TRIXEO AEROSPHERE

1. Denominazione del medicinale

Trixeo Aerosphere 5 microgrammi/7,2 microgrammi/160 microgrammi sospensione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni singola erogazione (dose somministrata dall’erogatore) contiene 5 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato, glicopirronio bromuro 9 microgrammi, equivalenti a 7,2 microgrammi di glicopirronio, e budesonide 160 microgrammi. Ciò corrisponde a una dose controllata di 5,3 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato, glicopirronio bromuro 9,6 microgrammi, equivalenti a 7,7 microgrammi di glicopirronio, e budesonide 170 microgrammi. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione pressurizzata per inalazione Sospensione bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trixeo Aerosphere è indicato come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa, che non sono adeguatamente trattati con un’associazione di un corticosteroide per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione o un’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose massima e raccomandata è di due inalazioni due volte al giorno (due inalazioni al mattino e due inalazioni alla sera). Se viene saltata una dose, questa deve essere assunta non appena possibile e la dose successiva deve essere assunta alla solita ora. Non assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale Questo medicinale può essere utilizzato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Può essere utilizzato anche alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio finale che richiede dialisi, solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Questo medicinale può essere utilizzato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Può essere utilizzato anche alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione epatica severa, solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Non vi è un uso indicato di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni di età) per l'indicazione della BPCO. Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Istruzioni per l’uso Per garantire una corretta somministrazione del medicinale, un medico o altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come usare correttamente l’inalatore e controllare regolarmente l'adeguatezza della tecnica d’inalazione del paziente. Al paziente deve essere raccomandato di leggere con attenzione il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l'uso come indicato nello stesso. È importante istruire il paziente a: • Non usare l’inalatore se l’agente essiccante, contenuto nella sacchetta in alluminio, è fuoriuscito dalla confezione. Per ottenere i migliori risultati, l’inalatore deve essere a temperatura ambiente prima dell’uso. • Caricare l’inalatore agitandolo bene ed erogando nell'aria quattro volte prima del primo utilizzo o due volte quando l’inalatore non è stato usato per più di sette giorni, dopo il lavaggio settimanale o se è caduto. • Sciacquarsi la bocca con acqua dopo avere inalato la dose per ridurre al minimo il rischio di infezione da candida nel tratto orofaringeo. Non ingoiare. Con l’erogazione di Trixeo Aerosphere, un volume della sospensione viene espulso dal contenitore pressurizzato. Quando il paziente inala attraverso il boccaglio azionando contemporaneamente l’inalatore, la sostanza entra nelle vie aeree con l’aria inspirata. I pazienti che hanno difficoltà a coordinare erogazione e inalazione possono usare Trixeo Aerosphere con un distanziatore al fine di garantire la corretta somministrazione del prodotto. Trixeo Aerosphere può essere usato con dispositivi distanziatori tra cui Aerochamber Plus Flow-Vu (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Non per uso acuto Questo medicinale non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo, ad es. come terapia di soccorso.

Broncospasmo paradosso La somministrazione di formoterolo/glicopirronio/budesonide può produrre broncospasmo paradosso con immediato respiro sibilante e affannoso dopo la somministrazione e può essere potenzialmente letale. Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto immediatamente se si verifica broncospasmo paradosso. Il paziente deve essere valutato e deve essere istituita una terapia alternativa, se necessario. Peggioramento della malattia Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con questo medicinale. Se i pazienti trovano il trattamento inefficace, devono continuarlo, ma richiedere un parere medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori al bisogno è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo dei sintomi della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Effetti cardiovascolari Effetti cardiovascolari quali aritmie cardiache, ad es. fibrillazione atriale e tachicardia, possono essere osservati dopo la somministrazione di antagonisti del recettore muscarinico e simpaticomimetici, inclusi glicopirronio e formoterolo. Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative non controllate e severe come cardiopatia ischemica instabile, infarto miocardico acuto, cardiomiopatia, aritmie cardiache e insufficienza cardiaca severa. Si deve inoltre usare cautela quando si trattano pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc noto o sospetto (QTc >450 millisecondi per i maschi, o >470 millisecondi per le femmine), congenito o indotto da medicinali. Effetti sistemici da corticosteroidi Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi elevate prescritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densità ossea specialmente in pazienti trattati con alte dosi per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l’osteoporosi. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici (vedere paragrafo 4.8). Passaggio dalla terapia orale Particolare attenzione è necessaria per i pazienti che assumevano precedentemente steroidi per via orale, poiché possono rimanere a rischio di compromissione della funzione surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Anche i pazienti che abbiano richiesto una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio o un trattamento prolungato alla dose massima raccomandata di corticosteroidi per via inalatoria possono essere a rischio. Questi pazienti possono presentare segni e sintomi di insufficienza surrenalica quando esposti a stress grave. Considerare una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia d’elezione.

Polmonite nei pazienti con BPCO Un aumento dell'incidenza di polmonite, inclusa polmonite che necessita di ospedalizzazione, è stata osservata in pazienti con BPCO che ricevono corticosteroidi per via inalatoria. Vi è una qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l'aumentare della dose di steroidi, ma questo non è stato dimostrato in maniera definitiva per tutti gli studi. Non vi è evidenza clinica conclusiva per differenze di entità del rischio di polmonite tra le varie classi di prodotti a base di corticosteroidi per via inalatoria. I medici devono fare attenzione per il possibile sviluppo di polmoniti in pazienti con BPCO dal momento che le caratteristiche cliniche di tali infezioni si sovrappongono ai sintomi di riacutizzazioni della BPCO. I fattori di rischio per la polmonite in pazienti con BPCO includono fumo, età avanzata, basso indice di massa corporea (IMC) e BPCO severa. Ipokaliemia L’ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con β2-agonisti. Questo ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi. Si consiglia particolare cautela nella BPCO severa in quanto questo effetto può essere potenziato dall’ipossia. L'ipokaliemia può anche essere potenziata dal trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come derivati xantinici, steroidi e diuretici (vedere paragrafo 4.5). Iperglicemia L’inalazione di alte dosi di agonisti dei recettori β2-adrenergici può produrre aumenti della glicemia plasmatica. Pertanto, la glicemia deve essere monitorata durante il trattamento seguendo le linee guida stabilite nei pazienti con diabete. Malattie concomitanti Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con tireotossicosi. Attività anticolinergica A causa della sua attività anticolinergica, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con iperplasia della prostata sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo stretto. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo stretto e devono essere informati di interrompere l'uso di questo medicinale e di contattare immediatamente il proprio medico se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi. La co-somministrazione di questo medicinale con altri prodotti medicinali contenenti anticolinergici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale Poiché glicopirronio è prevalentemente escreto a livello renale, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min), inclusi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, devono essere trattati con questo medicinale solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione epatic

Nei pazienti con compromissione epatica severa questo medicinale deve essere usato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati per potenziali reazioni avverse.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Non sono stati condotti studi clinici di interazione tra farmaci con questo medicinale, tuttavia il potenziale per interazioni metaboliche è considerato basso sulla base di studi in vitro (vedere paragrafo 5.2). Formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico (vedere paragrafo 5.2). Budesonide e glicopirronio non inibiscono né inducono gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico. Il metabolismo di budesonide è principalmente mediato dal CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Si prevede che il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A, ad es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi per l’HIV e prodotti contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti indesiderati sistemici, e deve essere evitato a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di reazioni avverse da corticosteroidi sistemici, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse da corticosteroidi sistemici. Ciò è di rilevanza clinica limitata per il trattamento a breve termine (1-2 settimane). Dati limitati su questa interazione per alte dosi inalate di budesonide indicano che possono verificarsi aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene somministrato in concomitanza con budesonide inalatoria (dose singola di 1000 microgrammi). Poiché glicopirronio è eliminato principalmente per via renale, le interazioni farmacologiche potrebbero potenzialmente verificarsi con medicinali che influiscono sul meccanismo di escrezione renale. In vitro, glicopirronio è un substrato per i trasportatori renali OCT2 e MATE1/2K. L’effetto di cimetidina, un inibitore sonda di OCT2 e MATE1, sulla disposizione di glicopirronio inalato ha evidenziato un aumento limitato dell’esposizione sistemica totale (AUC0-t) pari al 22% e una lieve riduzione della clearance renale pari al 23%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina. Interazioni farmacodinamiche Altri antimuscarinici e simpaticomimetici La co-somministrazione di questo medicinale con altri anticolinergici e/o medicinali contenenti agonisti dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d'azione non è stata studiata e non è raccomandata, in quanto può potenziare le reazioni avverse note degli antagonisti muscarinici per via inalatoria o degli agonisti dei recettori β2-adrenergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). L'uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può avere effetti potenzialmente additivi; pertanto, è richiesta cautela quando altri medicinali beta-adrenergici vengono prescritti in concomitanza con formoterolo. Ipokaliemia indotta da farmaci La possibile ipokaliemia iniziale può essere potenziata da farmaci concomitanti, inclusi derivati xantinici, steroidi e diuretici non risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.4). L'ipokaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici. Betabloccanti adrenergici I betabloccanti adrenergici (inclusi i colliri) possono indebolire o inibire l’effetto di formoterolo. L’uso concomitante dei betabloccanti adrenergici deve essere evitato a meno che il beneficio atteso no

7 superi il potenziale rischio. Se sono necessari betabloccanti adrenergici, sono da preferirsi betabloccanti adrenergici cardioselettivi. Altre interazioni farmacodinamiche Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l'intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può scatenare reazioni ipertensive. Esiste un rischio elevato di aritmie nei pazienti che ricevono anestesia concomitante con idrocarburi alogenati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di budesonide, glicopirronio e formoterolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. I dati relativi all’uso di budesonide per inalazione in più di 2 500 gravidanze esposte non indicano un aumento del rischio teratogeno associato a budesonide. Studi con dose singola sugli esseri umani hanno mostrato che quantità molto piccole di glicopirronio superavano la barriera placentare. Non vi è esperienza o evidenza di problemi di sicurezza sull'uso del propellente norflurano (HFA134a) durante la gravidanza o l'allattamento umano. Tuttavia, studi sull'effetto di HFA134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno rivelato effetti avversi clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva sugli animali con questo medicinale. È stato dimostrato che budesonide induce tossicità embriofetale in ratti e conigli, un effetto di classe dei glucocorticoidi. A dosi/livelli di esposizione sistemica molto alti formoterolo ha causato perdite degli impianti embrionali, nonché riduzioni nel peso alla nascita e aumento della mortalità neonatale precoce, mentre glicopirronio non ha avuto effetti significativi sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). La somministrazione di questo medicinale a donne in gravidanza deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Uno studio di farmacologia clinica ha dimostrato che budesonide per inalazione è escreto nel latte materno. Tuttavia, budesonide non è stato rilevato nei campioni ematici di neonati allattati al seno. Sulla base di parametri farmacocinetici, la concentrazione plasmatica nel bambino è stimata essere pari a meno dello 0,17% della concentrazione plasmatica della madre. Di conseguenza, non si prevedono effetti causati da budesonide nei bambini allattati al seno le cui madri sono trattate con dosi terapeutiche di questo medicinale. Non è noto se glicopirronio o formoterolo siano escreti nel latte materno. Sono state segnalate evidenze del trasferimento di glicopirronio e formoterolo nel latte materno in ratti. La somministrazione di questo medicinale a donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.

Fertilità Gli studi nei ratti hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità solo a livelli di dose più alti della massima esposizione umana a formoterolo (vedere paragrafo 5.3). Singolarmente, budesonide e glicopirronio non hanno causato alcun effetto avverso sulla fertilità nei ratti. È improbabile che questo medicinale somministrato alla dose raccomandata influisca sulla fertilità negli esseri umani.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Trixeo Aerosphere non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia i capogiri sono un effetto indesiderato non comune che deve essere tenuto in considerazione quando si guida o si usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza è caratterizzato dagli effetti di classe di corticosteroidi, anticolinergici e β2adrenergici associati ai singoli componenti dell’associazione. Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti trattati con questo medicinale sono state polmonite (4,6%), candidiasi orale (3,0%), cefalea (2,7%) e infezione delle vie urinarie (2,7%). Tabella delle reazioni avverse La lista tabellare delle reazioni avverse si basa sull’esperienza con questo medicinale nelle sperimentazioni cliniche e sull’esperienza con i singoli componenti. La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000); molto rara (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse elencate secondo la classificazione per frequenza e per sistemi e organi (SOC) Classificazione per sistemi e organi Termine preferito Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione polmonare Infezione delle vie urinarie Candidiasi orale Comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Angioedema Non nota Patologie endocrine Segni o sintomi di effetti sistemici da glucocorticosteroidi, ad es. ipofunzione della ghiandola surrenale Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Comune Disturbi psichiatrici Ansia Insonnia Comune Depressione Agitazione Irrequietezza Nervosismo Non comune Comportamento anormale Molto raro Cefalea Comun

Patologie del sistema nervoso Capogiro Tremore Non comune Patologie dell’occhio Glaucoma Cataratta Visione offuscata (vedere paragrafo 4.4) Non nota Patologie cardiache Palpitazioni Comune Angina pectoris Aritmie cardiache (fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari ed extrasistoli) Tachicardia Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Tosse Comune Broncospasmo Irritazione della gola Non comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Bocca secca Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Lividi Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Comune Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico Non comune Descrizione di reazioni avverse selezionate Polmonite KRONOS era uno studio della durata di 24 settimane su un totale di 1 896 pazienti con BPCO da moderata a molto severa (FEV1 medio post-broncodilatatore allo screening 50% del predetto, deviazione standard [DS] 14%), il 26% dei quali aveva accusato una riacutizzazione della BPCO nell'anno precedente l'ingresso nello studio. L’incidenza di eventi di polmonite confermata segnalati fino a 24 settimane è stata pari a 1,9% (12 pazienti) per Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6% (10 pazienti) per formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammi (n=625), 1,9% (6 pazienti) per formoterolo fumarato diidrato/budesonide (FOR/BUD) MDI Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 microgrammi (n=318) in aperto. ETHOS era uno studio di 52 settimane su un totale di 8 529 pazienti (nella safety population) con BPCO da moderata a molto severa e un’anamnesi di riacutizzazioni moderate o severe nei 12 mesi precedenti (FEV1 medio post-broncodilatatore allo screening 43% del predetto, DS 10%). L’incidenza di polmonite confermata è stata 4,2% (90 pazienti) per Trixeo Aerosphere (n=2 144), 3,5% (75 pazienti) per formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio/budesonide (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 microgrammi (n=2 124), 2,3% (48 soggetti) per FOR/GLY MDI 5/7,2 microgrammi (n=2 125) e del 4,5% (96 soggetti) per FOR/BUD MDI 5/160 microgrammi (n=2 136). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

10

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio può portare a intensi segni e sintomi anticolinergici e/o β2-adrenergici; i più frequenti tra questi includono visione offuscata, bocca secca, nausea, spasmo muscolare, tremore, cefalea, palpitazioni e ipertensione sistolica. Se utilizzato cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare effetti sistemici da glucocorticosteroidi. Non vi è alcun trattamento specifico per un sovradosaggio con questo medicinale. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con terapie di supporto con appropriato monitoraggio, come necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in associazione ad anticolinergici comprese le triple associazioni con corticosteroidi, codice ATC: R03AL11 Meccanismo d’azione Trixeo Aerosphere contiene budesonide, un glucocorticosteroide, e due broncodilatatori: glicopirronio, un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione (anticolinergico) e formoterolo, un agonista dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d’azione. Budesonide è un glucocorticosteroide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria nelle vie aeree rapida (entro qualche ora) e dose-dipendente. Glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione, spesso indicato come anticolinergico. I target principali dei farmaci anticolinergici sono i recettori muscarinici situati nel tratto respiratorio. Nelle vie aeree mostra effetti farmacologici attraverso l'inibizione del recettore M3 sul muscolo liscio che genera broncodilatazione. L’antagonismo è di tipo competitivo e reversibile. La prevenzione degli effetti broncocostrittivi indotti da metacolina e acetilcolina è dosedipendente e dura più di 12 ore. Formoterolo è un agonista selettivo dei recettori beta2-adrenergici che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale nei pazienti con ostruzioni reversibili delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore è dose-dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti dall’inalazione. La durata dell’effetto è di almeno 12 ore dopo una singola dose. Efficacia clinica L’efficacia e la sicurezza di Trixeo Aerosphere sono state valutate in pazienti con BPCO da moderata a molto severa in due studi clinici randomizzati, a gruppi paralleli: ETHOS e KRONOS. Entrambi gli studi erano multicentrici, in doppio cieco. I pazienti erano sintomatici con un punteggio nel ”COPD Assessment Test” (CAT) ≥10 durante il trattamento con due o più terapie di mantenimento giornaliere per almeno 6 settimane prima dello screening. ETHOS era una sperimentazione di 52 settimane (N=8 588 randomizzati; il 60% di sesso maschile, età media 65 anni) che ha messo a confronto due inalazioni due volte al giorno di Trixeo Aerosphere, formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammi e formoterolo fumarato diidrato/budesonide (FOR/BUD) MDI 5/160 microgrammi. I pazienti avevano BPCO da moderata a molto severa (FEV1 post-broncodilatatore da ≥25% a <65% del predetto) e dovevano avere un’anamnesi di una o più riacutizzazioni moderate o severe di BPCO nell’anno prima dello screening.

La percentuale di pazienti con BPCO moderata, severa e molto severa era rispettivamente del 29%, 61% e 11%. La media al basale di FEV1 in tutti i gruppi era 1,021-1,066 mL, e durante lo screening il valore percentuale medio predetto di FEV1 post-broncodilatatore era 43% e il punteggio CAT medio era 19,6. L'endpoint primario dello studio ETHOS era il tasso di riacutizzazioni di BPCO moderate o severe durante il trattamento per Trixeo Aerosphere rispetto a FOR/GLY MDI e FOR/BUD MDI. KRONOS era una sperimentazione di 24 settimane (N=1 902 randomizzati; il 71% di sesso maschile, età media 65 anni) che ha messo a confronto due inalazioni due volte al giorno di Trixeo Aerosphere, FOR/GLY MDI 5/7,2 microgrammi, FOR/BUD MDI 5/160 microgrammi e il confronto attivo in aperto formoterolo fumarato diidrato/budesonide Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 microgrammi. I pazienti avevano BPCO da moderata a molto severa (FEV1 post-broncodilatatore da ≥25% a <80% del predetto). La percentuale di pazienti con BPCO moderata, severa e molto severa era rispettivamente del 49%, 43% e 8%. La media al basale di FEV1 in tutti i gruppi era 1,050-1,193 mL, e durante lo screening il valore percentuale medio predetto di FEV1 post-broncodilatatore era 50%, oltre il 26% dei pazienti riferiva un’anamnesi di una o più riacutizzazioni moderate o severe di BPCO nell’ultimo anno e il punteggio CAT medio era 18,3. Vi è stata un’estensione di 28 settimane, raggiungendo un massimo di 52 settimane di trattamento, in un sottogruppo di soggetti. Gli endpoint primari dello studio KRONOS erano l'area FEV1 durante il trattamento sotto la curva da 0-4 ore (FEV1 AUC0-4) per 24 settimane per Trixeo Aerosphere rispetto a FOR/BUD MDI e la variazione durante il trattamento rispetto al basale del FEV1 minimo pre-dose mattutino nell'arco di 24 settimane per Trixeo Aerosphere rispetto a FOR/GLY MDI. Al momento dell'ingresso nello studio, i trattamenti di mantenimento per la BPCO più comuni riportati negli studi ETHOS e KRONOS sono stati ICS+LABA+LAMA (rispettivamente 39% e 27%) ICS+LABA (rispettivamente 31% e 38%) e LAMA+LABA (rispettivamente 14% e 20%). Effetto sulle riacutizzazioni Riacutizzazioni moderate o severe Nello studio ETHOS di 52 settimane, Trixeo Aerosphere ha ridotto significativamente il tasso annuo di riacutizzazioni moderate/severe durante il trattamento del 24% (IC al 95%: 17, 31; p <0,0001) rispetto a FOR/GLY MDI (tasso; 1,08 versus 1,42 eventi per paziente/anno) e del 13% (IC al 95%: 5, 21; p=0,0027) rispetto a FOR/BUD MDI (tasso; 1,08 versus 1,24 eventi per paziente/anno). I benefici osservati sul tasso annuo di riacutizzazioni di BPCO moderate/severe nell'arco di 24 settimane in KRONOS erano generalmente coerenti con quelle osservate in ETHOS. I miglioramenti rispetto a FOR/GLY MDI erano statisticamente significativi; tuttavia i miglioramenti rispetto a FOR/BUD MDI e FOR/BUD TBH non ha raggiunto la significatività statistica. Riacutizzazioni severe (risultanti in ricovero ospedaliero o decesso) In ETHOS, Trixeo Aerosphere ha ridotto il tasso annuo di riacutizzazioni severe durante il trattamento del 16% (IC al 95%: -3, 31; p=0,0944) rispetto a FOR/GLY MDI (tasso; 0,13 rispetto a 0,15 eventi per paziente/anno) e del 20% (IC al 95%: 3, 34; p=0,0221, non considerato statisticamente significativo al momento dell'aggiustamento per tutti i confronti multipli) rispetto a FOR/BUD MDI (tasso; 0,13 versus 0,16 eventi per paziente/anno). In entrambi gli studi i benefici sulle riacutizzazioni sono stati osservati in pazienti con BPCO moderata, severa e molto severa. Effetti sulla funzionalità polmonare In ETHOS e KRONOS Trixeo Aerosphere ha migliorato la funzionalità polmonare durante il trattamento (FEV1) rispetto a FOR/GLY MDI e FOR/BUD MDI (vedere la Tabella 2 per ETHOS e la Tabella 3 per KRONOS). In entrambi gli studi vi è stato un effetto mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane, e per le 52 settimane in ETHOS. Tabella 2: Analisi della funzionalità polmonare – ETHOS (sottostudio spirometrico)

Trixeo Aerosphere (N=747) FOR/GL Y MDI (N=779) FOR/BUD MDI (N=755) Differenza fra i trattamenti IC al 95% Trixeo Aerosphere versus FOR/GLY MDI Trixeo Aerosphere versus FOR/BUD MDI FEV1 a valle (mL) nell'arco di 24 settimane, Variazione media LS rispetto al basale (ES) 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 mL (25, 60) p<0,0001 76 mL (58, 94) p<0,0001# AUC0-4 di FEV1 nell'arco di 24 settimane; Variazione media LS rispetto al basale (ES) 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 mL (31, 66) p<0,0001# 99 mL (82, 117) p<0,0001 # p-value non aggiustato per molteplicità nel piano di analisi gerarchica LS = minimi quadrati, ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, N = numero della popolazione Intent-to-Treat Tabella 3: Analisi della funzionalità polmonare – KRONOS Trixeo Aerosphere (N=639) FOR/G LY MDI (N=625) FOR/B UD MDI (N=314) FOR/B UD TBH (N=318) Differenza fra i trattamenti IC al 95% Trixeo Aerosphere versus FOR/GLY MDI Trixeo Aerosphere versus FOR/BUD MDI Trixeo Aerosphere versus FOR/BUD TBH FEV1 a valle (mL) nell'arco di 24 settimane, Variazione media LS rispetto al basale (ES) 147 (6,5) 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 mL (4, 39) p=0,0139 74 mL (52, 95) p<0,0001 59 mL (38, 80) p<0,0001# AUC0-4 di FEV1 nell'arco di 24 settimane; Variazione media LS rispetto al basale (ES) 305 (8,4) 288 (8,5) 201 (11,7) 214 (11,5) 16 mL (-6, 38) p=0,1448# 104 mL (77, 131) p<0,0001 91 mL (64, 117) p<0,0001 # p-value non aggiustato per molteplicità nel piano di analisi gerarchica LS = minimi quadrati, ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, N = numero della popolazione Intent-to-Treat Alleviamento dei sintomi In ETHOS, i punteggi medi di dispnea di base erano compresi tra 5,8 e 5,9 nei gruppi di trattamento. Trixeo Aerosphere ha migliorato significativamente la dispnea (misurata utilizzando il punteggio focale TDI [Indice di dispnea di transizione], nel corso di 24 settimane) rispetto a FOR/GLY MDI (0,40 unità; IC al 95%: 0,24, 0,55; p <0,0001) e a FOR/BUD MDI (0,31 unità; IC al 95%: 0,15, 0,46;

13 p <0,0001). I miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane. In KRONOS, i punteggi medi di dispnea di base variavano da 6,3 a 6,5 tra i gruppi di trattamento. Trixeo Aerosphere ha migliorato significativamente la dispnea nell'arco di 24 settimane rispetto a FOR/BUD TBH (0,46 unità; IC al 95%: 0,16, 0,77; p=0,0031). I miglioramenti rispetto a FOR/GLY MDI e FOR/BUD MDI non hanno raggiunto la significatività statistica. Qualità della vita correlata alla salute In ETHOS, Trixeo Aerosphere ha migliorato significativamente lo stato di salute specifico per la malattia (come valutato tramite il punteggio complessivo del St. George Respiratory Questionnaire [SGRQ]) nell'arco di 24 settimane rispetto a FOR/GLY MDI (miglioramento -1,62; IC al 95%: -2,27, -0,97; p <0,0001) e a FOR/BUD MDI (miglioramento -1,38, IC al 95%: -2,02, -0,73; p <0,0001). I miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane. In KRONOS, i miglioramenti rispetto a FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI e FOR/BUD TBH non hanno raggiunto la significatività statistica. Uso di terapia di soccorso In ETHOS, Trixeo Aerosphere ha significativamente ridotto l'uso durante il trattamento di terapia di soccorso nel corso di 24 settimane rispetto a FOR/GLY MDI (differenza di trattamento -0,51 spruzzi/giorno; IC al 95%: -0,68, -0,34; p <0,0001) e FOR/BUD MDI (differenza di trattamento -0,37 spruzzi/giorno; IC al 95%: -0,54, -0,20; p <0,0001). Le riduzioni si sono mantenute nell’arco di 52 settimane. In KRONOS, le differenze rispetto a FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI e FOR/BUD TBH non erano statisticamente significative. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trixeo Aerosphere in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito all’inalazione dell’associazione di formoterolo, glicopirronio e budesonide, la farmacocinetica di ciascun componente è stata simile a quella osservata quando ciascun principio attivo è stato somministrato separatamente. Effetto di un distanziatore L’uso di questo medicinale con il distanziatore Aerochamber Plus Flow-Vu in volontari sani aumentava l’esposizione sistemica totale (misurata tramite AUC0-t) a budesonide e glicopirronio rispettivamente del 33% e del 55%, mentre l’esposizione al formoterolo rimaneva invariata. Nei pazienti con una buona tecnica d’inalazione, l’esposizione sistemica non è aumentata con l’uso del distanziatore. Assorbimento Budesonide In seguito a somministrazione per via inalatoria di questo medicinale in soggetti con BPCO, la Cmax di budesonide si è verificata entro 20-40 minuti. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 1 giorno di somministrazione ripetuta di questo medicinale e il grado di esposizione è di circa 1,3 volte superiore rispetto a dopo la prima dose. Glicopirronio In seguito a somministrazione per via inalatoria di questo medicinale in soggetti con BPCO, la Cmax di glicopirronio si è verificata entro 6 minuti. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 3 giorni d

14 somministrazione ripetuta di questo medicinale e il grado di esposizione è di circa 1,8 volte superiore rispetto a dopo la prima dose. Formoterolo In seguito a somministrazione per via inalatoria di questo medicinale in soggetti con BPCO, la Cmax di formoterolo si è verificata entro 40-60 minuti. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 2 giorni di somministrazione ripetuta di questo medicinale e il grado di esposizione è di circa 1,4 volte superiore rispetto a dopo la prima dose. Distribuzione Budesonide La stima del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario di budesonide è di 1 200 L, tramite analisi farmacocinetica di popolazione. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 90% per budesonide. Glicopirronio La stima del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario di glicopirronio è di 5 500 L, tramite analisi farmacocinetica di popolazione. Nel range di concentrazione di 2-500 nmol/L, il legame alle proteine plasmatiche di formoterolo variava dal 43% al 54%. Formoterolo La stima del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario di formoterolo è di 2 400 L, tramite analisi farmacocinetica di popolazione. Nel range di concentrazione di 10-500 nmol/L, il legame alle proteine plasmatiche di formoterolo variava dal 46% al 58%. Biotrasformazione Budesonide Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-β-idrossi-budesonide e 16-idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Glicopirronio Sulla base della letteratura, e di uno studio in vitro sugli epatociti umani, il metabolismo riveste un ruolo minore nell’eliminazione complessiva di glicopirronio. CYP2D6 risultava essere l’enzima predominante coinvolto nel metabolismo di glicopirronio. Formoterolo Il metabolismo primario di formoterolo è tramite glucuronidazione diretta e O-demetilazione seguite da coniugazione a metaboliti inattivi. Le vie metaboliche secondarie includono deformilazione e coniugazione con solfato. CYP2C e CYP2D6 sono stati identificati i responsabili principalmente della O-demetilazione. Eliminazione Budesonide Budesonide viene eliminato per via metabolica principalmente catalizzato dall’enzima CYP3A4. I metaboliti di budesonide sono escreti nelle urine come tali o in forma coniugata. Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificato. L’emivita di eliminazione terminale effettiva di budesonide ottenuta attraverso analisi farmacocinetica di popolazione era di 5 ore. Glicopirroni

Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 0,2 mg di glicopirronio radiomarcato, l’85% della dose era recuperato nelle urine 48 ore dopo la dose e della radioattività è stata riscontrata anche nella bile. L’emivita di eliminazione terminale effettiva di glicopirronio ottenuta attraverso analisi farmacocinetica di popolazione era di 15 ore. Formoterolo L’escrezione di formoterolo è stata studiata in sei soggetti sani dopo somministrazione simultanea di formoterolo radiomarcato per via orale ed endovenosa. In tale studio, il 62% della radioattività correlata al farmaco è stata escreta nelle urine, mentre il 24% era eliminato nelle feci. L’emivita di eliminazione terminale effettiva di formoterolo ottenuta attraverso analisi farmacocinetica di popolazione è stata di 10 ore. Popolazioni speciali Età, sesso, razza/etnia e peso Non sono necessari aggiustamenti di dose sulla base dell’effetto di età, sesso o peso corporeo sui parametri farmacocinetici di budesonide, glicopirronio e formoterolo. Non vi sono state importanti differenze nell’esposizione sistemica totale (AUC) per tutti i composti tra soggetti sani giapponesi, cinesi e occidentali. Per altre etnie o razze non sono disponibili sufficienti dati di farmacocinetica. Compromissione epatica Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con questo medicinale in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, poiché budesonide e formoterolo sono eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da compromissione epatica severa. Glicopirronio è principalmente eliminato dalla circolazione sistemica mediante escrezione renale, pertanto non si prevede che la compromissione epatica incida sull’esposizione sistemica. Compromissione renale Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di budesonide, glicopirronio e formoterolo. L’effetto della compromissione renale sull'esposizione a budesonide, glicopirronio e formoterolo per un massimo di 24 settimane è stato valutato in un’analisi farmacocinetica di popolazione. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) variava da 31-192 mL/min, a rappresentare un range di compromissione renale da moderata ad assente. La simulazione dell’esposizione sistemica (AUC0-12) in soggetti con BPCO con moderata compromissione renale (eGFR di 45 mL/min) indica un aumento di circa il 68% per glicopirronio rispetto ai soggetti con BPCO con normale funzionalità renale (eGFR >90 mL/min). È stato rilevato che la funzionalità renale non influenza l’esposizione a budesonide o formoterolo. I soggetti affetti da BPCO con basso peso corporeo e funzione renale compromessa in grado da moderato a severo potrebbero avere un’esposizione sistemica a glicopirronio approssimativamente raddoppiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Non sono stati condotti studi con l’associazione di budesonide, glicopirronio e formoterolo relativamente a genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Negli studi di riproduzione negli animali, i glucocorticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia tali risultati sperimentali nell’animale non sono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.6). Budesonide non ha dimostrato nessun potenziale cancerogeno nei topi. Nei ratti è stato osservat

16 un aumento dell'incidenza di tumori epatocellulari, considerati un effetto di classe da esposizione a lungo termine ai corticosteroidi nei ratti. Gli studi di riproduzione negli animali con formoterolo hanno dimostrato una lieve riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate aumentata mortalità postnatale precoce e riduzione del peso alla nascita a una esposizione sistemica molto più elevata, rispetto a quella raggiunta durante l’uso clinico. Un leggero aumento dell'incidenza di leiomiomi uterini è stata osservata in ratti e topi trattati con formoterolo; questo effetto è considerato un effetto di classe nei roditori dopo l'esposizione a lungo termine a dosi elevate di agonisti degli adrenorecettori β2. Gli studi sulla riproduzione effettuati sugli animali con glicopirronio hanno mostrato una riduzione del peso fetale nel ratto e nel coniglio, e bassi livelli di aumento del peso corporeo della prole del ratto prima dello svezzamento a esposizioni sistemiche significativamente maggiori rispetto a quelle raggiunte durante l'uso clinico. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in ratti e topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina Cloruro di calcio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Da utilizzare entro 3 mesi dall’apertura della sacchetta

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 o C. Non esporre a temperature superiori a 50 o C. Non perforare il contenitore pressurizzato. Conservare in luogo asciutto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Trixeo Aerosphere è un inalatore pressurizzato a dose controllata, che comprende un contenitore rivestito in alluminio, un erogatore in plastica gialla e boccaglio con cappuccio antipolvere in plastica grigia, e un indicatore di dose. Ogni inalatore è avvolto singolarmente in una sacchetta di alluminio laminato contenente una bustina di essiccante e confezionato in una scatola. Confezione da 1 contenitore da 120 erogazioni. Confezioni multiple da 360 erogazioni (3 confezioni da 120). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il contenitore pressurizzato non deve essere spezzato, bucato o bruciato, anche se apparentemente vuoto.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1498/002 120 erogazioni EU/1/20/1498/003 360 erogazioni (3 confezioni da 120)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 9 Dicembre 2020 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti AstraZeneca Dunkerque Production 224 Avenue de la Dordogne 59640 Dunkerque Francia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).