TRUQAP

1. Denominazione del medicinale

TRUQAP 160 mg compresse rivestite con film TRUQAP 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

TRUQAP 160 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di capivasertib. TRUQAP 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di capivasertib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film (compressa). TRUQAP 160 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore beige, biconvesse, rotonde con impresso “CAV” sopra “160” su un lato e lisce sul retro. Diametro approssimativo: 10 mm. TRUQAP 200 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore beige, biconvesse, a forma di capsula, con impresso “CAV 200” su un lato e lisce sul retro. Dimensioni approssimative: 14,5 mm (lunghezza), 7,25 mm (larghezza).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

TRUQAP è indicato in associazione a fulvestrant per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni (oestrogen receptor, ER), HER2-negativo, con una o più alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN in seguito a recidiva o progressione durante o dopo un regime a base endocrina (vedere paragrafo 5.1). Nelle donne in preo perimenopausa, il trattamento con TRUQAP più fulvestrant deve essere associato a un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (luteinising hormone releasing hormone, LHRH). Per gli uomini, deve essere presa in considerazione la somministrazione di un agonista dell’LHRH secondo gli attuali standard di pratica clinica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con TRUQAP deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. I pazienti con carcinoma mammario ER-positivo e HER2-negativo in stadio avanzato devono essere selezionati per il trattamento con TRUQAP in base alla presenza di una o più alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN che devono essere valutate tramite un dispositivo medico-diagnostico in vitro (in vitro diagnostic medical device, IVD) marcato CE corrispondente allo scopo previsto. Se l'IVD marcato CE non è disponibile, deve essere utilizzato un test validato alternativo. Posologia La dose raccomandata di TRUQAP è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza (dose giornaliera totale di 800 mg), per 4 giorni seguiti da 3 giorni senza trattamento. Vedere la Tabella 1. Tabella 1 Schema di somministrazione di TRUQAP per ogni settimana Giorno 1 2 3 4 5* 6* 7* Mattina 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg Sera 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg * Nessuna somministrazione nei giorni 5, 6 e 7. TRUQAP deve essere somministrato in concomitanza con fulvestrant. La dose raccomandata di fulvestrant è 500 mg somministrati nei Giorni 1, 15 e 29 e successivamente una volta al mese. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di fulvestrant per maggiori informazioni. Dose saltata Se si dimentica una dose di TRUQAP, la dose dimenticata può essere assunta entro 4 ore dall’orario in cui la si assume di solito. Dopo più di 4 ore, la dose deve essere saltata. La dose successiva di TRUQAP deve essere assunta alla solita ora. Devono trascorrere almeno 8 ore tra le dosi. Vomito Se il paziente vomita, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva di TRUQAP deve essere assunta alla solita ora. Durata del trattamento Il trattamento con capivasertib deve continuare fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Aggiustamenti della dose Il trattamento con TRUQAP può essere sospeso per gestire le reazioni avverse e può essere presa in considerazione una riduzione della dose. Le riduzioni della dose per TRUQAP devono essere effettuate come descritto nella Tabella 2. La dose di capivasertib può essere ridotta fino a due volte. Le linee guida per la modifica della dose per reazioni avverse specifiche sono presentate nelle Tabelle 3-5. Tabella 2 Linee guida per la riduzione della dose di TRUQAP in caso di reazioni avverse TRUQAP Dose e tempi di assunzione Numero e dosaggio delle compresse Dose iniziale 400 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni senza trattamento Due compresse da 200 mg due volte al giorn

Prima riduzione della dose 320 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni senza trattamento Due compresse da 160 mg due volte al giorno Seconda riduzione della dose 200 mg due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni senza trattamento Una compressa da 200 mg due volte al giorno Iperglicemia Tabella 3 Modifica della dose raccomandata per TRUQAP in caso di iperglicemiaa Grado CTCAEb e valori del glucosio a digiuno (FG)c prima della dose di TRUQAP Raccomandazionid Grado 1 ˃ ULN-160 mg/dL o ˃ ULN-8,9 mmol/L o HbA1C ˃ 7% Non è necessario alcun aggiustamento della dose di TRUQAP. Considerare l’inizio o l’intensificazione del trattamento antidiabetico oralee . Grado 2 ˃ 160-250 mg/dL o ˃ 8,9-13,9 mmol/L Sospendere TRUQAP e iniziare o intensificare il trattamento antidiabetico orale. Se si raggiunge un miglioramento a ≤ 160 mg/dL (o ≤ 8,9 mmol/L) entro 28 giorni, riprendere la somministrazione di TRUQAP alla stessa dose e mantenere il trattamento antidiabetico iniziato o intensificato. Se si raggiunge un miglioramento a ≤ 160 mg/dL (o ≤ 8,9 mmol/L) dopo 28 giorni, riprendere la somministrazione di TRUQAP a un livello di dose inferiore e mantenere il trattamento antidiabetico iniziato o intensificato. Grado 3 ˃ 250-500 mg/dL o ˃ 13,9-27,8 mmol/L Sospendere TRUQAP e consultare un diabetologo. Iniziare o intensificare il trattamento antidiabetico orale. Prendere in considerazione altri medicinali antidiabetici come l’insulinaf secondo quanto clinicamente indicato. Prendere in considerazione l’idratazione endovenosa e garantire una gestione clinica appropriata, secondo le linee guida locali. Se la FG si riduce a ≤ 160 mg/dL (o ≤ 8,9 mmol/L) entro 28 giorni, riprendere la somministrazione di TRUQAP a un livello di dose inferiore e mantenere il trattamento antidiabetico iniziato o intensificato. Se la FG non si riduce a ≤ 160 mg/dL (o ≤ 8,9 mmol/L) entro 28 giorni dopo il trattamento appropriato, interrompere definitivamente TRUQAP. Grado 4 ˃ 500 mg/dL o ˃ 27,8 mmol/L Sospendere TRUQAP e consultare un diabetologo. Iniziare o intensificare il trattamento antidiabetico appropriato. Prendere in considerazione l’insulinaf (somministrazione e durata come clinicamente indicato), l’idratazione endovenosa e fornire una gestione clinica appropriata secondo le linee guida locali. Se la FG si riduce a ≤ 500 mg/dL (o ≤ 27,8 mmol/L) entro 24 ore, seguire le linee guida nella tabella per il grado pertinente.

Grado CTCAEb e valori del glucosio a digiuno (FG)c prima della dose di TRUQAP Raccomandazionid Se la FG è confermata a ˃ 500 mg/dL (o > 27,8 mmol/L) dopo 24 ore, interrompere definitivamente il trattamento con TRUQAP. a Per la gestione della chetoacidosi diabetica (diabetic ketoacidosis, DKA) sospetta o confermata, fare riferimento al paragrafo 4.4. b. Classificazione secondo la versione 4.03 degli NCI CTCAE. c Occorre considerare anche gli aumenti di HbA1C. d Vedere paragrafo 4.4 per ulteriori raccomandazioni sul monitoraggio della glicemia e di altri parametri metabolici. e Quando si seleziona il medicinale antidiabetico, occorre prendere in considerazione la consultazione di un diabetologo. In caso di somministrazione di un medicinale antidiabetico nei giorni in cui non si somministra TRUQAP, si deve tenere conto della possibilità di ipoglicemia. I pazienti devono inoltre prendere in considerazione la consultazione di un dietologo per apportare cambiamenti allo stile di vita che possano ridurre l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.4). La metformina è attualmente l’antidiabetico orale raccomandato per la gestione dell’iperglicemia che si verifica nei pazienti che partecipano a studi su capivasertib. Il dosaggio e la gestione dei pazienti che ricevono l’associazione metformina e capivasertib richiedono cautela. A causa della potenziale interazione tra metformina e capivasertib (causata dall’inibizione dei trasportatori renali [ad esempio OCT2] coinvolti nell’escrezione di metformina), quando si assumono capivasertib e metformina contemporaneamente, si raccomanda il monitoraggio settimanale della creatinina dopo l’inizio della terapia con metformina, fino a 3 settimane e successivamente il giorno 1 di ogni ciclo. La metformina deve essere somministrata solo nei giorni in cui viene somministrato anche capivasertib (l’emivita di capivasertib è di circa 8 ore) e deve essere sospesa quando si interrompe il trattamento con capivasertib, salvo diversa indicazione clinica. f L’esperienza nei pazienti che ricevono insulina durante il trattamento con TRUQAP è limitata. Diarrea La profilassi secondaria deve essere presa in considerazione nei pazienti con diarrea ricorrente (vedere paragrafo 4.4). Tabella 4 Modifica della dose raccomandata per TRUQAP in caso di diarrea Grado CTCAEa Raccomandazioni Grado 1 Non è necessario alcun aggiustamento della dose di TRUQAP. Iniziare una terapia antidiarroica appropriata, massimizzare la terapia di supporto e monitorare come clinicamente indicato. Grado 2 Iniziare o intensificare un trattamento antidiarroico appropriato, monitorare il paziente e, se clinicamente indicato, sospendere la dose di TRUQAP per un massimo di 28 giorni fino al recupero a grado ≤ 1 e riprendere la somministrazione di TRUQAP alla stessa dose o a un livello di dose inferiore come clinicamente indicato. Se la diarrea di grado 2 è persistente o ricorrente, mantenere un’adeguata terapia medica e riprendere la somministrazione di TRUQAP al livello di dose immediatamente inferiore, come clinicamente indicato. Grado 3 Interrompere TRUQAP. Iniziare o intensificare il trattamento antidiarroico appropriato e monitorare come clinicamente indicato.

Grado CTCAEa Raccomandazioni Se i sintomi migliorano a grado ≤ 1 in 28 giorni, riprendere la somministrazione di TRUQAP a un livello di dose inferiore. Se il sintomo non migliora a grado ≤ 1 in 28 giorni, interrompere definitivamente TRUQAP. Grado 4 Interrompere definitivamente TRUQAP. a Classificazione secondo la versione 5.0 degli NCI CTCAE. Eruzione cutanea e altre reazioni cutanee da farmaco Deve essere presa in considerazione la consultazione di un dermatologo per tutti i gradi di reazioni cutanee da farmaco, indipendentemente dalla severità. Nei pazienti con eruzione cutanea persistente e/o precedente insorgenza di eruzione cutanea di grado 3, la profilassi secondaria deve essere presa in considerazione continuando antistaminici orali e/o steroidi topici (vedere paragrafo 4.4). Tabella 5 Modifica della dose raccomandata per TRUQAP in caso di eruzione cutanea e altre reazioni cutanee da farmaco Grado CTCAEa Raccomandazioni Grado 1 Non è necessario alcun aggiustamento della dose di TRUQAP. Iniziare gli emollienti e considerare l’aggiunta di un trattamento antistaminico orale non sedativo come clinicamente indicato per gestire i sintomi. Grado 2 Iniziare o intensificare il trattamento steroideo topico e considerare la somministrazione di antistaminici orali non sedativi. In assenza di miglioramento con il trattamento, sospendere TRUQAP. Riprendere allo stesso livello di dose una volta che l’eruzione cutanea diventa clinicamente tollerabile. Grado 3 Sospendere TRUQAP. Iniziare un trattamento dermatologico appropriato con steroidi topici a concentrazione moderata/alta, antistaminici orali non sedativi e/o steroidi sistemici. Se i sintomi migliorano a grado ≤ 1, entro 28 giorni riprendere la somministrazione di TRUQAP a un livello di dose inferiore. Se i sintomi non migliorano a grado ≤ 1 entro 28 giorni, interrompere TRUQAP. Nei pazienti con recidiva di eruzione cutanea intollerabile di grado ≥ 3, considerare l’interruzione definitiva di TRUQAP. Grado 4 Interrompere definitivamente TRUQAP. a Classificazione secondo la versione 5.0 dei CTCAE. Altre tossicità Tabella 6 Modifica e gestione della dose raccomandata in caso di altre tossicità (escluse iperglicemia, diarrea, eruzione cutanea e altre reazioni cutanee da farmaco) Grado CTCAEa Raccomandazioni Grado 1 Non è necessario alcun aggiustamento della dose di TRUQAP, iniziare una terapia medic

7 appropriata e monitorare come clinicamente indicato. Grado 2 Sospendere TRUQAP fino a quando i sintomi non migliorano a grado ≤ 1. Grado 3 Sospendere TRUQAP fino a quando i sintomi non migliorano a grado ≤ 1. Se i sintomi migliorano, riprendere la somministrazione di TRUQAP alla stessa dose o a un livello di dose inferiore, come clinicamente appropriato. Grado 4 Interrompere definitivamente TRUQAP. a Classificazione secondo la versione 5.0 dei CTCAE. Co-somministrazione con inibitori forti e moderati di CYP3A4 La co-somministrazione di TRUQAP con inibitori forti di CYP3A4 deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, la dose di TRUQAP deve essere ridotta a 320 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 640 mg). La dose di TRUQAP deve essere ridotta a 320 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 640 mg) quando co‐somministrato con inibitori moderati di CYP3A4. Dopo l’interruzione dell’inibitore forte o moderato di CYP3A4, la dose di TRUQAP deve essere ripristinata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) a quella assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore forte o moderato di CYP3A4. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 4.5. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). I dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati. Compromissione renale Per i pazienti affetti da compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. TRUQAP non è raccomandato per i pazienti con compromissione renale severa, in quanto la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti affetti da compromissione epatica lieve. Sono disponibili dati limitati per i pazienti con compromissione epatica moderata; TRUQAP deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica moderata solo se il beneficio supera il rischio e questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità. TRUQAP non è raccomandato per i pazienti con compromissione epatica severa, in quanto la sicurezza e la farmacocinetica non sono state studiate in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di TRUQAP nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione TRUQAP è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Devono essere deglutite intere con dell’acqua, senza essere masticate, frantumate, sciolte o suddivise. Nessuna compressa deve essere ingerita se è rotta, incrinata o comunque non intatta perché questi metodi non sono stati studiati nelle sperimentazioni cliniche.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Iperglicemia La sicurezza e l’efficacia di TRUQAP in pazienti con diabete di tipo 1 preesistente o diabete di tipo 2 che necessitano di insulina e/o in pazienti con HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) non sono state studiate in quanto questi pazienti sono stati esclusi dallo studio clinico di fase III. Questo studio ha incluso 21 (5,9%) pazienti nel braccio TRUQAP più fulvestrant con HbA1C ≥ 6,5%. L’iperglicemia è stata segnalata più frequentemente nei pazienti con un valore basale di HbA1C ≥ 6,5% (28,6% dei pazienti) rispetto a quelli con un valore basale di HbA1C < 6,5% (15,4%). Nei pazienti trattati con TRUQAP si è verificata iperglicemia severa, associata a chetoacidosi diabetica (DKA) e con esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La DKA può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con TRUQAP. In alcuni casi riportati, si è sviluppata in meno di 10 giorni. I pazienti con anamnesi di diabete mellito possono avere necessità di un trattamento antidiabetico intensificato e devono essere attentamente monitorati. Per i pazienti affetti da diabete si raccomanda il consulto con un diabetologo o un operatore sanitario esperto nel trattamento dell’iperglicemia. Prima di iniziare il trattamento con TRUQAP, i pazienti devono essere informati del potenziale di TRUQAP di causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8) e invitati a contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se si manifestano sintomi di iperglicemia (per es. sete eccessiva, minzione più frequente del solito o quantità di urina superiore al solito, o appetito aumentato con perdita di peso). In un contesto di ulteriori comorbilità e trattamenti (ad esempio disidratazione, malnutrizione, chemioterapia/steroidi concomitanti, sepsi), il rischio che l'iperglicemia progredisca in chetoacidosi diabetica può essere più elevato. La DKA deve essere considerata come una delle diagnosi differenziali in caso di ulteriori sintomi non specifici come nausea, vomito, dolore addominale, respirazione difficoltosa, odore fruttato nell'alito, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Nei pazienti in cui si sospetta una DKA, il trattamento con TRUQAP deve essere sospeso immediatamente. Se la DKA viene confermata, allora TRUQAP deve essere interrotto definitivamente. I pazienti devono essere sottoposti al test per i livelli di glicemia a digiuno (FG) e HbA1C prima di iniziare il trattamento con TRUQAP e in conformità con gli intervalli indicati nella Tabella 7. In base alla severità dell'iperglicemia, la somministrazione di TRUQAP può essere sospesa, ridotta o interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2, Tabella 3). Si raccomanda un monitoraggio più frequente della glicemia nei pazienti che sviluppano iperglicemia durante il trattamento, in quelli con fattori di rischio basali per DKA (inclusi ma non esclusivamente diabete mellito, prediabete, coloro che assumono regolarmente steroidi orali) e in quelli che sviluppano fattori di rischio per DKA durante il trattamento (ad esempio infezione, sepsi, HbA1c aumentata) (vedere Tabella 7). Oltre a FG, si raccomanda il monitoraggio dei chetoni (preferibilmente nel sangue) e di altri parametri metabolici (come indicato) quando un paziente manifesta iperglicemia. Oltre alla gestione raccomandata dell'iperglicemia descritta nella Sezione 4.2 Tabella 3, si raccomanda la consulenza sui cambiamenti dello stile di vita per i pazienti con fattori di rischio basali e per quelli che sviluppano iperglicemia durante il trattamento con TRUQAP.

Tabella 7 Programma di monitoraggio dei livelli del glucosio a digiuno e dell’HbA1c nei pazienti trattati con TRUQAP Programma raccomandato per il monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno e HbA1c in tutti i pazienti trattati con TRUQAP Programma raccomandato per il monitoraggio dei livelli di glucosio a digiuno e HbA1c nei pazienti con diabete e trattati con TRUQAP1 Allo screening, prima di iniziare il trattamento con TRUQAP Testare i livelli di glucosio ematico a digiuno (FG), HbA1c e ottimizzare il livello di glucosio ematico del paziente (vedere Tabella 3). Dopo aver iniziato il trattamento con TRUQAP Monitorare il glucosio a digiuno alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8 dopo l’inizio del trattamento e successivamente mensilmente. Si consiglia di testare FG pre-dose il giorno 3 o 4 della settimana di somministrazione. L’HbA1c deve essere monitorata ogni 3 mesi. Monitorare/automonitorare il glucosio a digiuno regolarmente, più frequentemente nelle prime 4 settimane e soprattutto entro le prime 2 settimane di trattamento, secondo le istruzioni di un operatore sanitario*. Monitorare/automonitorare il glucosio a digiuno ogni giorno per le prime 2 settimane di trattamento. Quindi continuare a monitorare il glucosio a digiuno con la frequenza necessaria per gestire l'iperglicemia secondo le istruzioni di un operatore sanitario*. In caso di diabete, prediabete o iperglicemia al basale, si raccomanda di effettuare un ulteriore test dell'HbA1c alla settimana 4. Se si sviluppa iperglicemia dopo l’inizio del trattamento con TRUQAP Monitorare il glucosio a digiuno come clinicamente indicato (almeno due volte a settimana, cioè nei giorni di terapia e nei giorni senza terapia con capivasertib) fino a quando FG non diminuisce ai livelli basali2 . Deve essere preso in considerazione il consulto con un operatore sanitario esperto nel trattamento dell’iperglicemia. In base alla severità dell’iperglicemia, la somministrazione di TRUQAP può essere sospesa, ridotta o interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2, Tabella 3). Durante il trattamento con medicinali antidiabetici, FG deve essere monitorata almeno una volta alla settimana per 2 mesi, seguita da una volta ogni 2 settimane o come clinicamente indicato2 . * Tutto il monitoraggio del glucosio deve essere eseguito a discrezione del medico come clinicamente indicato. 1 Sono necessari test di FG più frequenti nei pazienti con anamnesi di diabete mellito, nei pazienti senza anamnesi di diabete mellito e che mostrano FG > ULN 160 mg/dL (> ULN 8,9 mmol/L) durante il trattamento, nei pazienti con uso concomitante di corticosteroidi, o in quelli con infezioni intercorrenti, o altre condizioni che possono richiedere una gestione intensificata della glicemia per prevenire il peggioramento del metabolismo alterato del glucosio e potenziali complicanze, cioè la chetoacidosi diabetica 2. Si consiglia di testare FG pre-dose il giorno 3 o 4 della settimana di somministrazione. Diarre

La diarrea è stata segnalata nella maggior parte dei pazienti trattati con TRUQAP (vedere paragrafo 4.8). Le conseguenze cliniche della diarrea possono includere disidratazione, ipokaliemia e lesione renale acuta che, insieme ad aritmie cardiache (con l’ipokaliemia come fattore di rischio), sono stati tutti segnalati durante il trattamento con TRUQAP. In base alla severità della diarrea, la somministrazione di TRUQAP può essere sospesa, ridotta o interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2, Tabella 4). Consigliare ai pazienti di iniziare il trattamento antidiarroico al primo segno di diarrea, aumentare i liquidi orali se si manifestano sintomi di diarrea durante l’assunzione di TRUQAP. Il mantenimento della normovolemia e dell’equilibrio elettrolitico è necessario nei pazienti con diarrea per evitare complicanze correlate a ipovolemia e bassi livelli di elettroliti. Eruzione cutanea e altre reazioni cutanee da farmaco Reazioni cutanee da farmaco, tra cui eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizzata, sono state segnalate in pazienti trattati con TRUQAP (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di eruzione cutanea o dermatite e, in base alla gravità delle reazioni cutanee da farmaco, la somministrazione può essere sospesa, ridotta o interrotta definitivamente (sezione 4.2, Tabella 5). Si raccomanda di consultare tempestivamente un dermatologo per garantire una maggiore accuratezza diagnostica e una gestione appropriata. Pazienti esclusi dallo studio L’efficacia e la sicurezza di questo medicinale non sono state studiate in pazienti con malattia viscerale sintomatica. I pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui QTcF > 470 msec, qualsiasi fattore che possa aumentare il rischio di prolungamento del QTc o di eventi aritmici o rischio di compromissione della funzione cardiaca, oppure i pazienti con diabete di tipo 1 preesistente e diabete di tipo 2 che richiedevano insulina, e i pazienti con HbA1C > 8,0% (63,9 mmol/mol) sono stati esclusi da CAPItello-291. Ciò deve essere preso in considerazione se TRUQAP viene prescritto a questi pazienti. Altri medicinali La co-somministrazione di inibitori forti o moderati di CYP3A4 con TRUQAP può causare un aumento dell’esposizione a capivasertib e, di conseguenza, un rischio maggiore di tossicità. Fare riferimento al paragrafo 4.2 riguardante la modifica della dose di TRUQAP quando co-somministrato con inibitori di CYP3A4. Al contrario, la co-somministrazione di induttori forti e moderati di CYP3A4 può causare una riduzione dell’esposizione a capivasertib. La co-somministrazione di induttori forti e moderati di CYP3A4 e TRUQAP deve essere evitata. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. In vivo, capivasertib è un inibitore debole, tempo-dipendente di CYP3A. Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di capivasertib Inibitori forti di CYP3A4 La co-somministrazione di TRUQAP con inibitori forti di CYP3A4 aumenta la concentrazione di capivasertib, questo può comportare un aumento del rischio di tossicità di TRUQAP. La cosomministrazione con inibitori forti di CYP3A4 deve essere evitata (per es. boceprevir, ceritinib, claritromicina, cobicistat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itraconazolo, josamicina,

11 ketoconazolo, lonafarnib, mibefradil, mifepristone, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ribociclib, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, tucatinib, voriconazolo, pompelmo o succo di pompelmo). Se la co-somministrazione non può essere evitata, la dose di TRUQAP deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di dosi multiple da 200 mg dell’inibitore forte di CYP3A4 itraconazolo ha aumentato l’esposizione totale a capivasertib (AUCinf) e la concentrazione di picco (Cmax) del 95% e del 70%, rispettivamente, rispetto a capivasertib in monoterapia. Inibitori moderati di CYP3A4 La co-somministrazione di TRUQAP con inibitori moderati di CYP3A4 aumenta la concentrazione di capivasertib, questo può comportare un aumento del rischio di tossicità di TRUQAP. La dose di TRUQAP deve essere ridotta quando cosomministrato con un inibitore moderato di CYP3A4 (per es. aprepitant, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fluvoxamina, tofisopam, verapamil) (vedere paragrafo 4.2). Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di capivasertib Induttori forti di CYP3A4 La co-somministrazione di TRUQAP con induttori forti di CYP3A4 (per es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) deve essere evitata. La co-somministrazione di capivasertib con l’induttore forte di CYP3A4 enzalutamide ha ridotto l’AUC di capivasertib di circa il 40%-50%. Induttori moderati di CYP3A4 La co-somministrazione di capivasertib con un induttore moderato di CYP3A4 può determinare una riduzione della concentrazione di capivasertib. Ciò potrebbe ridurre l’efficacia di TRUQAP. La cosomministrazione di induttori moderati di CYP3A4 deve essere evitata (per es. bosentan, cenobamate, dabrafenib, elagolix, etravirina, lersivirina, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizolo, mitapivat, modafinil, nafcillina, pexidartinib, fenobarbitale, rifabutina, semagacestat, sotorasib, talviralina, telotristat etile, tioridazina). Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da capivasertib Substrati di CYP3A La concentrazione di medicinali che sono eliminati principalmente tramite metabolismo CYP3A può aumentare quando somministrati in concomitanza con TRUQAP, questo può determinare un aumento della tossicità a seconda della loro finestra terapeutica. Capivasertib ha aumentato l’AUC di midazolam dal 15% al 77% ed è pertanto un inibitore debole di CYP3A (vedere paragrafo 5.2). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose per i medicinali che sono eliminati principalmente tramite metabolismo CYP3A e che hanno una finestra terapeutica ristretta (per es. carbamazepina, ciclosporina, fentanil, pimozide, simvastatina, tacrolimus). Per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori deboli di CYP3A4, deve essere consultato l’RCP degli altri medicinali. Substrati del CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto Valutazioni in vitro hanno indicato che capivasertib ha il potenziale di inibire le attività degli enzimi CYP2D6. Capivasertib deve essere usato con cautela in associazione a substrati sensibili degli enzimi CYP2D6 che presentano un indice terapeutico ristretto poiché capivasertib può aumentare l'esposizione sistemica di questi substrati. Substrati del CYP2B6 con un indice terapeutico ristretto Valutazioni in vitro hanno indicato che capivasertib ha il potenziale di indurre le attività degli enzimi CYP2B6. Capivasertib deve essere usato con cautela in associazione a substrati sensibili degli enzimi CYP2B6 che presentano un indice terapeutico ristretto (per es. bupropione) poiché capivasertib può ridurre l'esposizione sistemica di questi substrati. Substrati dell'UGT1A1 con un indice terapeutico ristrett

Valutazioni in vitro hanno indicato che capivasertib ha il potenziale di inibire le attività degli enzimi UGT1A1. Capivasertib deve essere usato con cautela in associazione a substrati sensibili degli enzimi UGT1A1 che presentano un indice terapeutico ristretto (per es. irinotecan) poiché capivasertib può aumentare l'esposizione sistemica di questi substrati. Interazioni con i trasportatori epatici (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) L’esposizione di medicinali sensibili all’inibizione di BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3, se metabolizzati da CYP3A4, può aumentare in caso di co-somministrazione con TRUQAP. Ciò può portare a un aumento della tossicità. A seconda della loro finestra terapeutica, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose per i medicinali sensibili all’inibizione di BCRP, OATP1B1 e/o OATP1B3 se metabolizzati da CYP3A4 (per es. simvastatina). Per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori di CYP3A4, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3, deve essere consultato l’RCP degli altri medicinali. Interazioni con i trasportatori renali (MATE1, MATE2K, OCT2) L’esposizione di medicinali sensibili all’inibizione di MATE1, MATE2K e/o OCT2 può aumentare con la co-somministrazione di TRUQAP. Ciò può portare a un aumento della tossicità. A seconda della loro finestra terapeutica, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose per i medicinali sensibili all’inibizione di MATE1, MATE2K e OCT2 (per es. dofetilide, procainamide). Per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori di MATE1, MATE2K e/o OCT2, deve essere consultato l’RCP degli altri medicinali. Durante il trattamento con TRUQAP possono essere osservati aumenti transitori della creatinina sierica dovuti all’inibizione di OCT2, MATE1 e MATE2K da parte di capivasertib.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare una gravidanza durante il trattamento con TRUQAP. Un test di gravidanza deve essere eseguito nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento e verificato che sia negativo. La ripetizione del test deve essere presa in considerazione per tutta la durata del trattamento. I pazienti devono essere informati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante l’uso di TRUQAP e per i seguenti periodi dopo il completamento del trattamento con TRUQAP: almeno 4 settimane per le donne e 16 settimane per gli uomini. Gravidanza I dati relativi all’uso di TRUQAP in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, TRUQAP non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Non è noto se capivasertib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L’esposizione a capivasertib è stata confermata nei piccoli di ratto in allattamento, il che può indicare l’escrezione di capivasertib nel latte. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TRUQAP. Fertilità Non vi sono dati clinici sulla fertilità. Negli studi sugli animali, non è stato osservato alcun effetto avverso sugli organi riproduttivi femminili, ma l’effetto sulla fertilità femminile nei ratti non è stato studiato. Capivasertib ha causato tossicità testicolare e può compromettere la fertilità nei maschi potenzialmente fertili (vedere paragrafo 5.3).

Fare riferimento al paragrafo 4.6 delle informazioni di prescrizione per fulvestrant.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TRUQAP altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari poiché durante il trattamento con capivasertib sono stati segnalati stanchezza, capogiro e sincope (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sintesi del profilo di sicurezza di TRUQAP si basa sui dati di 355 pazienti che hanno ricevuto TRUQAP più fulvestrant nello studio di fase III (CAPItello-291). La durata mediana dell’esposizione a capivasertib nello studio CAPItello-291 è stata di 5,42 mesi, con il 27% dei pazienti esposti per ≥ 12 mesi. Le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (72,4%), eruzione cutanea (40,3%), nausea (34,6%), stanchezza (32,1%), vomito (20,6%), stomatite (17,2%), iperglicemia (16,9%), cefalea (16,9%) e appetito ridotto (16,6%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state eruzione cutanea (12,4%), diarrea (9,3%), iperglicemia (2,3%), ipokaliemia (2,3%), anemia (2,0%) e stomatite (2,0%). Sono state osservate reazioni avverse gravi nel 6,8% dei pazienti trattati con TRUQAP più fulvestrant. Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate nei pazienti trattati con TRUQAP più fulvestrant includevano eruzione cutanea (2,3%), diarrea (1,7%) e vomito (1,1%). Riduzioni della dose dovute a reazioni avverse sono state riportate nel 17,7% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla riduzione della dose di TRUQAP sono state diarrea (7,9%) ed eruzione cutanea (4,5%). L’interruzione del trattamento a causa delle reazioni avverse si è verificata nel 9,6% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state eruzione cutanea (4,5%), diarrea (2%) e vomito (2%). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 8 elenca le reazioni avverse in base ai dati aggregati dei pazienti trattati con TRUQAP più fulvestrant negli studi clinici alla dose raccomandata. Le reazioni avverse al farmaco (Adverse drug reactions, ADR) sono organizzate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) secondo il MedDRA. Entro ciascuna SOC, i termini preferiti sono disposti per frequenza decrescente e, quindi, per severità decrescente. Le frequenze di insorgenza delle reazioni avverse sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 8 Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con TRUQAP MedDRA SOC Termine MedDRA Qualsiasi grado (%) Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie urinarie1 Molto comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comun

MedDRA SOC Termine MedDRA Qualsiasi grado (%) Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità2 Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia2 Molto comune Appetito ridotto Molto comune Ipokaliemia Comune Chetoacidosi diabetica3 Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Disgeusia Comune Capogiro Comune Sincope Comune Patologie renali e urinarie Lesione renale acuta Comune Patologie gastrointestinali Bocca secca Comune Dolore addominale Comune Diarrea2 Molto comune Nausea Molto comune Vomito Molto comune Stomatite4 Molto comune Dispepsia Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea5 Molto comune Prurito Molto comune Cute secca Comune Eritema multiforme Comune Eruzione da farmaci Non comune Dermatite Non comune Dermatite esfoliativa generalizzata Non comune Eruzione cutanea tossica Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza6 Molto comune Infiammazione della mucosa Comune Piressia Comune Esami diagnostici Creatinina ematica aumentata Comune Emoglobina glicosilata aumentata Comune 1 L’infezione delle vie urinarie include infezione delle vie urinarie e cistite. 2 Include altri termini correlati. 3 La chetoacidosi diabetica include la chetoacidosi. 4 La stomatite include stomatite, ulcera aftosa e ulcerazione della bocca. 5 L’eruzione cutanea include eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa. 6 La stanchezza include stanchezza e astenia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Iperglicemia Si è verificata iperglicemia di qualsiasi grado in 60 pazienti (16,9%) e di grado 3 o 4 in 8 pazienti (2,3%) trattati con TRUQAP. Il tempo mediano al primo episodio di iperglicemia era di 15 giorni (intervallo: da 1 a 367). Nello studio, è stata necessaria una riduzione della dose in 2 pazienti (0,60%) e 1 paziente (0,30%) ha interrotto il trattamento a causa dell’iperglicemia. Dei 60 pazienti con iperglicemia, 28 pazienti (46,7%) sono stati trattati con farmaci anti-iperglicemici (inclusa insulina nel 16,7%). Vedere il paragrafo 4.4. Diarrea La diarrea si è verificata in 257 pazienti (72,4%) trattati con TRUQAP. La diarrea di grado 3 e/o 4 si è verificata in 33 pazienti (9,3%). Il tempo mediano al primo episodio era di 8 giorni (intervallo da 1 a 519). La riduzione della dose è stata necessaria in 28 pazienti (7,9%) e 7 pazienti (2,0%) hanno interrotto TRUQAP a causa di diarrea. Nei 257 pazienti con diarrea, per il 59% (151/257) dei pazienti sono stati necessari farmaci antidiarroici per gestire i sintomi della diarrea. Eruzione cutanea L’eruzione cutanea (tra cui eritema, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa) è stata segnalata in 143 pazienti (40,3%). Il tempo mediano al primo episodio di eruzione cutanea è stato di 12 giorni (intervallo 1-226). Eventi di grado 3 e/o 4 si sono verificati in 44 pazienti (12,4%) che hanno ricevuto capivasertib. L’eritema multiforme si è verificato in 6 pazienti (1,7%) e il grado più alto è stato il grado 3 in 3 pazienti (0,8%). La dermatite esfoliativa generalizzata si è verificata in 2 pazienti (0,6%), questi eventi erano di grado 3 in termini di severità. La riduzione della dose è stata necessaria in 16 pazienti (4,5%) e 16 pazienti (4,5%) hanno interrotto TRUQAP a causa di eruzione cutanea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Attualmente non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con TRUQAP. Un dosaggio superiore a quello indicato di capivasertib può aumentare il rischio di reazioni avverse a capivasertib, compresa la diarrea. I medici devono seguire misure di supporto generali e i pazienti devono essere trattati in modo sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01EX27. Meccanismo d’azione Capivasertib è un potente inibitore selettivo dell’attività chinasica di tutte e 3 le isoforme della serina/treonina chinasi AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). AKT è un nodo cardine nella cascata di segnalazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) che regola multipli processi cellulari, tra cui sopravvivenza cellulare, proliferazione, ciclo cellulare, metabolismo, trascrizione genica e migrazione cellulare. L’attivazione di AKT nei tumori è il risultato dell’attivazione a monte da parte di altre vie di segnalazione, mutazioni di AKT1, perdita dell

16 funzione dell’omologo della fosfatasi e della tensina (phosphatase and tensin homolog, PTEN) e mutazioni nella subunità catalitica di PI3K (PIK3CA). Capivasertib riduce la crescita di linee cellulari derivate da tumori solidi e malattie ematologiche, comprese linee cellulari di carcinoma mammario con e senza mutazioni di PIK3CA o AKT1, o alterazioni di PTEN. Il trattamento con capivasertib e fulvestrant ha dimostrato una risposta antitumorale in una serie di modelli PDX di carcinoma mammario umano ER+ rappresentativi di diversi sottogruppi di carcinoma mammario. Ciò includeva modelli con e senza mutazioni o alterazioni rilevabili in PIK3CA, PTEN o AKT1. Elettrofisiologia cardiaca In base a un’analisi esposizione-risposta dei dati di 180 pazienti con tumori maligni solidi in stadio avanzato che hanno ricevuto dosi di capivasertib da 80 a 800 mg, il prolungamento del QTcF previsto era di 3,87 ms alla Cmax media allo stato stazionario dopo 400 mg due volte al giorno. Efficacia clinica CAPItello‐291 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 708 pazienti, progettato per studiare l’efficacia e la sicurezza di TRUQAP in associazione a fulvestrant in donne adulte, in preo post-menopausa, e uomini adulti con carcinoma mammario localmente avanzato (inoperabile) o metastatico ER positivo e HER2-negativo (definita come IHC 0 o 1+, o IHC 2+/ISH-), di cui 289 pazienti presentavano tumori con una o più alterazioni idonee in PIK3CA/AKT1/PTEN, in seguito a recidiva o progressione durante o dopo il trattamento a base di inibitori dell’aromatasi (aromatase inhibitor, AI). I pazienti sono stati esclusi se avevano ricevuto più di 2 linee di terapia endocrina per malattia localmente avanzata (inoperabile) o metastatica, più di 1 linea di chemioterapia per malattia localmente avanzata (inoperabile) o metastatica, precedente trattamento con inibitori di AKT, PI3K, mTOR, fulvestrant e/o altri SERD, anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio (definite come pazienti con diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 che richiedono un trattamento insulinico; e/o HbA1c > 8,0% [63,9 mmol/mol]), anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa, e malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che rende il paziente non idoneo alla terapia endocrina. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 400 mg di TRUQAP (N=355) o placebo (N=353) somministrati due volte al giorno per 4 giorni, seguiti da 3 giorni senza trattamento ogni settimana del ciclo di trattamento di 28 giorni. Fulvestrant 500 mg è stato somministrato nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e successivamente il giorno 1 di un ciclo di 28 giorni. Le donne in preo perimenopausa sono state trattate con un agonista dell’LHRH. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza di metastasi epatiche, al precedente trattamento con inibitori di CDK4/6 e alla regione geografica. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, decesso, ritiro del consenso o tossicità inaccettabile. Un campione tumorale è stato raccolto prima della randomizzazione per determinare retrospettivamente lo stato di alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN mediante analisi centrale. I dati demografici e le caratteristiche basali erano ben bilanciati tra i bracci di trattamento. Dei 708 pazienti, l’età mediana era di 58 anni (intervallo da 26 a 90 e il 30,7% aveva più di 65 anni di età); donne (99%); bianchi (57,5%), asiatici (26,7%), neri (1,1%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (65,7%), 1 (34,2%), 21,8% erano preo perimenopausali. Tutti i pazienti hanno ricevuto una precedente terapia endocrina (100% trattamento a base di AI e il 44,1% ha ricevuto tamoxifene). Il precedente trattamento con inibitore di CDK4/6 è stato segnalato nel 70,1% dei pazienti. La chemioterapia per la malattia localmente avanzata (inoperabile) o metastatica è stata riferita nel 18,2% dei pazienti. I dati demografici dei pazienti per il sottogruppo con alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN erano generalmente rappresentativi della popolazione complessiva dello studio.

I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione complessiva e la PFS nel sottogruppo con alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Alla data di cut-off dei dati (DCO) del 15 agosto 2022, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti che ricevevano TRUQAP più fulvestrant rispetto ai pazienti che ricevevano placebo più fulvestrant, sia nella popolazione complessiva sia nel sottogruppo con alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN (vedere Tabella 9). Un’analisi esploratoria della PFS nei 313 pazienti (44%) i cui tumori non presentavano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN ha mostrato un Hazard Ratio (HR) di 0,79 (IC al 95%: 0,61-1,02), indicando che la differenza nella popolazione complessiva è stata principalmente attribuita ai risultati osservati nella popolazione di pazienti i cui tumori presentano alterazioni di PIK3CA/AKT1/PTEN. I risultati della PFS mediante valutazione dello sperimentatore sono stati supportati da risultati coerenti provenienti da una revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR).. L’ORR (overall response rate) valutato dallo sperimentatore nei pazienti trattati con TRUQAP più fulvestrant e placebo più fulvestrant era rispettivamente del 22,9% e 12,2% nella popolazione complessiva e rispettivamente del 28,8% e 9,7% nel sottogruppo con alterazione. Un'analisi ad interim pre-specificata della OS (overall survival) (DCO 15 aprile 2024, il 59% dei pazienti era deceduto) ha mostrato un HR di 0,88 (IC al 95%: 0,65-1,19) nel sottogruppo con alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 9 e nella Figura 1. Tabella 9 Sopravvivenza libera da progressione, in base alla valutazione dello sperimentatore nel sottogruppo con alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN Sottogruppo con alterazione di PIK3CA/AKT1/PTEN N = 289 TRUQAP più fulvestrant N = 155 Placebo più fulvestrant N = 134 Numero di eventi di PFS – n (%) 121 (78,1) 115 (85,8) PFS mediana mesi (IC al 95%) 7,3 (5,5-9,0) 3,1 (2,0-3,7) Hazard ratio (IC 95%)a 0,50 (0,38-0,65) p-valueb < 0,001 a Modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato. Un rischio relativo < 1 favorisce capivasertib + fulvestrant. Per la popolazione complessiva, test dei ranghi logaritmici e modello di Cox stratificati in base alla presenza di metastasi epatiche (sì rispetto a no), precedente uso di inibitori di CDK4/6 (sì rispetto a no) e regione geografica (Regione 1: Stati Uniti, Canada, Europa occidentale, Australia e Israele, Regione 2: America Latina, Europa orientale e Russia vs Regione 3: Asia). Per la popolazione con alterazione, il test dei ranghi logaritmici e il modello di Cox stratificati in base alla presenza di metastasi epatiche (sì rispetto a no) e all’uso precedente di inibitori di CDK4/6 (sì rispetto a no). b Test dei ranghi logaritmici stratificato.

Figura 1 – Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione – CAPItello‐291 (valutazione dello sperimentatore, sottogruppo con alterazione di PIK3CA /AKT1/PTEN) Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TRUQAP in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di capivasertib è stata caratterizzata in soggetti sani e pazienti con tumori solidi. L’esposizione sistemica (AUC e Cmax) è aumentata proporzionalmente nell’intervallo di dose da 80 a 800 mg dopo la somministrazione di una dose singola nei pazienti. Dopo la somministrazione di dosi multiple da 80 a 600 mg due volte al giorno, è stato osservato un aumento dell’AUC leggermente più che proporzionale alla dose. Dopo somministrazione intermittente di capivasertib 400 mg due volte al giorno, 4 giorni di terapia e 3 giorni senza terapia, si prevede che le concentrazioni allo stato stazionario di capivasertib con AUC pari a 8 069 h ng/mL (37%) e Cmax pari a 1 371 ng/mL (30%) si raggiungano al 3° e 4° giorno di somministrazione di ogni settimana, a partire dalla settimana 2. Durante i giorni di sospensione della somministrazione, le concentrazioni plasmatiche sono basse (circa lo 0,5-15% della Cmax allo stato stazionario). Assorbimento Capivasertib è assorbito rapidamente con concentrazione di picco (Cmax) osservata nei pazienti a circa 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 29%. Effetto del cibo Quando capivasertib è stato somministrato dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e ipercalorico (circa 1 000 kcal), il rapporto dell’AUC e quello della Cmax quando somministrato a stomaco pieno rispetto a quando somministrato a digiuno era, rispettivamente, 1,32 e 1,23. Quando capivasertib è stato somministrato dopo un pasto a ridotto contenuto di grassi e calorie (circa 400 kcal), l’esposizione era simile a quella dopo la somministrazione a digiuno, con rapporti dell’AUC e della Cmax quando somministrato a stomaco pieno rispetto a quando somministrato a digiuno rispettivamente di 1,14 e 1,21. La somministrazione concomitante con il cibo non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione. Probabilità di sopravvivenza libera da progressione Tempo dalla randomizzazione (mesi) TRUQAP più fulvestrant Placebo più fulvestrant Numero di pazienti a rischio PFS mediana in mesi (IC al 95%) -------------- TRUQAP più fulvestrant: 7,3 (5,5-9,0) -------------- Placebo più fulvestrant: 3,1 (2,0-3,7) HR (IC al 95%): 0,50 (0,38-0,65) p-value dei ranghi logaritmici < 0,001

Distribuzione Il volume di distribuzione medio era di 2,6 L/kg dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani. Capivasertib non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (percentuale non legata 22%) e il rapporto plasma/sangue è 0,71. Biotrasformazione Capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. Il principale metabolita nel plasma umano era un etere glucuronide che rappresentava l’83% del materiale totale correlato al farmaco. Un metabolita ossidativo minore è stato quantificato al 2% e capivasertib ha rappresentato il 15% del materiale totale circolante correlato al farmaco. Non sono stati identificati metaboliti attivi. Eliminazione L’emivita effettiva dopo somministrazione multipla nei pazienti era di 8,3 ore. La clearance plasmatica totale media era di 38 L/h dopo una singola somministrazione EV in soggetti sani. La clearance plasmatica totale media orale era di 60 L/h dopo una singola somministrazione orale e diminuiva dell’8% dopo somministrazione ripetuta di 400 mg due volte al giorno. Dopo singola dose orale di 400 mg, il recupero totale medio di dose radioattiva era del 45% nelle urine e del 50% nelle feci. La clearance renale era pari al 21% della clearance totale. Capivasertib è eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Popolazioni speciali Effetto di etnia, età, sesso e peso Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, AUC e Cmax hanno dimostrato che l’etnia (inclusi i pazienti bianchi e giapponesi), il sesso o l’età non hanno avuto un impatto significativo sull’esposizione a capivasertib. È stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra la clearance orale apparente di capivasertib e il peso corporeo. Rispetto a un paziente con peso corporeo di 66 kg, si prevede che un paziente di 47 kg abbia un AUC superiore del 12%. Non ci sono le basi per una modifica della dose in base al peso corporeo, poiché l’effetto previsto sull’esposizione a capivasertib è risultato basso. Compromissione renale In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’AUC e la Cmax sono risultate superiori dell’1% nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 60 a 89 mL/min), rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L’AUC e la Cmax sono risultate superiori del 16% nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 59 mL/min), rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono disponibili dati sulla compromissione renale severa o sulla malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 30 mL/min). Compromissione epatica In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’AUC e la Cmax erano del 5% più alte nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN, o bilirubina da > 1 ULN a ≤ 1,5 ULN), rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina ≤ ULN e AST ≤ ULN). L’AUC e la Cmax erano, rispettivamente, il 17% e il 13% più alte nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina > 1,5 ULN a ≤ 3 ULN), rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. I dati relativi ai pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati e non ci sono dati sulla compromissione epatica severa. Interazioni farmaco-farmac

La co-somministrazione di una dose singola di capivasertib 400 mg dopo somministrazione ripetuta dell’agente antiacido rabeprazolo 20 mg BID per 3 giorni in soggetti sani non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a capivasertib. Studi in vitro hanno dimostrato che capivasertib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A4 e UGT2B7. I risultati degli studi clinici di interazione farmaco-farmaco (drug-drug interaction, DDI) che hanno valutato l’interazione a livello del CYP3A4 (itraconazolo ed enzalutamide) sono inclusi nel paragrafo 4.5. Non sono stati condotti studi clinici per valutare potenziali DDI che coinvolgono UGT2B7. Capivasertib ha inibito gli enzimi metabolizzanti CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e UGT1A1 e ha indotto CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 negli studi in vitro. Inoltre, inibisce i trasportatori farmacologici BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K in vitro. I risultati dello studio clinico di DDI che ha valutato potenziali interazioni a livello del CYP3A4 (midazolam) sono inclusi nel paragrafo 4.5. Non sono stati condotti studi clinici per valutare potenziali DDI dovute a interazioni che coinvolgono CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità non clinica/a dosi ripetute I principali organi o sistemi bersaglio per la tossicità hanno riguardato l’azione dell’insulina (aumento dei livelli di glucosio e insulina nei ratti e nei cani), gli organi riproduttivi maschili (degenerazione tubulare nei ratti e nei cani) e il sistema renale nei ratti (poliuria, riduzione delle dimensioni delle cellule epiteliali tubulari, riduzione delle dimensioni e del peso dei reni). I risultati presenti dopo 1 mese dalla somministrazione sono stati in gran parte reversibili entro 1 mese dall’interruzione della somministrazione. I risultati si sono verificati a concentrazioni plasmatiche inferiori o simili a quelle degli esseri umani (circa da 0,14 a 2 volte) alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (in base all’AUC totale). Effetti cardiovascolari (prolungamento dell’intervallo QTc, aumento della contrattilità cardiaca e riduzione della pressione arteriosa) sono stati osservati nei cani a concentrazioni plasmatiche di circa 1,4-2,7 volte l’esposizione clinica attesa negli esseri umani alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (in base alla Cmax non legata). Mutagenicità e carcinogenicità Capivasertib non ha mostrato alcun potenziale mutageno o genotossico in vitro. Quando somministrato per via orale ai ratti, capivasertib ha indotto micronuclei nel midollo osseo attraverso un meccanismo di azione aneugenico. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con capivasertib. Tossicità riproduttiva Tossicità embrio-fetale/dello sviluppo In uno studio embrio-fetale sui ratti, capivasertib ha causato un aumento della perdita post-impianto, un aumento dei decessi embrionali precoci, insieme alla riduzione del peso degli uteri gravidi e dei feti e variazioni viscerali fetali minori. Questi effetti sono stati osservati a un livello di dose di 150 mg/kg/die che ha causato tossicità materna e in cui le concentrazioni plasmatiche erano circa 0,8 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (in base all’AUC totale). Quando capivasertib è stato somministrato a femmine di ratto gravide alla dose di 150 mg/kg/die per tutta la durata della gestazione e durante l’allattamento precoce, è stata osservata una riduzione della nidiata e dei pesi dei piccoli. L’esposizione a capivasertib è stata confermata nei piccoli in allattamento, il che può indicare la possibilità di escrezione di capivasertib nel latte materno.

Fertilità Capivasertib ha causato tossicità testicolare e può compromettere la fertilità nei maschi potenzialmente fertili. Gli effetti sulla fertilità femminile non sono stati studiati negli animali. Nelle femmine, studi di tossicità a dosi ripetute hanno riportato alcune variazioni di peso dell’utero nei ratti che sono state attribuite a variazioni del ciclo estrale. L’esame istopatologico condotto in studi su ratti e cani non ha mostrato alcun effetto correlato al trattamento sugli organi riproduttivi femminili, che potrebbe essere indicativo di un effetto avverso sulla fertilità femminile.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460i) Calcio idrogeno fosfato Sodio croscarmelloso (E468) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Polidestrosio Copovidone Trigliceridi, a catena media Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio contenente 16 compresse rivestite con film. Confezione da 64 compresse (4 blister).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/24/1820/001 compresse da 160 mg EU/1/24/1820/002 compresse da 200 mg

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 17 giugno 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Svezia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).