione endovenosa di fenitoina. Deve essere somministrato ossigeno e devono essere corretti eventuali squilibri acido-base e metabolici. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto nei casi di ipotensione e sedazione eccessiva. Se l’ipotensione severa persiste, deve essere preso in considerazione l’uso di farmaci inotropi (ad es. dopamina o dobutamina).

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX05 Il trazodone è un antidepressivo sedativo con effetto ansiolitico. Chimicamente, è un derivato della triazolopiridina, non correlato ai noti antidepressivi triciclici, tetraciclici o ad altri gruppi antidepressivi. Ha un effetto trascurabile sul riassorbimento della noradrenalina. Sebbene il meccanismo d’azione del trazodone non sia stato ancora completamente chiarito, si ipotizza che l’attività antidepressiva sia riconducibile a un potenziamento noradrenergico attraverso meccanismi diversi dal blocco del riassorbimento. L’effetto antagonista centrale sui recettori della serotonina potrebbe spiegare le proprietà ansiolitiche della sostanza attiva. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbiment

Il trazodone è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e viene ampiamente metabolizzato. I percorsi metabolici di trazodone comprendono la N-ossidazione e l’idrossilazione. Il metabolita m-clorfenilpiperazina è attivo. I livelli plasmatici massimi si raggiungono dopo circa 1,5 ore (a digiuno) e 2,5 ore (dopo un pasto). Dopo somministrazione orale di 200 mg di trazodone, la concentrazione plasmatica di picco è di 2,5 μg/mL. La biodisponibilità del trazodone è di circa 65% e non viene influenzata dall’assunzione post-prandiale, anche se la concentrazione plasmatica di picco risulta inferiore rispetto all’assunzione a digiuno. Distribuzione Il trazodone si distribuisce in tutto l’organismo, con concentrazioni più elevate nel fegato, midollo osseo e cervello, soprattutto nell’ippocampo, nel talamo e nella ghiandola pituitaria. Il legame alle proteine plasmatiche è compreso tra 85-95%. Biotrasformazione Studi in vitro su microsomi epatici umani mostrano che il trazodone è principalmente metabolizzato dal citocromo P4503A4 (CYP3A4) con formazione del metabolita attivo m-clorfenilpiperazina. Alla concentrazione di picco, il trazodone non metabolizzato è presente in plasma in misura significativamente maggiore rispetto ai suoi metaboliti. Dopo la metabolizzazione, circa 70% del farmaco viene escreto con le urine e 30 % con le feci. L’escrezione è completata entro 72 ore dall’ingestione. Eliminazione Il trazodone è escreto quasi interamente nelle urine sotto forma di metaboliti, sia liberi che coniugati. L’eliminazione del trazodone è bifasica, con un’emivita terminale compresa tra 5 e 13 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo quattro giorni. Il trazodone è escreto anche nel latte materno. Popolazioni speciali Anziani In 10 soggetti di età compresa tra 65 e 74 anni, rispetto a 12 soggetti tra 23 e 30 anni, si è osservato un raddoppio dell’emivita terminale e concentrazioni plasmatiche di trazodone significativamente più elevate dopo una dose di 100 mg. Questo suggerisce una riduzione età-correlata del metabolismo epatico di trazodone. Compromissione epatica Il trazodone è soggetto ad un intenso metabolismo epatico. Bisogna quindi usare cautela quando trazodone è prescritto a pazienti con funzione epatica compromessa, soprattutto nei casi di compromissione grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Compromissione renale Poiché il trazodone è escreto nelle urine, si raccomanda cautela quando il trazodone viene prescritto a pazienti con compromissione renale severa (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.4). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati non clinici non mettono in rilievo rischi speciali per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta e potenziale cancerogeno. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti fino a dosi giornaliere di 300 mg/kg. Negli studi di sviluppo embrio-fetale, nei ratti e nei conigli, a dosi materno-tossiche pari o superiori a 150 mg/kg/die, sono stati osservati aumento della letalità embrionale e ritardo della crescita fetale (ridotta ossificazione).

In uno studio di sviluppo peri-/post-natale nei ratti, il peso alla nascita della prole è risultato ridotto con dosi di 300 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Amido di mais pregelatinizzato Silice colloidale anidra Magnesio stearato 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. 6.5. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister in PVC/PVdC/Alluminio. Confezioni da 20, 30, 50 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

052246016 - "50 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246028 - "50 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246030 - "50 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246042 - "50 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246055 - "100 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246067 - "100 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246079 - "100 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246081 - "100 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/A

052246093 - "150 Mg Compresse" 20 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246105 - "150 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246117 - "150 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al 052246129 - "150 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo