TREMFYA

1. Denominazione del medicinale

Tremfya 45 mg/0,45 mL soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna penna preriempita contiene 45 mg di guselkumab in 0,45 mL. 1 mL di soluzione contiene 100 mg di guselkumab. Ogni penna preriempita può rilasciare da 0,1 mL a 0,45 mL (corrispondenti a 10 - 45 mg di guselkumab) in incrementi di 0,05 mL. Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) interamente umano, costituito da una immunoglobulina lambda G1 (IgG1λ), prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 0,3 mg di polisorbato 80 (E433) in ciascuna penna preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) in penna preriempita (VarioJect) La soluzione è chiara, da incolore a giallo chiaro e può contenere alcune piccole particelle bianche o incolore, con pH target di 5,8 e osmolarità approssimativa di 367,5 mOsm/L.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Psoriasi a placche pediatrica Tremfya è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in bambini e adolescenti a partire da 6 anni di età che sono candidati ad una terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato esclusivamente sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi a placche. Posologia La penna preriempita da 45 mg/0,45 ml è per pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni con un peso corporeo inferiore a 40 kg. Ogni penna preriempita è monouso in un singolo paziente e deve essere smaltita immediatamente dopo l’uso. Psoriasi a placche pediatrica (da 6 a 17 anni) Bambini a partire da 6 anni di età con un peso corporeo inferiore a 40 kg La dose raccomandata è indicata di seguito nella Tabella 1, fino a un massimo di 45 mg d

3 somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane (q8w). Tabella:1 Dose raccomandata di guselkumab per iniezione sottocutanea in pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 40 kg Peso corporeo (kg) (al momento della somministrazione) Dose (mg) 12‐15 kg 20 16-19 kg 25 20-23 kg 30 24-26 kg 35 27-30 kg 40 31-39 kg 45 Bambini dai 6 anni di età con un peso corporeo di 40 kg o più Per i bambini con un peso corporeo di 40 kg o più, è disponibile una siringa preriempita da 100 mg. Per la posologia e il metodo di somministrazione, vedere la sezione 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Tremfya 100 mg siringa preriempita. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti pediatrici che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 24 settimane di trattamento. Dose dimenticata Se si salta una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo la schedula terapeutica programmata. Popolazioni speciali Compromissione epatica o renale Tremfya non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In genere non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di guselkumab, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tremfya nei pazienti di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. Se possibile, evitare le iniezioni nelle aree di cute che mostrano la psoriasi. Tremfya non è destinato all’autosomministrazione da parte di pazienti pediatrici. Dopo una adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, un caregiver (persona che assiste il paziente) può iniettare Tremfya se il medico lo ritiene opportuno. Comunque, il medico deve garantire un appropriato follow-up dei pazienti. I caregiver devono essere istruiti a iniettare la quantità prescritta di soluzione in base alle “Istruzioni per l’uso” fornite separatamente nella scatola. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es., tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Guselkumab può aumentare il rischio di infezione. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti trattati con guselkumab devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica in caso di segni o sintomi di infezione acuta o cronica clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa una infezione clinicamente importante o grave oppure non sta rispondendo alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per la presenza di un’infezione tubercolare (TB). I pazienti che ricevono guselkumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa l’anafilassi, sono state segnalate durante l’esperienza postmarketing (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni gravi di ipersensibilità si sono manifestate parecchi giorni dopo il trattamento con guselkumab, inclusi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di guselkumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti trattati con guselkumab ogni 4 settimane (q4w) rispetto ai pazienti trattati con guselkumab ogni 8 settimane (q8w) o placebo (vedere paragrafo 4.8). Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni previsto per l’età secondo le attuali linee guida sulle vaccinazioni. I vaccini vivi non devono essere utilizzati in concomitanza al trattamento con guselkumab. Non ci sono dati disponibili sulla risposta ai vaccini vivi o inattivi. Prima della vaccinazione con virus o batteri vivi, il trattamento deve essere stato interrotto da almeno 12 settimane dopo l'ultima dose e può essere ripreso non prima di 2 settimane dopo la vaccinazione. I medici prescrittori devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto del vaccino specifico per ulteriori informazioni e indicazioni sull'uso concomitante degli agenti immunosoppressori post-vaccinazione.

Eccipienti con effetti noti Contenuto di polisorbato 80 Questo medicinale contiene 0,3 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni penna preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con i substrati CYP450 In uno studio di Fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, le variazioni delle esposizioni sistemiche (Cmax e AUCinf) di midazolam, S-warfarin, omeprazolo, destrometorfano, e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni tra guselkumab e substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose in caso di cosomministrazione di guselkumab e i substrati di CYP450. Terapia immunosoppressiva concomitante o fototerapia Negli studi sulla psoriasi, la sicurezza e l’efficacia di guselkumab in combinazione con immunosoppressori, inclusi medicinali biologici o fototerapia, non sono state valutate.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento. Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull’uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tremfya durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita e che la loro concentrazione raggiunge livelli bassi subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Tremfya, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. Vedere paragrafo 5.3 per informazioni sull’escrezione di guselkumab nel latte degli animali (scimmie cynomolgus). Fertilità L’effetto di guselkumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tremfya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state le infezioni delle vie respiratorie (circa l’8% dei pazienti negli studi sulla colite ulcerosa, l’11% dei pazienti negli studi sulla malattia di Crohn, e il 15% dei pazienti negli studi clinici sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica). Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti trattati con Tremfya è simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn, così come le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2. Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni del tratto respiratorio Non comune Infezioni da Herpes Simplex Non comune Infezioni da tinea Non comune Gastroenterite Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità Raro Anafilassi Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni in sede di iniezione Esami diagnostici Comune Transaminasi aumentate Non comune Conta dei neutrofili diminuita Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (8,6% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q4w e 8,3% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q8w) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,6%). Nel corso di un anno, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (come descritto sopra) sono state segnalate nel 12,9% dei pazienti nel gruppo q4w e nell’11,7% dei pazienti nel gruppo q8w. In base alle analisi di laboratorio, nella maggioranza dei casi gli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) erano ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Aumenti delle transaminasi da > 3

7 ≤ 5 volte l’ULN e > 5 volte l’ULN si sono verificati con una frequenza ridotta e più spesso nel gruppo guselkumab q4w rispetto al gruppo guselkumab q8w (Tabella 3). Un simile andamento della frequenza per severità e gruppo di trattamento è stato osservato fino alla fine dello studio clinico di Fase III sull’artrite psoriasica della durata di 2 anni. Tabella 3. Frequenza di pazienti con innalzamento delle transaminasi post-basale in due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica Fino alla Settimana 24a Fino a 1 annob Placebo N=370c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c ALT Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% > 5 volte l’ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% AST Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% > 5 volte l’ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a periodo controllato con placebo b non sono inclusi i pazienti randomizzati a ricevere placebo al basale e passati a guselkumab c numero di pazienti con almeno una valutazione post-basale per il test di laboratorio specifico nel periodo di tempo Negli studi clinici sulla psoriasi, nel corso di un anno, la frequenza degli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) per la dose di guselkumab q8w è stata simile a quella osservata per la dose di guselkumab q8w negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di 5 anni l’incidenza dell’aumento delle transaminasi non è aumentata per anno di trattamento con guselkumab. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi è stata ≤ 3 volte l’ULN. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato alla sospensione del trattamento. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di induzione controllato con placebo (Settimana 0-12), le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi e aumento dei test di funzionalità epatica) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (1,7% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (0,6% dei pazienti). Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi, anomalie della funzione epatica e aumento dei test di funzionalità epatica) nel 3,4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 4,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto al 2,4% nel gruppo placebo. In base alle analisi di laboratorio negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, la frequenza degli aumenti di ALT o AST è stata inferiore a quella osservata negli studi clinici di fase III sull’artrite psoriasica. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo controllato con placebo (Settimana 12), sono stati segnalati aumenti di ALT (< 1% dei pazienti) e AST (< 1% dei pazienti) ≥ 3 volte l’ULN nei pazienti trattati con guselkumab. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono stati segnalati aumenti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN nel 2,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispett

8 all’1,9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all’interruzione del trattamento. Conta dei neutrofili diminuita In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (0,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0%). Nel corso di un anno, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti trattati con guselkumab. Nella maggioranza dei casi, la riduzione della conta ematica dei neutrofili è stata lieve, transitoria, non associata a infezioni e non ha portato alla sospensione del trattamento. Gastroenterite In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (1,1%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,7%). Alla Settimana 264, il 5,8% di tutti i pazienti trattati con guselkumab ha riportato gastroenterite. Le reazioni avverse di gastroenterite non sono state gravi e non hanno comportato l’interruzione di guselkumab fino alla Settimana 264. Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Reazioni in sede di iniezione In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi fino alla Settimana 48, lo 0,7% delle iniezioni di guselkumab e lo 0,3% di iniezioni di placebo sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Alla Settimana 264, lo 0,4% delle iniezioni di guselkumab sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata; nessuna di queste è stata grave e una ha portato alla sospensione di guselkumab. In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, fino alla Settimana 24 il numero di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo; 5 pazienti (1,3%) nel gruppo guselkumab q8w, 4 pazienti (1,1%) nel gruppo guselkumab q4w e 1 paziente (0,3%) nel gruppo placebo. Un paziente ha interrotto la terapia con guselkumab a causa di una reazione in sede di iniezione durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stata, rispettivamente, dell’1,6% e del 2,4% nei gruppi guselkumab q8w e q4w. Complessivamente, la percentuale di iniezioni associata a reazioni in sede di iniezione osservata negli studi clinici sull’artrite psoriasica per tutto il periodo controllato con placebo è risultata simile alle percentuali osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa fino alla Settimana 44, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7,9% (2,5% delle iniezioni) nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w (guselkumab 200 mg è stato somministrato come due iniezioni da 100 mg nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa) e nessuna reazione nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità e nessuna grave. Negli studi clinici di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn fino alla Settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 4,1% (0,8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell’1,4% (0,6% delle iniezioni) dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. Nel complesso, le reazioni in sede di iniezione sono state di lieve entità, nessuna grave. In uno studio clinico di Fase III sulla malattia di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7% (1,3%

9 delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione per via sottocutanea di 400 mg seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4,3% (0,7% delle iniezioni) di pazienti nel gruppo di induzione per via sottocutanea con 400 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità, nessuna grave. Immunogenicità L’immunogenicità di guselkumab è stata valutata mediante un dosaggio immunologico sensibile e farmaco-tollerante. Nelle analisi combinate degli studi di Fase II e di Fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, il 5% (n=145) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 52 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa l’8% (n=12) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,4% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Nelle analisi congiunte degli studi di Fase III in pazienti con psoriasi, circa il 15% dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco in un periodo massimo di 264 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 5% ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,76% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi anti-farmaco non erano associati a un’efficacia inferiore del farmaco o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nello studio pediatrico di fase III, il 18% (n=21) dei pazienti pediatrici affetti da psoriasi trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco fino alla settimana 44. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, nessuno aveva anticorpi classificati come neutralizzanti. Gli anticorpi anti-guselkumab non sono stati associati a cambiamenti nella farmacocinetica, nell’efficacia clinica o nello sviluppo di reazioni nel sito di iniezione. Tuttavia, il numero di pazienti positivi agli anticorpi anti-guselkumab è troppo basso per trarre conclusioni definitive sull’impatto sull’efficacia e sulla sicurezza di guselkumab. Nelle analisi combinate di Fase II e di Fase III in pazienti con colite ulcerosa, circa il 12% (n=58) dei pazienti trattati con guselkumab per un massimo di 56 settimane ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 16% (n=9) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale al 2% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi aggregate di Fase II e Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione endovenosa seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 5% (n = 30) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 7% (n = 2) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale al 0,3% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione sottocutanea seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n = 24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra questi pazienti, il 13% (n = 3) presentava anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% dei pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Popolazione pediatrica Psoriasi a placche La sicurezza di guselkumab è stata valutata in uno studio di Fase III controllato con placebo e con farmaco attivo in pazienti pediatrici con psoriasi a placche da moderata a grave. Questo studio clinico ha valutato la sicurezza fino a 52 settimane in 120 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il profilo di sicurezza dell’iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6

10 17 anni è risultato coerente con il profilo di sicurezza riportato negli studi sulla psoriasi a placche negli adulti (vedere paragrafo 4.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi per via endovenosa di guselkumab fino a 1 200 mg e dosi per via sottocutanea fino a 400 mg in un’unica seduta di somministrazione sono state somministrate in studi clinici senza tossicità doselimitante. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16. Meccanismo d’azione Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche e sull’artrite psoriasica attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23. È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64. Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione. Effetti farmacodinamici In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche.

In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24. Efficacia e sicurezza clinica Psoriasi a placche negli adulti L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo, condotti su pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, che erano candidati per la fototerapia o la terapia sistemica. VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Due studi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo e ad adalimumab in 1.829 pazienti adulti. I pazienti randomizzati a guselkumab (N = 825) hanno ricevuto 100 mg alle Settimane 0 e 4, e poi ogni 8 settimane (q8w), fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 20 (VOYAGE 2). I pazienti randomizzati ad adalimumab (N = 582) hanno ricevuto 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 1, seguiti da 40 mg ogni due settimane (q2s) fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 23 (VOYAGE 2). In entrambi gli studi, i pazienti randomizzati al placebo (N = 422) ricevevano guselkumab 100 mg alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Nello studio VOYAGE 1, tutti i pazienti, compresi quelli randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0, hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 52. Nello studio VOYAGE 2, i pazienti randomizzati a guselkumab alla Settimana 0, che risultavano responder al PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index) alla Settimana 28, sono stati nuovamente randomizzati per continuare il trattamento con guselkumab q8w (trattamento di mantenimento) o per ricevere il placebo (sospensione del trattamento). I pazienti che erano stati sospesi dal trattamento hanno reiniziato guselkumab (somministrato al momento del ritrattamento, 4 settimane dopo e successivamente q8w) quando hanno avuto una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI alla Settimana 28. I pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che erano PASI 90 non responder hanno ricevuto guselkumab alle Settimane 28, 32 e in seguito q8w. In VOYAGE 2, tutti i pazienti hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 76. Negli studi VOYAGE 1 e 2, le caratteristiche al basale della malattia sono state compatibili per tutte le popolazioni in studio, con, rispettivamente, un’area di superficie corporea (BSA) mediana del 22% e del 24%, un punteggio PASI mediano al basale di 19 per entrambi gli studi, un punteggio del dermatology quality of life index (DLQI) mediano al basale di 14 e 14,5, un punteggio dell’ investigator global assessment (IGA) grave al basale nel 25% e nel 23% dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica nel 19% e nel 18% dei pazienti. Di tutti i pazienti inclusi negli studi VOYAGE 1 e 2, rispettivamente, il 32% e il 29% erano naïve sia al trattamento con le terapie sistemiche tradizionali sia al trattamento con terapie biologiche, il 54% e il 57% avevano ricevuto una precedente fototerapia e il 62% e il 64% avevano effettuato una precedente terapia sistemica convenzionale. In entrambi gli studi, il 21% della popolazione aveva effettuato una precedente terapia biologica, di cui l’11% aveva ricevuto almeno un antiTNFα e circa il 10% aveva ricevuto un farmaco anti-IL-12/ IL-23. L’efficacia di guselkumab è stata valutata in relazione alla malattia cutanea complessiva, alla malattia regionale (cuoio capelluto e unghie delle mani e dei piedi), alla qualità della vita e agli esiti riferiti dal paziente. Gli endpoint co-primari negli studi VOYAGE 1 e 2 erano la percentuale di pazienti trattati con guselkumab che avevano ottenuto un punteggio IGA di 0 o minimo (IGA 0/1) e una risposta PASI 90 alla Settimana 16 rispetto al placebo (vedere Tabella 4). Malattia complessiva della pelle Il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi nei valori dell’attività della malattia, rispetto al placebo e ad adalimumab alla Settimana 16 e rispetto ad adalimumab nell

Settimane 24 e 48. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dello studio sono mostrati nella Tabella 4 riportata di seguito. Tabella 4. Riepilogo delle risposte cliniche negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Numero di pazienti (%) VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo (N = 174) guselkumab (N = 329) adalimumab (N = 334) Placebo (N = 248) guselkumab (N = 496) adalimumab (N = 248) Settimana 16 PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d Settimana 24 PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b Settimana 48 PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - a p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo. b p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab per i principali endpoint secondari. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per gli endpoint co-primari. d i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati effettuati. e p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab. Risposta nel corso del tempo Guselkumab ha dimostrato una rapida efficacia, con una percentuale di miglioramento nel PASI significativamente maggiore rispetto al placebo a partire dalla Settimana 2 (p < 0,001). La percentuale di pazienti che ottenevano una risposta PASI 90 era numericamente superiore per guselkumab rispetto ad adalimumab a partire dalla Settimana 8 con la differenza che ha raggiunto il massimo valore alla Settimana 20 (VOYAGE 1 e 2) mantenuto fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (vedere Figura 1).

Figura 1. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 in base alla visita (pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio VOYAGE 1 Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab, il tasso di risposta PASI 90 è stato mantenuto dalla Settimana 52 alla Settimana 252. Per i pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che sono passati a guselkumab alla Settimana 52, il tasso di risposta PASI 90 è aumentato dalla Settimana 52 fino alla Settimana 76 ed è stato poi mantenuto fino alla Settimana 252 (vedere Figura 2). Figura 2. Percentuale di pazienti che nello studio VOYAGE 1 hanno ottenuto una risposta PASI 90 per visita nella fase in aperto L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state dimostrate indipendentemente dall’età, dal sesso, dalla etnia, dal peso corporeo, dalla sede delle placche, dalla gravità del PASI al basale, dalla concomitante presenza di artrite psoriasica e dal precedente trattamento con una terapia biologica. Settimana Placebo (N = 174) Guselkumab (N = 329) Adalimumab (N = 334) Percentuale di soggetti (%) 1168_v2

Guselkumab si è dimostrato efficace sia in pazienti naïve ai trattamenti sistemici convenzionali e ai farmaci biologici, che in pazienti già esposti a farmaci biologici. Nello studio VOYAGE 2, alla Settimana 48, l’88,6% dei pazienti che stavano ricevendo il trattamento di mantenimento con guselkumab erano responder al PASI 90 rispetto al 36,8% dei pazienti che si erano ritirati dal trattamento alla Settimana 28 (p < 0,001). La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 4 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 15 settimane. Tra i pazienti che erano stati sospesi dal trattamento e successivamente hanno re-iniziato guselkumab, l'80% ha recuperato una risposta PASI 90 quando valutato 20 settimane dopo l'inizio del ritrattamento. Nello studio VOYAGE 2, tra i 112 pazienti randomizzati ad adalimumab che non avevano ottenuto una risposta PASI 90 alla Settimana 28, il 66% e il 76% hanno raggiunto una risposta PASI 90 rispettivamente dopo 20 e 44 settimane di trattamento con guselkumab. Inoltre, tra i 95 pazienti randomizzati a guselkumab che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla settimana 28, il 36% e il 41% hanno ottenuto una risposta PASI 90 rispettivamente con ulteriori 20 e 44 settimane di trattamento continuato con guselkumab. Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a guselkumab. Malattia regionale Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16 (p < 0,001, Tabella 5), sono stati osservati miglioramenti significativi nella psoriasi del cuoio capelluto, delle mani e dei piedi e delle unghie (misurati rispettivamente mediante lo Scalp-specific Investigator Global Assessment[Ss-IGA], il Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], il Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA], il Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) nei pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo Guselkumab ha dimostrato superiorità rispetto ad adalimumab nella psoriasi del cuoio capelluto e delle mani e dei piedi, sia alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) che alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, eccetto per la psoriasi delle mani e dei piedi alla Settimana 24 [VOYAGE 2] e alla Settimana 48 [VOYAGE 1], p < 0.05). Tabella 5. Riepilogo delle risposte della malattia regionale negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b , n (%) Settimana 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b , n (%) Settimana 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) Settimana 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Miglioramento percentuale, medio (SD) Settimana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a Include solo i pazienti con un punteggio di ss-IGA, f-PGA e hf-PGA ≥ 2 al basale o un punteggio NAPSI > 0 al basale b Include solo i pazienti che hanno raggiunto un miglioramento di ≥ 2 gradi di miglioramento dal basale in ss-IGA e/o hf-PGA. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per il principale endpoint secondario. d i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti. e p < 0,001 per il confronto tra guselkumab e placebo. Qualità della vita /Questionari dei pazienti Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16, sono stati ottenuti miglioramenti significativi della qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il Dermatology Life Quality Index (DLQI), dei sintomi legati alla psoriasi riferiti dal paziente (prurito, dolore, bruciore, dolore pungente e rigidità della pelle) e dei segni (secchezza cutanea, screpolature, desquamazione, sfaldamento, rossore e sanguinamento) misurati mediante lo Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD), nei pazienti trattat

15 con guselkumab rispetto a ai pazienti trattati con placebo (Tabella 6). I Segni di miglioramento riportati nei questionari dei pazienti sono stati mantenuti fino alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) e alla Settimana 48 (VOYAGE 1). Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che ricevevano il trattamento con guselkumab in continuo, questi miglioramenti sono stati mantenuti nella fase in aperto fino alla Settimana 252 (Tabella 7). Tabella 6. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente alla Settimana 16 negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab DLQI, pazienti con punteggio al basale 170 322 328 248 495 247 Variazione rispetto al basale, media (deviazione standard) Settimana 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)a -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD Punteggio dei sintomi, pazienti con punteggio al basale > 0 129 248 273 198 410 200 Punteggio sintomo = 0, n (%) Settimana 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD Punteggio segni, pazienti con punteggio al basale > 0 129 248 274 198 411 201 Punteggio segni = 0, n (%) Settimana 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b a p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo. b i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per i principali endpoint secondari. Tabella 7. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente nella fase in aperto nello studio VOYAGE 1 guselkumab adalimumab-guselkumab Settimana 76 Settimana 156 Settimana 252 Settimana 76 Settimana 156 Settimana 252 Punteggio DLQI > 1 al basale, n 445 420 374 264 255 235 Pazienti con DLQI 337 (75,7%) 308 (73,3%) 272 (72,7%) 198 (75,0%) 190 (74,5%) 174 (74,0%) PSSD Punteggio Sintomi, pazienti con punteggio basale > 0 347 327 297 227 218 200 Punteggio sintomi = 0, n (%) 136 (39,2%) 130 (39,8%) 126 (42,4%) 99 (43,6%) 96 (44,0%) 96 (48,0%) PSSD Punteggio segni, pazienti con punteggio basale 0 347 327 297 228 219 201 Punteggio segni = 0, n (%) 102 (29,4%) 94 (28,7%) 98 (33,0%) 71 (31,1%) 69 (31,5%) 76 (37,8%) Nello studio VOYAGE 2, i pazienti trattati con guselkumab avevano ottenuto un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo nella misurazione della qualità di vita correlata alla salute, dell’ansia, della depressione e delle limitazioni dell’attività lavorativa alla Settimana 16, misurati, rispettivamente, con il 36-item Short Form (SF-36), con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e con il (Work Limitations Questionnaire (WLQ). I miglioramenti mostrati nel questionario SF-36, nella scala HADS e nel questionario WLQ sono stati tutti mantenuti fino alla Settimana 48 e nella fase in aperto fino alla Settimana 252 nei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento alla Settimana 28. NAVIGATE Lo studio NAVIGATE ha esaminato l’efficacia di guselkumab nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato (cioè che, non hanno ottenuto una risposta di ‘remissione completa della malattia’ o d

16 ‘persistenza di malattia minima’ definita come IGA ≥ 2) a ustekinumab alla Settimana 16. Tutti i pazienti (N = 871) hanno ricevuto ustekinumab in aperto (45 mg ≤ 100 kg e 90 mg > 100 kg) alle Settimane 0 e 4. Alla Settimana 16, 268 pazienti con un punteggio IGA ≥ 2, sono stati randomizzati a continuare il trattamento con ustekinumab (N = 133) q12s, o ad iniziare il trattamento con guselkumab (N = 135) alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Le caratteristiche al basale per i pazienti randomizzati sono state simili a quelle osservate negli studi VOYAGE 1 e 2. Dopo la randomizzazione, l’endpoint primario era il numero di visite post-randomizzazione tra le Settimane 12 e 24 nelle quali i pazienti hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 e un miglioramento di grado ≥ 2. I pazienti sono stati esaminati con intervalli di quattro settimane, per un totale di quattro visite. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a ustekinumab al momento della randomizzazione, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell’efficacia nei pazienti che sono passati al trattamento con guselkumab rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ustekinumab. Tra le Settimane 12 e 24 dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con guselkumab hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 con miglioramento ≥ 2, due volte più frequente rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab (visite media 1,5 rispetto a 0,7, rispettivamente, p < 0,001). Inoltre, 12 settimane dopo la randomizzazione una percentuale più elevata di pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con ustekinumab ha ottenuto un punteggio IGA di 0/1, un miglioramento di grado ≥ 2 (31,1% vs 14,3%, rispettivamente; p = 0,001) e una risposta PASI 90 (48% vs 23%, rispettivamente, p < 0,001). Le differenze nei tassi di risposta tra i pazienti trattati con ustekinumab e guselkumab sono state rilevate già 4 settimane dopo la randomizzazione (11,1% e 9,0%, rispettivamente) e hanno raggiunto un massimo 24 settimane dopo la randomizzazione (vedere Figura 3). Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da ustekinumab a guselkumab. Figura 3. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA di remissione della malattia (0) o di persistenza della malattia minima (1) e un miglioramento di almeno a un grado 2 nell’IGA dalla Settimana 0 alla Settimana 24 in base alla visita dopo la randomizzazione nello studio NAVIGATE ECLIPSE L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state anche investigate in uno studio in doppio cieco di confronto con secukinumab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere guselkumab (N = 534; 100 mg alla Settimana 0, 4 e ogni 8 settimane da allora in poi), o secukinumab (N = 514; 300 mg alla Settimana dopo la randomizzazione Guselkumab (n = 135) Ustekinumab (n = 133) Percentuale di soggetti (%) 1169_v5

17 settimana 0, 1, 2, 3, 4 e ogni 4 settimane q4w da allora in poi). L'ultima dose è stata alla Settimana 44 per entrambi i gruppi di trattamento. Le caratteristiche della malattia al basale erano coerenti con una popolazione affetta da psoriasi a placche da moderata a severa con un BSA mediano del 20%, un punteggio PASI mediano di 18 e un punteggio IGA severo per il 24% dei pazienti. Guselkumab è risultato superiore a secukinumab come misurato dall'endpoint primario della risposta PASI 90 alla Settimana 48 (84,5% contro 70,0%, p < 0,001). I tassi comparativi di risposta PASI sono presentati nella Tabella 8. Tabella 8. Tassi di risposta PASI nello studio ECLIPSE Numero di pazienti (%) guselkumab (N = 534) secukinumab (N = 514) Endpoint Primario Risposta PASI 90 alla Settimana 48 451 (84,5%) a 360 (70,0%) Endpoints Secondari Maggiori Risposta PASI 75 sia alla Settimana 12 sia alla Settimana 48 452 (84,6%) b 412 (80,2%) Risposta PASI 75 alla Settimana 12 477 (89,3%) c 471 (91,6%) Risposta PASI 90 alla Settimana 12 369 (69,1%) c 391 (76,1%) Risposta PASI 100 alla Settimana 48 311 (58,2%) c 249 (48,4%) a p < 0,001 per superiorità b p < 0,001 per non-inferiorità, p = 0,062 per superiorità c test formale statistico non effettuato I tassi di risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 per guselkumab e secukinumab sono presentati nella Figura 4. Figura 4. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una Risposta PASI 90 per visita fino alla Settimana 48 (Pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio ECLIPSE.

Popolazione pediatrica Psoriasi pediatrica a placche La sicurezza e l’efficacia di guselkumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e comparatore biologico attivo (PROTOSTAR) condotto su 120 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica e non erano adeguatamente controllati mediante fototerapia e/o terapie topiche. PROTOSTAR è stato condotto in due parti. La Parte 1 consisteva in un periodo randomizzato di 16 settimane, controllato con placebo e comparatore attivo seguito da un periodo non controllato di sospensione e ripetizione del trattamento o inizio del trattamento con guselkumab fino alla Settimana 52. La Parte 2 consisteva in un braccio con guselkumab in aperto fino alla Settimana 52. I pazienti arruolati presentavano un punteggio IGA ≥3 su una scala a 5 punti di gravità complessiva della malattia, un punteggio PASI ≥12 e una BSA minima interessata ≥10% e almeno una delle seguenti manifestazioni: 1) lesioni molto spesse, 2) coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% o 5) IGA=4. Sono stati esclusi i soggetti con psoriasi guttata, eritrodermica o pustolosa. Nella Parte 1, 92 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati a ricevere settimanalmente un’iniezione sottocutanea di guselkumab (n=41) o placebo (n=25) alle Settimane 0, 4 e 12 o un comparatore biologico attivo (n=26). Nella Parte 2, 28 pazienti adolescenti aggiuntivi di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati arruolati per ricevere l’iniezione sottocutanea di guselkumab alle Settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane. Nel gruppo guselkumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore a 70 kg hanno ricevuto 1,3 mg/kg somministrati con la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL e i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 70 kg hanno ricevuto 100 mg somministrati con la siringa preriempita. Gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 e la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio IGA di 0 ("cute integra") o 1 ("cute quasi integra") alla Settimana 16. Gli endpoint secondari includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 90, un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o una risposta PASI 100 alla Settimana 16. Dei 92 pazienti nella parte controllata dello studio, le caratteristiche demografiche al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento. Complessivamente, oltre il 55% era di sesso maschile, l’85% era di etnia caucasica, il peso corporeo medio era di circa 57,3 kg e l’età media era di 12,9 anni, con il 33% dei pazienti di età inferiore a 12 anni. Le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento con una BSA mediana al basale del 20%, un punteggio PASI mediano al basale di circa 17 e un punteggio IGA al basale grave per il 20% (placebo) e il 24% (guselkumab) dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica per 3.3% dei pazienti. Malattia della cute generale Alla Settimana 16, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano gli esiti dell’attività della malattia. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint dello studio sono mostrati nella Tabella 9 riportata di seguito.

Tabella 9. Sintesi degli endpoint alla settimana 16 nello studio PROTOSTAR Placebo (N=25) Guselkumab (N=41) Valore p Punteggi IGA di cute integra (0) o cute quasi integra (1), n (%) 4 (16,0%) 27 (65,9%) < 0,001 Punteggi IGA di cute integra (0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 Responder al PASI 75, n (%) 5 (20,0%) 31 (75,6%) < 0,001 Responder al PASI 90, n (%) 4 (16,0%) 23 (56,1%) 0,003 Responder al PASI 100, n (%) 0 14 (34,1%) 0,002 Variazione rispetto al basale di CDLQI, media LS (IC al 95%)a -1.88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) < 0,001 CDLQI = Indice di qualità della vita dermatologica dei bambini a media LS = media dei minimi quadrati Oltre il periodo di 16 settimane controllato con placebo nella Parte 1 di PROTOSTAR, i pazienti trattati con guselkumab che hanno raggiunto PASI 90 alla Settimana 16 sono stati ritirati dal trattamento. La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 12 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 24 settimane. Dei pazienti trattati con guselkumab che non hanno ottenuto una risposta PASI 90 alla Settimana 16, il 72,2% dei pazienti che hanno ricevuto altre 32 settimane di trattamento continuato con guselkumab sono stati responder al PASI 75 alla Settimana 52 e il 61,1% ha ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 52. Nei pazienti randomizzati al placebo alla Settimana 0 che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla Settimana 16 e sono passati a ricevere guselkumab, il 95,0% e il 65,0% ha ottenuto una risposta, rispettivamente al PASI 75 e al PASI 90 alla Settimana 52.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Popolazione pediatrica Le concentrazioni sieriche minime di guselkumab allo stato stazionario sono state raggiunte entro la Settimana 20 in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave trattati con iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg (vedere paragrafo 4.2) e rientravano nell’intervallo di quelle osservate negli adulti. Il regime posologico raccomandato determina un’esposizione sierica a guselkumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche comparabile a quella negli adulti, su tutto l’intervallo di peso corporeo. Popolazione adulta Assorbimento In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in soggetti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani. Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL.

Distribuzione Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L. Biotrasformazione La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani variava da 0,288 a 0,479 L/giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei soggetti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Pazienti con compromissione renale o epatica Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione negli adulti, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; e la dose è aggiustata rispetto al peso corporeo fino ai 40 kg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo pre e post-natale, non rivelano rischi particolari per l’uomo Negli studi di tossicità a dosi ripetute su scimmie cynomolgus, guselkumab è stato ben tollerato mediante la somministrazione per via endovenosa e sottocutanea. Una dose sottocutanea settimanale di 50 mg/kg a scimmie ha provocato valori di esposizione (AUC) che erano almeno 23 volte le massime esposizioni cliniche a seguito di una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa. Inoltre, non sono stati osservati eventi avversi di immunotossicità o effetti farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare durante la conduzione degli studi di tossicità a dose ripetuta o in uno studio sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare mirata nelle scimmie cynomolgus.

Non sono state osservate variazioni preneoplastiche nelle valutazioni istopatologiche degli animali trattati fino a un massimo di 24 settimane o dopo il periodo di recupero di 12 settimane durante il quale il principio attivo è stato rilevabile nel siero. Nessuno studio è stato condotto con guselkumab sulla mutagenicità o sulla cancerogenicità. Guselkumab può non essere rilevato nel latte materno delle scimmie cynomolgus, misurato al giorno 28 dopo la nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

0,45 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita montata all’interno di una penna preriempita monouso con una protezione automatica per l’ago e uno stantuffo regolabile per la selezione della dose. Tremfya è disponibile in confezioni contenenti una penna preriempita.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver tolto la penna preriempita dal frigorifero, tenere la penna preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. La penna preriempita non deve essere agitata. Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della penna preriempita. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione della penna preriempita. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1234/012 1 penna preriempita

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Novembre 2017 Data dell’ultimo rinnovo: 15 luglio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

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1. Denominazione del medicinale

Tremfya 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna siringa preriempita contiene 100 mg di guselkumab in 1 mL di soluzione. Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) interamente umano, costituito da una immunoglobulina lambda G1 (IgG1λ), prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E433) in ciascuna siringa preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) La soluzione è chiara, da incolore a giallo chiaro e può contenere alcune piccole particelle bianche o incolore, con pH target di 5,8 e osmolarità approssimativa di 367,5 mOsm/L.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Psoriasi a placche negli adulti Tremfya è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti che sono candidati ad una terapia sistemica. Psoriasi a placche pediatrica Tremfya è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in bambini e adolescenti a partire da 6 anni di età che sono candidati ad una terapia sistemica. Artrite psoriasica Tremfya, da solo o in associazione a metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1). Colite ulcerosa Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico.

Malattia di Crohn Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato esclusivamente sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui esso è indicato. Posologia Psoriasi a placche negli adulti La dose raccomandata è di 100 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane (q8w). È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento. Psoriasi a placche pediatrica (da 6 a 17 anni) Bambini dai 6 anni di età con un peso corporeo pari o superiore a 40 kg La dose raccomandata è di 100 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane (q8w). Bambini a partire dai 6 anni di età con un peso corporeo inferiore a 40 kg Per i bambini con un peso corporeo inferiore a 40 kg è disponibile una penna preriempita da 45 mg/0,45 mL. Per la posologia e il metodo di somministrazione, vedere la sezione 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Tremfya 45 mg/0,45 ml penna preriempita. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti pediatrici che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 24 settimane di trattamento. Artrite psoriasica La dose raccomandata è di 100 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane. Per i pazienti ad alto rischio di danno articolare, secondo il giudizio clinico, si può prendere in considerazione la somministrazione di una dose di 100 mg ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 24 settimane di trattamento. Colite ulcerosa Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per il dosaggio da 200 mg, consultare l’RCP d

Tremfya soluzione iniettabile da 200 mg. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Malattia di Crohn Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per la dose di 200 mg, consultare l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Dose dimenticata Se si salta una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo la schedula terapeutica programmata. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Ci sono informazioni limitate nei pazienti di età ≥ 65 anni e informazioni molto limitate nei pazienti di età ≥ 75 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica o renale Tremfya non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In genere non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di guselkumab, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tremfya nei pazienti di età inferiore a 18 anni affetti da colite ulcerosa, malattia di Crohn e artrite psoriasica e nei pazienti di età inferiore a 6 anni affetti da psoriasi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. Le sedi di iniezione includono l’addome, la coscia e la parte posteriore del braccio. Tremfya non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è dolente, livida, arrossata, indurita, spessa o screpolata. Se possibile, evitare le iniezioni nelle aree di cute che mostrano la psoriasi. Dopo una adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti adulti o i caregiver (persona che assiste il paziente) possono iniettare Tremfya se il medico lo ritiene opportuno. Comunque, il medico deve garantire un appropriato follow-up dei pazienti. I pazienti adulti o i caregiver devono essere istruiti a iniettare la quantità intera di soluzione in base alle “Istruzioni per l’uso” fornite separatamente nella scatola. Tremfya non è destinato all’autosomministrazione da parte di pazienti pediatrici. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es., tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Guselkumab può aumentare il rischio di infezione. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti trattati con guselkumab devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica in caso di segni o sintomi di infezione acuta o cronica clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa una infezione clinicamente importante o grave oppure non sta rispondendo alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono guselkumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico. Ipersensibilità Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l’anafilassi, nelle osservazioni postmarketing (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni gravi di ipersensibilità si sono manifestate parecchi giorni dopo il trattamento con guselkumab, inclusi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di guselkumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti trattati con guselkumab ogni 4 settimane (q4w) rispetto ai pazienti trattati con guselkumab ogni 8 settimane (q8w) o placebo (vedere paragrafo 4.8). Quando si prescrive guselkumab q4w nell’artrite psoriasica, si raccomanda di valutare gli enzimi epatici al basale e successivamente in base alla gestione di routine del paziente. Se si osserva un aumento dei valori di alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] e si sospetta una lesione epatica indotta dal farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino all’esclusione di questa diagnosi. Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. I vaccini vivi non devono essere utilizzati in concomitanza al trattamento con guselkumab. Non ci sono dati disponibili sulla risposta ai vaccini vivi o inattivi. Prima della vaccinazione con virus o batteri vivi, il trattamento deve essere stato interrotto da almeno 12 settimane dopo l'ultima dose e può essere ripreso almeno 2 settimane dopo la vaccinazione. I prescrittori devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto del vaccino specifico per ulteriori informazioni e indicazioni sull'uso concomitante degli agenti immunosoppressori postvaccinazione. Eccipienti con effetti noti Contenuto di polisorbato 80 Questo medicinale contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni siringa preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con i substrati CYP450 In uno studio di Fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, le variazioni delle esposizioni sistemiche (Cmax e AUCinf) di midazolam, S-warfarin, omeprazolo, destrometorfano, e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni tra guselkumab e substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose in caso di cosomministrazione di guselkumab e i substrati di CYP450. Terapia immunosoppressiva concomitante o fototerapia Negli studi sulla psoriasi, la sicurezza e l’efficacia di guselkumab in combinazione con immunosoppressori, inclusi medicinali biologici o fototerapia, non sono state valutate. Negli studi sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab. Negli studi sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn, l’uso concomitante di immunomodulatori (per es., azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP]) o corticosteroidi non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento.

Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull’uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tremfya durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le immunoglobuline sono escrete nel latte materno durante i primi giorni a ridosso della nascita e che la loro concentrazione raggiunge livelli bassi subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Tremfya, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. Vedere paragrafo 5.3 per informazioni su sull’escrezione di guselkumab nel latte degli animali (scimmie cynomolgus). Fertilità L’effetto di guselkumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tremfya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state le infezioni delle vie respiratorie (circa l’8% dei pazienti negli studi sulla colite ulcerosa, l’11% dei pazienti negli studi sulla malattia di Crohn, e il 15% dei pazienti negli studi clinici sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica). Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti trattati con Tremfya è simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn, così come le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni del tratto respiratorio Non comune Infezioni da Herpes Simplex Non comune Infezioni da tinea Non comune Gastroenterite Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità Raro Anafilassi Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Comune Eruzione cutane

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni in sede di iniezione Esami diagnostici Comune Transaminasi aumentate Non comune Conta dei neutrofili diminuita Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (8,6% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q4w e 8,3% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q8w) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,6%). Nel corso di un anno, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (come descritto sopra) sono state segnalate nel 12,9% dei pazienti nel gruppo q4w e nell’11,7% dei pazienti nel gruppo q8w. In base alle analisi di laboratorio, nella maggioranza dei casi gli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) erano ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Aumenti delle transaminasi da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN e > 5 volte l’ULN si sono verificati con una frequenza ridotta e più spesso nel gruppo guselkumab q4w rispetto al gruppo guselkumab q8w (Tabella 2). Un simile andamento della frequenza per severità e gruppo di trattamento è stato osservato fino alla fine dello studio clinico di Fase III sull’artrite psoriasica della durata di 2 anni. Tabella 2. Frequenza di pazienti con innalzamento delle transaminasi post-basale in due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica Fino alla Settimana 24a Fino a 1 annob Placebo N=370c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c ALT Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% > 5 volte l’ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% AST Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% > 5 volte l’ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a periodo controllato con placebo b non sono inclusi i pazienti randomizzati a ricevere placebo al basale e passati a guselkumab c numero di pazienti con almeno una valutazione post-basale per il test di laboratorio specifico nel periodo di tempo Negli studi clinici sulla psoriasi, nel corso di un anno, la frequenza degli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) per la dose di guselkumab q8w è stata simile a quella osservata per la dose di guselkumab q8w negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di 5 anni l’incidenza dell’aumento delle transaminasi non è aumentata per anno di trattamento con guselkumab. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi è stata ≤ 3 volte l’ULN.

Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato alla sospensione del trattamento. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di induzione controllato con placebo (Settimana 0-12), le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi e aumento dei test di funzionalità epatica) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (1,7% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (0,6% dei pazienti). Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi, anomalie della funzione epatica e aumento dei test di funzionalità epatica) nel 3,4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 4,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto al 2,4% nel gruppo placebo. In base alle analisi di laboratorio negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, la frequenza degli aumenti di ALT o AST è stata inferiore a quella osservata negli studi clinici di fase III sull’artrite psoriasica. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo controllato con placebo (Settimana 12), sono stati segnalati aumenti di ALT (< 1% dei pazienti) e AST (< 1% dei pazienti) ≥ 3 volte l’ULN nei pazienti trattati con guselkumab. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono stati segnalati aumenti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN nel 2,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto all’1,9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all’interruzione del trattamento. Conta dei neutrofili diminuita In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (0,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0%). Nel corso di un anno, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti trattati con guselkumab. Nella maggioranza dei casi, la riduzione della conta ematica dei neutrofili è stata lieve, transitoria, non associata a infezioni e non ha portato alla sospensione del trattamento. Gastroenterite In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (1,1%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,7%). Alla Settimana 264, il 5,8% di tutti i pazienti trattati con guselkumab ha riportato gastroenterite. Le reazioni avverse di gastroenterite non sono state gravi e non hanno comportato l’interruzione di guselkumab fino alla Settimana 264. Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Reazioni in sede di iniezione In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi fino alla Settimana 48, lo 0,7% delle iniezioni di guselkumab e lo 0,3% di iniezioni di placebo sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Alla Settimana 264, lo 0,4% delle iniezioni di guselkumab sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata; nessuna di queste è stata grave e una ha portato alla sospensione di guselkumab. In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, fino alla Settimana 24 il numero di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo; 5 pazienti (1,3%) nel gruppo guselkumab q8w, 4 pazienti (1,1%) nel gruppo guselkumab q4w e 1 paziente (0,3%) nel grupp

31 placebo. Un paziente ha interrotto la terapia con guselkumab a causa di una reazione in sede di iniezione durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stata, rispettivamente, dell’1,6% e del 2,4% nei gruppi guselkumab q8w e q4w. Complessivamente, la percentuale di iniezioni associata a reazioni in sede di iniezione osservata negli studi clinici sull’artrite psoriasica per tutto il periodo controllato con placebo è risultata simile alle percentuali osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa fino alla Settimana 44, la percentuale di pazienti che ha riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7,9% (2,5% delle iniezioni) nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w (guselkumab 200 mg è stato somministrato come due iniezioni da 100 mg nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa) e nessuna reazione nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità e nessuna grave. Negli studi clinici di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn fino alla Settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 4,1% (0,8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell’1,4% (0,6% delle iniezioni) dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. Nel complesso, le reazioni in sede di iniezione sono state di lieve entità, nessuna grave. In uno studio clinico di Fase III sulla malattia di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che ha segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7% (1,3% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione per via sottocutanea di 400 mg seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4,3% (0,7% delle iniezioni) di pazienti nel gruppo di induzione per via sottocutanea con 400 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità, nessuna grave. Immunogenicità L’immunogenicità di guselkumab è stata valutata mediante un dosaggio immunologico sensibile e farmaco-tollerante. Nelle analisi combinate degli studi di Fase II e di Fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, il 5% (n=145) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 52 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa l’8% (n=12) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,4% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Nelle analisi congiunte degli studi di Fase III in pazienti con psoriasi, circa il 15% dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco in un periodo massimo di 264 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 5% ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,76% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi anti-farmaco non erano associati a un’efficacia inferiore del farmaco o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nello studio pediatrico di Fase III, il 18% (n=21) dei pazienti pediatrici affetti da psoriasi trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco fino alla Settimana 44. Dei pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, nessuno aveva anticorpi classificati come neutralizzanti. Gli anticorpi anti-guselkumab non erano associati a variazioni nella farmacocinetica, nell’efficacia clinica o nello sviluppo di reazioni nel sito di iniezione. Tuttavia, il numero di pazienti positivi agli anticorpi anti-guselkumab è troppo basso per trarre conclusioni definitive sull’impatto sull’efficacia e sulla sicurezza di guselkumab. Nelle analisi combinate di Fase II e di Fase III in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione endovenosa seguita da un mantenimento per via sottocutanea, circa il 12% (n=58) dei pazienti trattati con guselkumab per un massimo di 56 settimane ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazient

32 che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 16% (n=9) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale al 2% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla Settimana 24 in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione sottocutanea seguita da un mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n=24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi antifarmaco, il 13% (n=3) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi aggregate di Fase II e Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione endovenosa seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 5% (n = 30) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 7% (n = 2) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale al 0,3% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione sottocutanea seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n = 24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra questi pazienti, il 13% (n = 3) presentava anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% dei pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Popolazione pediatrica Psoriasi a placche La sicurezza di guselkumab è stata valutata in uno studio di Fase III controllato con placebo e con farmaco attivo in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche da moderata a grave. Questo studio clinico ha valutato la sicurezza per un massimo di 52 settimane in 120 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il profilo di sicurezza dell'iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni è risultato coerente con il profilo di sicurezza riportato negli studi sulla psoriasi a placche negli adulti (vedere paragrafo 4.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi per via endovenosa di guselkumab fino a 1 200 mg e dosi per via sottocutanea fino a 400 mg in un’unica seduta di somministrazione sono state somministrate in studi clinici senza tossicità doselimitante. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16.

Meccanismo d’azione Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei pazienti affetti da colite ulcerosa o dalla malattia di Crohn, i livelli di IL-23 sono elevati nel tessuto del colon. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23. È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi, nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64. Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione. Effetti farmacodinamici In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche. In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24. Nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, il trattamento con guselkumab ha determinato una diminuzione dei marcatori infiammatori, inclusi la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale fino alla Settimana 12 di induzione. Queste riduzioni sono state mantenute per un anno durante il trattamento di mantenimento. I livelli proteici sierici di IL-17A, IL-22 e IFNγ hanno mostrato una riduzione già alla settimana 4, che è proseguita fino alla Settimana 12 dell’induzione. Inoltre, guselkumab ha diminuito, nella biopsia della mucosa del colon, i livelli di RNA relativi a IL-17A, IL22 e IFNγ alla Settimana 12. Efficacia e sicurezza clinica Psoriasi a placche negli adulti L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo, condotti su pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, che erano candidati per la fototerapia o la terapia sistemica.

VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Due studi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo e ad adalimumab in 1.829 pazienti adulti. I pazienti randomizzati a guselkumab (N = 825) hanno ricevuto 100 mg alle Settimane 0 e 4, e poi ogni 8 settimane (q8w), fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 20 (VOYAGE 2). I pazienti randomizzati ad adalimumab (N = 582) hanno ricevuto 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 1, seguiti da 40 mg ogni due settimane (q2s) fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 23 (VOYAGE 2). In entrambi gli studi, i pazienti randomizzati al placebo (N = 422) ricevevano guselkumab 100 mg alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Nello studio VOYAGE 1, tutti i pazienti, compresi quelli randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0, hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 52. Nello studio VOYAGE 2, i pazienti randomizzati a guselkumab alla Settimana 0, che risultavano responder al PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index) alla Settimana 28, sono stati nuovamente randomizzati per continuare il trattamento con guselkumab q8w (trattamento di mantenimento) o per ricevere il placebo (sospensione del trattamento). I pazienti che erano stati sospesi dal trattamento hanno reiniziato guselkumab (somministrato al momento del ritrattamento, 4 settimane dopo e successivamente q8w) quando hanno avuto una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI alla Settimana 28. I pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che erano PASI 90 non responder hanno ricevuto guselkumab alle Settimane 28, 32 e in seguito q8w. In VOYAGE 2, tutti i pazienti hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 76. Negli studi VOYAGE 1 e 2, le caratteristiche al basale della malattia sono state compatibili per tutte le popolazioni in studio, con, rispettivamente, un’area di superficie corporea (BSA) mediana del 22% e del 24%, un punteggio PASI mediano al basale di 19 per entrambi gli studi, un punteggio del dermatology quality of life index (DLQI) mediano al basale di 14 e 14,5, un punteggio dell’ investigator global assessment (IGA) grave al basale nel 25% e nel 23% dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica nel 19% e nel 18% dei pazienti. Di tutti i pazienti inclusi negli studi VOYAGE 1 e 2, rispettivamente, il 32% e il 29% erano naïve sia al trattamento con le terapie sistemiche tradizionali sia al trattamento con terapie biologiche, il 54% e il 57% avevano ricevuto una precedente fototerapia e il 62% e il 64% avevano effettuato una precedente terapia sistemica convenzionale. In entrambi gli studi, il 21% della popolazione aveva effettuato una precedente terapia biologica, di cui l’11% aveva ricevuto almeno un antiTNFα e circa il 10% aveva ricevuto un farmaco anti-IL-12/ IL-23. L’efficacia di guselkumab è stata valutata in relazione alla malattia cutanea complessiva, alla malattia regionale (cuoio capelluto e unghie delle mani e dei piedi), alla qualità della vita e agli esiti riferiti dal paziente. Gli endpoint co-primari negli studi VOYAGE 1 e 2 erano la percentuale di pazienti trattati con guselkumab che avevano ottenuto un punteggio IGA di 0 o minimo (IGA 0/1) e una risposta PASI 90 alla Settimana 16 rispetto al placebo (vedere Tabella 3). Malattia complessiva della pelle Il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi nei valori dell’attività della malattia, rispetto al placebo e ad adalimumab alla Settimana 16 e rispetto ad adalimumab nelle Settimane 24 e 48. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dello studio sono mostrati nella Tabella 3 riportata di seguito. Tabella 3. Riepilogo delle risposte cliniche negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Numero di pazienti (%) VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo (N = 174) guselkumab (N = 329) adalimumab (N = 334) Placebo (N = 248) guselkumab (N = 496) adalimumab (N = 248) Settimana 16 PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)

Settimana 24 PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b Settimana 48 PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - a p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo. b p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab per i principali endpoint secondari. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per gli endpoint co-primari. d i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati effettuati. e p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab. Risposta nel corso del tempo Guselkumab ha dimostrato una rapida efficacia, con una percentuale di miglioramento nel PASI significativamente maggiore rispetto al placebo a partire dalla Settimana 2 (p < 0,001). La percentuale di pazienti che ottenevano una risposta PASI 90 era numericamente superiore per guselkumab rispetto ad adalimumab a partire dalla Settimana 8 con la differenza che ha raggiunto il massimo valore alla Settimana 20 (VOYAGE 1 e 2) mantenuto fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (vedere Figura 1). Figura 1. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 in base alla visita (pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio VOYAGE 1 Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab, il tasso di risposta PASI 90 è stato mantenuto dalla Settimana 52 alla Settimana 252. Per i pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che sono passati a guselkumab alla Settimana 52, il tasso di risposta PASI 90 è aumentato dalla Settimana 52 fino alla Settimana 76 ed è stato poi mantenuto fino alla Settimana 252 (vedere Figura 2). Settimana Placebo (N = 174) Guselkumab (N = 329) Adalimumab (N = 334) Percentuale di soggetti (%) 1168_v2

Figura 2. Percentuale di pazienti che nello studio VOYAGE 1 hanno ottenuto una risposta PASI 90 per visita nella fase in aperto L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state dimostrate indipendentemente dall’età, dal sesso, dalla etnia, dal peso corporeo, dalla sede delle placche, dalla gravità del PASI al basale, dalla concomitante presenza di artrite psoriasica e dal precedente trattamento con una terapia biologica. Guselkumab si è dimostrato efficace sia in pazienti naïve ai trattamenti sistemici convenzionali e ai farmaci biologici, che in pazienti già esposti a farmaci biologici. Nello studio VOYAGE 2, alla Settimana 48, l’88,6% dei pazienti che stavano ricevendo il trattamento di mantenimento con guselkumab erano responder al PASI 90 rispetto al 36,8% dei pazienti che si erano ritirati dal trattamento alla Settimana 28 (p < 0,001). La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 4 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 15 settimane. Tra i pazienti che erano stati sospesi dal trattamento e successivamente hanno re-iniziato guselkumab, l'80% ha recuperato una risposta PASI 90 quando valutato 20 settimane dopo l'inizio del ritrattamento. Nello studio VOYAGE 2, tra i 112 pazienti randomizzati ad adalimumab che non avevano ottenuto una risposta PASI 90 alla Settimana 28, il 66% e il 76% hanno raggiunto una risposta PASI 90 rispettivamente dopo 20 e 44 settimane di trattamento con guselkumab. Inoltre, tra i 95 pazienti randomizzati a guselkumab che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla settimana 28, il 36% e il 41% hanno ottenuto una risposta PASI 90 rispettivamente con ulteriori 20 e 44 settimane di trattamento continuato con guselkumab. Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a guselkumab. Malattia regionale Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16 (p < 0,001, Tabella 4), sono stati osservati miglioramenti significativi nella psoriasi del cuoio capelluto, delle mani e dei piedi e delle unghie (misurati rispettivamente mediante lo Scalp-specific Investigator Global Assessment[Ss-IGA], il Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], il Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA], il Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) nei pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo Guselkumab ha dimostrato superiorità rispetto ad adalimumab nella psoriasi del cuoio capelluto e delle mani e dei piedi, sia alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) che alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, eccetto per la psoriasi delle mani e dei piedi alla Settimana 24 [VOYAGE 2] e alla Settimana 48 [VOYAGE 1], p < 0.05).

Tabella 4. Riepilogo delle risposte della malattia regionale negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b , n (%) Settimana 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b , n (%) Settimana 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) Settimana 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Miglioramento percentuale, medio (SD) Settimana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a Include solo i pazienti con un punteggio di ss-IGA, f-PGA e hf-PGA ≥ 2 al basale o un punteggio NAPSI > 0 al basale b Include solo i pazienti che hanno raggiunto un miglioramento di ≥ 2 gradi di miglioramento dal basale in ss-IGA e/o hf-PGA. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per il principale endpoint secondario. d i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti. e p < 0,001 per il confronto tra guselkumab e placebo. Qualità della vita /Questionari dei pazienti Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16, sono stati ottenuti miglioramenti significativi della qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il Dermatology Life Quality Index (DLQI), dei sintomi legati alla psoriasi riferiti dal paziente (prurito, dolore, bruciore, dolore pungente e rigidità della pelle) e dei segni (secchezza cutanea, screpolature, desquamazione, sfaldamento, rossore e sanguinamento) misurati mediante lo Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD), nei pazienti trattati con guselkumab rispetto a ai pazienti trattati con placebo (Tabella 5). I Segni di miglioramento riportati nei questionari dei pazienti sono stati mantenuti fino alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) e alla Settimana 48 (VOYAGE 1). Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che ricevevano il trattamento con guselkumab in continuo, questi miglioramenti sono stati mantenuti nella fase in aperto fino alla Settimana 252 (Tabella 6). Tabella 5. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente alla Settimana 16 negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab DLQI, pazienti con punteggio al basale 170 322 328 248 495 247 Variazione rispetto al basale, media (deviazione standard) Settimana 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)a -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD Punteggio dei sintomi, pazienti con punteggio al basale > 0 129 248 273 198 410 200 Punteggio sintomo = 0, n (%) Settimana 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD Punteggio segni, pazienti con punteggio al basale > 0 129 248 274 198 411 201 Punteggio segni = 0, n (%) Settimana 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b a p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo. b i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per i principali endpoint secondari.

Tabella 6. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente nella fase in aperto nello studio VOYAGE 1 guselkumab adalimumab-guselkumab Settimana 76 Settimana 156 Settimana 252 Settimana 76 Settimana 156 Settimana 252 Punteggio DLQI > 1 al basale, n 445 420 374 264 255 235 Pazienti con DLQI 337 (75,7%) 308 (73,3%) 272 (72,7%) 198 (75,0%) 190 (74,5%) 174 (74,0%) PSSD Punteggio Sintomi, pazienti con punteggio basale > 0 347 327 297 227 218 200 Punteggio sintomi = 0, n (%) 136 (39,2%) 130 (39,8%) 126 (42,4%) 99 (43,6%) 96 (44,0%) 96 (48,0%) PSSD Punteggio segni, pazienti con punteggio basale 0 347 327 297 228 219 201 Punteggio segni = 0, n (%) 102 (29,4%) 94 (28,7%) 98 (33,0%) 71 (31,1%) 69 (31,5%) 76 (37,8%) Nello studio VOYAGE 2, i pazienti trattati con guselkumab avevano ottenuto un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo nella misurazione della qualità di vita correlata alla salute, dell’ansia, della depressione e delle limitazioni dell’attività lavorativa alla Settimana 16, misurati, rispettivamente, con il 36-item Short Form (SF-36), con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e con il (Work Limitations Questionnaire (WLQ). I miglioramenti mostrati nel questionario SF-36, nella scala HADS e nel questionario WLQ sono stati tutti mantenuti fino alla Settimana 48 e nella fase in aperto fino alla Settimana 252 nei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento alla Settimana 28. NAVIGATE Lo studio NAVIGATE ha esaminato l’efficacia di guselkumab nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato (cioè che, non hanno ottenuto una risposta di ‘remissione completa della malattia’ o di ‘persistenza di malattia minima’ definita come IGA ≥ 2) a ustekinumab alla Settimana 16. Tutti i pazienti (N = 871) hanno ricevuto ustekinumab in aperto (45 mg ≤ 100 kg e 90 mg > 100 kg) alle Settimane 0 e 4. Alla Settimana 16, 268 pazienti con un punteggio IGA ≥ 2, sono stati randomizzati a continuare il trattamento con ustekinumab (N = 133) q12s, o ad iniziare il trattamento con guselkumab (N = 135) alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Le caratteristiche al basale per i pazienti randomizzati sono state simili a quelle osservate negli studi VOYAGE 1 e 2. Dopo la randomizzazione, l’endpoint primario era il numero di visite post-randomizzazione tra le Settimane 12 e 24 nelle quali i pazienti hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 e un miglioramento di grado ≥ 2. I pazienti sono stati esaminati con intervalli di quattro settimane, per un totale di quattro visite. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a ustekinumab al momento della randomizzazione, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell’efficacia nei pazienti che sono passati al trattamento con guselkumab rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ustekinumab. Tra le Settimane 12 e 24 dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con guselkumab hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 con miglioramento ≥ 2, due volte più frequente rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab (visite media 1,5 rispetto a 0,7, rispettivamente, p < 0,001). Inoltre, 12 settimane dopo la randomizzazione una percentuale più elevata di pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con ustekinumab ha ottenuto un punteggio IGA di 0/1, un miglioramento di grado ≥ 2 (31,1% vs 14,3%, rispettivamente; p = 0,001) e una risposta PASI 90 (48% vs 23%, rispettivamente, p < 0,001). Le differenze nei tassi di risposta tra i pazienti trattati con ustekinumab e guselkumab sono state rilevate già 4 settimane dopo la randomizzazione (11,1% e 9,0%, rispettivamente) e hanno raggiunto un massimo 24 settimane dopo la randomizzazione (vedere Figura 3). Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da ustekinumab a guselkumab.

Figura 3. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA di remissione della malattia (0) o di persistenza della malattia minima (1) e un miglioramento di almeno a un grado 2 nell’IGA dalla Settimana 0 alla Settimana 24 in base alla visita dopo la randomizzazione nello studio NAVIGATE ECLIPSE L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state anche investigate in uno studio in doppio cieco di confronto con secukinumab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere guselkumab (N = 534; 100 mg alla Settimana 0, 4 e ogni 8 settimane da allora in poi), o secukinumab (N = 514; 300 mg alla settimana 0, 1, 2, 3, 4 e ogni 4 settimane q4w da allora in poi). L'ultima dose è stata alla Settimana 44 per entrambi i gruppi di trattamento. Le caratteristiche della malattia al basale erano coerenti con una popolazione affetta da psoriasi a placche da moderata a severa con un BSA mediano del 20%, un punteggio PASI mediano di 18 e un punteggio IGA severo per il 24% dei pazienti. Guselkumab è risultato superiore a secukinumab come misurato dall'endpoint primario della risposta PASI 90 alla Settimana 48 (84,5% contro 70,0%, p < 0,001). I tassi comparativi di risposta PASI sono presentati nella Tabella 7. Tabella 7. Tassi di risposta PASI nello studio ECLIPSE Numero di pazienti (%) guselkumab (N = 534) secukinumab (N = 514) Endpoint Primario Risposta PASI 90 alla Settimana 48 451 (84,5%) a 360 (70,0%) Endpoints Secondari Maggiori Risposta PASI 75 sia alla Settimana 12 sia alla Settimana 48 452 (84,6%) b 412 (80,2%) Risposta PASI 75 alla Settimana 12 477 (89,3%) c 471 (91,6%) Risposta PASI 90 alla Settimana 12 369 (69,1%) c 391 (76,1%) Risposta PASI 100 alla Settimana 48 311 (58,2%) c 249 (48,4%) a p < 0,001 per superiorità b p < 0,001 per non-inferiorità, p = 0,062 per superiorità c test formale statistico non effettuato Settimana dopo la randomizzazione Guselkumab (n = 135) Ustekinumab (n = 133) Percentuale di soggetti (%) 1169_v5

I tassi di risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 per guselkumab e secukinumab sono presentati nella Figura 4. Figura 4. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una Risposta PASI 90 per visita fino alla Settimana 48 (Pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio ECLIPSE. Artrite psoriasica (PsA) Guselkumab ha dimostrato di migliorare segni e sintomi, funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute e di ridurre il tasso di progressione del danno articolare periferico nei pazienti adulti con PsA attiva. DISCOVER 1 e DISCOVER 2 L’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo sono state valutate in due studi randomizzati di Fase III, in doppio cieco e controllati con placebo (DISCOVER 1 e DISCOVER 2) in pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti e un livello di proteina C reattiva (CRP) ≥ 0,3 mg/dL in DISCOVER 1, e ≥ 5 articolazioni tumefatte e ≥ 5 articolazioni dolenti e un livello di CRP ≥ 0,6 mg/dL in DISCOVER 2), malgrado una terapia convenzionale con DMARD sintetici(csDMARD), apremilast o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La diagnosi di PsA nei pazienti di questi studi si basava sui Criteri di classificazione dell’artrite psoriasica (Classification criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR]) e la durata mediana della malattia era di 4 anni. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con diversi sottotipi di PsA, come artrite poliarticolare con assenza di noduli reumatoidi (40%), spondilite con artrite periferica (30%), artrite periferica asimmetrica (23%), coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali (7%) e artrite mutilante (1%). Al basale più del 65% e del 42% dei pazienti presentava rispettivamente entesite e dattilite, e oltre il 75% dei pazienti era affetto da psoriasi cutanea con interessamento della BSA ≥ 3%. Gli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 hanno valutato rispettivamente 381 e 739 pazienti, sottoposti a terapia con guselkumab 100 mg somministrato alla Settimana 0 e alla Settimana 4, seguita da guselkumab 100 mg ogni 8 settimane (q8w) o guselkumab 100 mg q4w o placebo. Alla Settimana 24, i pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi sono passati a ricevere guselkumab 100 mg q4w. Circa il 58% dei pazienti in entrambi gli studi ha proseguito la terapia con dosi stabili di MTX (≤ 25 mg/settimana).

In entrambi gli studi oltre il 90% dei pazienti aveva già fatto uso di csDMARD. In DISCOVER 1, il 31% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con anti-TNFα. In DISCOVER 2, tutti i pazienti erano naïve alla terapia biologica. Segni e sintomi Alla Settimana 24, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano l’attività della malattia. L’endpoint primario per entrambi gli studi era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta del 20% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR 20) alla Settimana 24. I risultati più importanti di efficacia sono mostrati nella Tabella 8. Tabella 8. Risposte cliniche negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 DISCOVER 1 DISCOVER 2 Placebo (N=126) guselkumab 100 mg q8w (N=127) guselkumab 100 mg q4w (N=128) Placebo (N=246) guselkumab 100 mg q8w (N=248) guselkumab 100 mg q4w (N=245) Risposta ACR 20 Settimana 16 25,4% 52,0%b 60,2%b 33,7% 55,2%g 55,9%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 26,7 (15,3, 38,1) 34,8 (23,5; 46,0) - 21,5 (13,1; 30,0) 22,2 (13,7; 30,7) Settimana 24 22,2% 52,0%a 59,4%a 32,9% 64,1%a 63,7%a Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 29,8 (18,6; 41,1) 37,1 (26,1; 48,2) - 31,2 (22,9; 39,5) 30,8 (22,4; 39,1) Risposta ACR 50 Settimana 16 12,7% 22,8%d 26,6%c 9,3% 28,6%g 20,8%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 10,2 (1,0; 19,3) 13,9 (4,4; 23,4) - 19,3 (12,6; 25,9) 11,5 (5,2; 17,7) Settimana 24 8,7% 29,9%b 35,9%b 14,2% 31,5%g 33,1%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 21,4 (12,1; 30,7) 27,2 (17,6; 36,8) - 17,2 (10,0; 24,4) 18,8 (11,5; 26,1) Risposta ACR 70 Settimana 24 5,6% 11,8%d 20,3%b 4,1% 18,5%g 13,1%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 6,4 (-0,3; 13,1) 14,8 (6,9; 22,7) - 14,5 (9,1; 19,9) 9,0 (4,1; 13,8) DAS 28 (CRP), variazione media LSi rispetto al basale Settimana 24c -0,70 -1,43b -1,61b -0,97 -1,59b -1,62b Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - -0,73 (-0,98; -0,48) -0,91 (-1,16; -0,66) - -0,61 (-0,80; -0,43) -0,65 (-0,83; -0,47) Minima attività di malattia (MDA) Settimana 24 11,1% 22,8%f 30,5%e 6,1% 25,0%e 18,8%e Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 11,9 (2,9; 20,9) 19,3 (9,7; 28,9) - 18,9 (12,8; 25,0) 12,7 (7,0; 18,4) Pazienti con BSA ≥ 3% e IGA ≥ 2 n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184 Risposta IGAh Settimana 24 15,4% 57,3%b 75,3%b 19,1% 70,5%b 68,5%b Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 42,0 (28,9; 55,1) 60,0 (48,3; 71,8) - 50,9 (42,2; 59,7) 49,8 (41,2; 58,4) Risposta PASI 90 Settimana 16 10,3% 45,1%e 52,8%e 8,2% 55,1%e 53,8%e Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 34,9 (22,2; 47,6) 42,6 (30,5; 54,8) - 46,6 (38,4;54,8) 45,6 (37,6, 53,6) Settimana 24 11,5% 50,0%e 62,9%e 9,8% 68,8%e 60,9%e Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 38,6 (25,8; 51,4) 51,7 (39,7; 63,7) - 58,6 (50,6; 66,6) 51,3 (43.2, 59,3)

42 a p < 0,001 (endpoint primario) b p < 0,001 (principale endpoint secondario) c p = 0,006 (principale endpoint secondario) d non statisticamente significativo p=0,086 (principale endpoint secondario) e p nominale < 0,001 f p nominale = 0,012 g p nominale < 0,001 non valutato formalmente durante la procedura di analisi gerarchica (principale endpoint secondario) h definita come risposta IGA pari a 0 (cute pulita) o 1 (minima) e riduzione di ≥ 2 gradi rispetto al basale nel punteggio IGA per la psoriasi i variazione media LS = variazione della media dei minimi quadrati La risposta clinica è stata mantenuta fino alla Settimana 52 in base ai tassi di risposta ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA e PASI 90 negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 (vedere Tabella 9). Tabella 9. Risposte cliniche negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 alla Settimana 52a DISCOVER 1 DISCOVER 2 guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w ACR 20 Nb 112 124 234 228 Risposta % 67,9% 75,8% 79,1% 75,9% ACR 50 Nb 113 124 234 228 Risposta % 43,4% 55,6% 51,3% 49,1% ACR 70 Nb 114 124 234 228 Risposta % 28,9% 29,8% 29,5% 28,1% DAS 28 (CRP), variazione rispetto al basale Nc 112 123 234 227 Media (SD) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128) MDA Nb 112 124 234 228 Risposta % 33,9% 40,3% 32,9% 36,8% Pazienti con BSA ≥ 3% e IGA ≥ 2 al basale Risposta IGA Nb 75 88 170 173 Risposta % 69,3% 83,0% 77,1% 84,4% PASI 90 Nb 75 88 170 173 Risposta % 66,7% 76,1% 77,1% 81,5% a Assenza del braccio placebo dopo la Settimana 24. b Pazienti valutabili con uno status di risposta osservato. c I pazienti avevano una variazione osservata rispetto al basale. La risposta clinica è stata mantenuta fino alla Settimana 100, in base ai tassi di risposta ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA e PASI 90 nello studio DISCOVER 2 (vedere Tabella 10). Tabella 10. Risposte cliniche nello studio DISCOVER 2 alla Settimana 100a guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w ACR 20 Nb 223 219 Risposta % 82,1% 84,9% ACR 50 Nb 224 220 Risposta % 60,7% 62,3% ACR 70 Nb 224 220 Risposta % 39,3% 38,6%

DAS 28 (CRP), variazione rispetto al basale Nc 223 219 Media (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,120) MDA Nb 224 220 Risposta % 44,6% 42,7% Pazienti con BSA ≥ 3% e IGA ≥ 2 al basale Risposta IGA Nb 165 170 Risposta % 76,4% 82,4% PASI 90 Nb 164 170 Risposta % 75,0% 80,0% a Assenza del braccio placebo dopo la Settimana 24. b Pazienti valutabili con uno status di risposta osservato. c I pazienti avevano una variazione osservata rispetto al basale. Risposta nel tempo Nello studio DISCOVER 2 è stata osservata una risposta ACR 20 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab superiore rispetto al placebo già dalla Settimana 4, e la differenza tra i trattamenti è stata sempre più netta col passare del tempo fino alla Settimana 24 (Figura 5). Figura 5. Risposta ACR 20 ad ogni visita fino alla Settimana 24 nello studio DISCOVER 2 Nello studio DISCOVER 2, per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con guselkumab alla Settimana 24, la risposta ACR 20 è stata mantenuta dalla Settimana 24 alla Settimana 52 (vedere Figura 6). Per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con guselkumab alla Settimana 52, la risposta ACR 20 è stata mantenuta dalla Settimana 52 alla Settimana 100 (vedere Figura 7). Percentuale di soggetti (%) Settiman

Figura 6. Risposta ACR 20 ad ogni visita dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 2 Figura 7. Risposta ACR 20 ad ogni visita dalla Settimana 52 alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2 Le risposte osservate nei gruppi trattati con guselkumab erano simili indipendentemente dall’uso concomitante di csDMARD, incluso MTX (DISCOVER 1 e 2). Inoltre, non sono state individuate differenze nella risposta a guselkumab fra sottogruppi esaminati per età, sesso, etnia, peso corporeo e uso precedente di csDMARD (DISCOVER 1 e 2) e di anti-TNFα (DISCOVER 1). Negli studi DISCOVER 1 e 2 sono stati evidenziati miglioramenti in tutte le componenti dei punteggi ACR, inclusa la valutazione del dolore da parte dei pazienti. In entrambi gli studi, alla Settimana 24 la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta secondo i criteri di risposta modificati per la PsA (PsARC) è risultata più elevata nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Le risposte PsARC sono state mantenute dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Dattilite ed entesite sono state valutate in base ai dati aggregati provenienti da DISCOVER 1 e 2. Alla Settimana 24, tra i pazienti con dattilite al basale la percentuale di pazienti con risoluzione della dattilite era maggiore nel gruppo guselkumab q8w (59,4%, p nominale < 0,001) e nel gruppo guselkumab q4w (63,5%, p = 0,006) rispetto al gruppo placebo (42,2%). Alla Settimana 24, tra i pazienti con entesite al basale, la percentuale di pazienti con risoluzione dell’entesite era maggiore nel gruppo guselkumab q8w (49,6%, p nominale < 0,001) e nel gruppo guselkumab q4w (44,9%, p = 0,006) rispetto al gruppo placebo (29,4%). Alla Settimana 52, le percentuali di pazienti con risoluzione della dattilite (81,2% nel gruppo q8w e 80,4% nel gruppo q4w) e con risoluzione dell’entesite (62,7% nel gruppo q8w e 60,9% nel gruppo q4w) sono state mantenute. Nello studio DISCOVER 2, fra i pazienti con dattilite ed entesite al basale, la percentuale di pazienti con risoluzione della dattilite (91,1% nel gruppo q8w e 82,9% nel gruppo q4w) e con risoluzione dell’entesite (77,5% nel gruppo q8w e 67,7% nel gruppo q4w) è stata mantenuta alla Settimana 100. Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla Settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab, che avevano spondilite con artrite periferica come manifestazione primaria, hanno mostrato un maggior miglioramento dell’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) rispetto al basale, in confronto ai pazienti trattati con placebo. Il miglioramento del BASDAI è stato mantenuto dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Risposta radiografica Nello studio DISCOVER 2, l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata misurata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale nel punteggio totale di van der Heijde-Sharp (vdH-S) modificato. Alla Settimana 24 il gruppo guselkumab q4w ha mostrato una minor progressione radiografica, in modo statisticamente significativo, mentre il gruppo guselkumab q8w ha mostrato numericamente una minor progressione rispetto al gruppo placebo (Tabella 11). I benefici osservati con il regime di somministrazione di guselkumab q4w sull’inibizione della progressione radiografica (ad esempio, una variazione media inferiore del punteggio totale vdH-

45 modificato rispetto al basale nel gruppo q4w rispetto al gruppo placebo) erano più pronunciati fra i pazienti che presentavano al basale sia un valore elevato di proteina C reattiva sia un alto numero di articolazioni con erosioni. Tabella 11. Variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato alla Settimana 24 nello studio DISCOVER 2 N Variazione media LSc (IC al 95%d ) rispetto al basale del punteggio vdH-S modificato alla Settimana 24 Placebo 246 0,95 (0,61; 1,29) guselkumab 100 mg q8w 248 0,52a (0,18; 0,86) guselkumab 100 mg q4w 245 0,29b (-0,05; 0,63) a p = 0,068 non statisticamente significativo (principale endpoint secondario) b p = 0,006 (principale endpoint secondario) c variazione media LS = variazione quadratica minima media d IC = intervallo di confidenza Alla Settimana 52 ed alla Settimana 100, la variazione media rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato era simile nei gruppi guselkumab q8w e q4w (Tabella 12). Tabella 12. Variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato alla Settimana 52 e alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2 Na Variazione media (SDb ) rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato Settimana 52 guselkumab 100 mg q8w 235 0,97 (3,623) guselkumab 100 mg q4w 229 1,07 (3,843) Settimana 100 guselkumab 100 mg q8w 216 1,50 (4,393) guselkumab 100 mg q4w 211 1,68 (7,018) a Pazienti valutabili che hanno una variazione osservata nel periodo di tempo indicato b SD = deviazione standard Nota: nessun gruppo trattato con placebo dopo la Settimana 24 Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla Settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato un miglioramento significativo (p < 0,001) della funzionalità fisica rispetto ai pazienti trattati con placebo, in base alle valutazioni ottenute con il questionario HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index). I miglioramenti dell’HAQ-DI sono stati mantenuti dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Alla Settimana 24 un miglioramento significativamente maggiore rispetto al basale del punteggio SF36 Physical Component Summary (PCS) è stato osservato tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio DISCOVER 1 (p < 0,001 per entrambi i gruppi di somministrazione) e nello studio DISCOVER 2 (p = 0,006 per il gruppo con somministrazione q4w). Alla Settimana 24, un aumento maggiore del punteggio nella scala FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) rispetto al basale è stato osservato tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi. In DISCOVER 2, alla Settimana 24 miglioramenti più pronunciati della qualità della vita correlata alla salute, misurati dall’indice DLQI (Dermatology Life Quality Index), sono stati osservati tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. I miglioramenti dei punteggi SF-36 PCS, FACITF e DLQI sono stati mantenuti dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdit

46 di risposta o intolleranza a corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP), terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) un inibitore della Janus chinasi (JAK) e/o modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PRM) pertinenti solo allo studio ASTRO. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase IIb di determinazione della dose di induzione (studio di induzione QUASAR di determinazione della dose) che ha arruolato una popolazione di pazienti con colite ulcerosa simile allo studio di induzione di Fase III. L’attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo in 3 componenti (0-9) che consiste nella somma dei seguenti sottopunteggi (da 0 a 3 per ciascun sottopunteggio): frequenza delle evacuazioni (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati dell’endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥ 1 e un ES di 2 (definito da eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione). Studio di induzione: QUASAR IS Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere guselkumab 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. È stato valutato un totale di 701 pazienti. Al basale, l’mMS mediano era 7, con il 35,5% dei pazienti con mMS al basale compreso tra 5 e 6 e il 64,5% con mMS compreso tra 7 e 9 e il 67,9% dei pazienti con ES al basale pari a 3. L’età mediana era di 39 anni (da 18 a 79 anni); il 43,1% era di sesso femminile e il 72,5% era di etnia bianca, il 21,4% di etnia asiatica e 1% di etnia nera. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, MTX, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. Al basale, il 72,5% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,8% dei pazienti riceveva immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43,1% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti o JAK inibitori. In totale, il 49,1% dei pazienti aveva precedentemente fallito almeno una terapia biologica e/o un JAK inibitore. Tra questi pazienti, l’87,5%, il 54,1% e il 18% avevano precedentemente fallito un bloccante del TNF, vedolizumab o un JAK inibitore, rispettivamente, e il 47,4% aveva fallito il trattamento con 2 o più di queste terapie. In totale, il 48,4% dei pazienti era naïve alla terapia biologica e ai JAK inibitori mentre il 2,6% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico o un JAK inibitore, ma non aveva fallito. L’endpoint primario era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 13). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 12 nel gruppo trattato con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Tabella 13. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio QUASAR IS Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione endovenosa da 200 mga % Differenza di trattamento (IC al 95%) Remissione clinicab Popolazione totale 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%; 20%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%)

Remissione sintomaticaf Popolazione totale 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%; 36%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) Guarigione endoscopicag Popolazione totale 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) Risposta clinicah Popolazione totale 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%; 41%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosai Popolazione totale 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) Risposta alla stanchezzaj Popolazione totale 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%; 26%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) Remissione IBDQk Popolazione totale 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%; 29%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) a Guselkumab 200 mg come induzione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. b Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. c p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per i fattori di stratificazione: stato di fallimento biologico e/o del JAK inibitore e uso concomitante di corticosteroidi al basale). d Altri 7 pazienti nel gruppo placebo e 11 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi (JAK) per la colite ulcerosa. f Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. g Sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. h Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. i Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. j La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale, considerato clinicamente significativo. k Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170.

Lo studio QUASAR IS e lo studio QUASAR di determinazione della dose di induzione hanno arruolato anche 48 pazienti con mMS al basale di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1. Nei pazienti con mMS al basale pari a 4, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo, misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 12, era coerente con la popolazione totale affetta da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo. Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni del sanguinamento rettale e dei sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab e hanno continuato a ridursi fino alla Settimana 12. Studio di mantenimento: QUASAR MS Lo studio QUASAR MS ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o nello studio QUASAR di determinazione della dose di induzione. Nel QUASAR MS, questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere un regime di mantenimento sottocutaneo con guselkumab 100 mg ogni 8 settimane, guselkumab 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane. L'endpoint primario era la remissione clinica definita tramite mMS alla Settimana 44. Gli endpoint secondari alla Settimana 44 includevano, ma non erano limitati a, remissione sintomatica, guarigione endoscopica, remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 14). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 44 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Tabella 14. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Endpoint Placebo % Guselkumab 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Guselkumab 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento (IC al 95%) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicac Popolazione totaled 19% (N=190) 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%; 36%) 29% (17%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 30% (19%; 42%) 32% (21%; 44%) Remissione sintomaticah Popolazione totaled 37% (N=190) 70% (N=188) 69% (N=190) 32% (23%; 41%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 46% (N=108) 74% (N=105) 76% (N=96) 28% (15%; 40%) 28% (15%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%; 52%) 37% (23%; 50%) Remissione clinica senza corticosteroidii Popolazione totaled 18% (N=190) 45% (N=188) 49% (N=190) 26% (17%; 34%)e 29% (20%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 24% (12%; 36%) 27% (14%; 39%)

Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%; 43%) 34% (23%; 45%) Guarigione endoscopicaj Popolazione totaled 19% (N=190) 49% (N=188) 52% (N=190) 30% (21%; 38%)e 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 53% (N=105) 59% (N=96) 27% (15%; 40%) 30% (18%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%; 48%) 35% (23%; 46%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosak Popolazione totaled 17% (N=190) 44% (N=188) 48% (N=190) 26% (17%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 23% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (14%; 38%) 30% (17%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 28% (16%; 39%) 31% (20%; 43%) Risposta clinical Popolazione totaled 43% (N=190) 78% (N=188) 75% (N=190) 34% (25%; 43%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 54% (N=108) 83% (N=105) 81% (N=96) 29% (17%; 41%) 26% (14%; 39%) Precedente fallimento ai farmaci biologici e/o ai JAK inibitorig 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%; 54%) 39% (26%; 53%) Mantenimento della remissione clinica alla Settimana 44 in pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo l’induzione Popolazione totaleq 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% (9%; 43%)m 38% (23%; 54%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorir 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 31% (9%, 51%) 45% (25%; 62%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) 33% (-1%; 62%) 29% (-6%; 59%) Normalizzazione endoscopican Popolazione totaled 15% (N=190) 35% (N=188) 34% (N=190) 18% (10%; 27%)e 17% (9%; 25%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 20% (N=108) 38% (N=105) 42% (N=96) 17% (6%; 29%) 17% (6%; 29%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%; 33%) 16% (6%; 26%) Risposta alla stanchezzao Popolazione totaled 29% (N=190) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%; 29%)e 13% (3%; 22%)m Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 36% (N=108) 51% (N=105) 53% (N=96) 15% (2%; 28%) 16% (3%; 29%)

Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 27% (13%; 40%) 13% (1%; 26%) Remissione IBDQp Popolazione totaled 37% (N=190) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%; 36%)e 26% (16%; 35%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 49% (N=108) 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (6%; 32%) 24% (11%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 38% (26%; 50%) 35% (23%; 48%) a Guselkumab 100 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane dopo il regime di induzione. b Guselkumab 200 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane dopo il regime di induzione. c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. e p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. f Altri 7 pazienti nel gruppo placebo, 6 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 6 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi [JAK] per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. i Non richiede alcun trattamento con corticosteroidi per almeno 8 settimane prima della Settimana 44 e soddisfa i criteri per la remissione clinica alla Settimana 44. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. k Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. l Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. m p < 0,01, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. n Un sottopunteggio endoscopico di 0. o La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale dell’induzione, considerato clinicamente significativo. p Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170. q Pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. r Altri 3 pazienti nel gruppo placebo, 3 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 3 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. In QUASAR IS e QUASAR MS, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia, peso corporeo e precedente trattamento con una terapia biologica o un JAK inibitore. In QUASAR MS, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento delle somministrazioni di induzione hanno ottenuto un ulteriore beneficio da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto alla somministrazione di 100 mg per via sottocutanea q8w. Sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative > 15% tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di CRP > 3 mg/L dopo il completamento della somministrazione di induzione per i seguenti endpoint alla Settimana 44: remissione clinica (48% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), mantenimento della remissione clinica (88% 200 mg q4w rispetto al 50% 100 mg q8w), remissione clinica senza corticosteroidi (46% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), guarigione endoscopica (52% 200 mg q4w rispetto al 35% 100 mg q8w), e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (46% 200 mg q4w rispetto al 29% 100 mg q8w). QUASAR MS ha arruolato 31 pazienti con un mMS al basale dell’induzione di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1 che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazion

51 endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o QUASAR di determinazione della dose di induzione. In questi pazienti, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 44 era coerente con la popolazione totale. Remissione sintomatica nel tempo In QUASAR MS la remissione sintomatica, definita come sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 è stata mantenuta fino alla Settimana 44 in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab, mentre è stato osservato un declino nel gruppo placebo (Figura 8): Figura 8. Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Pazienti rispondenti al trattamento esteso con guselkumab alla Settimana 24 I pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea alle Settimane 12, 16 e 20. In QUASAR IS, induzione hanno ottenuto una risposta clinica alla Settimana 24. I pazienti rispondenti a guselkumab alla Settimana 24 sono entrati in QUASAR MS e hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla Settimana 44 di QUASAR MS, 83/123 (67%) di questi pazienti hanno mantenuto la risposta clinica e 37/123 (30%) hanno raggiunto la remissione clinica. Ripresa dell’efficacia dopo la perdita di risposta a guselkumab Diciannove pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w che hanno manifestato una prima perdita di risposta (10%) tra la Settimana 8 e la Settimana 32 di QUASAR MS hanno ricevuto un dosaggio di guselkumab in cieco con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno raggiunto la remissione sintomatica dopo 12 settimane. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica è stata definita come un punteggio istologico di Geboes ≤ 2 B.0 (assenza di neutrofili dalla mucosa [sia lamina propria che epitelio], nessuna distruzione della cripta e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione di Geboes). I

QUASAR IS, la remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 40% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 19% dei pazienti nel gruppo placebo. In QUASAR MS, la remissione istologica alla Settimana 44 è stata raggiunta nel 59% e nel 61% dei pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w e guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come ES pari a 0. In QUASAR IS, la normalizzazione endoscopica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 15% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo. Esiti compositi istologici-endoscopici della mucosa Una maggiore proporzione di pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane o 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, ha raggiunto una combinazione di remissione sintomatica, normalizzazione endoscopica, remissione istologica e calprotectina fecale ≤ 250 mg/kg alla settimana 44 rispetto al placebo (rispettivamente 22% e 28% verso 9%,). Qualità della vita correlata alla salute Alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiori e clinicamente significativi rispetto al basale quando comparati al placebo della qualità della vita specifica per la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) valutata in base al punteggio totale IBDQ e a tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, tra cui dolore addominale e urgenza intestinale, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale). Questi miglioramenti sono stati mantenuti nei pazienti trattati con guselkumab nello studio QUASAR MS fino alla Settimana 44. Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa Fino alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, percentuali inferiori di pazienti nel gruppo con guselkumab rispetto al gruppo con placebo hanno avuto ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa (1,9%; 8/421 rispetto al 5,4% 15/280). ASTRO Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; o un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; o placebo. Sono stati valutati in totale 418 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 40 anni (con un intervallo di età compreso tra 18 e 80 anni), il 38,8% era di sesso femminile e il 64,6% si identificava come bianco, il 28,9% come asiatico e il 3,1% come nero. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, immunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX) e/o corticosteroidi orali (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente). Al basale, il 77,3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,1% dei pazienti riceveva immunomodulatori e il 32,8% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, JAK inibitori o S1PRM. In totale, il 40,2% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica, un JAK inibitore e/o un S1PRM; il 58,1% era naïve alla terapia biologica, ai JAK inibitori e agli S1PRM, mentre l’1,7% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non aveva fallito. L’endpoint primario dello studio ASTRO era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (vedere Tabella 15). Gli endpoint secondari alla Settimana 24 includevano remissione clinica e guarigione endoscopica (vedere Tabella 16).

Tabella 15: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione sottocutanea da 400 mga % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)b Remissione clinicac Popolazione totale 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%; 28%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%; 20%) Remissione sintomaticad Popolazione totale 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%; 39%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%; 39%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%; 32%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%; 40%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%; 26%) Risposta clinicai Popolazione totale 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%; 43%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%; 45%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosaj Popolazione totale 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%; 27%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%; 35%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%, 20%) a Induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8. b Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo e 3 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti, a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. i Riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità e un punteggio Geboes ≤ 3,1 (che indica infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione).

Tabella 16: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 24 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicad Popolazione totale 9% (N=139) 35% (N=139) 36% (N=140) 26% (17%; 35%)e 27% (18%; 36%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 13% (N=79) 49% (N=81) 43% (N=83) 37% (24%; 50%) 31% (18%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%; 21%) 21% (9%; 34%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 12% (N=139) 40% (N=139) 45% (N=140) 28% (18%; 38%)e 33% (23%; 42%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 54% (N=81) 52% (N=83) 37% (23%; 51%) 34% (21%; 48%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%; 25%) 30% (17%; 44%) a Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumag 100 mg s.c. ogni 8 settimane. b Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumab 200 mg s.c. ogni 4 settimane. c Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo, 1 paziente nel gruppo guselkumab 100 mg e 2 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. Remissione sintomatica nel tempo Nello studio ASTRO la remissione sintomatica, definita da un sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, e da un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 osservato fino alla Settimana 12, è stata ottenuta da una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al gruppo placebo (Figura 9):

Figura 9: Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 12 nello studio ASTRO Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni dei sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 44% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al 20% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione endoscopica alla Settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente nel 21% e nel 26% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea, seguita da guselkumab 100 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane, o guselkumab 200 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane, rispetto al 4% dei pazienti nel gruppo placebo. Dolore addominale e urgenza intestinale Una percentuale maggiore di pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al placebo non presentava dolore addominale (56% vs 31%) né urgenza intestinale (49% vs 24%) alla Settimana 12. Qualità della vita correlata alla salute La qualità della vita correlata alla salute specifica della malattia è stata valutata mediante l’IBDQ. Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo combinato guselkumab 400 mg s.c. (61%) ha ottenuto la remissione IBDQ alla Settimana 12 rispetto al gruppo placebo (34%). Malattia di Crohn L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi clinici di Fase III in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o trattamento biologico (bloccante del TNF o vedolizumab): due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e farmaco attivo (ustekinumab), d

56 48 settimane, progettati in modo identico, a gruppi paralleli (GALAXI 2 e GALAXI 3) e uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (GRAVITI) di 24 settimane. Tutti e tre gli studi avevano un disegno di studio “treat-through” (con trattamento continuo): i pazienti assegnati in modo casuale a guselkumab (o ustekinumab per GALAXI 2 e GALAXI 3) hanno mantenuto tale trattamento assegnato per tutta la durata dello studio. GALAXI 2 e GALAXI 3 Negli studi di Fase III GALAXI 2 e GALAXI 3, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio dell’indice di attività della malattia di Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] pari a ≥ 220 e ≤ 450 e un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score - Crohn’s Disease, SES-CD) pari a ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata). Criteri aggiuntivi per GALAXI 2/3 includevano una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (SFS) > 3 o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (AP) > 1. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w; o un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8, seguito da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w; o un’induzione con ustekinumab circa 6 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 0, seguita da un mantenimento con ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w; o placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto ustekinumab a partire dalla Settimana 12. Sono stati valutati in totale 1 021 pazienti in GALAXI 2 (n = 508) e GALAXI 3 (n = 513). L’età mediana era di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 57,6% era di sesso maschile e il 74,3% si identificava come bianco, il 21,3% come asiatico e l’1,5% come nero. Nello studio GALAXI 2, il 52,8% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica (il 50,6% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 7,5% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,9% era naïve al trattamento biologico e il 5,3% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 37,4% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 29,9% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. Nello studio GALAXI 3, il 51,9% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un trattamento biologico (il 50,3% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 9,6% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,5% era naïve al trattamento biologico e il 6,6% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 36,1% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 30,2% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. I risultati degli endpoint co-primari e secondari principali rispetto al placebo in GALAXI 2 e GALAXI 3 sono presentati nelle Tabelle 17 (Settimana 12) e 18 (Settimana 48). I risultati dei principali endpoint secondari alla Settimana 48 rispetto a ustekinumab sono presentati nelle Tabelle 19 e 20.

Tabella 17. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 22% (N = 76) 47%i (N = 289) 15% (N = 72) 47%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 18% (N = 34) 50% (N = 121) 15% (N = 27) 50% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 23% (N = 39) 45% (N = 150) 15% (N = 39) 47% (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 12 Popolazione totale 11% (N = 76) 38%i (N = 289) 14% (N= = 72) 36%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 15% (N = 34) 51% (N = 121) 22% (N = 27) 41% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 5% (N = 39) 27% (N = 150) 8% (N = 39) 31% (N = 150) Principali endpoint secondari di efficacia Remissione PRO-2f alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 76) 43%i (N = 289) 14% (N = 72) 42%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 24% (N = 34) 43% (N = 121) 15% (N = 27) 47% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 13% (N = 39) 41% (N = 150) 13% (N = 39) 39% (N = 150) Risposta alla stanchezzag alla Settimana 12 Popolazione totale 29% (N = 76) 45%j (N = 289) 18% (N = 72) 43%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 32% (N = 34) 48% (N = 121) 19% (N = 27) 46% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 26% (N = 39) 41% (N = 150) 18% (N = 39) 43% (N = 150) Remissione endoscopicah alla Settimana 12 Popolazione totale 1% (N = 76) 15% (N = 289) 8% (N = 72) 16% (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 3% (N = 34) 22% (N = 121) 19% (N = 27) 25% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 0% (N = 39) 9% (N = 150) 0% (N = 39) 9% (N = 150)

58 a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8: due gruppi di trattamento con guselkumab sono stati combinati per questa colonna poiché i pazienti hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio di induzione endovenosa prima della Settimana 12. b La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. c Altri 9 pazienti nel gruppo placebo e 38 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via endovenosa erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. d Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF o vedolizumab) per la malattia di Crohn. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. f La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. g La risposta alla stanchezza è definita come un miglioramento di ≥ 7 punti nel Modulo breve 7a relativo alla stanchezza PROMIS. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i p < 0,001 j p < 0,05 Tabella 18. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w Iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w Iniezione sottocutaneab Placebo (N = 72) Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneab Remissione clinica senza corticosteroidic alla Settimana 48f Popolazion e totale 12% (N = 76) 45%e (N = 143) 51%e (N = 146) 14% (N = 72) 44%e (N = 143) 48%e (N = 150) Risposta endoscopicad alla Settimana 48f Popolazion e totale 7% (N = 76) 38%e (N = 143) 38%e (N = 146) 6% (N = 72) 33%e (N = 143) 36%e (N = 150) a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. c La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. d La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. e p < 0,001 f I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di risposta inadeguata alla Settimana 12 sono stati considerati non rispondenti alla Settimana 48, indipendentemente dal braccio di trattamento.

Tabella 19. Percentuale di pazienti che soddisfano i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w Iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 39% (N = 143) 42% (N = 143) 49% (N = 146) 28% (N = 148) 41%k (N = 143) 45%k (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 48l Popolazione totale 42% (N = 143) 49% (N = 143) 56% (N = 146) 32% (N = 148) 47% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione endoscopicaf alla Settimana 48 Popolazione totale 20% (N = 143) 27% (N = 143) 24% (N = 146) 13% (N = 148) 24%k (N = 143) 19% (N = 150) Remissione clinicag alla Settimana 48 Popolazione totale 65% (N = 143) 64% (N = 143) 75% (N = 146) 61% (N = 148) 66% (N = 143) 66% (N = 150) Remissione clinica senza corticosteroidih alla Settimana 48l Popolazione totale 61% (N = 143) 63% (N = 143) 71% (N = 146) 59% (N = 148) 64% (N = 143) 64% (N = 150) Remissione clinica duraturai alla Settimana 48 Popolazione totale 45% (N = 143) 46% (N = 143) 52% (N = 146) 39% (N = 148) 50% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione PRO-2j alla Settimana 48 Popolazione totale 59% (N = 143) 60% (N = 143) 69% (N = 146) 53% (N = 148) 58% (N = 143) 56% (N = 150) a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SESCD ≤ 2. f La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. g La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. h La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come il punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. i La remissione clinica duratura è definita come il CDAI < 150 per ≥ 80% di tutte le visite tra la Settimana 12 e la Settimana 48 (almeno 8 visite su 10), che devono includere la Settimana 48. j La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. k p < 0,05 l Le risposte alla Settimana 48 sono state valutate indipendentemente dalla risposta clinica alla Settimana 12

Tabella 20. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 34% (N = 291) 42% (N = 286) 47% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 51% (N = 116) 55% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 26% (N = 156) 37% (N = 153) 41% (N = 147) Risposta endoscopicag alla Settimana 48 Popolazione totale 37% (N = 291) 48% (N = 286) 53% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 59% (N = 116) 59% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 31% (N = 156) 43% (N = 153) 47% (N = 147) Remissione endoscopicah alla Settimana 48 Popolazione totale 16% (N = 291) 25% (N = 286) 21% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 19% (N = 121) 34% (N = 116) 27% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 13% (N = 156) 21% (N = 153) 14% (N = 147) Remissione clinicai alla Settimana 48 Popolazione totale 63% (N = 291) 65% (N = 286) 70% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 75% (N = 121) 73% (N = 116) 77% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 53% (N = 156) 61% (N = 153) 64% (N = 147)

61 a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e Altri 14 pazienti nel gruppo ustekinumab, 21 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. f Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. g La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia e peso corporeo. Nell'analisi aggregata delle sottopopolazioni degli studi GALAXI di Fase III, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento della somministrazione di induzione hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al regime di dosaggio di mantenimento di 100 mg per via sottocutanea q8w. È stata osservata una differenza clinicamente significativa tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di PCR > 5 mg/L dopo il completamento dell’induzione, per gli endpoint di remissione clinica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 54,1% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 71,0%); risposta endoscopica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 36,5% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 50,5%); e remissione PRO-2 alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 51,8% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 61,7%). Remissione clinica nel tempo I punteggi CDAI sono stati registrati a ogni visita del paziente. La percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 è presentata nella Figura 10.

Figura 10. Percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Qualità della vita correlata alla salute Sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale alla Settimana 12 nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al placebo per la qualità della vita specifica della malattia infiammatoria intestinale (IBD) valutata tramite il punteggio totale IBDQ. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla Settimana 48 in entrambi gli studi. GRAVITI Nello studio di Fase III GRAVITI, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 e un SES-CD di ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata) e un punteggio SF giornaliero medio ≥ 4 o un punteggio AP giornaliero medio ≥ 2. Nello studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg q8w per via sottocutanea; o un’induzione sottocutanea con guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg q4w per via sottocutanea; o placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che soddisfacevano i criteri di salvataggio hanno ricevuto la dose di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 16, 20 e 24, seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. È stato valutato un totale di 347 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni), il 58,5% erano maschi e il 66% si identificava come bianco, il 21,9% come asiatico e il 2,6% come nero. Nello studio GRAVITI, il 46,4% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un farmaco biologico, il 46,4% era naïve al trattamento biologico e il 7,2% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 29,7% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali e il 28,5% dei pazienti riceveva immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali rispetto al placebo alla Settimana 12 sono presentati nella Tabella 21. Tabella 21. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 nello studio GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg iniezione sottocutaneaa Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 56%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 25% (N = 56) 50% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 60% (N = 108) Risposta endoscopicaf alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 41%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 27% (N = 56) 49% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 33% (N = 108) Principali endpoint secondari di efficacia Risposta clinicag alla Settimana 12 Popolazione totale 33% (N = 117) 73%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 38% (N = 56) 68% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 28% (N = 53) 78% (N = 108) Remissione PRO-2h alla Settimana 12 Popolazione totale 17% (N = 117) 49%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 18% (N = 56) 44% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 52% (N = 108) a Guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 b Remissione clinica: Punteggio CDAI < 150 c p < 0,001 d Altri 8 pazienti nel gruppo placebo e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 400 mg per via sottocutanea, erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. f Risposta endoscopica: miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD. g Risposta clinica: riduzione ≥ 100 punti rispetto al basale nel punteggio CDAI o il punteggio CDAI < 150. h Remissione PRO-2: Punteggio medio giornaliero AP pari o inferiore a 1 e punteggio medio giornaliero SF pari o inferiore a 3, e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. La remissione clinica alla Settimana 24 è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al placebo (rispettivamente 60,9% e 58,3% vs 21,4%, entrambi valori p < 0,001). La remissione clinica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 60% e dal 66,1% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo). La risposta endoscopica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 44,3% e dal 51,3% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

Qualità della vita correlata alla salute Nello studio GRAVITI, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita specifica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), valutata tramite il punteggio totale IBDQ alla Settimana 12 e alla Settimana 24, rispetto al placebo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con guselkumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’artrite psoriasica, della colite ulcerosa e della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Psoriasi a placche pediatrica La sicurezza e l’efficacia di guselkumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e comparatore biologico attivo (PROTOSTAR) in 120 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave candidati a fototerapia o terapia sistemica e non adeguatamente controllati da fototerapia e/o terapie topiche. Lo studio PROTOSTAR è stato condotto in due parti. La Parte 1 consisteva in un periodo randomizzato di 16 settimane, controllato con placebo e comparatore attivo seguito da un periodo non controllato di sospensione e ripetizione del trattamento o inizio del trattamento con guselkumab fino alla Settimana 52. La Parte 2 consisteva in un braccio con guselkumab in aperto fino alla Settimana 52. I pazienti arruolati presentavano un punteggio IGA ≥3 su una scala a 5 punti di gravità complessiva della malattia, un punteggio PASI ≥12 e una BSA minima interessata ≥10% e almeno una delle seguenti condizioni: 1) lesioni molto spesse, 2) coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% o 5) IGA=4. Sono stati esclusi i soggetti con psoriasi guttata, eritrodermica o pustolosa. Nella Parte 1, 92 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati a ricevere settimanalmente un’iniezione sottocutanea di guselkumab (n=41) o placebo (n=25) alle Settimane 0, 4 e 12 o un comparatore biologico attivo (n=26). Nella Parte 2, 28 pazienti adolescenti aggiuntivi di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati arruolati per ricevere l’iniezione sottocutanea di guselkumab alle Settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane. Nel gruppo guselkumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore a 70 kg hanno ricevuto 1,3 mg/kg somministrati con la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL e i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 70 kg hanno ricevuto 100 mg somministrati con la siringa preriempita. Gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 e la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o 1 (“cute quasi integra”) alla Settimana 16. Gli endpoint secondari includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 90, un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o una risposta PASI 100 alla Settimana 16. Dei 92 pazienti nella parte controllata dello studio, le caratteristiche demografiche al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento. Complessivamente, oltre il 55% era di sesso maschile, l’85% era di etnia caucasica, il peso corporeo medio era di circa 57,3 kg e l’età media era di 12,9 anni, con il 33% dei pazienti di età inferiore a 12 anni. Le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento con BSA mediana al basale del 20%, punteggio PASI al basale mediano di circa 17 e punteggio IGA al basale grave per il 20% (placebo) e il 24% (guselkumab) dei pazienti e anamnesi di artrite psoriasica per 3.3% dei pazienti.

Malattia cutanea complessiva Alla Settimana 16, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano gli esiti dell’attività della malattia. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint dello studio sono mostrati nella Tabella 22 riportata di seguito. Tabella 22. Sintesi degli endpoint alla settimana 16 nello studio PROTOSTAR Placebo (N=25) Guselkumab (N=41) Valore p Punteggi IGA di cute integra (0) o cute quasi integra (1), n (%) 4 (16,0%) 27 (65,9%) < 0,001 Punteggi IGA di cute integra (0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 Responder al PASI 75, n (%) 5 (20,0%) 31 (75,6%) < 0,001 Responder al PASI 90, n (%) 4 (16,0%) 23 (56,1%) 0,003 Responder al PASI 100, n (%) 0 14 (34,1%) 0,002 Variazione rispetto al basale di CDLQI, media LS (IC al 95%)a -1,88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) < 0,001 CDLQI = Indice di qualità della vita dermatologica dei bambini a medica LS = media dei minimi quadrati Oltre il periodo di 16 settimane controllato con placebo nella Parte 1 di PROTOSTAR, i pazienti trattati con guselkumab che hanno raggiunto PASI 90 alla Settimana 16 sono stati ritirati dal trattamento. La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 12 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 24 settimane. Dei pazienti trattati con guselkumab che non hanno ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 16, il 72,2% dei pazienti che hanno ricevuto altre 32 settimane di trattamento continuato con guselkumab sono stati responder PASI 75 alla Settimana 52 e il 61,1% ha ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 52. Nei pazienti randomizzati al placebo alla Settimana 0 che non sono riusciti a ottenere una risposta al PASI 90 alla Settimana 16 e sono passati a ricevere guselkumab, il 95,0% e il 65,0% ha ottenuto rispettivamente una risposta PASI 75 e PASI 90 alla Settimana 52.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in soggetti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani. Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab è stata di circa 1,2 mcg/mL. Dopo somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab ogni 4 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab era di circa 3,8 mcg/mL.

La farmacocinetica di guselkumab era simile nei pazienti con colite ulcerosa e con malattia di Crohn. Dopo il regime di induzione endovenosa raccomandato di guselkumab 200 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica media di picco di guselkumab alla Settimana 8 era di 68,27 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e di 70,5 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. Seguendo il regime di dosaggio di induzione sottocutanea raccomandato di guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica di picco media di guselkumab alla Settimana 8 è stata stimata in 28,8 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e in 27,7 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. L’esposizione sistemica totale (AUC) dopo la fase di induzione raccomandata è stata simile dopo l’induzione sottocutanea e endovenosa. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane in pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,2 mcg/mL e 10,1 mcg/mL. Distribuzione Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L. Biotrasformazione La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani variava da 0,288 a 0,479 L/giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei soggetti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi, e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, AZA, 6MP, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab erano approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Popolazione pediatrica Le concentrazioni sieriche minime allo stato stazionario di guselkumab sono state raggiunte entro la settimana 20 nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave trattati con iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg (vedere paragrafo 4.2) e rientravano nell'intervallo di quelle osservate negli adulti.

Il regime posologico raccomandato determina un’esposizione sierica a guselkumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche comparabile a quella negli adulti, su tutto l’intervallo di peso corporeo. Pazienti anziani Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Dei 1384 pazienti affetti da psoriasi a placche esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica della popolazione, 70 pazienti avevano un’età pari a 65 anni o superiore e comprendevano 4 pazienti con età pari a 75 anni o superiore. Dei 746 pazienti affetti da artrite psoriasica esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III, 38 pazienti in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, ma nessun paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra gli 859 pazienti con colite ulcerosa esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase II/III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 52 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 9 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Tra i 1 009 pazienti con malattia di Crohn esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 39 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 5 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa e malattia di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani. Pazienti con compromissione renale o epatica Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia, i dati osservati nelle sperimentazioni cliniche indicano che l’aggiustamento della dose per il peso corporeo non è giustificato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo pre e post-natale, non rivelano rischi particolari per l’uomo Negli studi di tossicità a dosi ripetute su scimmie cynomolgus, guselkumab è stato ben tollerato mediante la somministrazione per via endovenosa e sottocutanea. Una dose sottocutanea settimanale di 50 mg/kg a scimmie ha provocato valori di esposizione (AUC) che erano almeno 23 volte le massime esposizioni cliniche a seguito di una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa. Inoltre, non sono stati osservati eventi avversi di immunotossicità o effetti farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare durante la conduzione degli studi di tossicità a dose ripetuta o in uno studio sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare mirata nelle scimmie cynomolgus. Non sono state osservate variazioni preneoplastiche nelle valutazioni istopatologiche degli animali trattati fino a un massimo di 24 settimane o dopo il periodo di recupero di 12 settimane durante il quale il principio attivo è stato rilevabile nel siero.

Nessuno studio è stato condotto con guselkumab sulla mutagenicità o sulla cancerogenicità. Guselkumab può non essere rilevato nel latte materno delle scimmie cynomolgus, misurato al giorno 28 dopo la nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

1 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, un ago fisso e un cappuccio copriago montati in una protezione automatica per l’ago. Tremfya è disponibile in una confezione contenente una siringa preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver tolto la siringa preriempita dal frigorifero, tenere la siringa preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. La siringa preriempita non deve essere agitata. Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della siringa preriempita. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione della siringa preriempita. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1234/001 1 siringa preriempita EU/1/17/1234/004 2 siringhe preriempite

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Novembre 2017 Data dell’ultimo rinnovo:15 luglio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

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1. Denominazione del medicinale

Tremfya 100 mg OnePress soluzione iniettabile in penna preriempita Tremfya 100 mg PushPen soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Tremfya 100 mg OnePress soluzione iniettabile in penna preriempita. Ciascuna penna preriempita contiene 100 mg di guselkumab in 1 mL di soluzione. Tremfya 100 mg PushPen soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 100 mg di guselkumab in 1 ml di soluzione. Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) interamente umano, costituito da una immunoglobulina lambda G1 (IgG1λ), prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E433) in ciascuna penna preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) La soluzione è chiara, da incolore a giallo chiaro e può contenere alcune piccole particelle bianche o incolore, con pH target di 5,8 e osmolarità approssimativa di 367,5 mOsm/L.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Psoriasi a placche nell’adulto Tremfya è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti che sono candidati ad una terapia sistemica. Artrite psoriasica Tremfya, da solo o in associazione a metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1). Colite ulcerosa Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico.

Malattia di Crohn Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato esclusivamente sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui esso è indicato. Posologia Psoriasi a placche La dose raccomandata è di 100 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane (q8w). È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento. Artrite psoriasica La dose raccomandata è di 100 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alle Settimane 0 e 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane. Per i pazienti ad alto rischio di danno articolare, secondo il giudizio clinico, si può prendere in considerazione la somministrazione di una dose di 100 mg ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 24 settimane di trattamento. Colite ulcerosa Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per il dosaggio da 200 mg, consultare l’RCP di Tremfya soluzione iniettabile da 200 mg. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento.

Malattia di Crohn Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per la dose di 200 mg, consultare l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Dose dimenticata Se si salta una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo la schedula terapeutica programmata. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Ci sono informazioni limitate nei pazienti di età ≥ 65 anni e informazioni molto limitate nei pazienti di età ≥ 75 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica o renale Tremfya non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In genere non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di guselkumab, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tremfya nei pazienti di età inferiore ai 18 anni con colite ulcerosa, malattia di Crohn e artrite psoriasica e in pazienti di età inferiore a 6 anni con psoriasi non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. L'uso di Tremfya 100 mg soluzione iniettabile in penne preriempite non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 18 anni a causa di dati insufficienti sulla sicurezza e l'efficacia. I dati attualmente disponibili con altre presentazioni sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. Le sedi di iniezione includono l’addome, la coscia e la parte posteriore del braccio. Tremfya non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è dolente, livida, arrossata, indurita, spessa o screpolata. Se possibile, evitare le iniezioni nelle aree di cute che mostrano la psoriasi. Dopo una adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono autosomministrarsi Tremfya se il medico lo ritiene opportuno. Comunque, il medico deve garantire u

73 appropriato follow-up dei pazienti. I pazienti devono essere istruiti a iniettare la quantità intera di soluzione in base alle “Istruzioni per l’uso” fornite separatamente nella scatola. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es., tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Guselkumab può aumentare il rischio di infezione. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti trattati con guselkumab devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica in caso di segni o sintomi di infezione acuta o cronica clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa una infezione clinicamente importante o grave oppure non sta rispondendo alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono guselkumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico. Ipersensibilità Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l’anafilassi, nelle osservazioni postmarketing (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni gravi di ipersensibilità si sono manifestate parecchi giorni dopo il trattamento con guselkumab, inclusi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di guselkumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti trattati con guselkumab ogni 4 settimane (q4w) rispetto ai pazienti trattati con guselkumab ogni 8 settimane (q8w) o placebo (vedere paragrafo 4.8). Quando si prescrive guselkumab q4w nell’artrite psoriasica, si raccomanda di valutare gli enzimi epatici al basale e successivamente in base alla gestione di routine del paziente. Se si osserva un aumento dei valori di alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] e si sospetta una lesione epatica indotta dal farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino all’esclusione di questa diagnosi.

Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. I vaccini vivi non devono essere utilizzati in concomitanza al trattamento con guselkumab. Non ci sono dati disponibili sulla risposta ai vaccini vivi o inattivi. Prima della vaccinazione con virus o batteri vivi, il trattamento deve essere stato interrotto da almeno 12 settimane dopo l'ultima dose e può essere ripreso almeno 2 settimane dopo la vaccinazione. I prescrittori devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto del vaccino specifico per ulteriori informazioni e indicazioni sull'uso concomitante degli agenti immunosoppressori postvaccinazione. Eccipienti con effetti noti Contenuto di polisorbato 80 Questo medicinale contiene 0,5 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni penna preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con i substrati CYP450 In uno studio di Fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, le variazioni delle esposizioni sistemiche (Cmax e AUCinf) di midazolam, S-warfarin, omeprazolo, destrometorfano, e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni tra guselkumab e substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose in caso di cosomministrazione di guselkumab e i substrati di CYP450. Terapia immunosoppressiva concomitante o fototerapia Negli studi sulla psoriasi, la sicurezza e l’efficacia di guselkumab in combinazione con immunosoppressori, inclusi medicinali biologici o fototerapia, non sono state valutate. Negli studi sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab. Negli studi sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn, l’uso concomitante di immunomodulatori (per es., azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP]) o corticosteroidi non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento. Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull’uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tremfya durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le immunoglobuline sono escrete nel latte materno durante i primi giorni a ridosso della nascita e che la loro concentrazione raggiung

75 livelli bassi subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Tremfya, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. Vedere paragrafo 5.3 per informazioni su sull’escrezione di guselkumab nel latte degli animali (scimmie cynomolgus). Fertilità L’effetto di guselkumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tremfya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state le infezioni delle vie respiratorie (circa l’8% dei pazienti negli studi sulla colite ulcerosa, l’11% dei pazienti negli studi sulla malattia di Crohn, e il 15% dei pazienti negli studi clinici sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica). Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti trattati con Tremfya è simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn, così come le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni del tratto respiratorio Non comune Infezioni da Herpes Simplex Non comune Infezioni da tinea Non comune Gastroenterite Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità Raro Anafilassi Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni in sede di iniezione Esami diagnostici Comune Transaminasi aumentate Non comune Conta dei neutrofili diminuit

Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (8,6% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q4w e 8,3% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q8w) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,6%). Nel corso di un anno, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (come descritto sopra) sono state segnalate nel 12,9% dei pazienti nel gruppo q4w e nell’11,7% dei pazienti nel gruppo q8w. In base alle analisi di laboratorio, nella maggioranza dei casi gli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) erano ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Aumenti delle transaminasi da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN e > 5 volte l’ULN si sono verificati con una frequenza ridotta e più spesso nel gruppo guselkumab q4w rispetto al gruppo guselkumab q8w (Tabella 2). Un simile andamento della frequenza per severità e gruppo di trattamento è stato osservato fino alla fine dello studio clinico di Fase III sull’artrite psoriasica della durata di 2 anni. Tabella 2. Frequenza di pazienti con innalzamento delle transaminasi post-basale in due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica Fino alla Settimana 24a Fino a 1 annob Placebo N=370c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c ALT Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% > 5 volte l’ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1% AST Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% > 5 volte l’ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a periodo controllato con placebo b non sono inclusi i pazienti randomizzati a ricevere placebo al basale e passati a guselkumab c numero di pazienti con almeno una valutazione post-basale per il test di laboratorio specifico nel periodo di tempo Negli studi clinici sulla psoriasi, nel corso di un anno, la frequenza degli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) per la dose di guselkumab q8w è stata simile a quella osservata per la dose di guselkumab q8w negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di 5 anni l’incidenza dell’aumento delle transaminasi non è aumentata per anno di trattamento con guselkumab. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi è stata ≤ 3 volte l’ULN. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato alla sospensione del trattamento. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di induzione controllato con placebo (Settimana 0-12), le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi e aumento dei test di funzionalità epatica) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (1,7% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (0,6% dei pazienti). Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento dell

77 transaminasi, anomalie della funzione epatica e aumento dei test di funzionalità epatica) nel 3,4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 4,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto al 2,4% nel gruppo placebo. In base alle analisi di laboratorio negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, la frequenza degli aumenti di ALT o AST è stata inferiore a quella osservata negli studi clinici di fase III sull’artrite psoriasica. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo controllato con placebo (Settimana 12), sono stati segnalati aumenti di ALT (< 1% dei pazienti) e AST (< 1% dei pazienti) ≥ 3 volte l’ULN nei pazienti trattati con guselkumab. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono stati segnalati aumenti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN nel 2,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto all’1,9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all’interruzione del trattamento. Conta dei neutrofili diminuita In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (0,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0%). Nel corso di un anno, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti trattati con guselkumab. Nella maggioranza dei casi, la riduzione della conta ematica dei neutrofili è stata lieve, transitoria, non associata a infezioni e non ha portato alla sospensione del trattamento. Gastroenterite In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (1,1%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,7%). Alla Settimana 264, il 5,8% di tutti i pazienti trattati con guselkumab ha riportato gastroenterite. Le reazioni avverse di gastroenterite non sono state gravi e non hanno comportato l’interruzione di guselkumab fino alla Settimana 264. Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Reazioni in sede di iniezione In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi fino alla Settimana 48, lo 0,7% delle iniezioni di guselkumab e lo 0,3% di iniezioni di placebo sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Alla Settimana 264, lo 0,4% delle iniezioni di guselkumab sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata; nessuna di queste è stata grave e una ha portato alla sospensione di guselkumab. In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, fino alla Settimana 24 il numero di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo; 5 pazienti (1,3%) nel gruppo guselkumab q8w, 4 pazienti (1,1%) nel gruppo guselkumab q4w e 1 paziente (0,3%) nel gruppo placebo. Un paziente ha interrotto la terapia con guselkumab a causa di una reazione in sede di iniezione durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stata, rispettivamente, dell’1,6% e del 2,4% nei gruppi guselkumab q8w e q4w. Complessivamente, la percentuale di iniezioni associata a reazioni in sede di iniezione osservata negli studi clinici sull’artrite psoriasica per tutto il periodo controllato con placebo è risultata simile alle percentuali osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa fino alla Settimana 44, la percentuale di pazienti che ha riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7,9% (2,5% delle iniezioni) nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w (guselkuma

78 200 mg è stato somministrato come due iniezioni da 100 mg nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa) e nessuna reazione nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità e nessuna grave. Negli studi clinici di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn fino alla Settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 4,1% (0,8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell’1,4% (0,6% delle iniezioni) dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. Nel complesso, le reazioni in sede di iniezione sono state di lieve entità, nessuna grave. In uno studio clinico di Fase III sulla malattia di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che ha segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7% (1,3% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione per via sottocutanea di 400 mg seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4,3% (0,7% delle iniezioni) di pazienti nel gruppo di induzione per via sottocutanea con 400 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità, nessuna grave. Immunogenicità L’immunogenicità di guselkumab è stata valutata mediante un dosaggio immunologico sensibile e farmaco-tollerante. Nelle analisi combinate degli studi di Fase II e di Fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, il 5% (n=145) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 52 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa l’8% (n=12) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,4% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Nelle analisi congiunte degli studi di Fase III in pazienti con psoriasi, circa il 15% dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco in un periodo massimo di 264 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 5% ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,76% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi anti-farmaco non erano associati a un’efficacia inferiore del farmaco o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi combinate di Fase II e di Fase III in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione endovenosa seguita da un mantenimento per via sottocutanea, circa il 12% (n=58) dei pazienti trattati con guselkumab per un massimo di 56 settimane ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 16% (n=9) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale al 2% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla Settimana 24 in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione sottocutanea seguita da un mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n=24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi antifarmaco, il 13% (n=3) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi aggregate di Fase II e Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione endovenosa seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 5% (n = 30) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 7% (n = 2) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale al 0,3% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione sottocutanea seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n = 24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra questi pazienti, il 13% (n = 3) presentava anticorpi che sono stat

79 classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% dei pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Popolazione pediatrica Psoriasi a placche La sicurezza di guselkumab è stata valutata in uno studio di fase III controllato con placebo e farmaco attivo in pazienti pediatrici con psoriasi a placche da moderata a grave. Questo studio clinico ha valutato la sicurezza fino a 52 settimane in 120 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il profilo di sicurezza dell'iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni è risultato coerente con il profilo di sicurezza riportato negli studi sulla psoriasi a placche negli adulti (vedere paragrafo 4.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi per via endovenosa di guselkumab fino a 1 200 mg e dosi per via sottocutanea fino a 400 mg in un’unica seduta di somministrazione sono state somministrate in studi clinici senza tossicità doselimitante. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16. Meccanismo d’azione Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei pazienti affetti da colite ulcerosa o dalla malattia di Crohn, i livelli di IL-23 sono elevati nel tessuto del colon. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23. È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi, nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64.

Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione. Effetti farmacodinamici In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche. In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24. Nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, il trattamento con guselkumab ha determinato una diminuzione dei marcatori infiammatori, inclusi la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale fino alla Settimana 12 di induzione. Queste riduzioni sono state mantenute per un anno durante il trattamento di mantenimento. I livelli proteici sierici di IL-17A, IL-22 e IFNγ hanno mostrato una riduzione già alla settimana 4, che è proseguita fino alla Settimana 12 dell’induzione. Inoltre, guselkumab ha diminuito, nella biopsia della mucosa del colon, i livelli di RNA relativi a IL-17A, IL22 e IFNγ alla Settimana 12. Efficacia e sicurezza clinica Psoriasi a placche L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco attivo, condotti su pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, che erano candidati per la fototerapia o la terapia sistemica. VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Due studi (VOYAGE 1 e VOYAGE 2) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo e ad adalimumab in 1.829 pazienti adulti. I pazienti randomizzati a guselkumab (N = 825) hanno ricevuto 100 mg alle Settimane 0 e 4, e poi ogni 8 settimane (q8w), fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 20 (VOYAGE 2). I pazienti randomizzati ad adalimumab (N = 582) hanno ricevuto 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 1, seguiti da 40 mg ogni due settimane (q2s) fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) e alla Settimana 23 (VOYAGE 2). In entrambi gli studi, i pazienti randomizzati al placebo (N = 422) ricevevano guselkumab 100 mg alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Nello studio VOYAGE 1, tutti i pazienti, compresi quelli randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0, hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 52. Nello studio VOYAGE 2, i pazienti randomizzati a guselkumab alla Settimana 0, che risultavano responder al PASI 90 (Psoriasis Area and Severity Index) alla Settimana 28, sono stati nuovamente randomizzati per continuare il trattamento con guselkumab q8w (trattamento di mantenimento) o per ricevere il placebo (sospensione del trattamento). I pazienti che erano stati sospesi dal trattamento hanno reiniziato guselkumab (somministrato al momento del ritrattamento, 4 settimane dopo e successivamente q8w) quando hanno avuto una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI alla Settimana 28. I pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che erano PASI 90 non responder hanno ricevuto guselkumab alle Settimane 28, 32 e in seguito q8w. In VOYAGE 2, tutti i pazienti hanno iniziato a ricevere guselkumab in aperto q8w dalla Settimana 76.

Negli studi VOYAGE 1 e 2, le caratteristiche al basale della malattia sono state compatibili per tutte le popolazioni in studio, con, rispettivamente, un’area di superficie corporea (BSA) mediana del 22% e del 24%, un punteggio PASI mediano al basale di 19 per entrambi gli studi, un punteggio del dermatology quality of life index (DLQI) mediano al basale di 14 e 14,5, un punteggio dell’ investigator global assessment (IGA) grave al basale nel 25% e nel 23% dei pazienti e un’anamnesi di artrite psoriasica nel 19% e nel 18% dei pazienti. Di tutti i pazienti inclusi negli studi VOYAGE 1 e 2, rispettivamente, il 32% e il 29% erano naïve sia al trattamento con le terapie sistemiche tradizionali sia al trattamento con terapie biologiche, il 54% e il 57% avevano ricevuto una precedente fototerapia e il 62% e il 64% avevano effettuato una precedente terapia sistemica convenzionale. In entrambi gli studi, il 21% della popolazione aveva effettuato una precedente terapia biologica, di cui l’11% aveva ricevuto almeno un antiTNFα e circa il 10% aveva ricevuto un farmaco anti-IL-12/ IL-23. L’efficacia di guselkumab è stata valutata in relazione alla malattia cutanea complessiva, alla malattia regionale (cuoio capelluto e unghie delle mani e dei piedi), alla qualità della vita e agli esiti riferiti dal paziente. Gli endpoint co-primari negli studi VOYAGE 1 e 2 erano la percentuale di pazienti trattati con guselkumab che avevano ottenuto un punteggio IGA di 0 o minimo (IGA 0/1) e una risposta PASI 90 alla Settimana 16 rispetto al placebo (vedere Tabella 3). Malattia complessiva della pelle Il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi nei valori dell’attività della malattia, rispetto al placebo e ad adalimumab alla Settimana 16 e rispetto ad adalimumab nelle Settimane 24 e 48. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint primari e i principali endpoint secondari dello studio sono mostrati nella Tabella 3 riportata di seguito. Tabella 3. Riepilogo delle risposte cliniche negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 Numero di pazienti (%) VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo (N = 174) guselkumab (N = 329) adalimumab (N = 334) Placebo (N = 248) guselkumab (N = 496) adalimumab (N = 248) Settimana 16 PASI 75 10 (5,7) 300 (91,2)a 244 (73,1)b 20 (8,1) 428 (86,3)a 170 (68,5)b PASI 90 5 (2,9) 241 (73,3)c 166 (49,7)b 6 (2,4) 347 (70,0)c 116 (46,8)b PASI 100 1 (0,6) 123 (37,4)a 57 (17,1)d 2 (0,8) 169 (34,1)a 51 (20,6)d IGA 0/1 12 (6,9) 280 (85,1)c 220 (65,9)b 21 (8,5) 417 (84,1)c 168 (67,7)b IGA 0 2 (1,1) 157 (47,7)a 88 (26,3)d 2 (0,8) 215 (43,3)a 71 (28,6)d Settimana 24 PASI 75 - 300 (91,2) 241 (72,2)e - 442 (89,1) 176 (71,0)e PASI 90 - 264 (80,2) 177 (53,0)b - 373 (75,2) 136 (54,8)b PASI 100 - 146 (44,4) 83 (24,9)e - 219 (44,2) 66 (26,6)e IGA 0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7)b - 414 (83,5) 161 (64,9)b IGA 0 - 173 (52,6) 98 (29,3)b - 257 (51,8) 78 (31,5)b Settimana 48 PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)e - - - PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)b - - - PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)e - - - IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)b - - - IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)b - - - a p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo. b p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab per i principali endpoint secondari. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per gli endpoint co-primari. d i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati effettuati. e p < 0,001 per confronto tra guselkumab e adalimumab. Risposta nel corso del tempo Guselkumab ha dimostrato una rapida efficacia, con una percentuale di miglioramento nel PASI significativamente maggiore rispetto al placebo a partire dalla Settimana 2 (p < 0,001). La percentuale di pazienti che ottenevano una risposta PASI 90 era numericamente superiore per guselkumab rispett

82 ad adalimumab a partire dalla Settimana 8 con la differenza che ha raggiunto il massimo valore alla Settimana 20 (VOYAGE 1 e 2) mantenuto fino alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (vedere Figura 1). Figura 1. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 in base alla visita (pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio VOYAGE 1 Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con guselkumab, il tasso di risposta PASI 90 è stato mantenuto dalla Settimana 52 alla Settimana 252. Per i pazienti randomizzati ad adalimumab alla Settimana 0 che sono passati a guselkumab alla Settimana 52, il tasso di risposta PASI 90 è aumentato dalla Settimana 52 fino alla Settimana 76 ed è stato poi mantenuto fino alla Settimana 252 (vedere Figura 2). Figura 2. Percentuale di pazienti che nello studio VOYAGE 1 hanno ottenuto una risposta PASI 90 per visita nella fase in aperto Settimana Placebo (N = 174) Guselkumab (N = 329) Adalimumab (N = 334) Percentuale di soggetti (%) 1168_v2

L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state dimostrate indipendentemente dall’età, dal sesso, dalla etnia, dal peso corporeo, dalle sede delle placche, dalla gravità del PASI al basale, dalla concomitante presenza di artrite psoriasica e dal precedente trattamento con una terapia biologica. Guselkumab si è dimostrato efficace sia in pazienti naïve ai trattamenti sistemici convenzionali e ai farmaci biologici, che in pazienti già esposti a farmaci biologici. Nello studio VOYAGE 2, alla Settimana 48, l’88,6% dei pazienti che stavano ricevendo il trattamento di mantenimento con guselkumab erano responder al PASI 90 rispetto al 36,8% dei pazienti che si erano ritirati dal trattamento alla Settimana 28 (p < 0,001). La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 4 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 15 settimane. Tra i pazienti che erano stati sospesi dal trattamento e successivamente hanno re-iniziato guselkumab, l'80% ha recuperato una risposta PASI 90 quando valutato 20 settimane dopo l'inizio del ritrattamento. Nello studio VOYAGE 2, tra i 112 pazienti randomizzati ad adalimumab che non avevano ottenuto una risposta PASI 90 alla Settimana 28, il 66% e il 76% hanno raggiunto una risposta PASI 90 rispettivamente dopo 20 e 44 settimane di trattamento con guselkumab. Inoltre, tra i 95 pazienti randomizzati a guselkumab che non sono riusciti a ottenere una risposta PASI 90 alla settimana 28, il 36% e il 41% hanno ottenuto una risposta PASI 90 rispettivamente con ulteriori 20 e 44 settimane di trattamento continuato con guselkumab. Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da adalimumab a guselkumab. Malattia regionale Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16 (p < 0,001, Tabella 4), sono stati osservati miglioramenti significativi nella psoriasi del cuoio capelluto, delle mani e dei piedi e delle unghie (misurati rispettivamente mediante lo Scalp-specific Investigator Global Assessment[Ss-IGA], il Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], il Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA], il Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]) nei pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo Guselkumab ha dimostrato superiorità rispetto ad adalimumab nella psoriasi del cuoio capelluto e delle mani e dei piedi, sia alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) che alla Settimana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, eccetto per la psoriasi delle mani e dei piedi alla Settimana 24 [VOYAGE 2] e alla Settimana 48 [VOYAGE 1], p < 0.05). Tabella 4. Riepilogo delle risposte della malattia regionale negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b , n (%) Settimana 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b , n (%) Settimana 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) Settimana 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 Miglioramento percentuale, medio (SD) Settimana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d a Include solo i pazienti con un punteggio di ss-IGA, f-PGA e hf-PGA ≥ 2 al basale o un punteggio NAPSI > 0 al basale b Include solo i pazienti che hanno raggiunto un miglioramento di ≥ 2 gradi di miglioramento dal basale in ss-IGA e/o hf-PGA. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per il principale endpoint secondario. d i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti. e p < 0,001 per il confronto tra guselkumab e placebo. Qualità della vita /Questionari dei pazienti Negli studi VOYAGE 1 e 2, alla Settimana 16, sono stati ottenuti miglioramenti significativi della qualità della vita correlata alla salute, misurata tramite il Dermatology Life Quality Index (DLQI), de

84 sintomi legati alla psoriasi riferiti dal paziente (prurito, dolore, bruciore, dolore pungente e rigidità della pelle) e dei segni (secchezza cutanea, screpolature, desquamazione, sfaldamento, rossore e sanguinamento) misurati mediante lo Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD), nei pazienti trattati con guselkumab rispetto a ai pazienti trattati con placebo (Tabella 5). I Segni di miglioramento riportati nei questionari dei pazienti sono stati mantenuti fino alla Settimana 24 (VOYAGE 1 e 2) e alla Settimana 48 (VOYAGE 1). Nello studio VOYAGE 1, per i pazienti che ricevevano il trattamento con guselkumab in continuo, questi miglioramenti sono stati mantenuti nella fase in aperto fino alla Settimana 252 (Tabella 6). Tabella 5. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente alla Settimana 16 negli studi VOYAGE 1 e VOYAGE 2 VOYAGE 1 VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab Placebo guselkumab adalimumab DLQI, pazienti con punteggio al basale 170 322 328 248 495 247 Variazione rispetto al basale, media (deviazione standard) Settimana 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)a -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD Punteggio dei sintomi, pazienti con punteggio al basale > 0 129 248 273 198 410 200 Punteggio sintomo = 0, n (%) Settimana 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD Punteggio segni, pazienti con punteggio al basale > 0 129 248 274 198 411 201 Punteggio segni = 0, n (%) Settimana 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b a p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo. b i confronti tra guselkumab e adalimumab non sono stati eseguiti. c p < 0,001 per confronto tra guselkumab e placebo per i principali endpoint secondari. Tabella 6. Riepilogo degli esiti riferiti dal paziente nella fase in aperto nello studio VOYAGE 1 guselkumab adalimumab-guselkumab Settimana 76 Settimana 156 Settimana 252 Settimana 76 Settimana 156 Settimana 252 Punteggio DLQI > 1 al basale, n 445 420 374 264 255 235 Pazienti con DLQI 337 (75,7%) 308 (73,3%) 272 (72,7%) 198 (75,0%) 190 (74,5%) 174 (74,0%) PSSD Punteggio Sintomi, pazienti con punteggio basale > 0 347 327 297 227 218 200 Punteggio sintomi = 0, n (%) 136 (39,2%) 130 (39,8%) 126 (42,4%) 99 (43,6%) 96 (44,0%) 96 (48,0%) PSSD Punteggio segni, pazienti con punteggio basale 0 347 327 297 228 219 201 Punteggio segni = 0, n (%) 102 (29,4%) 94 (28,7%) 98 (33,0%) 71 (31,1%) 69 (31,5%) 76 (37,8%) Nello studio VOYAGE 2, i pazienti trattati con guselkumab avevano ottenuto un miglioramento significativamente maggiore dal basale rispetto al placebo nella misurazione della qualità di vita correlata alla salute, dell’ansia, della depressione e delle limitazioni dell’attività lavorativa alla Settimana 16, misurati, rispettivamente, con il 36-item Short Form (SF-36), con la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e con il (Work Limitations Questionnaire (WLQ). I miglioramenti mostrati nel questionario SF-36, nella scala HADS e nel questionario WLQ sono stati tutti mantenuti fino alla Settimana 48 e nella fase in aperto fino alla Settimana 252 nei pazienti randomizzati alla terapia di mantenimento alla Settimana 28.

NAVIGATE Lo studio NAVIGATE ha esaminato l’efficacia di guselkumab nei pazienti che non hanno risposto in modo adeguato (cioè che, non hanno ottenuto una risposta di ‘remissione completa della malattia’ o di ‘persistenza di malattia minima’ definita come IGA ≥ 2) a ustekinumab alla Settimana 16. Tutti i pazienti (N = 871) hanno ricevuto ustekinumab in aperto (45 mg ≤ 100 kg e 90 mg > 100 kg) alle Settimane 0 e 4. Alla Settimana 16, 268 pazienti con un punteggio IGA ≥ 2, sono stati randomizzati a continuare il trattamento con ustekinumab (N = 133) q12s, o ad iniziare il trattamento con guselkumab (N = 135) alle Settimane 16, 20 e in seguito q8w. Le caratteristiche al basale per i pazienti randomizzati sono state simili a quelle osservate negli studi VOYAGE 1 e 2. Dopo la randomizzazione, l’endpoint primario era il numero di visite post-randomizzazione tra le Settimane 12 e 24 nelle quali i pazienti hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 e un miglioramento di grado ≥ 2. I pazienti sono stati esaminati con intervalli di quattro settimane, per un totale di quattro visite. Tra i pazienti che hanno risposto in maniera inadeguata a ustekinumab al momento della randomizzazione, è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore dell’efficacia nei pazienti che sono passati al trattamento con guselkumab rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ustekinumab. Tra le Settimane 12 e 24 dopo la randomizzazione, i pazienti trattati con guselkumab hanno ottenuto un punteggio IGA 0/1 con miglioramento ≥ 2, due volte più frequente rispetto ai pazienti trattati con ustekinumab (visite media 1,5 rispetto a 0,7, rispettivamente, p < 0,001). Inoltre, 12 settimane dopo la randomizzazione una percentuale più elevata di pazienti trattati con guselkumab rispetto a quelli trattati con ustekinumab ha ottenuto un punteggio IGA di 0/1, un miglioramento di grado ≥ 2 (31,1% vs 14,3%, rispettivamente; p = 0,001) e una risposta PASI 90 (48% vs 23%, rispettivamente, p < 0,001). Le differenze nei tassi di risposta tra i pazienti trattati con ustekinumab e guselkumab sono state rilevate già 4 settimane dopo la randomizzazione (11,1% e 9,0%, rispettivamente) e hanno raggiunto un massimo 24 settimane dopo la randomizzazione (vedere Figura 3). Nessun nuovo dato di sicurezza è stato osservato nei pazienti che sono passati da ustekinumab a guselkumab. Figura 3. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio IGA di remissione della malattia (0) o di persistenza della malattia minima (1) e un miglioramento di almeno a un grado 2 nell’IGA dalla Settimana 0 alla Settimana 24 in base alla visita dopo la randomizzazione nello studio NAVIGATE Settimana dopo la randomizzazione Guselkumab (n = 135) Ustekinumab (n = 133) Percentuale di soggetti (%) 1169_v5

ECLIPSE L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state anche investigate in uno studio in doppio cieco di confronto con secukinumab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere guselkumab (N = 534; 100 mg alla Settimana 0, 4 e ogni 8 settimane da allora in poi), o secukinumab (N = 514; 300 mg alla settimana 0, 1, 2, 3, 4 e ogni 4 settimane q4w da allora in poi). L'ultima dose è stata alla Settimana 44 per entrambi i gruppi di trattamento. Le caratteristiche della malattia al basale erano coerenti con una popolazione affetta da psoriasi a placche da moderata a severa con un BSA mediano del 20%, un punteggio PASI mediano di 18 e un punteggio IGA severo per il 24% dei pazienti. Guselkumab è risultato superiore a secukinumab come misurato dall'endpoint primario della risposta PASI 90 alla Settimana 48 (84,5% contro 70,0%, p < 0,001). I tassi comparativi di risposta PASI sono presentati nella Tabella 7. Tabella 7. Tassi di risposta PASI nello studio ECLIPSE Numero di pazienti (%) guselkumab (N = 534) secukinumab (N = 514) Endpoint Primario Risposta PASI 90 alla Settimana 48 451 (84,5%) a 360 (70,0%) Endpoints Secondari Maggiori Risposta PASI 75 sia alla Settimana 12 sia alla Settimana 48 452 (84,6%) b 412 (80,2%) Risposta PASI 75 alla Settimana 12 477 (89,3%) c 471 (91,6%) Risposta PASI 90 alla Settimana 12 369 (69,1%) c 391 (76,1%) Risposta PASI 100 alla Settimana 48 311 (58,2%) c 249 (48,4%) a p < 0,001 per superiorità b p < 0,001 per non-inferiorità, p = 0,062 per superiorità c test formale statistico non effettuato I tassi di risposta PASI 90 fino alla Settimana 48 per guselkumab e secukinumab sono presentati nella Figura 4.

Figura 4. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una Risposta PASI 90 per visita fino alla Settimana 48 (Pazienti randomizzati alla Settimana 0) nello studio ECLIPSE. Artrite psoriasica (PsA) Guselkumab ha dimostrato di migliorare segni e sintomi, funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute e di ridurre il tasso di progressione del danno articolare periferico nei pazienti adulti con PsA attiva. DISCOVER 1 e DISCOVER 2 L’efficacia e la sicurezza di guselkumab rispetto al placebo sono state valutate in due studi randomizzati di Fase III, in doppio cieco e controllati con placebo (DISCOVER 1 e DISCOVER 2) in pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti e un livello di proteina C reattiva (CRP) ≥ 0,3 mg/dL in DISCOVER 1, e ≥ 5 articolazioni tumefatte e ≥ 5 articolazioni dolenti e un livello di CRP ≥ 0,6 mg/dL in DISCOVER 2), malgrado una terapia convenzionale con DMARD sintetici(csDMARD), apremilast o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La diagnosi di PsA nei pazienti di questi studi si basava sui Criteri di classificazione dell’artrite psoriasica (Classification criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR]) e la durata mediana della malattia era di 4 anni. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con diversi sottotipi di PsA, come artrite poliarticolare con assenza di noduli reumatoidi (40%), spondilite con artrite periferica (30%), artrite periferica asimmetrica (23%), coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali (7%) e artrite mutilante (1%). Al basale più del 65% e del 42% dei pazienti presentava rispettivamente entesite e dattilite, e oltre il 75% dei pazienti era affetto da psoriasi cutanea con interessamento della BSA ≥ 3%. Gli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 hanno valutato rispettivamente 381 e 739 pazienti, sottoposti a terapia con guselkumab 100 mg somministrato alla Settimana 0 e alla Settimana 4, seguita da guselkumab 100 mg ogni 8 settimane (q8w) o guselkumab 100 mg q4w o placebo. Alla Settimana 24, i pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi sono passati a ricevere guselkumab 100 mg q4w. Circa il 58% dei pazienti in entrambi gli studi ha proseguito la terapia con dosi stabili di MTX (≤ 25 mg/settimana). In entrambi gli studi oltre il 90% dei pazienti aveva già fatto uso di csDMARD. In DISCOVER 1, il 31% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con anti-TNFα. In DISCOVER 2, tutti i pazienti erano naïve alla terapia biologica.

Segni e sintomi Alla Settimana 24, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano l’attività della malattia. L’endpoint primario per entrambi gli studi era la percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta del 20% secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR 20) alla Settimana 24. I risultati più importanti di efficacia sono mostrati nella Tabella 8. Tabella 8. Risposte cliniche negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 DISCOVER 1 DISCOVER 2 Placebo (N=126) guselkumab 100 mg q8w (N=127) guselkumab 100 mg q4w (N=128) Placebo (N=246) guselkumab 100 mg q8w (N=248) guselkumab 100 mg q4w (N=245) Risposta ACR 20 Settimana 16 25,4% 52,0%b 60,2%b 33,7% 55,2%g 55,9%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 26,7 (15,3, 38,1) 34,8 (23,5; 46,0) - 21,5 (13,1; 30,0) 22,2 (13,7; 30,7) Settimana 24 22,2% 52,0%a 59,4%a 32,9% 64,1%a 63,7%a Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 29,8 (18,6; 41,1) 37,1 (26,1; 48,2) - 31,2 (22,9; 39,5) 30,8 (22,4; 39,1) Risposta ACR 50 Settimana 16 12,7% 22,8%d 26,6%c 9,3% 28,6%g 20,8%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 10,2 (1,0; 19,3) 13,9 (4,4; 23,4) - 19,3 (12,6; 25,9) 11,5 (5,2; 17,7) Settimana 24 8,7% 29,9%b 35,9%b 14,2% 31,5%g 33,1%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 21,4 (12,1; 30,7) 27,2 (17,6; 36,8) - 17,2 (10,0; 24,4) 18,8 (11,5; 26,1) Risposta ACR 70 Settimana 24 5,6% 11,8%d 20,3%b 4,1% 18,5%g 13,1%c Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 6,4 (-0,3; 13,1) 14,8 (6,9; 22,7) - 14,5 (9,1; 19,9) 9,0 (4,1; 13,8) DAS 28 (CRP), variazione media LSi rispetto al basale Settimana 24c -0,70 -1,43b -1,61b -0,97 -1,59b -1,62b Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - -0,73 (-0,98; -0,48) -0,91 (-1,16; -0,66) - -0,61 (-0,80; -0,43) -0,65 (-0,83; -0,47) Minima attività di malattia (MDA) Settimana 24 11,1% 22,8%f 30,5%e 6,1% 25,0%e 18,8%e Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 11,9 (2,9; 20,9) 19,3 (9,7; 28,9) - 18,9 (12,8; 25,0) 12,7 (7,0; 18,4) Pazienti con BSA ≥ 3% e IGA ≥ 2 n=78 n=82 n=89 n=183 n=176 n=184 Risposta IGAh Settimana 24 15,4% 57,3%b 75,3%b 19,1% 70,5%b 68,5%b Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 42,0 (28,9; 55,1) 60,0 (48,3; 71,8) - 50,9 (42,2; 59,7) 49,8 (41,2; 58,4) Risposta PASI 90 Settimana 16 10,3% 45,1%e 52,8%e 8,2% 55,1%e 53,8%e Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 34,9 (22,2; 47,6) 42,6 (30,5; 54,8) - 46,6 (38,4;54,8) 45,6 (37,6, 53,6) Settimana 24 11,5% 50,0%e 62,9%e 9,8% 68,8%e 60,9%e Differenza rispetto al placebo (IC 95%) - 38,6 (25,8; 51,4) 51,7 (39,7; 63,7) - 58,6 (50,6; 66,6) 51,3 (43.2, 59,3)

89 a p < 0,001 (endpoint primario) b p < 0,001 (principale endpoint secondario) c p = 0,006 (principale endpoint secondario) d non statisticamente significativo p=0,086 (principale endpoint secondario) e p nominale < 0,001 f p nominale = 0,012 g p nominale < 0,001 non valutato formalmente durante la procedura di analisi gerarchica (principale endpoint secondario) h definita come risposta IGA pari a 0 (cute pulita) o 1 (minima) e riduzione di ≥ 2 gradi rispetto al basale nel punteggio IGA per la psoriasi i variazione media LS = variazione della media dei minimi quadrati La risposta clinica è stata mantenuta fino alla Settimana 52 in base ai tassi di risposta ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA e PASI 90 negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 (vedere Tabella 9). Tabella 9. Risposte cliniche negli studi DISCOVER 1 e DISCOVER 2 alla Settimana 52a DISCOVER 1 DISCOVER 2 guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w ACR 20 Nb 112 124 234 228 Risposta % 67,9% 75,8% 79,1% 75,9% ACR 50 Nb 113 124 234 228 Risposta % 43,4% 55,6% 51,3% 49,1% ACR 70 Nb 114 124 234 228 Risposta % 28,9% 29,8% 29,5% 28,1% DAS 28 (CRP), variazione rispetto al basale Nc 112 123 234 227 Media (SD) -2,03 (1,250) -1,99 (1,062) -2,08 (1,121) -2,11 (1,128) MDA Nb 112 124 234 228 Risposta % 33,9% 40,3% 32,9% 36,8% Pazienti con BSA ≥ 3% e IGA ≥ 2 al basale Risposta IGA Nb 75 88 170 173 Risposta % 69,3% 83,0% 77,1% 84,4% PASI 90 Nb 75 88 170 173 Risposta % 66,7% 76,1% 77,1% 81,5% a Assenza del braccio placebo dopo la Settimana 24. b Pazienti valutabili con uno status di risposta osservato. c I pazienti avevano una variazione osservata rispetto al basale. La risposta clinica è stata mantenuta fino alla Settimana 100, in base ai tassi di risposta ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA e PASI 90 nello studio DISCOVER 2 (vedere Tabella 10). Tabella 10. Risposte cliniche nello studio DISCOVER 2 alla Settimana 100a guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w ACR 20 Nb 223 219 Risposta % 82,1% 84,9% ACR 50 Nb 224 220 Risposta % 60,7% 62,3% ACR 70 Nb 224 220 Risposta % 39,3% 38,6%

DAS 28 (CRP), variazione rispetto al basale Nc 223 219 Media (SD) -2,37 (1,215) -2,36 (1,120) MDA Nb 224 220 Risposta % 44,6% 42,7% Pazienti con BSA ≥ 3% e IGA ≥ 2 al basale Risposta IGA Nb 165 170 Risposta % 76,4% 82,4% PASI 90 Nb 164 170 Risposta % 75,0% 80,0% a Assenza del braccio placebo dopo la Settimana 24. b Pazienti valutabili con uno status di risposta osservato. c I pazienti avevano una variazione osservata rispetto al basale. Risposta nel tempo Nello studio DISCOVER 2 è stata osservata una risposta ACR 20 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab superiore rispetto al placebo già dalla Settimana 4, e la differenza tra i trattamenti è stata sempre più netta col passare del tempo fino alla Settimana 24 (Figura 5). Figura 5. Risposta ACR 20 ad ogni visita fino alla Settimana 24 nello studio DISCOVER 2 Nello studio DISCOVER 2, per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con guselkumab alla Settimana 24, la risposta ACR 20 è stata mantenuta dalla Settimana 24 alla Settimana 52 (vedere Figura 6). Per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento continuo con guselkumab alla Settimana 52, la risposta ACR 20 è stata mantenuta dalla Settimana 52 alla Settimana 100 (vedere Figura 7). Percentuale di soggetti (%) Settiman

Figura 6. Risposta ACR 20 ad ogni visita dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 2 Figura 7. Risposta ACR 20 ad ogni visita dalla Settimana 52 alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2 Le risposte osservate nei gruppi trattati con guselkumab erano simili indipendentemente dall’uso concomitante di csDMARD, incluso MTX (DISCOVER 1 e 2). Inoltre, non sono state individuate differenze nella risposta a guselkumab fra sottogruppi esaminati per età, sesso, etnia, peso corporeo e uso precedente di csDMARD (DISCOVER 1 e 2) e di anti-TNFα (DISCOVER 1). Negli studi DISCOVER 1 e 2 sono stati evidenziati miglioramenti in tutte le componenti dei punteggi ACR, inclusa la valutazione del dolore da parte dei pazienti. In entrambi gli studi, alla Settimana 24 la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta secondo i criteri di risposta modificati per la PsA (PsARC) è risultata più elevata nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Le risposte PsARC sono state mantenute dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Dattilite ed entesite sono state valutate in base ai dati aggregati provenienti da DISCOVER 1 e 2. Alla Settimana 24, tra i pazienti con dattilite al basale la percentuale di pazienti con risoluzione della dattilite era maggiore nel gruppo guselkumab q8w (59,4%, p nominale < 0,001) e nel gruppo guselkumab q4w (63,5%, p = 0,006) rispetto al gruppo placebo (42,2%). Alla Settimana 24, tra i pazienti con entesite al basale, la percentuale di pazienti con risoluzione dell’entesite era maggiore nel gruppo guselkumab q8w (49,6%, p nominale < 0,001) e nel gruppo guselkumab q4w (44,9%, p = 0,006) rispetto al gruppo placebo (29,4%). Alla Settimana 52, le percentuali di pazienti con risoluzione della dattilite (81,2% nel gruppo q8w e 80,4% nel gruppo q4w) e con risoluzione dell’entesite (62,7% nel gruppo q8w e 60,9% nel gruppo q4w) sono state mantenute. Nello studio DISCOVER 2, fra i pazienti con dattilite ed entesite al basale, la percentuale di pazienti con risoluzione della dattilite (91,1% nel gruppo q8w e 82,9% nel gruppo q4w) e con risoluzione dell’entesite (77,5% nel gruppo q8w e 67,7% nel gruppo q4w) è stata mantenuta alla Settimana 100. Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla Settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab, che avevano spondilite con artrite periferica come manifestazione primaria, hanno mostrato un maggior miglioramento dell’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) rispetto al basale, in confronto ai pazienti trattati con placebo. Il miglioramento del BASDAI è stato mantenuto dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Risposta radiografica Nello studio DISCOVER 2, l’inibizione della progressione del danno strutturale è stata misurata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale nel punteggio totale di van der Heijde-Sharp (vdH-S) modificato. Alla Settimana 24 il gruppo guselkumab q4w ha mostrato una minor progressione radiografica, in modo statisticamente significativo, mentre il gruppo guselkumab q8w ha mostrato numericamente una minor progressione rispetto al gruppo placebo (Tabella 11). I benefici osservati con il regime di somministrazione di guselkumab q4w sull’inibizione della progressione radiografica (ad esempio, una variazione media inferiore del punteggio totale vdH-

92 modificato rispetto al basale nel gruppo q4w rispetto al gruppo placebo) erano più pronunciati fra i pazienti che presentavano al basale sia un valore elevato di proteina C reattiva sia un alto numero di articolazioni con erosioni. Tabella 11. Variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato alla Settimana 24 nello studio DISCOVER 2 N Variazione media LSc (IC al 95%d ) rispetto al basale del punteggio vdH-S modificato alla Settimana 24 Placebo 246 0,95 (0,61; 1,29) guselkumab 100 mg q8w 248 0,52a (0,18; 0,86) guselkumab 100 mg q4w 245 0,29b (-0,05; 0,63) a p = 0,068 non statisticamente significativo (principale endpoint secondario) b p = 0,006 (principale endpoint secondario) c variazione media LS = variazione quadratica minima media d IC = intervallo di confidenza Alla Settimana 52 ed alla Settimana 100, la variazione media rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato era simile nei gruppi guselkumab q8w e q4w (Tabella 12). Tabella 12. Variazione rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato alla Settimana 52 e alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2 Na Variazione media (SDb ) rispetto al basale del punteggio totale vdH-S modificato Settimana 52 guselkumab 100 mg q8w 235 0,97 (3,623) guselkumab 100 mg q4w 229 1,07 (3,843) Settimana 100 guselkumab 100 mg q8w 216 1,50 (4,393) guselkumab 100 mg q4w 211 1,68 (7,018) a Pazienti valutabili che hanno una variazione osservata nel periodo di tempo indicato b SD = deviazione standard Nota: nessun gruppo trattato con placebo dopo la Settimana 24 Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute Negli studi DISCOVER 1 e 2, alla Settimana 24 i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato un miglioramento significativo (p < 0,001) della funzionalità fisica rispetto ai pazienti trattati con placebo, in base alle valutazioni ottenute con il questionario HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index). I miglioramenti dell’HAQ-DI sono stati mantenuti dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Alla Settimana 24 un miglioramento significativamente maggiore rispetto al basale del punteggio SF36 Physical Component Summary (PCS) è stato osservato tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo nello studio DISCOVER 1 (p < 0,001 per entrambi i gruppi di somministrazione) e nello studio DISCOVER 2 (p = 0,006 per il gruppo con somministrazione q4w). Alla Settimana 24, un aumento maggiore del punteggio nella scala FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) rispetto al basale è stato osservato tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo in entrambi gli studi. In DISCOVER 2, alla Settimana 24 miglioramenti più pronunciati della qualità della vita correlata alla salute, misurati dall’indice DLQI (Dermatology Life Quality Index), sono stati osservati tra i pazienti trattati con guselkumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. I miglioramenti dei punteggi SF-36 PCS, FACITF e DLQI sono stati mantenuti dalla Settimana 24 alla Settimana 52 nello studio DISCOVER 1 ed alla Settimana 100 nello studio DISCOVER 2. Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdit

93 di risposta o intolleranza a corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP), terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) un inibitore della Janus chinasi (JAK) e/o modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PRM) pertinenti solo allo studio ASTRO. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase IIb di determinazione della dose di induzione (studio di induzione QUASAR di determinazione della dose) che ha arruolato una popolazione di pazienti con colite ulcerosa simile allo studio di induzione di Fase III. L’attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo in 3 componenti (0-9) che consiste nella somma dei seguenti sottopunteggi (da 0 a 3 per ciascun sottopunteggio): frequenza delle evacuazioni (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati dell’endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥ 1 e un ES di 2 (definito da eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione). Studio di induzione: QUASAR IS Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere guselkumab 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. È stato valutato un totale di 701 pazienti. Al basale, l’mMS mediano era 7, con il 35,5% dei pazienti con mMS al basale compreso tra 5 e 6 e il 64,5% con mMS compreso tra 7 e 9 e il 67,9% dei pazienti con ES al basale pari a 3. L’età mediana era di 39 anni (da 18 a 79 anni); il 43,1% era di sesso femminile e il 72,5% era di etnia bianca, il 21,4% di etnia asiatica e 1% di etnia nera. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, MTX, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. Al basale, il 72,5% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,8% dei pazienti riceveva immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43,1% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti o JAK inibitori. In totale, il 49,1% dei pazienti aveva precedentemente fallito almeno una terapia biologica e/o un JAK inibitore. Tra questi pazienti, l’87,5%, il 54,1% e il 18% avevano precedentemente fallito un bloccante del TNF, vedolizumab o un JAK inibitore, rispettivamente, e il 47,4% aveva fallito il trattamento con 2 o più di queste terapie. In totale, il 48,4% dei pazienti era naïve alla terapia biologica e ai JAK inibitori mentre il 2,6% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico o un JAK inibitore, ma non aveva fallito. L’endpoint primario era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 13). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 12 nel gruppo trattato con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Tabella 13. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio QUASAR IS Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione endovenosa da 200 mga % Differenza di trattamento (IC al 95%) Remissione clinicab Popolazione totale 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%; 20%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%)

Remissione sintomaticaf Popolazione totale 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%; 36%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) Guarigione endoscopicag Popolazione totale 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) Risposta clinicah Popolazione totale 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%; 41%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosai Popolazione totale 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) Risposta alla stanchezzaj Popolazione totale 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%; 26%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) Remissione IBDQk Popolazione totale 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%; 29%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) a Guselkumab 200 mg come induzione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. b Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. c p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per i fattori di stratificazione: stato di fallimento biologico e/o del JAK inibitore e uso concomitante di corticosteroidi al basale). d Altri 7 pazienti nel gruppo placebo e 11 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi (JAK) per la colite ulcerosa. f Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. g Sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. h Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. i Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. j La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale, considerato clinicamente significativo. k Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170.

Lo studio QUASAR IS e lo studio QUASAR di determinazione della dose di induzione hanno arruolato anche 48 pazienti con mMS al basale di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1. Nei pazienti con mMS al basale pari a 4, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo, misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 12, era coerente con la popolazione totale affetta da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo. Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni del sanguinamento rettale e dei sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab e hanno continuato a ridursi fino alla Settimana 12. Studio di mantenimento: QUASAR MS Lo studio QUASAR MS ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o nello studio QUASAR di determinazione della dose di induzione. Nel QUASAR MS, questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere un regime di mantenimento sottocutaneo con guselkumab 100 mg ogni 8 settimane, guselkumab 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane. L'endpoint primario era la remissione clinica definita tramite mMS alla Settimana 44. Gli endpoint secondari alla Settimana 44 includevano, ma non erano limitati a, remissione sintomatica, guarigione endoscopica, remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 14). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 44 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Tabella 14. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Endpoint Placebo % Guselkumab 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Guselkumab 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento (IC al 95%) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicac Popolazione totaled 19% (N=190) 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%; 36%) 29% (17%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 30% (19%; 42%) 32% (21%; 44%) Remissione sintomaticah Popolazione totaled 37% (N=190) 70% (N=188) 69% (N=190) 32% (23%; 41%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 46% (N=108) 74% (N=105) 76% (N=96) 28% (15%; 40%) 28% (15%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%; 52%) 37% (23%; 50%) Remissione clinica senza corticosteroidii Popolazione totaled 18% (N=190) 45% (N=188) 49% (N=190) 26% (17%; 34%)e 29% (20%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 24% (12%; 36%) 27% (14%; 39%)

Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%; 43%) 34% (23%; 45%) Guarigione endoscopicaj Popolazione totaled 19% (N=190) 49% (N=188) 52% (N=190) 30% (21%; 38%)e 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 53% (N=105) 59% (N=96) 27% (15%; 40%) 30% (18%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%; 48%) 35% (23%; 46%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosak Popolazione totaled 17% (N=190) 44% (N=188) 48% (N=190) 26% (17%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 23% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (14%; 38%) 30% (17%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 28% (16%; 39%) 31% (20%; 43%) Risposta clinical Popolazione totaled 43% (N=190) 78% (N=188) 75% (N=190) 34% (25%; 43%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 54% (N=108) 83% (N=105) 81% (N=96) 29% (17%; 41%) 26% (14%; 39%) Precedente fallimento ai farmaci biologici e/o ai JAK inibitorig 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%; 54%) 39% (26%; 53%) Mantenimento della remissione clinica alla Settimana 44 in pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo l’induzione Popolazione totaleq 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% (9%; 43%)m 38% (23%; 54%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorir 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 31% (9%, 51%) 45% (25%; 62%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) 33% (-1%; 62%) 29% (-6%; 59%) Normalizzazione endoscopican Popolazione totaled 15% (N=190) 35% (N=188) 34% (N=190) 18% (10%; 27%)e 17% (9%; 25%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 20% (N=108) 38% (N=105) 42% (N=96) 17% (6%; 29%) 17% (6%; 29%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%; 33%) 16% (6%; 26%) Risposta alla stanchezzao Popolazione totaled 29% (N=190) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%; 29%)e 13% (3%; 22%)m Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 36% (N=108) 51% (N=105) 53% (N=96) 15% (2%; 28%) 16% (3%; 29%)

Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 27% (13%; 40%) 13% (1%; 26%) Remissione IBDQp Popolazione totaled 37% (N=190) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%; 36%)e 26% (16%; 35%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 49% (N=108) 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (6%; 32%) 24% (11%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 38% (26%; 50%) 35% (23%; 48%) a Guselkumab 100 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane dopo il regime di induzione. b Guselkumab 200 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane dopo il regime di induzione. c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. e p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. f Altri 7 pazienti nel gruppo placebo, 6 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 6 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi [JAK] per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. i Non richiede alcun trattamento con corticosteroidi per almeno 8 settimane prima della Settimana 44 e soddisfa i criteri per la remissione clinica alla Settimana 44. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. k Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. l Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. m p < 0,01, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. n Un sottopunteggio endoscopico di 0. o La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale dell’induzione, considerato clinicamente significativo. p Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170. q Pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. r Altri 3 pazienti nel gruppo placebo, 3 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 3 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. In QUASAR IS e QUASAR MS, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia, peso corporeo e precedente trattamento con una terapia biologica o un JAK inibitore. In QUASAR MS, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento delle somministrazioni di induzione hanno ottenuto un ulteriore beneficio da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto alla somministrazione di 100 mg per via sottocutanea q8w. Sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative > 15% tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di CRP > 3 mg/L dopo il completamento della somministrazione di induzione per i seguenti endpoint alla Settimana 44: remissione clinica (48% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), mantenimento della remissione clinica (88% 200 mg q4w rispetto al 50% 100 mg q8w), remissione clinica senza corticosteroidi (46% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), guarigione endoscopica (52% 200 mg q4w rispetto al 35% 100 mg q8w), e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (46% 200 mg q4w rispetto al 29% 100 mg q8w). QUASAR MS ha arruolato 31 pazienti con un mMS al basale dell’induzione di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1 che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazion

98 endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o QUASAR di determinazione della dose di induzione. In questi pazienti, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 44 era coerente con la popolazione totale. Remissione sintomatica nel tempo In QUASAR MS la remissione sintomatica, definita come sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 è stata mantenuta fino alla Settimana 44 in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab, mentre è stato osservato un declino nel gruppo placebo (Figura 8): Figura 8. Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Pazienti rispondenti al trattamento esteso con guselkumab alla Settimana 24 I pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea alle Settimane 12, 16 e 20. In QUASAR IS, induzione hanno ottenuto una risposta clinica alla Settimana 24. I pazienti rispondenti a guselkumab alla Settimana 24 sono entrati in QUASAR MS e hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla Settimana 44 di QUASAR MS, 83/123 (67%) di questi pazienti hanno mantenuto la risposta clinica e 37/123 (30%) hanno raggiunto la remissione clinica. Ripresa dell’efficacia dopo la perdita di risposta a guselkumab Diciannove pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w che hanno manifestato una prima perdita di risposta (10%) tra la Settimana 8 e la Settimana 32 di QUASAR MS hanno ricevuto un dosaggio di guselkumab in cieco con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno raggiunto la remissione sintomatica dopo 12 settimane. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica è stata definita come un punteggio istologico di Geboes ≤ 2 B.0 (assenza di neutrofili dalla mucosa [sia lamina propria che epitelio], nessuna distruzione della cripta e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione di Geboes). I

QUASAR IS, la remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 40% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 19% dei pazienti nel gruppo placebo. In QUASAR MS, la remissione istologica alla Settimana 44 è stata raggiunta nel 59% e nel 61% dei pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w e guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come ES pari a 0. In QUASAR IS, la normalizzazione endoscopica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 15% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo. Esiti compositi istologici-endoscopici della mucosa Una maggiore proporzione di pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane o 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, ha raggiunto una combinazione di remissione sintomatica, normalizzazione endoscopica, remissione istologica e calprotectina fecale ≤ 250 mg/kg alla settimana 44 rispetto al placebo (rispettivamente 22% e 28% verso 9%,). Qualità della vita correlata alla salute Alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiori e clinicamente significativi rispetto al basale quando comparati al placebo della qualità della vita specifica per la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) valutata in base al punteggio totale IBDQ e a tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, tra cui dolore addominale e urgenza intestinale, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale). Questi miglioramenti sono stati mantenuti nei pazienti trattati con guselkumab nello studio QUASAR MS fino alla Settimana 44. Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa Fino alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, percentuali inferiori di pazienti nel gruppo con guselkumab rispetto al gruppo con placebo hanno avuto ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa (1,9%; 8/421 rispetto al 5,4% 15/280). ASTRO Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; o un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; o placebo. Sono stati valutati in totale 418 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 40 anni (con un intervallo di età compreso tra 18 e 80 anni), il 38,8% era di sesso femminile e il 64,6% si identificava come bianco, il 28,9% come asiatico e il 3,1% come nero. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, immunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX) e/o corticosteroidi orali (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente). Al basale, il 77,3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,1% dei pazienti riceveva immunomodulatori e il 32,8% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, JAK inibitori o S1PRM. In totale, il 40,2% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica, un JAK inibitore e/o un S1PRM; il 58,1% era naïve alla terapia biologica, ai JAK inibitori e agli S1PRM, mentre l’1,7% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non aveva fallito. L’endpoint primario dello studio ASTRO era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (vedere Tabella 15). Gli endpoint secondari alla Settimana 24 includevano remissione clinica e guarigione endoscopica (vedere Tabella 16).

Tabella 15: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione sottocutanea da 400 mga % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)b Remissione clinicac Popolazione totale 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%; 28%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%; 20%) Remissione sintomaticad Popolazione totale 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%; 39%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%; 39%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%; 32%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%; 40%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%; 26%) Risposta clinicai Popolazione totale 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%; 43%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%; 45%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosaj Popolazione totale 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%; 27%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%; 35%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%, 20%) a Induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8. b Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo e 3 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti, a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. i Riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità e un punteggio Geboes ≤ 3,1 (che indica infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione).

Tabella 16: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 24 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicad Popolazione totale 9% (N=139) 35% (N=139) 36% (N=140) 26% (17%; 35%)e 27% (18%; 36%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 13% (N=79) 49% (N=81) 43% (N=83) 37% (24%; 50%) 31% (18%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%; 21%) 21% (9%; 34%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 12% (N=139) 40% (N=139) 45% (N=140) 28% (18%; 38%)e 33% (23%; 42%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 54% (N=81) 52% (N=83) 37% (23%; 51%) 34% (21%; 48%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%; 25%) 30% (17%; 44%) a Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumag 100 mg s.c. ogni 8 settimane. b Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumab 200 mg s.c. ogni 4 settimane. c Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo, 1 paziente nel gruppo guselkumab 100 mg e 2 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. Remissione sintomatica nel tempo Nello studio ASTRO la remissione sintomatica, definita da un sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, e da un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 osservato fino alla Settimana 12, è stata ottenuta da una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al gruppo placebo (Figura 9):

Figura 9: Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 12 nello studio ASTRO Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni dei sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 44% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al 20% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione endoscopica alla Settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente nel 21% e nel 26% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea, seguita da guselkumab 100 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane, o guselkumab 200 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane, rispetto al 4% dei pazienti nel gruppo placebo. Dolore addominale e urgenza intestinale Una percentuale maggiore di pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al placebo non presentava dolore addominale (56% vs 31%) né urgenza intestinale (49% vs 24%) alla Settimana 12. Qualità della vita correlata alla salute La qualità della vita correlata alla salute specifica della malattia è stata valutata mediante l’IBDQ. Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo combinato guselkumab 400 mg s.c. (61%) ha ottenuto la remissione IBDQ alla Settimana 12 rispetto al gruppo placebo (34%). Malattia di Crohn L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi clinici di Fase III in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o trattamento biologico (bloccante del TNF o vedolizumab): due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e farmaco attivo (ustekinumab), d

103 48 settimane, progettati in modo identico, a gruppi paralleli (GALAXI 2 e GALAXI 3) e uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (GRAVITI) di 24 settimane. Tutti e tre gli studi avevano un disegno di studio “treat-through” (con trattamento continuo): i pazienti assegnati in modo casuale a guselkumab (o ustekinumab per GALAXI 2 e GALAXI 3) hanno mantenuto tale trattamento assegnato per tutta la durata dello studio. GALAXI 2 e GALAXI 3 Negli studi di Fase III GALAXI 2 e GALAXI 3, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio dell’indice di attività della malattia di Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] pari a ≥ 220 e ≤ 450 e un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score - Crohn’s Disease, SES-CD) pari a ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata). Criteri aggiuntivi per GALAXI 2/3 includevano una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (SFS) > 3 o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (AP) > 1. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w; o un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8, seguito da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w; o un’induzione con ustekinumab circa 6 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 0, seguita da un mantenimento con ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w; o placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto ustekinumab a partire dalla Settimana 12. Sono stati valutati in totale 1 021 pazienti in GALAXI 2 (n = 508) e GALAXI 3 (n = 513). L’età mediana era di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 57,6% era di sesso maschile e il 74,3% si identificava come bianco, il 21,3% come asiatico e l’1,5% come nero. Nello studio GALAXI 2, il 52,8% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica (il 50,6% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 7,5% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,9% era naïve al trattamento biologico e il 5,3% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 37,4% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 29,9% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. Nello studio GALAXI 3, il 51,9% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un trattamento biologico (il 50,3% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 9,6% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,5% era naïve al trattamento biologico e il 6,6% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 36,1% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 30,2% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. I risultati degli endpoint co-primari e secondari principali rispetto al placebo in GALAXI 2 e GALAXI 3 sono presentati nelle Tabelle 17 (Settimana 12) e 18 (Settimana 48). I risultati dei principali endpoint secondari alla Settimana 48 rispetto a ustekinumab sono presentati nelle Tabelle 19 e 20.

Tabella 17. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 22% (N = 76) 47%i (N = 289) 15% (N = 72) 47%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 18% (N = 34) 50% (N = 121) 15% (N = 27) 50% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 23% (N = 39) 45% (N = 150) 15% (N = 39) 47% (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 12 Popolazione totale 11% (N = 76) 38%i (N = 289) 14% (N= = 72) 36%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 15% (N = 34) 51% (N = 121) 22% (N = 27) 41% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 5% (N = 39) 27% (N = 150) 8% (N = 39) 31% (N = 150) Principali endpoint secondari di efficacia Remissione PRO-2f alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 76) 43%i (N = 289) 14% (N = 72) 42%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 24% (N = 34) 43% (N = 121) 15% (N = 27) 47% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 13% (N = 39) 41% (N = 150) 13% (N = 39) 39% (N = 150) Risposta alla stanchezzag alla Settimana 12 Popolazione totale 29% (N = 76) 45%j (N = 289) 18% (N = 72) 43%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 32% (N = 34) 48% (N = 121) 19% (N = 27) 46% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 26% (N = 39) 41% (N = 150) 18% (N = 39) 43% (N = 150) Remissione endoscopicah alla Settimana 12 Popolazione totale 1% (N = 76) 15% (N = 289) 8% (N = 72) 16% (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 3% (N = 34) 22% (N = 121) 19% (N = 27) 25% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 0% (N = 39) 9% (N = 150) 0% (N = 39) 9% (N = 150)

105 a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8: due gruppi di trattamento con guselkumab sono stati combinati per questa colonna poiché i pazienti hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio di induzione endovenosa prima della Settimana 12. b La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. c Altri 9 pazienti nel gruppo placebo e 38 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via endovenosa erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. d Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF o vedolizumab) per la malattia di Crohn. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. f La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. g La risposta alla stanchezza è definita come un miglioramento di ≥ 7 punti nel Modulo breve 7a relativo alla stanchezza PROMIS. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i p < 0,001 j p < 0,05 Tabella 18. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w Iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w Iniezione sottocutaneab Placebo (N = 72) Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneab Remissione clinica senza corticosteroidic alla Settimana 48f Popolazion e totale 12% (N = 76) 45%e (N = 143) 51%e (N = 146) 14% (N = 72) 44%e (N = 143) 48%e (N = 150) Risposta endoscopicad alla Settimana 48f Popolazion e totale 7% (N = 76) 38%e (N = 143) 38%e (N = 146) 6% (N = 72) 33%e (N = 143) 36%e (N = 150) a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. c La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. d La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. e p < 0,001 f I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di risposta inadeguata alla Settimana 12 sono stati considerati non rispondenti alla Settimana 48, indipendentemente dal braccio di trattamento.

Tabella 19. Percentuale di pazienti che soddisfano i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w Iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 39% (N = 143) 42% (N = 143) 49% (N = 146) 28% (N = 148) 41%k (N = 143) 45%k (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 48l Popolazione totale 42% (N = 143) 49% (N = 143) 56% (N = 146) 32% (N = 148) 47% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione endoscopicaf alla Settimana 48 Popolazione totale 20% (N = 143) 27% (N = 143) 24% (N = 146) 13% (N = 148) 24%k (N = 143) 19% (N = 150) Remissione clinicag alla Settimana 48 Popolazione totale 65% (N = 143) 64% (N = 143) 75% (N = 146) 61% (N = 148) 66% (N = 143) 66% (N = 150) Remissione clinica senza corticosteroidih alla Settimana 48l Popolazione totale 61% (N = 143) 63% (N = 143) 71% (N = 146) 59% (N = 148) 64% (N = 143) 64% (N = 150) Remissione clinica duraturai alla Settimana 48 Popolazione totale 45% (N = 143) 46% (N = 143) 52% (N = 146) 39% (N = 148) 50% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione PRO-2j alla Settimana 48 Popolazione totale 59% (N = 143) 60% (N = 143) 69% (N = 146) 53% (N = 148) 58% (N = 143) 56% (N = 150) a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SESCD ≤ 2. f La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. g La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. h La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come il punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. i La remissione clinica duratura è definita come il CDAI < 150 per ≥ 80% di tutte le visite tra la Settimana 12 e la Settimana 48 (almeno 8 visite su 10), che devono includere la Settimana 48. j La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. k p < 0,05 l Le risposte alla Settimana 48 sono state valutate indipendentemente dalla risposta clinica alla Settimana 12

Tabella 20. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 34% (N = 291) 42% (N = 286) 47% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 51% (N = 116) 55% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 26% (N = 156) 37% (N = 153) 41% (N = 147) Risposta endoscopicag alla Settimana 48 Popolazione totale 37% (N = 291) 48% (N = 286) 53% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 59% (N = 116) 59% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 31% (N = 156) 43% (N = 153) 47% (N = 147) Remissione endoscopicah alla Settimana 48 Popolazione totale 16% (N = 291) 25% (N = 286) 21% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 19% (N = 121) 34% (N = 116) 27% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 13% (N = 156) 21% (N = 153) 14% (N = 147) Remissione clinicai alla Settimana 48 Popolazione totale 63% (N = 291) 65% (N = 286) 70% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 75% (N = 121) 73% (N = 116) 77% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 53% (N = 156) 61% (N = 153) 64% (N = 147)

108 a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e Altri 14 pazienti nel gruppo ustekinumab, 21 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. f Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. g La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia e peso corporeo. Nell'analisi aggregata delle sottopopolazioni degli studi GALAXI di Fase III, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento della somministrazione di induzione hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al regime di dosaggio di mantenimento di 100 mg per via sottocutanea q8w. È stata osservata una differenza clinicamente significativa tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di PCR > 5 mg/L dopo il completamento dell’induzione, per gli endpoint di remissione clinica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 54,1% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 71,0%); risposta endoscopica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 36,5% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 50,5%); e remissione PRO-2 alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 51,8% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 61,7%). Remissione clinica nel tempo I punteggi CDAI sono stati registrati a ogni visita del paziente. La percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 è presentata nella Figura 10.

Figura 10. Percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Qualità della vita correlata alla salute Sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale alla Settimana 12 nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al placebo per la qualità della vita specifica della malattia infiammatoria intestinale (IBD) valutata tramite il punteggio totale IBDQ. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla Settimana 48 in entrambi gli studi. GRAVITI Nello studio di Fase III GRAVITI, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 e un SES-CD di ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata) e un punteggio SF giornaliero medio ≥ 4 o un punteggio AP giornaliero medio ≥ 2. Nello studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg q8w per via sottocutanea; o un’induzione sottocutanea con guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg q4w per via sottocutanea; o placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che soddisfacevano i criteri di salvataggio hanno ricevuto la dose di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 16, 20 e 24, seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. È stato valutato un totale di 347 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni), il 58,5% erano maschi e il 66% si identificava come bianco, il 21,9% come asiatico e il 2,6% come nero. Nello studio GRAVITI, il 46,4% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un farmaco biologico, il 46,4% era naïve al trattamento biologico e il 7,2% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 29,7% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali e il 28,5% dei pazienti riceveva immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali rispetto al placebo alla Settimana 12 sono presentati nella Tabella 21. Tabella 21. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 nello studio GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg iniezione sottocutaneaa Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 56%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 25% (N = 56) 50% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 60% (N = 108) Risposta endoscopicaf alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 41%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 27% (N = 56) 49% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 33% (N = 108) Principali endpoint secondari di efficacia Risposta clinicag alla Settimana 12 Popolazione totale 33% (N = 117) 73%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 38% (N = 56) 68% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 28% (N = 53) 78% (N = 108) Remissione PRO-2h alla Settimana 12 Popolazione totale 17% (N = 117) 49%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 18% (N = 56) 44% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 52% (N = 108) a Guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 b Remissione clinica: Punteggio CDAI < 150 c p < 0,001 d Altri 8 pazienti nel gruppo placebo e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 400 mg per via sottocutanea, erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. f Risposta endoscopica: miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD. g Risposta clinica: riduzione ≥ 100 punti rispetto al basale nel punteggio CDAI o il punteggio CDAI < 150. h Remissione PRO-2: Punteggio medio giornaliero AP pari o inferiore a 1 e punteggio medio giornaliero SF pari o inferiore a 3, e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. La remissione clinica alla Settimana 24 è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al placebo (rispettivamente 60,9% e 58,3% vs 21,4%, entrambi valori p < 0,001). La remissione clinica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 60% e dal 66,1% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo). La risposta endoscopica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 44,3% e dal 51,3% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

Qualità della vita correlata alla salute Nello studio GRAVITI, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita specifica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), valutata tramite il punteggio totale IBDQ alla Settimana 12 e alla Settimana 24, rispetto al placebo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con guselkumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’artrite psoriasica, della colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Le penne preriempite da 100 mg (PushPen e OnePress) non sono state studiate nella popolazione pediatrica e non sono raccomandate per l’uso da parte di pazienti pediatrici (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Psoriasi a placche pediatrica La sicurezza e l’efficacia di guselkumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e comparatore biologico attivo (PROTOSTAR) in 120 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave candidati a fototerapia o terapia sistemica e non adeguatamente controllati da fototerapia e/o terapie topiche. Lo studio PROTOSTAR è stato condotto in due parti. La Parte 1 consisteva in un periodo randomizzato di 16 settimane, controllato con placebo e comparatore attivo seguito da un periodo non controllato di sospensione e ripetizione del trattamento o inizio del trattamento con guselkumab fino alla Settimana 52. La Parte 2 consisteva in un braccio con guselkumab in aperto fino alla Settimana 52. I pazienti arruolati presentavano un punteggio IGA ≥3 su una scala a 5 punti di gravità complessiva della malattia, un punteggio PASI ≥12 e una BSA minima interessata ≥10% e almeno una delle seguent condizionii: 1) lesioni molto spesse, 2) coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% o 5) IGA=4. Sono stati esclusi i soggetti con psoriasi guttata, eritrodermica o pustolosa. Nella Parte 1, 92 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati a ricevere settimanalmente un’iniezione sottocutanea di guselkumab (n=41) o placebo (n=25) alle Settimane 0, 4 e 12 o un comparatore biologico attivo (n=26). Nella Parte 2, 28 pazienti adolescenti aggiuntivi di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati arruolati per ricevere l’iniezione sottocutanea di guselkumab alle Settimane 0, 4 e successivamente ogni 8 settimane. Nel gruppo guselkumab, i pazienti con un peso corporeo inferiore a 70 kg hanno ricevuto 1,3 mg/kg somministrati con la penna preriempita da 45 mg/0,45 mL e i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 70 kg hanno ricevuto 100 mg somministrati con la siringa preriempita. Gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 e la percentuale di pazienti che ha ottenuto un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o 1 (“cute quasi integra”) alla Settimana 16. Gli endpoint secondari includevano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 90, un punteggio IGA di 0 (“cute integra”) o una risposta PASI 100 alla Settimana 16. Dei 92 pazienti nella parte controllata dello studio, le caratteristiche demografiche al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento. Complessivamente, oltre il 55% era di sesso maschile, l’85% era di etnia caucasica, il peso corporeo medio era di circa 57,3 kg e l’età media era di 12,9 anni, con il 33% dei pazienti di età inferiore a 12 anni. Le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente comparabili tra i gruppi di trattamento con BSA mediana al basale del 20%, punteggio PASI al basale mediano di circa 17 e punteggio IGA al basale grave per il 20% (placebo) e il 24% (guselkumab) dei pazienti e anamnesi di artrite psoriasica per 3.3% dei pazienti.

Malattia cutanea complessiva Alla Settimana 16, il trattamento con guselkumab ha portato a miglioramenti significativi rispetto al placebo dei valori che misurano gli esiti dell’attività della malattia. I risultati di efficacia chiave per gli endpoint dello studio sono mostrati nella Tabella 22 riportata di seguito. Tabella 22: Sintesi degli endpoint alla settimana 16 nello studio PROTOSTAR Placebo (N=25) Guselkumab (N=41) Valore p Punteggi IGA di cute integra (0) o cute quasi integra (1), n (%) 4 (16,0%) 27 (65,9%) < 0,001 Punteggi IGA di cute integra (0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 Responder al PASI 75, n (%) 5 (20,0%) 31 (75,6%) < 0,001 Responder al PASI 90, n (%) 4 (16,0%) 23 (56,1%) 0,003 Responder al PASI 100, n (%) 0 14 (34,1%) 0,002 Variazione rispetto al basale di CDLQI, media LS (IC al 95%)a -1,88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) < 0,001 CDLQI = Indice di qualità della vita dermatologica dei bambini a medica LS = media dei minimi quadrati Oltre il periodo di 16 settimane controllato con placebo nella Parte 1 di PROTOSTAR, i pazienti trattati con guselkumab che hanno raggiunto PASI 90 alla Settimana 16 sono stati ritirati dal trattamento. La perdita di risposta al PASI 90 è stata registrata già nelle prime 12 settimane dopo la sospensione del trattamento con guselkumab, con un tempo mediano di perdita di risposta al PASI 90 di circa 24 settimane. Dei pazienti trattati con guselkumab che non hanno ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 16, il 72,2% dei pazienti che hanno ricevuto altre 32 settimane di trattamento continuato con guselkumab sono stati responder PASI 75 alla Settimana 52 e il 61,1% ha ottenuto una risposta al PASI 90 alla Settimana 52. Nei pazienti randomizzati al placebo alla Settimana 0 che non sono riusciti a ottenere una risposta al PASI 90 alla Settimana 16 e sono passati a ricevere guselkumab, il 95,0% e il 65,0% ha ottenuto rispettivamente una risposta PASI 75 e PASI 90 alla Settimana 52.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in soggetti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani. Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab è stata di circa 1,2 mcg/mL. Dopo somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab ogni 4 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab era di circa 3,8 mcg/mL.

La farmacocinetica di guselkumab era simile nei pazienti con colite ulcerosa e con malattia di Crohn. Dopo il regime di induzione endovenosa raccomandato di guselkumab 200 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica media di picco di guselkumab alla Settimana 8 era di 68,27 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e di 70,5 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. Seguendo il regime di dosaggio di induzione sottocutanea raccomandato di guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica di picco media di guselkumab alla Settimana 8 è stata stimata in 28,8 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e in 27,7 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. L’esposizione sistemica totale (AUC) dopo la fase di induzione raccomandata è stata simile dopo l’induzione sottocutanea e endovenosa. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane in pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,2 mcg/mL e 10,1 mcg/mL. Distribuzione Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L. Biotrasformazione La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani variava da 0,288 a 0,479 L/giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei soggetti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi, e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, AZA, 6MP, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab erano approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Popolazione pediatrica Le concentrazioni sieriche minime allo stato stazionario di guselkumab sono state raggiunte entro la settimana 20 nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave trattati con iniezione sottocutanea di guselkumab utilizzando la penna preriempita d

114 45 mg/0,45 mL o la siringa preriempita da 100 mg (vedere paragrafo 4.2) e rientravano nell'intervallo di quelli osservati negli adulti. Il regime posologico raccomandato determina un'esposizione sierica a guselkumab simile nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche comparabile a quella negli adulti, su tutto l'intervallo di peso corporeo. Pazienti anziani Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Dei 1384 pazienti affetti da psoriasi a placche esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica della popolazione, 70 pazienti avevano un’età pari a 65 anni o superiore e comprendevano 4 pazienti con età pari a 75 anni o superiore. Dei 746 pazienti affetti da artrite psoriasica esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III, 38 pazienti in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, ma nessun paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra gli 859 pazienti con colite ulcerosa esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase II/III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 52 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 9 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Tra i 1 009 pazienti con malattia di Crohn esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 39 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 5 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa e malattia di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani. Pazienti con compromissione renale o epatica Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia, i dati osservati nelle sperimentazioni cliniche indicano che l’aggiustamento della dose per il peso corporeo non è giustificato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo pre e post-natale, non rivelano rischi particolari per l’uomo Negli studi di tossicità a dosi ripetute su scimmie cynomolgus, guselkumab è stato ben tollerato mediante la somministrazione per via endovenosa e sottocutanea. Una dose sottocutanea settimanale di 50 mg/kg a scimmie ha provocato valori di esposizione (AUC) che erano almeno 23 volte le massime esposizioni cliniche a seguito di una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa. Inoltre, non sono stati osservati eventi avversi di immunotossicità o effetti farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare durante la conduzione degli studi di tossicità a dose ripetuta o in uno studio sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare mirata nelle scimmie cynomolgus. Non sono state osservate variazioni preneoplastiche nelle valutazioni istopatologiche degli animal

115 trattati fino a un massimo di 24 settimane o dopo il periodo di recupero di 12 settimane durante il quale il principio attivo è stato rilevabile nel siero. Nessuno studio è stato condotto con guselkumab sulla mutagenicità o sulla cancerogenicità. Guselkumab può non essere rilevato nel latte materno delle scimmie cynomolgus, misurato al giorno 28 dopo la nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tremfya 100 mg OnePress soluzione iniettabile in penna preriempita 1 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita montata in una penna preriempita con un tappo in gomma bromobutilica con una protezione automatica per l’ago. Tremfya è disponibile in una confezione contenente una penna preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Tremfya 100 mg PushPen soluzione iniettabile in penna preriempita 1 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, assemblata in una penna preriempita con una protezione automatica dell’ago. Tremfya è disponibile in una confezione contenente una penna preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver tolto la penna preriempita OnePress o la penna preriempita PushPen dal frigorifero, tenere la penna preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. Le penne preriempite non devono essere agitate.

Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva delle penne preriempite. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione delle penne preriempite. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tremfya 100 mg OnePress soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/17/1234/002 1 penna preriempita EU/1/17/1234/003 2 penne preriempite Tremfya 100 mg PushPen soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/17/1234/010 1 penna preriempita EU/1/17/1234/011 2 penne preriempite

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Novembre 2017 Data dell’ultimo rinnovo:15 luglio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

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1. Denominazione del medicinale

Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 200 mg di guselkumab in 2 mL di soluzione. Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 200 mg di guselkumab in 2 mL di soluzione. Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) interamente umano, costituito da una immunoglobulina lambda G1 (IgG1λ), prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 1 mg di polisorbato 80 (E433) in ciascuna siringa preriempita⁄penna preriempita, equivalente a 0.5 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) Soluzione iniettabile (iniettabile) in penna preriempita (PushPen) La soluzione è chiara, da incolore a giallo chiaro e può contenere alcune piccole particelle bianche o incolore, con pH target di 5,8 e osmolarità approssimativa di 367,5 mOsm/L.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colite ulcerosa Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico. Malattia di Crohn Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato esclusivamente sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui esso è indicato.

Posologia Colite ulcerosa Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per il dosaggio da 100 mg, consultare l’RCP di Tremfya soluzione iniettabile da 100 mg. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Malattia di Crohn Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per la dose di 100 mg, consultare l’RCP di Tremfya 100 mg soluzione iniettabile. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Dose dimenticata Se si salta una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo la schedula terapeutica programmata. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Ci sono informazioni limitate nei pazienti di età ≥ 65 anni e informazioni molto limitate nei pazienti di età ≥ 75 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica o renale Tremfya non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In genere non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di guselkumab, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tremfya nei bambini e negli adolescenti con colite ulcerosa e malattia di Crohn di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. Le sedi di iniezione includono l’addome, la coscia e la parte posteriore del braccio. Tremfya non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è dolente, livida, arrossata, indurita, spessa o screpolata. Dopo una adeguata formazione sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti possono autosomministrarsi Tremfya se il medico lo ritiene opportuno. Comunque, il medico deve garantire un appropriato follow-up dei pazienti. I pazienti devono essere istruiti a iniettare la quantità intera di soluzione in base alle “Istruzioni per l’uso” fornite separatamente nella scatola. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es., tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Guselkumab può aumentare il rischio di infezione. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti trattati con guselkumab devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica in caso di segni o sintomi di infezione acuta o cronica clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa una infezione clinicamente importante o grave oppure non sta rispondendo alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono guselkumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare i

120 trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico Ipersensibilità Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l’anafilassi, nelle osservazioni postmarketing (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni gravi di ipersensibilità si sono manifestate parecchi giorni dopo il trattamento con guselkumab, inclusi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di guselkumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti trattati con guselkumab ogni 4 settimane (q4w) rispetto ai pazienti trattati con guselkumab ogni 8 settimane (q8w) o placebo (vedere paragrafo 4.8). Quando si prescrive guselkumab q4w nell’artrite psoriasica, si raccomanda di valutare gli enzimi epatici al basale e successivamente in base alla gestione di routine del paziente. Se si osserva un aumento dei valori di alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] e si sospetta una lesione epatica indotta dal farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino all’esclusione di questa diagnosi. Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. I vaccini vivi non devono essere utilizzati in concomitanza al trattamento con guselkumab. Non ci sono dati disponibili sulla risposta ai vaccini vivi o inattivi. Prima della vaccinazione con virus o batteri vivi, il trattamento deve essere stato interrotto da almeno 12 settimane dopo l'ultima dose e può essere ripreso almeno 2 settimane dopo la vaccinazione. I prescrittori devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto del vaccino specifico per ulteriori informazioni e indicazioni sull'uso concomitante degli agenti immunosoppressori postvaccinazione. Eccipienti con effetti noti Contenuto di polisorbato 80 Questo medicinale contiene 1 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni siringa preriempita/penna preriempita, equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con i substrati CYP450 In uno studio di Fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, le variazioni delle esposizioni sistemiche (Cmax e AUCinf) di midazolam, S-warfarin, omeprazolo, destrometorfano, e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni tra guselkumab e substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose in caso di cosomministrazione di guselkumab e i substrati di CYP450. Terapia immunosoppressiva concomitante o fototerapia Negli studi sulla psoriasi, la sicurezza e l’efficacia di guselkumab in combinazione con immunosoppressori, inclusi medicinali biologici o fototerapia, non sono state valutate. Negli stud

121 sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab. Negli studi sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn, l’uso concomitante di immunomodulatori (per es., azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP]) o corticosteroidi non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento. Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull’uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tremfya durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le immunoglobuline sono escrete nel latte materno durante i primi giorni a ridosso della nascita e che la loro concentrazione raggiunge livelli bassi subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Tremfya, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. Vedere paragrafo 5.3 per informazioni su sull’escrezione di guselkumab nel latte degli animali (scimmie cynomolgus). Fertilità L’effetto di guselkumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tremfya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state le infezioni delle vie respiratorie (circa l’8% dei pazienti negli studi sulla colite ulcerosa, l’11% dei pazienti negli studi sulla malattia di Crohn, e il 15% dei pazienti negli studi clinici sulla psoriasi e sull’artrite psoriasica). Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti trattati con Tremfya è simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn, così come le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione:

122 molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni del tratto respiratorio Non comune Infezioni da Herpes Simplex Non comune Infezioni da tinea Non comune Gastroenterite Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità Raro Anafilassi Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni in sede di iniezione Esami diagnostici Comune Transaminasi aumentate Non comune Conta dei neutrofili diminuita Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (8,6% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q4w e 8,3% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q8w) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,6%). Nel corso di un anno, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (come descritto sopra) sono state segnalate nel 12,9% dei pazienti nel gruppo q4w e nell’11,7% dei pazienti nel gruppo q8w. In base alle analisi di laboratorio, nella maggioranza dei casi gli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) erano ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Aumenti delle transaminasi da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN e > 5 volte l’ULN si sono verificati con una frequenza ridotta e più spesso nel gruppo guselkumab q4w rispetto al gruppo guselkumab q8w (Tabella 2). Un simile andamento della frequenza per severità e gruppo di trattamento è stato osservato fino alla fine dello studio clinico di Fase III sull’artrite psoriasica della durata di 2 anni. Tabella 2. Frequenza di pazienti con innalzamento delle transaminasi post-basale in due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica Fino alla Settimana 24a Fino a 1 annob Placebo N=370c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c ALT Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% > 5 volte l’ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1%

AST Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% > 5 volte l’ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a periodo controllato con placebo b non sono inclusi i pazienti randomizzati a ricevere placebo al basale e passati a guselkumab c numero di pazienti con almeno una valutazione post-basale per il test di laboratorio specifico nel periodo di tempo Negli studi clinici sulla psoriasi, nel corso di un anno, la frequenza degli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) per la dose di guselkumab q8w è stata simile a quella osservata per la dose di guselkumab q8w negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di 5 anni l’incidenza dell’aumento delle transaminasi non è aumentata per anno di trattamento con guselkumab. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi è stata ≤ 3 volte l’ULN. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato alla sospensione del trattamento. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di induzione controllato con placebo (Settimana 0-12), le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi e aumento dei test di funzionalità epatica) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (1,7% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (0,6% dei pazienti). Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi, anomalie della funzione epatica e aumento dei test di funzionalità epatica) nel 3,4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 4,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w, rispetto al 2,4% nel gruppo placebo. In base alle analisi di laboratorio negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, la frequenza degli aumenti di ALT o AST è stata inferiore a quella osservata negli studi clinici di fase III sull’artrite psoriasica. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo controllato con placebo (Settimana 12), sono stati segnalati aumenti di ALT (< 1% dei pazienti) e AST (< 1% dei pazienti) ≥ 3 volte l’ULN nei pazienti trattati con guselkumab. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono stati segnalati aumenti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN nel 2,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto all’1,9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all’interruzione del trattamento. Conta dei neutrofili diminuita In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (0,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0%). Nel corso di un anno, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti trattati con guselkumab. Nella maggioranza dei casi, la riduzione della conta ematica dei neutrofili è stata lieve, transitoria, non associata a infezioni e non ha portato alla sospensione del trattamento. Gastroenterite In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (1,1%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,7%). Alla Settimana 264, il 5,8% di tutti i pazienti trattati co

124 guselkumab ha riportato gastroenterite. Le reazioni avverse di gastroenterite non sono state gravi e non hanno comportato l’interruzione di guselkumab fino alla Settimana 264. Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Reazioni in sede di iniezione In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi fino alla Settimana 48, lo 0,7% delle iniezioni di guselkumab e lo 0,3% di iniezioni di placebo sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Alla Settimana 264, lo 0,4% delle iniezioni di guselkumab sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata; nessuna di queste è stata grave e una ha portato alla sospensione di guselkumab. In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, fino alla Settimana 24 il numero di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo; 5 pazienti (1,3%) nel gruppo guselkumab q8w, 4 pazienti (1,1%) nel gruppo guselkumab q4w e 1 paziente (0,3%) nel gruppo placebo. Un paziente ha interrotto la terapia con guselkumab a causa di una reazione in sede di iniezione durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stata, rispettivamente, dell’1,6% e del 2,4% nei gruppi guselkumab q8w e q4w. Complessivamente, la percentuale di iniezioni associata a reazioni in sede di iniezione osservata negli studi clinici sull’artrite psoriasica per tutto il periodo controllato con placebo è risultata simile alle percentuali osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa fino alla Settimana 44, la percentuale di pazienti che ha riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7,9% (2,5% delle iniezioni) nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w (guselkumab 200 mg è stato somministrato come due iniezioni da 100 mg nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa) e nessuna reazione nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità e nessuna grave. Negli studi clinici di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn fino alla Settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 4,1% (0,8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell’1,4% (0,6% delle iniezioni) dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. Nel complesso, le reazioni in sede di iniezione sono state di lieve entità, nessuna grave. In uno studio clinico di Fase III sulla malattia di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che ha segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7% (1,3% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione per via sottocutanea di 400 mg seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4,3% (0,7% delle iniezioni) di pazienti nel gruppo di induzione per via sottocutanea con 400 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità, nessuna grave. Immunogenicità L’immunogenicità di guselkumab è stata valutata mediante un dosaggio immunologico sensibile e farmaco-tollerante. Nelle analisi combinate degli studi di Fase II e di Fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, il 5% (n=145) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 52 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa l’8% (n=12) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,4% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Nelle analisi congiunte degli studi di Fase III in pazienti con psoriasi, circa il 15% dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti

125 farmaco in un periodo massimo di 264 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 5% ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,76% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi anti-farmaco non erano associati a un’efficacia inferiore del farmaco o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi combinate di Fase II e di Fase III in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione endovenosa seguita da mantenimento per via sottocutanea, circa il 12% (n=58) dei pazienti trattati con guselkumab per un massimo di 56 settimane ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 16% (n=9) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale al 2% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla Settimana 24 in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione sottocutanea seguita da un mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n=24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi antifarmaco, il 13% (n=3) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi aggregate di Fase II e Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione endovenosa seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 5% (n = 30) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 7% (n = 2) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale al 0,3% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione sottocutanea seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n = 24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra questi pazienti, il 13% (n = 3) presentava anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% dei pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi per via endovenosa di guselkumab fino a 1 200 mg e dosi per via sottocutanea fino a 400 mg in un’unica seduta di somministrazione sono state somministrate in studi clinici senza tossicità doselimitante. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16.

Meccanismo d’azione Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene. IL23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei pazienti affetti da colite ulcerosa o dalla malattia di Crohn, i livelli di IL-23 sono elevati nel tessuto del colon. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23. È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi, nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64. Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione. Effetti farmacodinamici In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche. In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24. Nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, il trattamento con guselkumab ha determinato una diminuzione dei marcatori infiammatori, inclusi la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale fino alla Settimana 12 di induzione. Queste riduzioni sono state mantenute per un anno durante il trattamento di mantenimento. I livelli proteici sierici di IL-17A, IL-22 e IFNγ hanno mostrato una riduzione già alla Settimana 4, che è proseguita fino alla Settimana 12 dell’induzione. Inoltre, guselkumab ha diminuito, nella biopsia della mucosa del colon, i livelli di RNA di IL-17A, IL-22 e IFNγ alla Settimana 12. Efficacia e sicurezza clinica Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP), terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un inibitore della Janus chinasi (JAK) e/o modulatori de

127 recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PRM) pertinenti solo allo studio ASTRO. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase IIb di determinazione della dose di induzione (studio di induzione QUASAR di determinazione della dose) che ha arruolato una popolazione di pazienti con colite ulcerosa simile allo studio di induzione di Fase III. L’attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo in 3 componenti (0-9) che consiste nella somma dei seguenti sottopunteggi (da 0 a 3 per ciascun sottopunteggio): frequenza delle evacuazioni (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati dell’endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥ 1 e un ES di 2 (definito da eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione). Studio di induzione: QUASAR IS Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere guselkumab 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. È stato valutato un totale di 701 pazienti. Al basale, l’mMS mediano era 7, con il 35,5% dei pazienti con mMS al basale compreso tra 5 e 6 e il 64,5% con mMS compreso tra 7 e 9 e il 67,9% dei pazienti con ES al basale pari a 3. L’età mediana era di 39 anni (da 18 a 79 anni); il 43,1% era di sesso femminile e il 72,5% era di etnia bianca, il 21,4% di etnia asiatica e 1% di etnia nera. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, MTX, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. Al basale, il 72,5% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,8% dei pazienti riceveva immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43,1% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti o JAK inibitori. In totale, il 49,1% dei pazienti aveva precedentemente fallito almeno una terapia biologica e/o un JAK inibitore. Tra questi pazienti, l’87,5%, il 54,1% e il 18% avevano precedentemente fallito un bloccante del TNF, vedolizumab o un JAK inibitore, rispettivamente, e il 47,4% aveva fallito il trattamento con 2 o più di queste terapie. In totale, il 48,4% dei pazienti era naïve alla terapia biologica e ai JAK inibitori mentre il 2,6% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico o un JAK inibitore, ma non aveva fallito. L’endpoint primario era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 3). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 12 nel gruppo trattato con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Tabella 3. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio QUASAR IS Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione endovenosa da 200 mga % Differenza di trattamento (IC al 95%) Remissione clinicab Popolazione totale 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%; 20%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%) Remissione sintomaticaf Popolazione totale 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%; 36%)

Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori e 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) Guarigione endoscopicag Popolazione totale 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) Risposta clinicah Popolazione totale 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%; 41%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosai Popolazione totale 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori e 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) Risposta alla stanchezzaj Popolazione totale 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%; 26%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) Remissione IBDQk Popolazione totale 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%; 29%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) a Guselkumab 200 mg come induzione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. b Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. c p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per i fattori di stratificazione: stato di fallimento biologico e/o del JAK inibitore e uso concomitante di corticosteroidi al basale). d Altri 7 pazienti nel gruppo placebo e 11 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi (JAK) per la colite ulcerosa. f Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. g Sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. h Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. i Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. j La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale, considerato clinicamente significativo. k Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170. Lo studio QUASAR IS e lo studio QUASAR di determinazione della dose di induzione hanno arruolato anche 48 pazienti con mMS al basale di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1. Nei pazient

129 con mMS al basale pari a 4, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo, misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 12, era coerente con la popolazione totale affetta da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo. Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni del sanguinamento rettale e dei sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab e hanno continuato a ridursi fino alla Settimana 12. Studio di mantenimento: QUASAR MS Lo studio QUASAR MS ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o nello studio QUASAR di determinazione della dose di induzione. Nel QUASAR MS, questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere un regime di mantenimento sottocutaneo con guselkumab 100 mg ogni 8 settimane, guselkumab 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane. L’endpoint primario era la remissione clinica definita tramite mMS alla Settimana 44. Gli endpoint secondari alla Settimana 44 includevano, ma non erano limitati a, remissione sintomatica, guarigione endoscopica, remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 4). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 44 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Tabella 4. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Endpoint Placebo % Guselkumab 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Guselkumab 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento (IC al 95%) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicac Popolazione totaled 19% (N=190) 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%; 36%) 29% (17%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 30% (19%; 42%) 32% (21%; 44%) Remissione sintomaticah Popolazione totaled 37% (N=190) 70% (N=188) 69% (N=190) 32% (23%; 41%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 46% (N=108) 74% (N=105) 76% (N=96) 28% (15%; 40%) 28% (15%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%; 52%) 37% (23%; 50%) Remissione clinica senza corticosteroidii Popolazione totaled 18% (N=190) 45% (N=188) 49% (N=190) 26% (17%; 34%)e 29% (20%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 24% (12%; 36%) 27% (14%; 39%)

Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori dig 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%; 43%) 34% (23%; 45%) Guarigione endoscopicaj Popolazione totaled 19% (N=190) 49% (N=188) 52% (N=190) 30% (21%; 38%)e 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 53% (N=105) 59% (N=96) 27% (15%; 40%) 30% (18%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%; 48%) 35% (23%; 46%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosak Popolazione totaled 17% (N=190) 44% (N=188) 48% (N=190) 26% (17%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 23% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (14%; 38%) 30% (17%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 28% (16%; 39%) 31% (20%; 43%) Risposta clinical Popolazione totaled 43% (N=190) 78% (N=188) 75% (N=190) 34% (25%; 43%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 54% (N=108) 83% (N=105) 81% (N=96) 29% (17%; 41%) 26% (14%; 39%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%; 54%) 39% (26%; 53%) Mantenimento della remissione clinica alla Settimana 44 in pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo l’induzione Popolazione totaleq 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% (9%; 43%)m 38% (23%; 54%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitori r 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 31% (9%, 51%) 45% (25%; 62%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) 33% (-1%; 62%) 29% (-6%; 59%) Normalizzazione endoscopican Popolazione totaled 15% (N=190) 35% (N=188) 34% (N=190) 18% (10%; 27%)e 17% (9%; 25%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 20% (N=108) 38% (N=105) 42% (N=96) 17% (6%; 29%) 17% (6%; 29%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%; 33%) 16% (6%; 26%) Risposta alla stanchezzao Popolazione totale d 29% (N=190) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%; 29%)e 13% (3%; 22%)m Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitori dif 36% (N=108) 51% (N=105) 53% (N=96) 15% (2%; 28%) 16% (3%; 29%)

Precedente fallimento di farmaci biologici o e/o di JAK inibitorig 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 27% (13%; 40%) 13% (1%; 26%) Remissione IBDQp Popolazione totaled 37% (N=190) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%; 36%)e 26% (16%; 35%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 49% (N=108) 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (6%; 32%) 24% (11%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 38% (26%; 50%) 35% (23%; 48%) a Guselkumab 100 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane dopo il regime di induzione. b Guselkumab 200 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane dopo il regime di induzione. c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. e p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. f Altri 7 pazienti nel gruppo placebo, 6 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 6 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi [JAK] per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. i Non richiede alcun trattamento con corticosteroidi per almeno 8 settimane prima della Settimana 44 e soddisfa i criteri per la remissione clinica alla Settimana 44. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. k Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. l Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. m p < 0,01, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. n Un sottopunteggio endoscopico di 0. o La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale dell’induzione, considerato clinicamente significativo. p Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170. q Pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. r Altri 3 pazienti nel gruppo placebo, 3 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 3 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. In QUASAR IS e QUASAR MS, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia, peso corporeo e precedente trattamento con una terapia biologica o un JAK inibitore. In QUASAR MS, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento delle somministrazioni di induzione hanno ottenuto un ulteriore beneficio da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto alla somministrazione di 100 mg per via sottocutanea q8w. Sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative > 15% tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di CRP > 3 mg/L dopo il completamento della somministrazione di induzione per i seguenti endpoint alla Settimana 44: remissione clinica (48% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), mantenimento della remissione clinica (88% 200 mg q4w rispetto al 50% 100 mg q8w), remissione clinica senza corticosteroidi (46% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), guarigione endoscopica (52% 200 mg q4w rispetto al 35% 100 mg q8w), e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (46% 200 mg q4w rispetto al 29% 100 mg q8w).

QUASAR MS ha arruolato 31 pazienti con un mMS al basale dell’induzione di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1 che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o QUASAR di determinazione della dose di induzione. In questi pazienti, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo misurata in base alla remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 44 era coerente con la popolazione totale. Remissione sintomatica nel tempo In QUASAR MS la remissione sintomatica, definita come sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 è stata mantenuta fino alla Settimana 44 in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab, mentre è stato osservato un declino nel gruppo placebo (Figura 1): Figura 1. Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Pazienti rispondenti al trattamento esteso con guselkumab alla Settimana 24 I pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea alle Settimane 12, 16 e 20. In QUASAR IS, induzione hanno ottenuto una risposta clinica alla Settimana 24. I pazienti rispondenti a guselkumab alla Settimana 24 sono entrati in QUASAR MS e hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla Settimana 44 di QUASAR MS, 83/123 (67%) di questi pazienti hanno mantenuto la risposta clinica e 37/123 (30%) hanno raggiunto la remissione clinica. Ripresa dell’efficacia dopo la perdita di risposta a guselkumab Diciannove pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w che hanno manifestato una prima perdita di risposta (10%) tra la Settimana 8 e la Settimana 32 di QUASAR MS hanno ricevuto un dosaggio di guselkumab in cieco con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno raggiunto la remissione sintomatica dopo 12 settimane.

Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica è stata definita come un punteggio istologico di Geboes ≤ 2 B.0 (assenza di neutrofili dalla mucosa [sia lamina propria che epitelio], nessuna distruzione della cripta e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione di Geboes). In QUASAR IS, la remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 40% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 19% dei pazienti nel gruppo placebo. In QUASAR MS, la remissione istologica alla Settimana 44 è stata raggiunta nel 59% e nel 61% dei pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w e guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come ES pari a 0. In QUASAR IS, la normalizzazione endoscopica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 15% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo. Esiti compositi istologici-endoscopici della mucosa Una maggiore proporzione di pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane o 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane, ha raggiunto una combinazione di remissione sintomatica, normalizzazione endoscopica, remissione istologica e calprotectina fecale ≤ 250 mg/kg alla Settimana 44 rispetto al placebo (rispettivamente 22% e 28% verso 9%). Qualità della vita correlata alla salute Alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiori e clinicamente significativi rispetto al basale quando comparati al placebo della qualità della vita specifica per la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) valutata in base al punteggio totale IBDQ e a tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, tra cui dolore addominale e urgenza intestinale, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale). Questi miglioramenti sono stati mantenuti nei pazienti trattati con guselkumab nello studio QUASAR MS fino alla Settimana 44. Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa Fino alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, percentuali inferiori di pazienti nel gruppo con guselkumab rispetto al gruppo con placebo hanno avuto ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa (1,9%; 8/421 rispetto al 5,4% 15/280). ASTRO Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; o un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; o placebo. Sono stati valutati in totale 418 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 40 anni (con un intervallo di età compreso tra 18 e 80 anni), il 38,8% era di sesso femminile e il 64,6% si identificava come bianco, il 28,9% come asiatico e il 3,1% come nero. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, immunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX) e/o corticosteroidi orali (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente). Al basale, il 77,3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,1% dei pazienti riceveva immunomodulatori e il 32,8% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, JAK inibitori o S1PRM. In totale, il 40,2% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica, un JAK inibitore e/o un S1PRM; il 58,1% era naïve alla terapia biologica, ai JAK inibitori e agli S1PRM, mentre l’1,7% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non aveva fallito. L’endpoint primario dello studio ASTRO era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (veder

Tabella 5). Gli endpoint secondari alla Settimana 24 includevano remissione clinica e guarigione endoscopica (vedere Tabella 6). Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione sottocutanea da 400 mga % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)b Remissione clinicac Popolazione totale 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%; 28%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%; 20%) Remissione sintomaticad Popolazione totale 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%; 39%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%; 39%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%; 32%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%; 40%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%; 26%) Risposta clinicai Popolazione totale 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%; 43%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%; 45%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosaj Popolazione totale 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%; 27%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%; 35%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%; 20%) a Induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8. b Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo e 3 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. i Riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità e un punteggio Geboes ≤ 3,1 (che indica infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione).

Tabella 6: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 24 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicad Popolazione totale 9% (N=139) 35% (N=139) 36% (N=140) 26% (17%; 35%)e 27% (18%; 36%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 13% (N=79) 49% (N=81) 43% (N=83) 37% (24%; 50%) 31% (18%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%; 21%) 21% (9%; 34%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 12% (N=139) 40% (N=139) 45% (N=140) 28% (18%; 38%)e 33% (23%; 42%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 54% (N=81) 52% (N=83) 37% (23%; 51%) 34% (21%; 48%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%; 25%) 30% (17%; 44%) a Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumag 100 mg s.c. ogni 8 settimane. b Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumab 200 mg s.c. ogni 4 settimane. c Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK e/o S1PRM inibitori (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo, 1 paziente nel gruppo guselkumab 100 mg e 2 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti, a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. Remissione sintomatica nel tempo Nello studio ASTRO la remissione sintomatica, definita da un sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, e da un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 osservato fino alla Settimana 12, è stata ottenuta da una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al gruppo placebo (Figura 2):

Figura 2: Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 12 nello studio ASTRO Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni dei sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 44% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al 20% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione endoscopica alla Settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente nel 21% e nel 26% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea, seguita da guselkumab 100 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane, o guselkumab 200 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane, rispetto al 4% dei pazienti nel gruppo placebo. Dolore addominale e urgenza intestinale Una percentuale maggiore di pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al placebo non presentava dolore addominale (56% vs 31%) né urgenza intestinale (49% vs 24%) alla Settimana 12. Qualità della vita correlata alla salute La qualità della vita correlata alla salute specifica della malattia è stata valutata mediante l’IBDQ. Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo combinato guselkumab 400 mg s.c. (61%) ha ottenuto la remissione IBDQ alla Settimana 12 rispetto al gruppo placebo (34%). Malattia di Crohn L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi clinici di Fase III in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o trattamento biologico (bloccante del TNF o vedolizumab): due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e farmaco attivo (ustekinumab), d

137 48 settimane, progettati in modo identico, a gruppi paralleli (GALAXI 2 e GALAXI 3) e uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (GRAVITI) di 24 settimane. Tutti e tre gli studi avevano un disegno di studio “treat-through” (con trattamento continuo): i pazienti assegnati in modo casuale a guselkumab (o ustekinumab per GALAXI 2 e GALAXI 3) hanno mantenuto tale trattamento assegnato per tutta la durata dello studio. GALAXI 2 e GALAXI 3 Negli studi di Fase III GALAXI 2 e GALAXI 3, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio dell’indice di attività della malattia di Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] pari a ≥ 220 e ≤ 450 e un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score - Crohn’s Disease, SES-CD) pari a ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata). Criteri aggiuntivi per GALAXI 2/3 includevano una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (SFS) > 3 o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (AP) > 1. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w; o un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w; o un’induzione con ustekinumab circa 6 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 0, seguito da un mantenimento con ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w; o placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto ustekinumab a partire dalla Settimana 12. Sono stati valutati in totale 1 021 pazienti in GALAXI 2 (n = 508) e GALAXI 3 (n = 513). L’età mediana era di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 57,6% era di sesso maschile e il 74,3% si identificava come bianco, il 21,3% come asiatico e l’1,5% come nero. Nello studio GALAXI 2, il 52,8% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica (il 50,6% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 7,5% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,9% era naïve al trattamento biologico e il 5,3% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 37,4% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 29,9% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. Nello studio GALAXI 3, il 51,9% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un trattamento biologico (il 50,3% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 9,6% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,5% era naïve al trattamento biologico e il 6,6% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 36,1% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 30,2% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. I risultati degli endpoint co-primari e secondari principali rispetto al placebo in GALAXI 2 e GALAXI 3 sono presentati nelle Tabelle 7 (Settimana 12) e 8 (Settimana 48). I risultati dei principali endpoint secondari alla Settimana 48 rispetto a ustekinumab sono presentati nelle Tabelle 9 e 10.

Tabella 7. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 22% (N = 76) 47%i (N = 289) 15% (N = 72) 47%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 18% (N = 34) 50% (N = 121) 15% (N = 27) 50% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 23% (N = 39) 45% (N = 150) 15% (N = 39) 47% (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 12 Popolazione totale 11% (N = 76) 38%i (N = 289) 14% (N= = 72) 36%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 15% (N = 34) 51% (N = 121) 22% (N = 27) 41% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 5% (N = 39) 27% (N = 150) 8% (N = 39) 31% (N = 150) Principali endpoint secondari di efficacia Remissione PRO-2f alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 76) 43%i (N = 289) 14% (N = 72) 42%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 24% (N = 34) 43% (N = 121) 15% (N = 27) 47% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 13% (N = 39) 41% (N = 150) 13% (N = 39) 39% (N = 150) Risposta alla stanchezzag alla Settimana 12 Popolazione totale 29% (N = 76) 45%j (N = 289) 18% (N = 72) 43%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 32% (N = 34) 48% (N = 121) 19% (N = 27) 46% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 26% (N = 39) 41% (N = 150) 18% (N = 39) 43% (N = 150) Remissione endoscopicah alla Settimana 12 Popolazione totale 1% (N = 76) 15% (N = 289) 8% (N = 72) 16% (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 3% (N = 34) 22% (N = 121) 19% (N = 27) 25% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 0% (N = 39) 9% (N = 150) 0% (N = 39) 9% (N = 150)

139 a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8: due gruppi di trattamento con guselkumab sono stati combinati per questa colonna poiché i pazienti hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio di induzione endovenosa prima della Settimana 12. b La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. c Altri 9 pazienti nel gruppo placebo e 38 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via endovenosa erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. d Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF o vedolizumab) per la malattia di Crohn. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. f La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. g La risposta alla stanchezza è definita come un miglioramento di ≥ 7 punti nel Modulo breve 7a relativo alla stanchezza PROMIS. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i p < 0,001 j p < 0,05 Tabella 8. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneab Placebo (N = 72) Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneab Remissione clinica senza corticosteroidic alla Settimana 48f Popolazion e totale 12% (N = 76) 45%e (N = 143) 51%e (N = 146) 14% (N = 72) 44%e (N = 143) 48%e (N = 150) Risposta endoscopicad alla Settimana 48f Popolazion e totale 7% (N = 76) 38%e (N = 143) 38%e (N = 146) 6% (N = 72) 33%e (N = 143) 36%e (N = 150) a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. c La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. d La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. e p < 0,001 f I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di risposta inadeguata alla Settimana 12 sono stati considerati non rispondenti alla Settimana 48, indipendentemente dal braccio di trattamento.

Tabella 9. Percentuale di pazienti che soddisfano i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 39% (N = 143) 42% (N = 143) 49% (N = 146) 28% (N = 148) 41%k (N = 143) 45%k (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 48l Popolazione totale 42% (N = 143) 49% (N = 143) 56% (N = 146) 32% (N = 148) 47% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione endoscopicaf alla Settimana 48 Popolazione totale 20% (N = 143) 27% (N = 143) 24% (N = 146) 13% (N = 148) 24%k (N = 143) 19% (N = 150) Remissione clinicag alla Settimana 48 Popolazione totale 65% (N = 143) 64% (N = 143) 75% (N = 146) 61% (N = 148) 66% (N = 143) 66% (N = 150) Remissione clinica senza corticosteroidih alla Settimana 48l Popolazione totale 61% (N = 143) 63% (N = 143) 71% (N = 146) 59% (N = 148) 64% (N = 143) 64% (N = 150) Remissione clinica duraturai alla Settimana 48 Popolazione totale 45% (N = 143) 46% (N = 143) 52% (N = 146) 39% (N = 148) 50% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione PRO-2j alla Settimana 48 Popolazione totale 59% (N = 143) 60% (N = 143) 69% (N = 146) 53% (N = 148) 58% (N = 143) 56% (N = 150) a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SESCD ≤ 2. f La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. g La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. h La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come il punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. i La remissione clinica duratura è definita come il CDAI < 150 per ≥ 80% di tutte le visite tra la Settimana 12 e la Settimana 48 (almeno 8 visite su 10), che devono includere la Settimana 48. j La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. k p < 0,05 l Le risposte alla Settimana 48 sono state valutate indipendentemente dalla risposta clinica alla Settimana 12

Tabella 10. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 34% (N = 291) 42% (N = 286) 47% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 51% (N = 116) 55% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 26% (N = 156) 37% (N = 153) 41% (N = 147) Risposta endoscopicag alla Settimana 48 Popolazione totale 37% (N = 291) 48% (N = 286) 53% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 59% (N = 116) 59% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 31% (N = 156) 43% (N = 153) 47% (N = 147) Remissione endoscopicah alla Settimana 48 Popolazione totale 16% (N = 291) 25% (N = 286) 21% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 19% (N = 121) 34% (N = 116) 27% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 13% (N = 156) 21% (N = 153) 14% (N = 147) Remissione clinicai alla Settimana 48 Popolazione totale 63% (N = 291) 65% (N = 286) 70% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 75% (N = 121) 73% (N = 116) 77% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 53% (N = 156) 61% (N = 153) 64% (N = 147)

142 a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e Altri 14 pazienti nel gruppo ustekinumab, 21 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. f Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. g La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia e peso corporeo. Nell'analisi aggregata delle sottopopolazioni degli studi GALAXI di Fase III, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento della somministrazione di induzione hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al regime di dosaggio di mantenimento di 100 mg per via sottocutanea q8w. È stata osservata una differenza clinicamente significativa tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di PCR > 5 mg/L dopo il completamento dell’induzione, per gli endpoint di remissione clinica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 54,1% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 71,0%); risposta endoscopica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 36,5% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 50,5%); e remissione PRO-2 alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 51,8% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 61,7%). Remissione clinica nel tempo I punteggi CDAI sono stati registrati a ogni visita del paziente. La percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 è presentata nella Figura 3.

Figura 3. Percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Qualità della vita correlata alla salute Sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale alla Settimana 12 nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al placebo per la qualità della vita specifica della malattia infiammatoria intestinale (IBD) valutata tramite il punteggio totale IBDQ. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla Settimana 48 in entrambi gli studi. GRAVITI Nello studio di Fase III GRAVITI, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 e un SES-CD di ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata) e un punteggio SF giornaliero medio ≥ 4 o un punteggio AP giornaliero medio ≥ 2. Nello studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg q8w per via sottocutanea; o un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8, seguito da un mantenimento con guselkumab 200 mg q4w per via sottocutanea; o placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che soddisfacevano i criteri di salvataggio hanno ricevuto la dose di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 16, 20 e 24, seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. È stato valutato un totale di 347 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni), il 58,5% erano maschi e il 66% si identificava come bianco, il 21,9% come asiatico e il 2,6% come nero. Nello studio GRAVITI, il 46,4% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un farmaco biologico, il 46,4% era naive al trattamento biologico e il 7,2% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 29,7% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali e il 28,5% dei pazienti riceveva immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali rispetto al placebo alla Settimana 12 sono presentati nella Tabella 11. Tabella 11. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 nello studio GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg iniezione sottocutaneaa Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 56%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 25% (N = 56) 50% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 60% (N = 108) Risposta endoscopicaf alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 41%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 27% (N = 56) 49% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 33% (N = 108) Principali endpoint secondari di efficacia Risposta clinicag alla Settimana 12 Popolazione totale 33% (N = 117) 73%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 38% (N = 56) 68% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 28% (N = 53) 78% (N = 108) Remissione PRO-2h alla Settimana 12 Popolazione totale 17% (N = 117) 49%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 18% (N = 56) 44% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 52% (N = 108) a Guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 b Remissione clinica: Punteggio CDAI < 150 c p < 0,001 d Altri 8 pazienti nel gruppo placebo e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 400 mg per via sottocutanea, erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. f Risposta endoscopica: miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD. g Risposta clinica: riduzione ≥ 100 punti rispetto al basale nel punteggio CDAI o il punteggio CDAI < 150. h Remissione PRO-2: Punteggio medio giornaliero AP pari o inferiore a 1 e punteggio medio giornaliero SF pari o inferiore a 3, e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. La remissione clinica alla Settimana 24 è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al placebo (rispettivamente 60,9% e 58,3% vs 21,4%, entrambi valori p < 0,001). La remissione clinica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 60% e dal 66,1% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo). La risposta endoscopica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 44,3% e dal 51,3% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

Qualità della vita correlata alla salute Nello studio GRAVITI, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita specifica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), valutata tramite il punteggio totale IBDQ alla Settimana 12 e alla Settimana 24, rispetto al placebo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con guselkumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in pazienti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani. Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab è stata di circa 1,2 mcg/mL. Dopo somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab ogni 4 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab era di circa 3,8 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab era simile nei pazienti con colite ulcerosa e con malattia di Crohn. Dopo il regime di induzione endovenosa raccomandato di guselkumab 200 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica media di picco di guselkumab alla Settimana 8 era di 68,27 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e di 70,5 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. Seguendo il regime di dosaggio di induzione sottocutanea raccomandato di guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica di picco media di guselkumab alla Settimana 8 è stata stimata in 28,8 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa e in 27,7 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. L’esposizione sistemica totale (AUC) dopo la fase di induzione raccomandata è stata simile dopo l’induzione sottocutanea e endovenosa. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane in pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,2 mcg/mL e 10,1 mcg/mL. Distribuzione Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L.

Biotrasformazione La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in pazienti sani variava da 0,288 a 0,479 L/al giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei pazienti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi, e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, AZA, 6MP, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in soggetti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab erano approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa e malattia di Crohn non è stata stabilita. Pazienti anziani Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Dei 1384 pazienti affetti da psoriasi a placche esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica della popolazione, 70 pazienti avevano un’età pari a 65 anni o superiore e comprendevano 4 pazienti con età pari a 75 anni o superiore. Dei 746 pazienti affetti da artrite psoriasica esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III, 38 pazienti in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, ma nessun paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra gli 859 pazienti con colite ulcerosa esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase II/III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 52 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 9 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Tra i 1 009 pazienti con malattia di Crohn esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 39 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 5 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani. Pazienti con compromissione renale o epatica Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analis

147 farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia, i dati osservati nelle sperimentazioni cliniche indicano che l’aggiustamento della dose per il peso corporeo non è giustificato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo pre e post-natale, non rivelano rischi particolari per l’uomo Negli studi di tossicità a dosi ripetute su scimmie cynomolgus, guselkumab è stato ben tollerato mediante la somministrazione per via endovenosa e sottocutanea. Una dose sottocutanea settimanale di 50 mg/kg a scimmie ha provocato valori di esposizione (AUC) che erano almeno 23 volte le massime esposizioni cliniche a seguito di una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa. Inoltre, non sono stati osservati eventi avversi di immunotossicità o effetti farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare durante la conduzione degli studi di tossicità a dose ripetuta o in uno studio sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare mirata nelle scimmie cynomolgus. Non sono state osservate variazioni preneoplastiche nelle valutazioni istopatologiche degli animali trattati fino a un massimo di 24 settimane o dopo il periodo di recupero di 12 settimane durante il quale il principio attivo è stato rilevabile nel siero. Nessuno studio è stato condotto con guselkumab sulla mutagenicità o sulla cancerogenicità. Guselkumab può non essere rilevato nel latte materno delle scimmie cynomolgus, misurato al giorno 28 dopo la nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Polisorbato 80 (E433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita o la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 2 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, un ago fisso e un cappuccio copriago montati in una protezione automatica per l’ago. Tremfya è disponibile in una confezione contenente una siringa preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita 2 mL di soluzione in una siringa di vetro preriempita con un tappo in gomma bromobutilica, assemblata in una penna preriempita con una protezione automatica dell’ago. Tremfya è disponibile in una confezione contenente una penna preriempita e in confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Dopo aver tolto la siringa preriempita o la penna preriempita dal frigorifero, tenere la siringa preriempita o la penna preriempita all’interno della scatola e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare Tremfya. La siringa preriempita o la penna preriempita non deve essere agitata. Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della siringa preriempita o della penna preriempita. La soluzione deve essere trasparente, da incolore a giallo chiaro, e può contenere qualche piccola particella bianca o trasparente. Tremfya non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni. Ogni confezione viene fornita con un opuscolo di “Istruzioni per l’uso” separato che descrive in modo completo la preparazione e la somministrazione della siringa preriempita o della penna preriempita. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/17/1234/006 1 siringa preriempita EU/1/17/1234/007 2 siringhe preriempite Tremfya 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/17/1234/008 1 penna preriempita EU/1/17/1234/009 2 penne preriempit

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Novembre 2017 Data dell’ultimo rinnovo: 15 luglio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

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1. Denominazione del medicinale

Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 200 mg di guselkumab in 20 mL di soluzione (10 mg/mL). Dopo la diluizione, ogni mL contiene 0,8 mg di guselkumab Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) interamente umano, costituito da una immunoglobulina lambda G1 (IgG1λ), prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 10 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni flaconcino, equivalente a 0,5 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione La soluzione è chiara, da incolore a giallo chiaro, con pH target di 5,8 e osmolarità approssimativa di 302,7 mOsm/L.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Colite ulcerosa Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico. Malattia di Crohn Tremfya è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un trattamento biologico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere usato esclusivamente sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui esso è indicato. Guselkumab 200 mg concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato solo per la dose di induzione.

Posologia Colite ulcerosa Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrata mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Consultare l’RCP di Tremfya soluzione iniettabile da 100 mg e 200 mg. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Malattia di Crohn Entrambi i seguenti due dosaggi di induzione sono raccomandati:  200 mg somministrati mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. oppure  400 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea (somministrati come due iniezioni consecutive da 200 mg ciascuna) alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. Vedere l’RCP di Tremfya 200 mg soluzione iniettabile. Dopo il completamento della fase di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla Settimana 16 è di 100 mg somministrati mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata mediante iniezione sottocutanea a partire dalla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w) (vedere paragrafo 5.1). Per la dose di 100 mg, consultare l’RCP di Tremfya 100 mg soluzione iniettabile. Gli immunomodulatori e/o i corticosteroidi possono essere continuati durante il trattamento con guselkumab. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con guselkumab, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti in conformità allo standard di cura. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento. Dose dimenticata Se si salta una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo la schedula terapeutica programmata.

Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Ci sono informazioni limitate nei pazienti di età ≥ 65 anni e informazioni molto limitate nei pazienti di età ≥ 75 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica o renale Tremfya non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. In genere non si prevede che queste condizioni abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sull’eliminazione di guselkumab, vedere paragrafo 5.2. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tremfya nei bambini e negli adolescenti con colite ulcerosa e malattia di Crohn di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Tremfya 200 mg concentrato per soluzione per infusione è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato nell'arco di almeno un'ora. Ogni flacone è esclusivamente monouso. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es., tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Infezioni Guselkumab può aumentare il rischio di infezione. Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi tipo di infezione attiva, clinicamente importante, fino alla risoluzione dell’infezione o al suo adeguato trattamento. I pazienti trattati con guselkumab devono essere istruiti a richiedere una consulenza medica in caso di segni o sintomi di infezione acuta o cronica clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa una infezione clinicamente importante o grave oppure non sta rispondendo alla terapia standard, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Valutazione pre-trattamento per la tubercolosi Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono guselkumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare il trattamento nei pazienti con una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico.

Ipersensibilità Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l’anafilassi, nelle osservazioni postmarketing (vedere paragrafo 4.8). Alcune reazioni gravi di ipersensibilità si sono manifestate parecchi giorni dopo il trattamento con guselkumab, inclusi casi di orticaria e dispnea. Se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di guselkumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Aumento delle transaminasi epatiche Negli studi clinici sull’artrite psoriasica è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti trattati con guselkumab ogni 4 settimane (q4w) rispetto ai pazienti trattati con guselkumab ogni 8 settimane (q8w) o placebo (vedere paragrafo 4.8). Quando si prescrive guselkumab q4w nell’artrite psoriasica, si raccomanda di valutare gli enzimi epatici al basale e successivamente in base alla gestione di routine del paziente. Se si osserva un aumento dei valori di alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] e si sospetta una lesione epatica indotta dal farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino all’esclusione di questa diagnosi. Vaccinazioni Prima di iniziare la terapia, deve essere considerato il completamento del programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. I vaccini vivi non devono essere utilizzati in concomitanza al trattamento con guselkumab. Non ci sono dati disponibili sulla risposta ai vaccini vivi o inattivi. Prima della vaccinazione con virus o batteri vivi, il trattamento deve essere stato interrotto da almeno 12 settimane dopo l'ultima dose e può essere ripreso almeno 2 settimane dopo la vaccinazione. I prescrittori devono consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto del vaccino specifico per ulteriori informazioni e indicazioni sull'uso concomitante degli agenti immunosoppressori postvaccinazione. Eccipienti con effetti noti Contenuto di polisorbato 80 Questo medicinale contiene 10 mg di polisorbato 80 (E433) per ogni flaconcino, equivalente a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni con i substrati CYP450 In uno studio di Fase I in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, le variazioni delle esposizioni sistemiche (Cmax e AUCinf) di midazolam, S-warfarin, omeprazolo, destrometorfano, e caffeina dopo una singola dose di guselkumab non sono state clinicamente rilevanti, indicando che le interazioni tra guselkumab e substrati di vari enzimi CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP1A2) sono improbabili. Non vi è alcuna necessità di un aggiustamento della dose in caso di cosomministrazione di guselkumab e i substrati di CYP450. Terapia immunosoppressiva concomitante o fototerapia Negli studi sulla psoriasi, la sicurezza e l’efficacia di guselkumab in combinazione con immunosoppressori, inclusi medicinali biologici o fototerapia, non sono state valutate. Negli stud

154 sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab. Negli studi sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn, l’uso concomitante di immunomodulatori (per es., azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6-MP]) o corticosteroidi non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di guselkumab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante il trattamento e per almeno 12 settimane dopo la sospensione del trattamento. Gravidanza Sono disponibili dati limitati sull’uso di guselkumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tremfya durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se guselkumab sia escreto nel latte materno. È noto che le immunoglobuline sono escrete nel latte materno durante i primi giorni a ridosso della nascita e che la loro concentrazione raggiunge livelli bassi subito dopo; di conseguenza, il rischio per il bambino allattato al seno in questo periodo non può essere escluso. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Tremfya, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la donna. Vedere paragrafo 5.3 per informazioni su sull’escrezione di guselkumab nel latte degli animali (scimmie cynomolgus). Fertilità L’effetto di guselkumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tremfya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state le infezioni delle vie respiratorie (circa l’8% dei pazienti negli studi sulla colite ulcerosa, l’11% dei pazienti negli studi sulla malattia di Crohn, e il 15% dei pazienti negli studi clinici sulla psoriasi e sull’artrite psoriasica). Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti trattati con Tremfya è simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica e colite ulcerosa, e malattia di Crohn. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 1 è riportato l’elenco delle reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn, così come le reazioni avverse segnalate nell’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione:

155 molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni del tratto respiratorio Non comune Infezioni da Herpes Simplex Non comune Infezioni da tinea Non comune Gastroenterite Disturbi del sistema immunitario Raro Ipersensibilità Raro Anafilassi Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Reazioni in sede di iniezione Esami diagnostici Comune Transaminasi aumentate Non comune Conta dei neutrofili diminuita Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi ALT aumentata, AST aumentata, enzimi epatici aumentati, transaminasi aumentate, prova di funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (8,6% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q4w e 8,3% nel gruppo 100 mg per via sottocutanea q8w) rispetto al gruppo trattato con placebo (4,6%). Nel corso di un anno, le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (come descritto sopra) sono state segnalate nel 12,9% dei pazienti nel gruppo q4w e nell’11,7% dei pazienti nel gruppo q8w. In base alle analisi di laboratorio, nella maggioranza dei casi gli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) erano ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Aumenti delle transaminasi da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN e > 5 volte l’ULN si sono verificati con una frequenza ridotta e più spesso nel gruppo guselkumab q4w rispetto al gruppo guselkumab q8w (Tabella 2). Un simile andamento della frequenza per severità e gruppo di trattamento è stato osservato fino alla fine dello studio clinico di Fase III sull’artrite psoriasica della durata di 2 anni. Tabella 2. Frequenza di pazienti con innalzamento delle transaminasi post-basale in due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica Fino alla Settimana 24a Fino a 1 annob Placebo N=370c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c guselkumab 100 mg q8w N=373c guselkumab 100 mg q4w N=371c ALT Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 30,0% 28,2% 35,0% 33,5% 41,2% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 1,4% 1,1% 2,7% 1,6% 4,6% > 5 volte l’ULN 0,8% 0,8% 1,1% 1,1% 1,1%

AST Da > 1 a ≤ 3 volte l’ULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% Da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8% > 5 volte l’ULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a periodo controllato con placebo b non sono inclusi i pazienti randomizzati a ricevere placebo al basale e passati a guselkumab c numero di pazienti con almeno una valutazione post-basale per il test di laboratorio specifico nel periodo di tempo Negli studi clinici sulla psoriasi, nel corso di un anno, la frequenza degli aumenti delle transaminasi (ALT e AST) per la dose di guselkumab q8w è stata simile a quella osservata per la dose di guselkumab q8w negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di 5 anni l’incidenza dell’aumento delle transaminasi non è aumentata per anno di trattamento con guselkumab. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi è stata ≤ 3 volte l’ULN. Nella maggioranza dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato alla sospensione del trattamento. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di induzione controllato con placebo (Settimana 0-12), le reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi e aumento dei test di funzionalità epatica) sono state segnalate più frequentemente nei gruppi trattati con guselkumab (1,7% dei pazienti) rispetto al gruppo placebo (0,6% dei pazienti). Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono state segnalate reazioni avverse di aumento delle transaminasi (inclusi aumento delle ALT, aumento delle AST, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi, anomalie della funzione epatica e aumento dei test di funzionalità epatica) nel 3,4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 4,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w, rispetto al 2,4% nel gruppo placebo. In base alle analisi di laboratorio negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, la frequenza degli aumenti di ALT o AST è stata inferiore a quella osservata negli studi clinici di fase III sull’artrite psoriasica. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo controllato con placebo (Settimana 12), sono stati segnalati aumenti di ALT (< 1% dei pazienti) e AST (< 1% dei pazienti) ≥ 3 volte l’ULN nei pazienti trattati con guselkumab. Negli studi clinici aggregati di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn, durante il periodo di segnalazione di circa un anno, sono stati segnalati aumenti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN nel 2,7% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 2,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w rispetto all’1,9% nel gruppo placebo. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi è stato transitorio e non ha portato all’interruzione del trattamento. Conta dei neutrofili diminuita In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (0,9%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0%). Nel corso di un anno, la reazione avversa di riduzione della conta dei neutrofili è stata segnalata nello 0,9% dei pazienti trattati con guselkumab. Nella maggioranza dei casi, la riduzione della conta ematica dei neutrofili è stata lieve, transitoria, non associata a infezioni e non ha portato alla sospensione del trattamento. Gastroenterite In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi, per tutto il periodo controllato con placebo, la gastroenterite si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con guselkumab (1,1%) rispetto al gruppo trattato con placebo (0,7%). Alla Settimana 264, il 5,8% di tutti i pazienti trattati co

157 guselkumab ha riportato gastroenterite. Le reazioni avverse di gastroenterite non sono state gravi e non hanno comportato l’interruzione di guselkumab fino alla Settimana 264. Le percentuali dei casi di gastroenterite osservate negli studi clinici sull’artrite psoriasica, per tutto il periodo controllato con placebo, sono risultate simili a quelle osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Reazioni in sede di iniezione In due studi clinici di Fase III sulla psoriasi fino alla Settimana 48, lo 0,7% delle iniezioni di guselkumab e lo 0,3% di iniezioni di placebo sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Alla Settimana 264, lo 0,4% delle iniezioni di guselkumab sono state associate a reazioni in sede di iniezione. Le reazioni in sede di iniezione sono state generalmente di gravità da lieve a moderata; nessuna di queste è stata grave e una ha portato alla sospensione di guselkumab. In due studi clinici di Fase III sull’artrite psoriasica, fino alla Settimana 24 il numero di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stato basso e leggermente superiore nei gruppi trattati con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo; 5 pazienti (1,3%) nel gruppo guselkumab q8w, 4 pazienti (1,1%) nel gruppo guselkumab q4w e 1 paziente (0,3%) nel gruppo placebo. Un paziente ha interrotto la terapia con guselkumab a causa di una reazione in sede di iniezione durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici sull’artrite psoriasica. Nel corso di un anno, la percentuale di pazienti che hanno riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione è stata, rispettivamente, dell’1,6% e del 2,4% nei gruppi guselkumab q8w e q4w. Complessivamente, la percentuale di iniezioni associata a reazioni in sede di iniezione osservata negli studi clinici sull’artrite psoriasica per tutto il periodo controllato con placebo è risultata simile alle percentuali osservate negli studi clinici sulla psoriasi. Nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa fino alla Settimana 44, la percentuale di pazienti che ha riferito 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7,9% (2,5% delle iniezioni) nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w (guselkumab 200 mg è stato somministrato come due iniezioni da 100 mg nello studio clinico di mantenimento di Fase III sulla colite ulcerosa) e nessuna reazione nel gruppo guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità e nessuna grave. Negli studi clinici di Fase II e Fase III sulla malattia di Crohn fino alla Settimana 48, la percentuale di pazienti che hanno segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 4,1% (0,8% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e dell’1,4% (0,6% delle iniezioni) dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto un’induzione endovenosa con 200 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. Nel complesso, le reazioni in sede di iniezione sono state di lieve entità, nessuna grave. In uno studio clinico di Fase III sulla malattia di Crohn fino alla settimana 48, la percentuale di pazienti che ha segnalato 1 o più reazioni in sede di iniezione a guselkumab è stata del 7% (1,3% delle iniezioni) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto un’induzione per via sottocutanea di 400 mg seguita da 200 mg per via sottocutanea q4w e del 4,3% (0,7% delle iniezioni) di pazienti nel gruppo di induzione per via sottocutanea con 400 mg di guselkumab seguita da 100 mg per via sottocutanea q8w. La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata di lieve entità, nessuna grave. Immunogenicità L’immunogenicità di guselkumab è stata valutata mediante un dosaggio immunologico sensibile e farmaco-tollerante. Nelle analisi combinate degli studi di Fase II e di Fase III in pazienti con psoriasi e artrite psoriasica, il 5% (n=145) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco in un periodo massimo di 52 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa l’8% (n=12) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,4% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Nelle analisi congiunte degli studi di Fase III in pazienti con psoriasi, circa il 15% dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti

158 farmaco in un periodo massimo di 264 settimane di trattamento. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 5% ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale allo 0,76% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi anti-farmaco non erano associati a un’efficacia inferiore del farmaco o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi combinate di Fase II e di Fase III in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione endovenosa seguita da mantenimento per via sottocutanea, circa il 12% (n=58) dei pazienti trattati con guselkumab per un massimo di 56 settimane ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 16% (n=9) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come neutralizzanti, il che equivale al 2% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla Settimana 24 in pazienti con colite ulcerosa trattati con induzione sottocutanea seguita da mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n=24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi antifarmaco, il 13% (n=3) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Nelle analisi aggregate di Fase II e Fase III fino alla settimana 48 nei pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione endovenosa seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 5% (n = 30) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco, circa il 7% (n = 2) ha prodotto anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale al 0,3% di tutti i pazienti trattati con guselkumab. In un’analisi di Fase III fino alla settimana 48 su pazienti con malattia di Crohn trattati con induzione sottocutanea seguita da un regime di dosaggio di mantenimento per via sottocutanea, circa il 9% (n = 24) dei pazienti trattati con guselkumab ha sviluppato anticorpi antifarmaco. Tra questi pazienti, il 13% (n = 3) presentava anticorpi che sono stati classificati come anticorpi neutralizzanti, il che equivale all’1% dei pazienti trattati con guselkumab. Gli anticorpi antifarmaco non sono stati associati a un’efficacia inferiore o allo sviluppo di reazioni in sede di iniezione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi per via endovenosa di guselkumab fino a 1 200 mg e dosi per via sottocutanea fino a 400 mg in un’unica seduta di somministrazione sono state somministrate in studi clinici senza tossicità doselimitante. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la presenza di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e un trattamento sintomatico adeguato deve essere somministrato immediatamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC16. Meccanismo d’azione Guselkumab è un anticorpo monoclonale (mAb) umano IgG1λ che si lega selettivamente all’interleuchina 23 (IL-23) con alta specificità e affinità attraverso il sito di legame dell’antigene.

IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL23 al suo recettore, guselkumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie. I livelli di IL-23 sono elevati nella cute dei pazienti affetti da psoriasi a placche. Nei pazienti affetti da colite ulcerosa o da malattia di Crohn, i livelli di IL-23 sono elevati nel tessuto del colon. Nei modelli in vitro, è stato dimostrato come guselkumab inibisca la bioattività dell’IL-23 bloccando l’interazione con il suo recettore sulla superficie cellulare, interrompendo il segnale, l’attivazione e la cascata di citochine mediata dall’IL-23. Guselkumab esercita effetti clinici sulla psoriasi a placche e sull’artrite psoriasica, sulla colite ulcerosa, e sulla malattia di Crohn attraverso l’inibizione della via della citochina IL-23. È stato dimostrato che le cellule mieloidi che esprimono il recettore 1 di Fc-gamma (CD64) sono una fonte predominante di IL-23 nel tessuto infiammato nella psoriasi, nella colite ulcerosa, e nella malattia di Crohn. Guselkumab ha dimostrato in vitro di bloccare l’IL-23 e nel contempo di legarsi al CD64. Questi risultati indicano che guselkumab è in grado di neutralizzare IL-23 alla fonte cellulare di infiammazione. Effetti farmacodinamici In uno studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato una ridotta espressione dei geni della via di IL-23/ Th17 e dei profili di espressione genica associati alla psoriasi, come dimostrato dalle analisi dell’mRNA ottenuto dalle biopsie cutanee dei pazienti affetti da psoriasi a placche alla Settimana 12 a confronto con il basale. Nello stesso studio di Fase I, il trattamento con guselkumab ha comportato il miglioramento dei parametri istologici della psoriasi alla Settimana 12, tra cui la riduzione dello spessore dell’epidermide e della densità delle cellule T. Inoltre, sono stati osservati ridotti livelli di IL-17A, IL-17F e IL-22 nel siero dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo in studi di Fase II e Fase III sulla psoriasi a placche. Questi risultati sono coerenti con il beneficio clinico osservato con guselkumab nel trattamento della psoriasi a placche. In studi di Fase III, i pazienti con artrite psoriasica presentavano livelli sierici elevati al basale delle proteine di fase acuta proteina C reattiva, amiloide sierica A e IL-6, e delle citochine Th17 effettrici IL-17A, IL-17F e IL-22. Guselkumab ha ridotto i livelli di queste proteine entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Guselkumab ha ridotto ulteriormente, rispetto al basale e anche al placebo, i livelli di queste proteine entro la Settimana 24. Nei pazienti con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, il trattamento con guselkumab ha determinato una diminuzione dei marcatori infiammatori, inclusi la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale fino alla Settimana 12 di induzione. Queste riduzioni sono state mantenute per un anno durante il trattamento di mantenimento. I livelli proteici sierici di IL-17A, IL-22 e IFNγ hanno mostrato una riduzione già alla settimana 4, che è proseguita fino alla Settimana 12 dell’induzione. Inoltre, guselkumab ha diminuito, nella biopsia della mucosa del colon, i livelli di RNA relativi a IL-17A, IL22 e IFNγ alla Settimana 12. Efficacia e sicurezza clinica Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi di Fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (studio di induzione endovenosa QUASAR, studio di mantenimento QUASAR e studio di induzione sottocutanea ASTRO) in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP), terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un inibitore della Janus chinasi (JAK) e/o modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PRM) pertinenti solo allo studio ASTRO. Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase IIb di determinazione della dose di induzione (studio di induzione QUASAR d

160 determinazione della dose) che ha arruolato una popolazione di pazienti con colite ulcerosa simile allo studio di induzione di Fase III. L’attività della malattia è stata valutata mediante il punteggio Mayo modificato (mMS), un punteggio Mayo in 3 componenti (0-9) che consiste nella somma dei seguenti sottopunteggi (da 0 a 3 per ciascun sottopunteggio): frequenza delle evacuazioni (SFS), sanguinamento rettale (RBS) e risultati dell’endoscopia (ES) esaminata a livello centrale. La colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un mMS compreso tra 5 e 9, un RBS ≥ 1 e un ES di 2 (definito da eritema marcato, pattern vascolare assente, friabilità e/o erosioni) o un ES di 3 (definito da sanguinamento spontaneo e ulcerazione). Studio di induzione: QUASAR IS Nello studio di induzione QUASAR IS, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere guselkumab 200 mg o placebo mediante infusione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. È stato valutato un totale di 701 pazienti. Al basale, l’mMS mediano era 7, con il 35,5% dei pazienti con mMS al basale compreso tra 5 e 6 e il 64,5% con mMS compreso tra 7 e 9 e il 67,9% dei pazienti con ES al basale pari a 3. L’età mediana era di 39 anni (da 18 a 79 anni); il 43,1% era di sesso femminile e il 72,5% era di etnia bianca, il 21,4% di etnia asiatica e 1% di etnia nera. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, MTX, 6-MP, AZA e/o corticosteroidi orali. Al basale, il 72,5% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,8% dei pazienti riceveva immunomodulatori (MTX, 6-MP o AZA) e il 43,1% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti o JAK inibitori. In totale, il 49,1% dei pazienti aveva precedentemente fallito almeno una terapia biologica e/o un JAK inibitore. Tra questi pazienti, l’87,5%, il 54,1% e il 18% avevano precedentemente fallito un bloccante del TNF, vedolizumab o un JAK inibitore, rispettivamente, e il 47,4% aveva fallito il trattamento con 2 o più di queste terapie. In totale, il 48,4% dei pazienti era naïve alla terapia biologica e ai JAK inibitori mentre il 2,6% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico o un JAK inibitore ma non aveva fallito. L’endpoint primario era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 3). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 12 nel gruppo trattato con guselkumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Tabella 3. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio QUASAR IS Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione endovenosa da 200 mga % Differenza di trattamento (IC al 95%) Remissione clinicab Popolazione totale 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%; 20%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%) Remissione sintomaticaf Popolazione totale 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%; 36%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%)

Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) Guarigione endoscopicag Popolazione totale 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) Risposta clinicah Popolazione totale 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%; 41%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) Guarigione istologica-endoscopica istologica della mucosai Popolazione totale 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%; 21%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) Risposta alla stanchezzaj Popolazione totale 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%; 26%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) Remissione IBDQk Popolazione totale 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%; 29%)c Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorid 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorie 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) a Guselkumab 200 mg come induzione endovenosa alla Settimana 0, alla Settimana 4 e alla Settimana 8. b Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. c p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per i fattori di stratificazione: stato di fallimento biologico e/o del JAK inibitore e uso concomitante di corticosteroidi al basale). d Altri 7 pazienti nel gruppo placebo e 11 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi (JAK) per la colite ulcerosa. f Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. g Sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. h Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. i Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. j La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale, considerato clinicamente significativo. k Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170. Lo studio QUASAR IS e lo studio QUASAR di determinazione della dose di induzione hanno arruolato anche 48 pazienti con mMS al basale di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1. Nei pazienti con mMS al basale pari a 4, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo, misurata in base all

162 remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 12, era coerente con la popolazione totale affetta da colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo. Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni del sanguinamento rettale e dei sottopunteggi di frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab e hanno continuato a ridursi fino alla Settimana 12. Studio di mantenimento: QUASAR MS Lo studio QUASAR MS ha valutato 568 pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o nello studio QUASAR di determinazione della dose di induzione. Nel QUASAR MS, questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere un regime di mantenimento sottocutaneo di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane, guselkumab 200 mg ogni 4 settimane o placebo per 44 settimane. L’endpoint primario era la remissione clinica definita tramite mMS alla Settimana 44. Gli endpoint secondari alla Settimana 44 includevano, ma non erano limitati a, remissione sintomatica, guarigione endoscopica, remissione clinica senza corticosteroidi, guarigione istologica-endoscopica della mucosa, risposta alla stanchezza e remissione IBDQ (Tabella 4). Percentuali significativamente maggiori di pazienti erano in remissione clinica alla Settimana 44 in entrambi i gruppi trattati con guselkumab rispetto al placebo. Tabella 4. Percentuale di pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Endpoint Placebo % Guselkumab 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Guselkumab 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento (IC al 95%) Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicac Popolazione totaled 19% (N=190) 45% (N=188) 50% (N=190) 25% (16%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitori f 26% (N=108) 50% (N=105) 58% (N=96) 24% (12%; 36%) 29% (17%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 30% (19%; 42%) 32% (21%; 44%) Remissione sintomaticah Popolazione totaled 37% (N=190) 70% (N=188) 69% (N=190) 32% (23%; 41%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 46% (N=108) 74% (N=105) 76% (N=96) 28% (15%; 40%) 28% (15%; 41%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) 39% (26%; 52%) 37% (23%; 50%) Remissione clinica senza corticosteroidii Popolazione totaled 18% (N=190) 45% (N=188) 49% (N=190) 26% (17%; 34%)e 29% (20%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 26% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 24% (12%; 36%) 27% (14%; 39%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori g 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) 32% (21%; 43%) 34% (23%; 45%)

Guarigione endoscopicaj Popolazione totaled 19% (N=190) 49% (N=188) 52% (N=190) 30% (21%; 38%)e 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitori f 26% (N=108) 53% (N=105) 59% (N=96) 27% (15%; 40%) 30% (18%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori g 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) 36% (24%; 48%) 35% (23%; 46%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosak Popolazione totaled 17% (N=190) 44% (N=188) 48% (N=190) 26% (17%; 34%)e 30% (21%; 38%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitori f 23% (N=108) 50% (N=105) 56% (N=96) 26% (14%; 38%) 30% (17%; 42%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori g 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) 28% (16%; 39%) 31% (20%; 43%) Risposta clinical Popolazione totaled 43% (N=190) 78% (N=188) 75% (N=190) 34% (25%; 43%)e 31% (21%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 54% (N=108) 83% (N=105) 81% (N=96) 29% (17%; 41%) 26% (14%; 39%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) 41% (27%; 54%) 39% (26%; 53%) Mantenimento della remissione clinica alla Settimana 44 in pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo l’induzione Popolazione totaleq 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% (9%; 43%)m 38% (23%; 54%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorir 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) 31% (9%, 51%) 45% (25%; 62%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) 33% (-1%; 62%) 29% (-6%; 59%) Normalizzazione endoscopican Popolazione totaled 15% (N=190) 35% (N=188) 34% (N=190) 18% (10%; 27%)e 17% (9%; 25%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 20% (N=108) 38% (N=105) 42% (N=96) 17% (6%; 29%) 17% (6%; 29%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitorig 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) 21% (10%; 33%) 16% (6%; 26%) Risposta alla stanchezzao Popolazione totale d 29% (N=190) 51% (N=188) 43% (N=190) 20% (11%; 29%)e 13% (3%; 22%)m Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitorif 36% (N=108) 51% (N=105) 53% (N=96) 15% (2%; 28%) 16% (3%; 29%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori g 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) 27% (13%; 40%) 13% (1%; 26%)

Remissione IBDQp Popolazione totaled 37% (N=190) 64% (N=188) 64% (N=190) 26% (17%; 36%)e 26% (16%; 35%)e Naïve ai farmaci biologici e ai JAK inibitori f 49% (N=108) 68% (N=105) 74% (N=96) 19% (6%; 32%) 24% (11%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici e/o di JAK inibitori g 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) 38% (26%; 50%) 35% (23%; 48%) a Guselkumab 100 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 8 settimane dopo il regime di induzione. b Guselkumab 200 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane dopo il regime di induzione. c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. e p < 0,001, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. f Altri 7 pazienti nel gruppo placebo, 6 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 6 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab) e/o un inibitore della Janus chinasi [JAK] per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. i Non richiede alcun trattamento con corticosteroidi per almeno 8 settimane prima della Settimana 44 e soddisfa i criteri per la remissione clinica alla Settimana 44. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. k Una combinazione di guarigione istologica [infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e assenza di erosioni, ulcerazioni o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione Geboes] e guarigione endoscopica come definito sopra. l Riduzione rispetto al basale dell’induzione nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. m p < 0,01, differenza di trattamento aggiustata (IC al 95%) in base al metodo di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per i fattori di stratificazione della randomizzazione. n Un sottopunteggio endoscopico di 0. o La stanchezza è stata valutata utilizzando il modello abbreviato del PROMIS-Fatigue 7a. La risposta alla stanchezza è stata definita come un miglioramento ≥ 7 punti rispetto al basale dell’induzione, considerato clinicamente significativo. p Punteggio del questionario sulla malattia infiammatoria intestinale totale ≥ 170. q Pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio di induzione QUASAR o nello studio di variazione della dose di induzione QUASAR. r Altri 3 pazienti nel gruppo placebo, 3 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg e 3 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico o a un JAK inibitore, ma non avevano fallito. In QUASAR IS e QUASAR MS, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia, peso corporeo e precedente trattamento con una terapia biologica o un JAK inibitore. In QUASAR MS, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento delle somministrazioni di induzione hanno ottenuto un ulteriore beneficio da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto alla somministrazione di 100 mg per via sottocutanea q8w. Sono state osservate differenze numeriche clinicamente significative > 15% tra i due gruppi di dose di guselkumab tra i pazienti con un livello di CRP > 3 mg/L dopo il completamento della somministrazione di induzione per i seguenti endpoint alla Settimana 44: remissione clinica (48% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), mantenimento della remissione clinica (88% 200 mg q4w rispetto al 50% 100 mg q8w), remissione clinica senza corticosteroidi (46% 200 mg q4w rispetto al 30% 100 mg q8w), guarigione endoscopica (52% 200 mg q4w rispetto al 35% 100 mg q8w), e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (46% 200 mg q4w rispetto al 29% 100 mg q8w). QUASAR MS ha arruolato 31 pazienti con un mMS al basale dell’induzione di 4, incluso un ES di 2 o 3 e un RBS ≥ 1 che hanno ottenuto una risposta clinica 12 settimane dopo la somministrazione endovenosa di guselkumab nello studio QUASAR IS o QUASAR di determinazione della dose di induzione. In questi pazienti, l’efficacia di guselkumab rispetto al placebo misurata in base all

165 remissione clinica, alla risposta clinica e alla guarigione endoscopica alla Settimana 44 era coerente con la popolazione totale. Remissione sintomatica nel tempo In QUASAR MS la remissione sintomatica, definita come sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 è stata mantenuta fino alla Settimana 44 in entrambi i gruppi di trattamento con guselkumab, mentre è stato osservato un declino nel gruppo placebo (Figura 1): Figura 1. Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 44 nello studio QUASAR MS Pazienti rispondenti al trattamento esteso con guselkumab alla Settimana 24 I pazienti trattati con guselkumab che non erano in risposta clinica alla Settimana 12 di induzione hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea alle Settimane 12, 16 e 20. In QUASAR IS, induzione hanno ottenuto una risposta clinica alla Settimana 24. I pazienti rispondenti a guselkumab alla Settimana 24 sono entrati in QUASAR MS e hanno ricevuto guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane. Alla Settimana 44 di QUASAR MS, 83/123 (67%) di questi pazienti hanno mantenuto la risposta clinica e 37/123 (30%) hanno raggiunto la remissione clinica. Ripresa dell’efficacia dopo la perdita di risposta a guselkumab Diciannove pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w che hanno manifestato una prima perdita di risposta (10%) tra la Settimana 8 e la Settimana 32 di QUASAR MS hanno ricevuto un dosaggio di guselkumab in cieco con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 11 di questi pazienti (58%) hanno ottenuto una risposta sintomatica e 5 pazienti (26%) hanno raggiunto la remissione sintomatica dopo 12 settimane. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica è stata definita come un punteggio istologico di Geboes ≤ 2 B.0 (assenza di neutrofili dalla mucosa [sia lamina propria che epitelio], nessuna distruzione della cripta e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione secondo il sistema di classificazione di Geboes). In QUASAR IS, la remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 40% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 19% dei pazienti nel gruppo placebo. In QUASAR MS, la remissione istologic

166 alla Settimana 44 è stata raggiunta nel 59% e nel 61% dei pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w e guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e nel 27% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come ES pari a 0. In QUASAR IS, la normalizzazione endoscopica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 15% dei pazienti trattati con guselkumab e nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo. Esiti compositi istologici-endoscopici della mucosa Una maggiore proporzione di pazienti trattati con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane o 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane ha raggiunto una combinazione di remissione sintomatica, normalizzazione endoscopica, remissione istologica e calprotectina fecale ≤ 250 mg/kg alla settimana rispetto al placebo (rispettivamente 22% e 28% verso 9%). Qualità della vita correlata alla salute Alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, i pazienti trattati con guselkumab hanno mostrato miglioramenti maggiori e clinicamente significativi rispetto al basale quando comparati al placebo della qualità della vita specifica per la malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) valutata in base al punteggio totale IBDQ e a tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, tra cui dolore addominale e urgenza intestinale, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale). Questi miglioramenti sono stati mantenuti nei pazienti trattati con guselkumab nello studio QUASAR MS fino alla Settimana 44. Ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa Fino alla Settimana 12 dello studio QUASAR IS, percentuali inferiori di pazienti nel gruppo con guselkumab rispetto al gruppo con placebo hanno avuto ricoveri ospedalieri correlati alla colite ulcerosa (1,9%; 8/421 rispetto al 5,4% 15/280). ASTRO Nello studio ASTRO, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane; o un’induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane; o placebo. Sono stati valutati in totale 418 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 40 anni (con un intervallo di età compreso tra 18 e 80 anni), il 38,8% era di sesso femminile e il 64,6% si identificava come bianco, il 28,9% come asiatico e il 3,1% come nero. Ai pazienti arruolati è stato consentito di utilizzare dosi stabili di aminosalicilati orali, immunomodulatori (AZA, 6-MP, MTX) e/o corticosteroidi orali (fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente). Al basale, il 77,3% dei pazienti riceveva aminosalicilati, il 20,1% dei pazienti riceveva immunomodulatori e il 32,8% dei pazienti riceveva corticosteroidi. Non erano consentite terapie biologiche concomitanti, JAK inibitori o S1PRM. In totale, il 40,2% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica, un JAK inibitore e/o un S1PRM; il 58,1% era naïve alla terapia biologica, ai JAK inibitori e agli S1PRM, mentre l’1,7% aveva ricevuto in precedenza un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM, ma non aveva fallito. L’endpoint primario dello studio ASTRO era la remissione clinica definita dal mMS alla Settimana 12. Gli endpoint secondari alla Settimana 12 includevano remissione sintomatica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione istologica-endoscopica della mucosa (vedere Tabella 5). Gli endpoint secondari alla Settimana 24 includevano remissione clinica e guarigione endoscopica (vedere Tabella 6).

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 12 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Guselkumab Induzione sottocutanea da 400 mga % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)b Remissione clinicac Popolazione totale 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%; 28%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%; 37%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%; 20%) Remissione sintomaticad Popolazione totale 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%; 39%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%; 46%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%; 39%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%; 32%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%; 40%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%; 26%) Risposta clinicai Popolazione totale 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%; 40%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%; 43%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%; 45%) Guarigione istologica-endoscopica della mucosaj Popolazione totale 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%; 27%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%; 35%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%; 20%) a Induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8. b Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici, JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). c Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale dell’induzione, e un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo e 3 pazienti nel gruppo guselkumab erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. i Riduzione rispetto al basale nel punteggio Mayo modificato di ≥ 30% e ≥ 2 punti, con una riduzione ≥ 1 punto rispetto al basale nel sottopunteggio del sanguinamento rettale o un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0 o 1. j Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità e un punteggio Geboes ≤ 3,1 (che indica infiltrazione di neutrofili in < 5% delle cripte, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o tessuto di granulazione).

Tabella 6: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia alla Settimana 24 nello studio ASTRO Endpoint Placebo % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa % Induzione s.c. con guselkumab 400 mg→ 200 mg q4w iniezione sottocutaneab % Differenza di trattamento vs placebo (IC al 95%)c Guselkumab 100 mg Guselkumab 200 mg Remissione clinicad Popolazione totale 9% (N=139) 35% (N=139) 36% (N=140) 26% (17%; 35%)e 27% (18%; 36%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 13% (N=79) 49% (N=81) 43% (N=83) 37% (24%; 50%) 31% (18%; 44%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% (-1%; 21%) 21% (9%; 34%) Guarigione endoscopicah Popolazione totale 12% (N=139) 40% (N=139) 45% (N=140) 28% (18%; 38%)e 33% (23%; 42%)e Naïve ai farmaci biologici, ai JAK inibitori e agli S1PRMf 18% (N=79) 54% (N=81) 52% (N=83) 37% (23%; 51%) 34% (21%; 48%) Precedente fallimento di farmaci biologici, di JAK inibitori e/o di S1PRMg 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% (1%; 25%) 30% (17%; 44%) a Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumag 100 mg s.c. ogni 8 settimane. b Induzione con guselkumab 400 mg s.c. alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da mantenimento con guselkumab 200 mg s.c. ogni 4 settimane. c Differenza di trattamento aggiustata e IC erano basati sulla differenza di rischio comune usando i pesi di strato di Mantel-Haenszel e lo stimatore della varianza di Sato. Le variabili di stratificazione utilizzate erano lo stato di fallimento di precedenti farmaci biologici,JAK inibitori e/o S1PRM (Sì o No) e il sottopunteggio endoscopico Mayo al basale (moderato [2] o severo [3]). d Un sottopunteggio di frequenza delle evacuazioni di 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0 e un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. e p < 0,001 f Altri 4 pazienti nel gruppo placebo, 1 paziente nel gruppo guselkumab 100 mg e 2 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg erano stati precedentemente esposti a un farmaco biologico, un JAK inibitore o un S1PRM., ma non avevano fallito. g Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia biologica (bloccanti del TNF, vedolizumab), un JAK inibitore e/o un S1PRM per la colite ulcerosa. h Un sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 senza friabilità. Remissione sintomatica nel tempo Nello studio ASTRO la remissione sintomatica, definita da un sottopunteggio della frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 e non aumentato rispetto al basale, e da un sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 osservato fino alla Settimana 12, è stata ottenuta da una percentuale maggiore di pazienti nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al gruppo placebo (Figura 2):

Figura 2: Percentuale di pazienti in remissione sintomatica fino alla Settimana 12 nello studio ASTRO Sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni Sono state osservate riduzioni dei sottopunteggi relativi a sanguinamento rettale e frequenza delle evacuazioni già alla Settimana 2 nei pazienti trattati con guselkumab rispetto al placebo. Valutazione istologica ed endoscopica La remissione istologica alla Settimana 12 è stata raggiunta nel 44% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al 20% dei pazienti nel gruppo placebo. La normalizzazione endoscopica alla Settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente nel 21% e nel 26% dei pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea, seguita da guselkumab 100 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 16 e successivamente ogni 8 settimane, o guselkumab 200 mg somministrato mediante iniezione sottocutanea alla Settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane, rispetto al 4% dei pazienti nel gruppo placebo. Dolore addominale e urgenza intestinale Una percentuale maggiore di pazienti trattati nella fase di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea rispetto al placebo non presentava dolore addominale (56% vs 31%) né urgenza intestinale (49% vs 24%) alla Settimana 12. Qualità della vita correlata alla salute La qualità della vita correlata alla salute specifica della malattia è stata valutata mediante l’IBDQ. Una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo combinato guselkumab 400 mg s.c. (61%) ha ottenuto la remissione IBDQ alla Settimana 12 rispetto al gruppo placebo (34%). Malattia di Crohn L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi clinici di Fase III in pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che presentavano una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza a corticosteroidi orali, immunomodulatori convenzionali (AZA, 6-MP, MTX) e/o trattamento biologico (bloccante del TNF o vedolizumab): due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e farmaco attivo (ustekinumab), d

170 48 settimane, progettati in modo identico, a gruppi paralleli (GALAXI 2 e GALAXI 3) e uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli (GRAVITI) di 24 settimane. Tutti e tre gli studi avevano un disegno di studio “treat-through” (con trattamento continuo): i pazienti assegnati in modo casuale a guselkumab (o ustekinumab per GALAXI 2 e GALAXI 3) hanno mantenuto tale trattamento assegnato per tutta la durata dello studio. GALAXI 2 e GALAXI 3 Negli studi di Fase III GALAXI 2 e GALAXI 3, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio dell’indice di attività della malattia di Crohn [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] pari a ≥ 220 e ≤ 450 e un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score - Crohn’s Disease, SES-CD) pari a ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata). Criteri aggiuntivi per GALAXI 2/3 includevano una frequenza media giornaliera delle evacuazioni (SFS) > 3 o un punteggio medio giornaliero del dolore addominale (AP) > 1. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:2:1 a ricevere un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w ; o un’induzione con guselkumab 200 mg per via endovenosa alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w; o un’induzione con ustekinumab circa 6 mg/kg per via endovenosa alla Settimana 0, seguita da mantenimento con ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w; o placebo. I pazienti che non hanno risposto al placebo hanno ricevuto ustekinumab a partire dalla Settimana 12. Sono stati valutati in totale 1 021 pazienti in GALAXI 2 (n = 508) e GALAXI 3 (n = 513). L’età mediana era di 34 anni (da 18 a 83 anni), il 57,6% era di sesso maschile e il 74,3% si identificava come bianco, il 21,3% come asiatico e l’1,5% come nero. Nello studio GALAXI 2, il 52,8% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno una terapia biologica (il 50,6% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 7,5% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,9% era naïve al trattamento biologico e il 5,3% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 37,4% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 29,9% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. Nello studio GALAXI 3, il 51,9% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un trattamento biologico (il 50,3% era intollerante o aveva fallito almeno una precedente terapia anti-TNFα, il 9,6% era intollerante o aveva fallito la precedente terapia con vedolizumab), il 41,5% era naïve al trattamento biologico e il 6,6% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 36,1% dei pazienti stava ricevendo corticosteroidi orali e il 30,2% dei pazienti stava ricevendo immunomodulatori convenzionali. I risultati degli endpoint co-primari e secondari principali rispetto al placebo in GALAXI 2 e GALAXI 3 sono presentati nelle Tabelle 7 (Settimana 12) e 8 (Settimana 48). I risultati dei principali endpoint secondari alla Settimana 48 rispetto a ustekinumab sono presentati nelle Tabelle 9 e 10.

Tabella 7. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Placebo % Induzione endovenosa con guselkumaba % Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 22% (N = 76) 47%i (N = 289) 15% (N = 72) 47%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 18% (N = 34) 50% (N = 121) 15% (N = 27) 50% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 23% (N = 39) 45% (N = 150) 15% (N = 39) 47% (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 12 Popolazione totale 11% (N = 76) 38%i (N = 289) 14% (N= = 72) 36%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 15% (N = 34) 51% (N = 121) 22% (N = 27) 41% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 5% (N = 39) 27% (N = 150) 8% (N = 39) 31% (N = 150) Principali endpoint secondari di efficacia Remissione PRO-2f alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 76) 43%i (N = 289) 14% (N = 72) 42%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 24% (N = 34) 43% (N = 121) 15% (N = 27) 47% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 13% (N = 39) 41% (N = 150) 13% (N = 39) 39% (N = 150) Risposta alla stanchezzag alla Settimana 12 Popolazione totale 29% (N = 76) 45%j (N = 289) 18% (N = 72) 43%i (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 32% (N = 34) 48% (N = 121) 19% (N = 27) 46% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 26% (N = 39) 41% (N = 150) 18% (N = 39) 43% (N = 150) Remissione endoscopicah alla Settimana 12 Popolazione totale 1% (N = 76) 15% (N = 289) 8% (N = 72) 16% (N = 293) Naïve al trattamento biologicoc 3% (N = 34) 22% (N = 121) 19% (N = 27) 25% (N = 123) Precedente fallimento del trattamento biologicod 0% (N = 39) 9% (N = 150) 0% (N = 39) 9% (N = 150)

172 a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8: due gruppi di trattamento con guselkumab sono stati combinati per questa colonna poiché i pazienti hanno ricevuto lo stesso regime di dosaggio di induzione endovenosa prima della Settimana 12. b La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. c Altri 9 pazienti nel gruppo placebo e 38 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via endovenosa erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. d Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF o vedolizumab) per la malattia di Crohn. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. f La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. g La risposta alla stanchezza è definita come un miglioramento di ≥ 7 punti nel Modulo breve 7a relativo alla stanchezza PROMIS. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i p < 0,001 j p < 0,05 Tabella 8. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Placebo Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneab Placebo (N = 72) Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneab Remissione clinica senza corticosteroidic alla Settimana 48f Popolazion e totale 12% (N = 76) 45%e (N = 143) 51%e (N = 146) 14% (N = 72) 44%e (N = 143) 48%e (N = 150) Risposta endoscopicad alla Settimana 48f Popolazion e totale 7% (N = 76) 38%e (N = 143) 38%e (N = 146) 6% (N = 72) 33%e (N = 143) 36%e (N = 150) a Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. c La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. d La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. e p < 0,001 f I partecipanti che hanno soddisfatto i criteri di risposta inadeguata alla Settimana 12 sono stati considerati non rispondenti alla Settimana 48, indipendentemente dal braccio di trattamento.

Tabella 9. Percentuale di pazienti che soddisfano i principali endpoint secondari di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 in GALAXI 2 e GALAXI 3 GALAXI 2 GALAXI 3 Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab→ 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 39% (N = 143) 42% (N = 143) 49% (N = 146) 28% (N = 148) 41%k (N = 143) 45%k (N = 150) Risposta endoscopicae alla Settimana 48l Popolazione totale 42% (N = 143) 49% (N = 143) 56% (N = 146) 32% (N = 148) 47% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione endoscopicaf alla Settimana 48 Popolazione totale 20% (N = 143) 27% (N = 143) 24% (N = 146) 13% (N = 148) 24%k (N = 143) 19% (N = 150) Remissione clinicag alla Settimana 48 Popolazione totale 65% (N = 143) 64% (N = 143) 75% (N = 146) 61% (N = 148) 66% (N = 143) 66% (N = 150) Remissione clinica senza corticosteroidih alla Settimana 48l Popolazione totale 61% (N = 143) 63% (N = 143) 71% (N = 146) 59% (N = 148) 64% (N = 143) 64% (N = 150) Remissione clinica duraturai alla Settimana 48 Popolazione totale 45% (N = 143) 46% (N = 143) 52% (N = 146) 39% (N = 148) 50% (N = 143) 49% (N = 150) Remissione PRO-2j alla Settimana 48 Popolazione totale 59% (N = 143) 60% (N = 143) 69% (N = 146) 53% (N = 148) 58% (N = 143) 56% (N = 150) a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SESCD ≤ 2. f La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. g La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. h La remissione clinica senza corticosteroidi è definita come il punteggio CDAI < 150 alla Settimana 48 e non somministrazione di corticosteroidi alla Settimana 48. i La remissione clinica duratura è definita come il CDAI < 150 per ≥ 80% di tutte le visite tra la Settimana 12 e la Settimana 48 (almeno 8 visite su 10), che devono includere la Settimana 48. j La remissione PRO-2 è definita come punteggio giornaliero medio AP pari o inferiore a 1 e punteggio giornaliero medio SF pari o inferiore a 3 e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. k p < 0,05 l Le risposte alla Settimana 48 sono state valutate indipendentemente dalla risposta clinica alla Settimana 12

Tabella 10. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia con guselkumab rispetto a ustekinumab alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg → 90 mg q8w iniezione sottocutaneaa Induzione endovenosa con guselkumab → 100 mg q8w iniezione sottocutaneab Induzione endovenosa con guselkumab → 200 mg q4w iniezione sottocutaneac Remissione clinica alla Settimana 48 e risposta endoscopicad alla Settimana 48 Popolazione totale 34% (N = 291) 42% (N = 286) 47% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 51% (N = 116) 55% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 26% (N = 156) 37% (N = 153) 41% (N = 147) Risposta endoscopicag alla Settimana 48 Popolazione totale 37% (N = 291) 48% (N = 286) 53% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 43% (N = 121) 59% (N = 116) 59% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 31% (N = 156) 43% (N = 153) 47% (N = 147) Remissione endoscopicah alla Settimana 48 Popolazione totale 16% (N = 291) 25% (N = 286) 21% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 19% (N = 121) 34% (N = 116) 27% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 13% (N = 156) 21% (N = 153) 14% (N = 147) Remissione clinicai alla Settimana 48 Popolazione totale 63% (N = 291) 65% (N = 286) 70% (N = 296) Naïve al trattamento biologicoe 75% (N = 121) 73% (N = 116) 77% (N = 128) Precedente fallimento del trattamento biologicof 53% (N = 156) 61% (N = 153) 64% (N = 147)

175 a Induzione endovenosa con ustekinumab 6 mg/kg alla Settimana 0 seguita da ustekinumab 90 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. b Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w per un massimo di 48 settimane. c Induzione endovenosa con guselkumab 200 mg alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 seguita da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w per un massimo di 48 settimane. d Una combinazione di remissione clinica e risposta endoscopica come definito di seguito. e Altri 14 pazienti nel gruppo ustekinumab, 21 pazienti nel gruppo guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 100 mg sottocutaneo q8w erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico, ma non avevano fallito. f Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. g La risposta endoscopica è definita come un miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD o il punteggio SES-CD ≤ 2. h La remissione endoscopica è definita come il punteggio SES-CD ≤ 2. i La remissione clinica è definita come il punteggio CDAI < 150. Negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3, l’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state costantemente dimostrate indipendentemente da età, sesso, etnia e peso corporeo. Nell'analisi aggregata delle sottopopolazioni degli studi GALAXI di Fase III, i pazienti con elevato carico infiammatorio dopo il completamento della somministrazione di induzione hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo da guselkumab 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al regime di dosaggio di mantenimento di 100 mg per via sottocutanea q8w. È stata osservata una differenza clinicamente significativa tra i due gruppi di dosaggio di guselkumab tra i pazienti con un livello di PCR > 5 mg/L dopo il completamento dell’induzione, per gli endpoint di remissione clinica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 54,1% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 71,0%); risposta endoscopica alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 36,5% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 50,5%); e remissione PRO-2 alla Settimana 48 (100 mg per via sottocutanea q8w: 51,8% vs 200 mg per via sottocutanea q4w: 61,7%). Remissione clinica nel tempo I punteggi CDAI sono stati registrati a ogni visita del paziente. La percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 è presentata nella Figura 3.

Figura 3. Percentuale di pazienti in remissione clinica fino alla Settimana 48 negli studi GALAXI 2 e GALAXI 3 aggregati Qualità della vita correlata alla salute Sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale alla Settimana 12 nei gruppi di trattamento con guselkumab rispetto al placebo per la qualità della vita specifica della malattia infiammatoria intestinale (IBD) valutata tramite il punteggio totale IBDQ. I miglioramenti sono stati mantenuti fino alla Settimana 48 in entrambi gli studi. GRAVITI Nello studio di Fase III GRAVITI, la malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo è stata definita come un punteggio CDAI ≥ 220 e ≤ 450 e un SES-CD di ≥ 6 (o ≥ 4 per i pazienti con malattia ileale isolata) e un punteggio SF giornaliero medio ≥ 4 o un punteggio AP giornaliero medio ≥ 2. Nello studio GRAVITI, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere un’induzione sottocutanea con 400 mg di guselkumab alle Settimane 0, 4 e 8 seguita da un mantenimento con guselkumab 100 mg q8w per via sottocutanea; o un’induzione sottocutanea con guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, seguita da un mantenimento con guselkumab 200 mg q4w per via sottocutanea; o placebo. Tutti i pazienti del gruppo placebo che soddisfacevano i criteri di salvataggio hanno ricevuto la dose di induzione con guselkumab 400 mg per via sottocutanea alle Settimane 16, 20 e 24, seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w. È stato valutato un totale di 347 pazienti. L’età mediana dei pazienti era di 36 anni (da 18 a 83 anni), il 58,5% erano maschi e il 66% si identificava come bianco, il 21,9% come asiatico e il 2,6% come nero. Nello studio GRAVITI, il 46,4% dei pazienti aveva precedentemente fallito il trattamento con almeno un farmaco biologico, il 46,4% era naive al trattamento biologico e il 7,2% aveva precedentemente ricevuto un trattamento biologico ma non aveva fallito. Al basale, il 29,7% dei pazienti riceveva corticosteroidi orali e il 28,5% dei pazienti riceveva immunomodulatori convenzionali.

I risultati degli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali rispetto al placebo alla Settimana 12 sono presentati nella Tabella 11. Tabella 11. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint di efficacia co-primari e secondari principali con guselkumab rispetto al placebo alla Settimana 12 nello studio GRAVITI Placebo Guselkumab 400 mg iniezione sottocutaneaa Endpoint di efficacia co-primari Remissione clinicab alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 56%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 25% (N = 56) 50% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 60% (N = 108) Risposta endoscopicaf alla Settimana 12 Popolazione totale 21% (N = 117) 41%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 27% (N = 56) 49% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 33% (N = 108) Principali endpoint secondari di efficacia Risposta clinicag alla Settimana 12 Popolazione totale 33% (N = 117) 73%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 38% (N = 56) 68% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 28% (N = 53) 78% (N = 108) Remissione PRO-2h alla Settimana 12 Popolazione totale 17% (N = 117) 49%c (N = 230) Naïve al trattamento biologicod 18% (N = 56) 44% (N = 105) Precedente fallimento del trattamento biologicoe 17% (N = 53) 52% (N = 108) a Guselkumab 400 mg per via sottocutanea alla Settimana 0, Settimana 4 e Settimana 8 b Remissione clinica: Punteggio CDAI < 150 c p < 0,001 d Altri 8 pazienti nel gruppo placebo e 17 pazienti nel gruppo guselkumab 400 mg per via sottocutanea, erano stati precedentemente esposti a un trattamento biologico ma non avevano fallito. e Include risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza al trattamento biologico (bloccanti del TNF, vedolizumab) per la malattia di Crohn. f Risposta endoscopica: miglioramento ≥ 50% rispetto al basale nel punteggio SES-CD. g Risposta clinica: riduzione ≥ 100 punti rispetto al basale nel punteggio CDAI o il punteggio CDAI < 150. h Remissione PRO-2: Punteggio medio giornaliero AP pari o inferiore a 1 e punteggio medio giornaliero SF pari o inferiore a 3, e nessun peggioramento di AP o SF rispetto al basale. La remissione clinica alla Settimana 24 è stata raggiunta da una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w rispetto al placebo (rispettivamente 60,9% e 58,3% vs 21,4%, entrambi valori p < 0,001). La remissione clinica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 60% e dal 66,1% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutaneo q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo). La risposta endoscopica alla Settimana 48 è stata raggiunta rispettivamente dal 44,3% e dal 51,3% dei pazienti trattati con induzione sottocutanea di guselkumab 400 mg seguita da guselkumab 100 mg per via sottocutanea q8w o 200 mg per via sottocutanea q4w (entrambi valori p < 0,001 rispetto al placebo).

Qualità della vita correlata alla salute Nello studio GRAVITI, sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita specifica delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), valutata tramite il punteggio totale IBDQ alla Settimana 12 e alla Settimana 24, rispetto al placebo. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con guselkumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a una singola iniezione sottocutanea di 100 mg in pazienti sani, guselkumab ha raggiunto una concentrazione massima media (± SD) nel siero (Cmax) di 8,09 ± 3,68 mcg/mL a partire da circa 5,5 giorni dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta di guselkumab dopo una singola iniezione sottocutanea da 100 mg è stata stimata intorno al 49% nei soggetti sani. Nei pazienti con psoriasi a placche, le concentrazioni di guselkumab nel siero allo stato stazionario sono state raggiunte alla Settimana 20 dopo le somministrazioni per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alle Settimane 0 e 4, e successivamente ogni 8 settimane. Le concentrazioni minime medie allo stato stazionario di guselkumab nel siero (± SD) in due studi di Fase III in pazienti con psoriasi a placche sono state di 1,15 ± 0,73 mcg/mL e 1,23 ± 0,84 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti con artrite psoriasica è stata simile a quella dei pazienti con psoriasi. Dopo la somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab alla Settimana 0, alla Settimana 4 e successivamente ogni 8 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab è stata di circa 1,2 mcg/mL. Dopo somministrazione per via sottocutanea di 100 mg di guselkumab ogni 4 settimane, la concentrazione sierica minima media allo stato stazionario di guselkumab era di circa 3,8 mcg/mL. La farmacocinetica di guselkumab era simile nei pazienti con colite ulcerosa e con malattia di Crohn. Dopo il regime di induzione endovenosa raccomandato di guselkumab 200 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica media di picco di guselkumab alla Settimana 8 era di 68,27 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa, e di 70,5 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. Seguendo il regime di dosaggio di induzione sottocutanea raccomandato di guselkumab 400 mg alle Settimane 0, 4 e 8, la concentrazione sierica di picco media di guselkumab alla Settimana 8 è stata stimata in 28,8 mcg/mL nei pazienti con colite ulcerosa e in 27,7 mcg/mL nei pazienti con la malattia di Crohn. L’esposizione sistemica totale (AUC) dopo la fase di induzione raccomandata è stata simile dopo l’induzione sottocutanea e endovenosa. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane nei pazienti con colite ulcerosa, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,4 mcg/mL e 10,7 mcg/mL. Dopo la somministrazione sottocutanea di mantenimento di guselkumab 100 mg ogni 8 settimane o guselkumab 200 mg ogni 4 settimane in pazienti con malattia di Crohn, le concentrazioni sieriche minime medie allo stato stazionario di guselkumab erano rispettivamente di circa 1,2 mcg/mL e 10,1 mcg/mL. Distribuzione Il volume di distribuzione medio durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione per via endovenosa in soggetti sani, nei diversi studi, variava approssimativamente da 7 a 10 L.

Biotrasformazione La via esatta attraverso la quale guselkumab viene metabolizzato non è stata caratterizzata. Come mAb IgG umano, si prevede che guselkumab venga scomposto in piccoli peptidi e amminoacidi tramite vie cataboliche allo stesso modo dell’IgG endogena. Eliminazione La clearance (CL) sistemica media dopo una singola somministrazione per via endovenosa in pazienti sani variava da 0,288 a 0,479 L/al giorno nei vari studi. L’emivita media (T1/2) di guselkumab è stata di circa 17 giorni nei pazienti sani e da circa 15 a 18 giorni nei pazienti affetti da psoriasi a placche nei vari studi, e di circa 17 giorni nei pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’uso concomitante di FANS, AZA, 6MP, corticosteroidi orali e csDMARD come MTX non ha avuto effetti sulla clearance di guselkumab. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di guselkumab (Cmax e AUC) è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose in seguito a una singola iniezione sottocutanea per dosi comprese fra 10 e 300 mg in pazienti sani o in pazienti affetti da psoriasi a placche. Le concentrazioni sieriche di guselkumab erano approssimativamente proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa in pazienti con colite ulcerosa o malattia di Crohn. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di guselkumab nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa e malattia di Chron non è stata stabilita. Pazienti anziani Non sono stati condotti studi specifici in pazienti anziani. Dei 1384 pazienti affetti da psoriasi a placche esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica della popolazione, 70 pazienti avevano un’età pari a 65 anni o superiore e comprendevano 4 pazienti con età pari a 75 anni o superiore. Dei 746 pazienti affetti da artrite psoriasica esposti a guselkumab in studi clinici di Fase III, 38 pazienti in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, ma nessun paziente aveva un’età pari o superiore a 75 anni. Tra gli 859 pazienti con colite ulcerosa esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase II/III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 52 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 9 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Tra i 1 009 pazienti con malattia di Crohn esposti a guselkumab negli studi clinici di Fase III e inclusi nell’analisi farmacocinetica di popolazione, un totale di 39 pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e 5 pazienti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti affetti da psoriasi a placche, artrite psoriasica, colite ulcerosa, e malattia di Crohn non hanno indicato cambiamenti evidenti nella CL/F stimata in pazienti ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti < 65 anni di età, indicando che non era necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti più anziani. Pazienti con compromissione renale o epatica Non è stato condotto nessun studio specifico per stabilire l’effetto di una compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di guselkumab. L’eliminazione renale di guselkumab intatto, un mAb IgG, è prevista essere di bassa e di minore importanza; analogamente, la compromissione epatica non sembra influenzare la clearance di guselkumab in quanto gli anticorpi monoclonali mAbs IgG vengono eliminati principalmente attraverso il catabolismo intracellulare. In base alle analis

180 farmacocinetiche di popolazione, la clearance della creatinina o la funzione epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla clearance di guselkumab. Peso corporeo La clearance e il volume di distribuzione di guselkumab aumentano con l’aumentare del peso corporeo; tuttavia, i dati osservati nelle sperimentazioni cliniche indicano che l’aggiustamento della dose per il peso corporeo non è giustificato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo pre e post-natale, non rivelano rischi particolari per l’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute su scimmie cynomolgus, guselkumab è stato ben tollerato mediante la somministrazione per via endovenosa e sottocutanea. Una dose sottocutanea settimanale di 50 mg/kg a scimmie ha provocato valori di esposizione (AUC) che erano almeno 23 volte le massime esposizioni cliniche a seguito di una dose di 200 mg somministrata per via endovenosa. Inoltre, non sono stati osservati eventi avversi di immunotossicità o effetti farmacologici sulla sicurezza cardiovascolare durante la conduzione degli studi di tossicità a dose ripetuta o in uno studio sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare mirata nelle scimmie cynomolgus. Non sono state osservate variazioni preneoplastiche nelle valutazioni istopatologiche degli animali trattati fino a un massimo di 24 settimane o dopo il periodo di recupero di 12 settimane durante il quale il principio attivo è stato rilevabile nel siero. Nessuno studio è stato condotto con guselkumab sulla mutagenicità o sulla cancerogenicità. Guselkumab può non essere rilevato nel latte materno delle scimmie cynomolgus, misurato al giorno 28 dopo la nascita.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

EDTA disodio diidrato L-istidina L-istidina monocloridrato monoidrato Metionina Polisorbato 80 (E433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Tremfya deve essere diluito solo con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Tremfya non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali nella stessa linea endovenosa.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Soluzione diluita per infusion

La soluzione per infusione diluita può essere mantenuta a temperatura ambiente fino a 25 °C per un massimo di 10 ore. Il tempo di conservazione a temperatura ambiente inizia dopo la preparazione della soluzione diluita. L’infusione deve essere completata entro 10 ore dalla diluizione nella sacca per infusione. Non congelare. Smaltire eventuali porzioni inutilizzate della soluzione per infusione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino non aperto Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Concentrato per soluzione per infusione da 200 mg in un flaconcino di vetro trasparente di tipo I chiuso con un tappo in gomma butilica, un sigillo in alluminio e un coperchio ermetico in polipropilene. Tremfya è disponibile in una confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione di Tremfya per infusione endovenosa deve essere diluita, preparata e infusa da un operatore sanitario utilizzando una tecnica asettica. Ciascun flaconcino è esclusivamente monouso. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente Tremfya per verificare la presenza di particelle e l’alterazione del colore. Tremfya è una soluzione trasparente da incolore a giallo chiaro che può contenere piccole particelle traslucide. Non usare se il liquido contiene particelle di grandi dimensioni, ha cambiato colore o è torbido. Istruzioni per la diluizione e la somministrazione Aggiungere Tremfya a una sacca per infusione endovenosa da 250 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% come segue: 1. Prelevare e quindi smaltire 20 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% dalla sacca per infusione da 250 mL che è uguale al volume di Tremfya da aggiungere. 2. Prelevare 20 mL di Tremfya dal flaconcino e aggiungerli alla sacca per infusione endovenosa da 250 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% per una concentrazione finale di 0,8 mg/mL. Miscelare delicatamente la soluzione diluita. Smaltire il flaconcino con la soluzione rimanente. 3. Prima dell’infusione, ispezionare visivamente la soluzione diluita per verificare la presenza di particelle e l’alterazione del colore. Infondere la soluzione diluita nell’arco di almeno un’ora. 4. Utilizzare solo un set per infusione con filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori 0,2 micrometri). 5. Non infondere Tremfya in concomitanza con altri medicinali nella stessa linea endovenosa. 6. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International N

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Novembre 2017 Data dell’ultimo rinnovo:15 luglio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE PER IL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O RESTRIZIONI RELATIVE ALLA FORNITURA E ALL’UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O RESTRIZIONI RELATIVE ALL’USO SICURO ED EFFICAC

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE PER IL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico Biogen Inc. (BIIB) 5000 Davis Drive Research Triangle Park NC27709 USA Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy Co. Cork Irlanda Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333CB Leiden Paesi Bassi Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio Il foglietto illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione B. CONDIZIONI O RESTRIZIONI RELATIVE ALLA FORNITURA E ALL’UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2) C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all'articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2

185 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).