VAFSEO

1. Denominazione del medicinale

Vafseo 150 mg compresse rivestite con film Vafseo 300 mg compresse rivestite con film Vafseo 450 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Vafseo 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 150 mg di vadadustat Vafseo 300 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 300 mg contiene 300 mg di vadadustat Vafseo 450 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 450 mg contiene 450 mg di vadadustat Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Vafseo 150 mg compresse rivestite con film Compresse rotonde di colore bianco, di 8 mm di diametro, con “VDT” impresso su un lato e “150” sull’altro. Vafseo 300 mg compresse rivestite con film Compresse ovali di colore giallo, di 8 mm di larghezza e 13 mm di lunghezza, con “VDT” impresso su un lato e “300” sull’altro. Vafseo 450 mg compresse rivestite con film Compresse ovali di colore rosa, di 9 mm di larghezza e 15 mm di lunghezza, con “VDT” impresso su un lato e “450” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Vafseo è indicato per il trattamento dell’anemia sintomatica associata a malattia renale cronica (chronic kidney disease, CKD) negli adulti in dialisi di mantenimento cronica.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con vadadustat deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’anemia. Prima di iniziare la terapia con Vafseo e al momento di decidere di aumentare la dose, devono essere valutate tutte le altre cause di anemia. I sintomi e le sequele dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso e al burden complessivo della malattia; è necessaria la valutazione del decorso clinico e della condizione del singolo paziente da parte di un medico. Oltre alla presenza dei sintomi dell’anemia, nella valutazione del decorso clinico e della condizione del singolo paziente potrebbero essere considerati criteri quali la velocità di riduzione della concentrazione di emoglobina (Hb), la precedente risposta a una terapia a base di ferro e il rischio della necessità di una trasfusione di eritrociti (red blood cells, RBC). Posologia Valutazione prima della somministrazione Valutazione delle riserve di ferro e dei fattori nutrizionali Lo stato del ferro deve essere valutato in tutti i pazienti prima e durante il trattamento. Deve essere somministrata una terapia di integrazione del ferro nel caso in cui la ferritina sierica sia inferiore a 100 mcg/L o la saturazione della transferrina sierica sia inferiore al 20%. Inizio della dose La dose iniziale raccomandata è 300 mg una volta al giorno. Non aumentare la dose con una frequenza superiore a una volta ogni 4 settimane. Le riduzioni della dose possono avvenire con maggiore frequenza. Pazienti che passano da un agente stimolante l’eritropoiesi (Erythropoiesis-Stimulating Agent, ESA) a vadadustat In caso di passaggio da un ESA a Vafseo, la dose iniziale raccomandata è 300 mg una volta al giorno. I pazienti che passano da una dose di ESA elevata al basale a vadadustat possono manifestare un calo iniziale dei livelli di Hb prima di un graduale ritorno ai livelli di Hb al basale entro le settimane dalla 16 alla 20 (vedere paragrafo 5.1 per il decorso dell’Hb durante il trattamento nei singoli studi). Tenendo conto del graduale aumento dell’Hb con Vafseo, durante la fase di transizione può essere presa in considerazione una terapia di salvataggio sotto forma di trasfusione di eritrociti o trattamento con un ESA se i valori di Hb scendono al di sotto di 9,0 g/dL o se la risposta non è ritenuta accettabile (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti che ricevono trasfusioni di eritrociti è raccomandato di continuare il trattamento con Vafseo durante il periodo di trasfusione. Vafseo deve essere sospeso per i pazienti che ricevono un trattamento di salvataggio temporaneo con un ESA e può essere ripreso quando i livelli di Hb sono ≥ 10 g/dL. A seconda dell’ESA utilizzato, la sospensione del trattamento con Vafseo deve essere prolungata a: • 2 giorni dopo l’ultima dose di epoetina • 7 giorni dopo l’ultima dose di darbepoetina alfa • 14 giorni dopo l’ultima dose di metossipolietilenglicole-epoetina beta. Dopo il trattamento di salvataggio con un ESA, Vafseo deve essere ripreso alla dose precedente o a un livello di dose superiore, con successiva titolazione in base alle linee guida di titolazione della dose riportate di seguito nel presente paragrafo. Titolazione della dose All’inizio o in caso di aggiustamento della terapia, monitorare i livelli di Hb ogni due settimane fino alla stabilizzazione; successivamente, eseguire il monitoraggio almeno una volta al mese. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati in incrementi di 150 mg, all’interno di un intervallo compreso tra 150 mg e la dose giornaliera massima raccomandata di 600 mg, al fine di raggiungere o mantenere livelli di Hb entro un intervallo da 10 a 12 g/dL. Non aumentare la dose con una frequenz

4 superiore a una volta ogni 4 settimane. Le riduzioni della dose possono avvenire con maggiore frequenza. Il trattamento non deve essere continuato oltre 24 settimane di terapia se non viene raggiunto un aumento clinicamente significativo dei livelli di Hb. Devono essere ricercate spiegazioni alternative della risposta inadeguata e questa deve essere trattata prima di riprendere Vafseo (vedere Tabella 1). Tabella 1: Titolazione della dose di Vafseo Variazione del valore di Hb Inferiore a 10 g/dL Da 10 a 12 g/dL Superiore a 12 g/dL ma inferiore a 13 g/dL 13 g/dL o superiore Nessun aumento dell’Hb superiore a 1 g/dL in un periodo di 2 settimane o superiore a 2 g/dL in 4 settimane Aumento di 150 mg se la dose non è stata aumentata nelle 4 settimane precedenti Mantenere la dose Riduzione di 150 mg Sospendere la somministrazione di Vafseo fino a quando l’Hb è inferiore o pari a 12 g/dL, quindi riprendere a una dose di 150 mg inferiore alla dose precedente la sospensione. Se il paziente assumeva una dose di 150 mg prima della sospensione, riprendere con una dose di 150 mg. Aumento dell’Hb superiore a 1 g/dL in qualsiasi periodo di 2 settimane o superiore a 2 g/dL in 4 settimane Riduzione di 150 mg o mantenimento* della dose Riduzione di 150 mg o mantenimento* della dose Riduzione di 150 mg * La riduzione della dose può non essere necessaria in caso di un singolo valore dell’Hb. Monitoraggio All’inizio o in caso di aggiustamento della terapia, monitorare i livelli di Hb ogni due settimane fino alla stabilizzazione; successivamente, eseguire il monitoraggio almeno una volta al mese. ALT, AST e bilirubina devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con Vafseo, una volta al mese per tre mesi dopo l’inizio e, successivamente, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4). Dose dimenticata Se il paziente salta una dose, deve assumerla lo stesso giorno non appena se ne ricorda e prendere poi la dose successiva all’ora abituale il giorno successivo. I pazienti non devono assumere una dose doppia. Popolazioni speciali Anziani Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso di Vafseo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C), poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Vafseo nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La compressa rivestita con film è somministrata per via orale, con o senza cibo, e deve essere ingerita intera senza masticare. Vafseo può essere assunto in qualsiasi momento prima, durante o dopo la dialisi. Vafseo deve essere somministrato almeno 1 ora prima della somministrazione per via orale degli integratori di ferro, dei prodotti il cui componente principale è il ferro o leganti del fosfato contenenti ferro. Poiché vadadustat può formare un chelato con cationi multivalenti, Vafseo deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i leganti del fosfato non contenenti ferro o altri medicinali il cui componente principale consiste in cationi multivalenti, quali calcio, magnesio o alluminio (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio cardiovascolare e di mortalità In studi clinici controllati, nei pazienti affetti da CKD dialisi-dipendenti (DD) trattati con Vafseo è stato osservato un rischio di decesso, infarto miocardico e ictus simile a quello di darbepoetina alfa (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con segni e sintomi di reazioni avverse cardiovascolari gravi o ictus devono essere sottoposti a immediata valutazione e trattamento secondo lo standard di cura. La decisione di sospendere o interrompere il trattamento deve essere basata sulla considerazione del rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente. Eventi tromboembolici Eventi tromboembolici sono stati segnalati con frequenza molto comune tra i pazienti di due studi clinici con controllo attivo condotti nella CKD (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti con preesistenti fattori di rischio di evento tromboembolico e anamnesi positiva per eventi tromboembolici (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e accidente cerebrovascolare) devono essere monitorati attentamente.

I pazienti con segni e sintomi di eventi tromboembolici devono essere sottoposti a immediata valutazione e trattamento secondo lo standard di cura. La decisione di sospendere o interrompere il trattamento deve essere basata sulla considerazione del rapporto beneficio-rischio per il singolo paziente. Compromissione epatica L’uso di Vafseo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Epatotossicità È stato segnalato un aumento di ALT, AST (frequenza comune) e/o bilirubina (frequenza non comune) attribuito a Vafseo (vedere paragrafo 4.8). ALT, AST e bilirubina devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con Vafseo, una volta al mese per tre mesi dopo l’inizio e, successivamente, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Vafseo deve essere interrotto se gli aumenti di ALT o AST > 3 volte l’ULN sono accompagnati da un aumento della bilirubina > 2 volte l’ULN, o in caso di ALT o AST > 3 volte l’ULN persistente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Peggioramento dell’ipertensione La somministrazione di Vafseo in pazienti con CKD può essere associata a un peggioramento dell’ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, con regolarità, secondo una frequenza stabilita in base alla situazione individuale del paziente e alla pratica clinica locale. I pazienti devono essere avvisati dell’importanza di aderire alla terapia antipertensiva e del monitoraggio della pressione arteriosa. Convulsioni Convulsioni sono state segnalate con frequenza comune nei pazienti trattati con vadadustat (vedere paragrafo 4.8). Vadadustat deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per convulsioni o attacchi epilettici, epilessia o condizioni cliniche associate a una predisposizione all’attività convulsiva, quali le infezioni del sistema nervoso centrale (SNC). La decisione di sospendere o interrompere il trattamento deve essere basata sulla considerazione del rapporto beneficio-rischio per il singolo paziente. Diminuzione iniziale dei livelli di Hb nei pazienti che passano da un ESA a Vafseo I livelli di Hb possono inizialmente diminuire quando i pazienti passano da un ESA a Vafseo, in particolare per i pazienti trattati con dosi elevate di ESA al basale. In generale, più elevata è la dose di ESA al basale, maggiore sarà la riduzione iniziale dei livelli di Hb, prima di un loro graduale ritorno ai livelli di Hb al basale entro le settimane dalla 16 alla 20 (vedere paragrafo 5.1 per il decorso dell’Hb durante il trattamento nei singoli studi). Durante la fase di transizione può essere presa in considerazione una terapia di salvataggio, ad esempio trasfusione di eritrociti o trattamento con un ESA, se i valori di Hb scendono al di sotto di 9,0 g/dL o se la risposta non è ritenuta accettabile. Ai pazienti che ricevono trasfusioni di eritrociti è raccomandato di continuare il trattamento con Vafseo durante il periodo di trasfusione. Vafseo deve essere temporaneamente sospeso durante il trattamento di salvataggio con un ESA e può essere ripreso quando i livelli di Hb sono ≥ 10 g/dL (vedere paragrafo 4.2). Risposta inadeguata alla terapia Una risposta inadeguata alla terapia con vadadustat deve indurre a ricercare i fattori responsabili. Nell’ambito della valutazione deve essere considerata una conta reticolocitaria. Se vengono escluse le cause tipiche di assenza di risposta e il paziente presenta reticolocitopenia, deve essere considerato u

7 esame del midollo osseo. In assenza di una causa affrontabile per la risposta inadeguata entro 24 settimane di terapia, il trattamento con Vafseo deve essere interrotto. Uso improprio L’uso improprio può provocare un aumento eccessivo del volume degli eritrociti, che può essere associato a complicanze potenzialmente letali. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vadadustat è risultato metabolicamente stabile in vitro e il metabolismo mediante i citocromi P450 (CYP) è stato minimo. Le vie metaboliche coinvolte sono state l’ossidazione e soprattutto la glucuronidazione. Il principale metabolita circolante, vadadustat-O-glucuronide, è stato catalizzato da diverse uridina 5’-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT, UGT1A1, 1A7, 1A8 e 1A9). Vadadustat ha interazioni di potenziale rilevanza clinica con substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), substrati di OAT3, inibitori di OAT1/3 e substrati di CYP2C9 con indice terapeutico ristretto. Vadadustat ha indotto il CYP2B6, ha inibito il CYP2C8 e ha causato una sottoregolazione del CYP3A4 in esperimenti in vitro. Tuttavia, queste interazioni non sono state esaminate in vivo. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di vadadustat Integratori di ferro, leganti del fosfato e altri medicinali il cui componente principale consiste in cationi multivalenti. La somministrazione concomitante con integratori di ferro (ad esempio, citrato ferrico, solfato ferroso, sodio citrato ferroso), prodotti contenenti ferro, leganti del fosfato contenenti ferro (ad es. citrato ferrico, ossidrossido sucroferrico) e leganti del fosfato non contenenti ferro (acetato di calcio, sevelamer carbonato) per via orale riduce l’esposizione (Cmax e AUC) a vadadustat. La somministrazione concomitante di medicinali a base di ferro per via orale ha ridotto la biodisponibilità di vadadustat fino al 90% e al 92% in termini di AUC∞ e Cmax. La somministrazione concomitante di leganti del fosfato non contenenti ferro ha ridotto la biodisponibilità di vadadustat fino al 55% e al 52% per l’AUC∞ e la Cmax. Vafseo deve essere somministrato almeno 1 ora prima della somministrazione per via orale degli integratori di ferro, dei prodotti il cui componente principale è il ferro o leganti del fosfato contenenti ferro. Poiché vadadustat può formare un chelato con cationi multivalenti, Vafseo deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i leganti del fosfato non contenenti ferro o altri medicinali il cui componente principale consiste in cationi multivalenti, quali calcio, magnesio o alluminio. Inibitori dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1/OAT3 La somministrazione concomitante con probenecid, un inibitore di OAT1/OAT3, ha aumentato i valori dell’AUC di vadadustat di quasi due volte. In caso di somministrazione concomitante con forti o moderati inibitori di OAT1 o OAT3 (ad esempio, benzilpenicillina, teriflunomide o acido para-aminoippurico), i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per gli effetti eccessivi d

8 vadadustat. Per le potenziali reazioni avverse e l’aggiustamento della dose in caso di rapido aumento dell’Hb, vedere i paragrafi 4.8 e 4.2. Effetti di vadadustat sulla farmacocinetica di altri medicinali Substrati della BCRP e alcune statine Vadadustat può aumentare l’AUC dei substrati della BCRP e di alcune statine in caso di somministrazione concomitante. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati della BCRP prescritti in concomitanza. È stato studiato quanto segue (vedere Tabella 2). Tabella 2: Interazioni farmacologiche potenzialmente significative tra vadadustat e substrati della BCRP e statine selezionate Medicinale somministrato in concomitanza Effetto sulla concentrazione Commento clinico sulfasalazina ↑ di 4,5 volte dell’AUC di sulfasalazina; nessuna variazione sostanziale dell’esposizione ai metaboliti attivi Monitorare i segni di eventi avversi a sulfasalazina. simvastatina ↑ di ~2 volte dell’AUC di simvastatina Limitare la dose massima di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti affetti da CKD trattati con Vafseo. Monitorare i segni di eventi avversi a simvastatina. rosuvastatina ↑ da 2 a 3 volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina Limitare la dose massima di rosuvastatina a 10 mg al giorno nei pazienti affetti da CKD trattati con Vafseo. Monitorare i segni di eventi avversi a rosuvastatina. Oltre a sulfasalazina, simvastatina e rosuvastatina, monitorare i segni degli effetti eccessivi dei substrati della BCRP somministrati in concomitanza, quali fluvastatina, nelfinavir, pitavastatina e topotecan, e valutare la necessità di una riduzione della loro dose. Substrati di OAT3 Vadadustat può aumentare l’AUC dei substrati di OAT3 in caso di somministrazione concomitante. L’AUC di furosemide (40 mg) è aumentata di due volte dopo dosi ripetute di Vafseo (600 mg una volta al giorno). Monitorare i segni degli effetti eccessivi dei substrati di OAT3 somministrati in concomitanza, quali famotidina, furosemide, metotrexato, olmesartan, sitagliptin e zidovudina. Può essere necessario un aggiustamento della dose del substrato di OAT3 somministrato in concomitanza. Substrati di CYP2C9 La somministrazione concomitante di vadadustat (600 mg) con celecoxib (200 mg) ha aumentato la Cmax e l’AUC di celecoxib rispettivamente del 60% e dell’11%. Pertanto, i pazienti che ricevono warfarin o altri substrati del CYP2C9 con indice terapeutico ristretto (ad esempio, fenitoina) devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare eventuali effetti eccessivi in caso di trattamento con vadadustat.

Substrati di CYP2B6 Vadadustat è un induttore del CYP2B6 in vitro. La somministrazione concomitante di vadadustat con substrati sensibili del CYP2B6 (ad esempio, efavirenz, bupropione) può alternarne la farmacocinetica e, di conseguenza, deve essere usata cautela quando vadadustat è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2B6. Substrati di CYP3A4 Sulla base dei dati in vitro, vadadustat può avere un potenziale di sottoregolazione del CYP3A4. La somministrazione concomitante di vadadustat con substrati del CYP3A4 può alterarne la farmacocinetica; pertanto, deve essere usata cautela quando vadadustat è somministrato in concomitanza con substrati del CYP3A4. Substrati di CYP2C8 Sulla base dei dati in vitro, vadadustat può inibire il CYP2C8 e di conseguenza aumentare l’esposizione ai substrati del CYP2C8; pertanto, deve essere usata cautela quando vadadustat è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2C8.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di vadadustat in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di vadadustat durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se vadadustat sia escreto nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di vadadustat nel latte materno (per i dettagli, vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con vadadustat tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di vadadustat sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vafseo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse si basano sui dati combinati derivati da due studi con controllo attivo nella CKD DD di 1 947 pazienti trattati con Vafseo e 1 955 pazienti trattati con darbepoetina alfa, di cui 1 514 esposti a Vafseo per almeno 6 mesi e 1 047 esposti per più di un anno. Le reazioni avverse più frequenti (> 10%) nei pazienti trattati con vadadustat sono eventi tromboembolici (13,7%), diarrea (12,7%) e ipertensione (11,1%).

Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 1%) nei pazienti trattati con vadadustat sono eventi tromboembolici (10,0%), ipotensione (1,6%) e ipertensione (1,1%). Tabella delle reazioni avverse Tutte le reazioni avverse (ADR) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) e sono riportate nella Tabella 3. Tabella 3: Reazioni avverse Molto comune Comune Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Convulsionia Patologie vascolari Ipertensione Eventi tromboembolicia Ipotensione Ipersensibilità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Patologie gastrointestinali Diarrea Stipsi Nausea Vomito Dolore addominale superiore Esami diagnostici Enzimi epatici elevatib Bilirubina ematica aumentata a) Per ulteriori dettagli, vedere i paragrafi “Eventi tromboembolici” e “Convulsioni” di seguito. b) Comprende i termini preferiti transaminasi aumentate, ALT aumentata, AST aumentata, enzima epatico aumentato, prova di funzionalità epatica anormale Descrizione di reazioni avverse selezionate Eventi tromboembolici Eventi di accidente cerebrovascolare si sono verificati nello 0,8% vs 0,9% dei pazienti (0,5 vs 0,5 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa. Eventi di trombosi venosa profonda si sono verificati nello 0,7% vs 0,5% dei pazienti (0,4 vs 0,3 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa. Eventi di embolia polmonare si sono verificati nello 0,3% vs 0,5% dei pazienti (0,2 vs 0,3 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa. Eventi di attacco ischemico transitorio si sono verificati nello 0,8% vs 0,4% dei pazienti (0,5 vs 0,3 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa. Eventi di infarto miocardico acuto si sono verificati nel 4,3% vs 4,2% dei pazienti (3,1% vs 2,9 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa.

Eventi di trombosi di innesto arterovenoso si sono verificati nell’1,1% vs 1,1% dei pazienti (0,9 vs 1,0 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa. Eventi di trombosi di fistola arterovenosa si sono verificati nel 3,0% vs 2,3% dei pazienti (2,1 vs 1,6 eventi/100 PY) rispettivamente nel gruppo trattato con vadadustat e nel gruppo trattato con darbepoetina alfa. Per informazioni sul rischio cardiovascolare e di mortalità e sulla tromboembolia, vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Enzimi epatici elevati e bilirubina ematica aumentata È stato segnalato traumatismo epatocellulare attribuito a Vafseo con frequenza non comune (in meno dello 0,2% dei pazienti). La maggior parte degli eventi è stata di natura non grave, asintomatica e si è risolta dopo l’interruzione di Vafseo. Il tempo all’insorgenza era in genere entro i primi 3 mesi di trattamento. Test degli enzimi epatici anormali: sono stati osservati livelli sierici elevati di ALT (3 volte l’ULN), AST (3 volte l’ULN) e bilirubina (2 volte l’ULN) rispettivamente nell’1,8%, nell’1,4% e nello 0,3% dei pazienti trattati con Vafseo. È stato segnalato un evento avverso grave di traumatismo epatocellulare con ittero in un paziente di una sperimentazione clinica nella CKD NDD, verificatosi circa 8 settimane dopo l’inizio di Vafseo. Si è trattato di un caso multifattoriale, che si è risolto dopo l’interruzione di Vafseo e degli altri medicinali concomitanti. Questo caso singolo non ha soddisfatto i criteri della legge di Hy a causa di un livello significativamente elevato di fosfatasi alcalina (ALP), precedente all’aumento della bilirubina, indicando nella colestasi un fattore favorente per la bilirubina elevata. Convulsioni Nei pazienti affetti da CKD DD, si sono verificate convulsioni nell’1,6% (1,1 pazienti con eventi per 100 anni-paziente di esposizione) nel gruppo vadadustat, e nell’1,6% (1,3 pazienti con eventi per 100 anni-paziente di esposizione) nel gruppo darbepoetina alfa (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di vadadustat può provocare un prolungamento degli effetti farmacologici, quali Hb aumentata e policitemia secondaria. I sintomi del sovradosaggio di vadadustat devono essere gestiti come clinicamente opportuno (ad esempio, riduzione o interruzione della dose di Vafseo) e con un attento monitoraggio e trattati come clinicamente indicato. Circa il 16% della dose di vadadustat viene eliminato tramite dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati antianemici, altri preparati antianemici, codice ATC: B03XA08

Meccanismo d’azione Vadadustat è un inibitore della prolil-idrossilasi del fattore inducibile dall’ipossia, che porta a un aumento dei livelli cellulari di fattore inducibile dall’ipossia, stimolando così la produzione di eritropoietina (EPO) endogena, con aumento della mobilizzazione del ferro e della produzione di eritrociti, che determina un graduale tasso di incremento dell’Hb (vedere Figure 1 e 2). Elettrofisiologia cardiaca Vadadustat non ha causato un prolungamento clinicamente significativo del QTc dopo una dose di 600 mg e 1 200 mg in soggetti sani. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di vadadustat somministrato una volta al giorno per il trattamento dell’anemia in pazienti adulti affetti da CKD sono state studiate in confronto a darbepoetina alfa in due studi globali multicentrici, randomizzati, con controllo attivo, di non inferiorità, in aperto, in pazienti DD. La popolazione nella CKD DD per Vafseo aveva un età compresa tra 19 e 93 anni, era per il 55,9% di sesso maschile e la percentuale di pazienti caucasici, ispanici, neri (inclusi afroamericani) e asiatici era rispettivamente del 64,5%, 38,5%, 24,1% e 4,5%. In entrambi gli studi, la non inferiorità di vadadustat rispetto a darbepoetina alfa doveva essere desunta se il limite inferiore dell’IC al 95% per la differenza della variazione media stimata dell’Hb media dal basale, nei 2 gruppi di trattamento, era superiore al margine di non inferiorità prespecificato di -0,75 g/dL. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Vafseo a una dose iniziale di 300 mg una volta al giorno o darbepoetina alfa somministrata per via sottocutanea o endovenosa, secondo le informazioni di prescrizione, per 52 settimane per valutare gli endpoint di efficacia. Vafseo è stato titolato in incrementi/decrementi di 150 mg fino a 600 mg, per raggiungere l’Hb target del paziente. Dopo 52 settimane, i pazienti hanno continuato il trattamento in studio per valutare la sicurezza a lungo termine, fino al raggiungimento degli endpoint di evento avverso cardiovascolare maggiore (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) basato sugli eventi. L’endpoint primario di efficacia per ogni studio era la differenza della variazione media dell’Hb dal basale al periodo di valutazione primario (settimane dalla 24 alla 36). L’endpoint secondario di efficacia chiave era la differenza della variazione media dell’Hb dal basale al periodo di valutazione secondario (settimane dalla 40 alla 52). L'endpoint primario di sicurezza era il tempo al primo MACE. Il MACE era definito come mortalità per tutte le cause, infarto miocardico (IM) non fatale e ictus non fatale. Trattamento dell’anemia I due studi INNO2VATE 1 e INNO2VATE 2 sono stati condotti in pazienti adulti affetti da CKD DD con valori di Hb al basale compresi tra 8,0 e 11,0 g/dL negli Stati Uniti (USA) e tra 9,0 e 12,0 g/dL fuori dagli USA. Lo studio INNO2VATE 1 includeva pazienti affetti da CKD DD incidente che avevano iniziato la dialisi nelle 16 settimane precedenti l’inizio della partecipazione alla sperimentazione ed erano naïve agli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), avevano avuto un utilizzo di ESA limitato o erano in terapia di mantenimento con ESA. Lo studio INNO2VATE 2 comprendeva pazienti in dialisi di mantenimento cronica da più di 12 settimane, provenienti da precedente terapia con ESA. In entrambi gli studi Vafseo ha raggiunto l’endpoint primario dell’Hb, secondo il margine di non inferiorità predefinito (- 0,75 g/dL). I risultati per gli endpoint di efficacia primario e secondari sono riportati nella Tabella 4. Il decorso dell’Hb durante il trattamento nei singoli studi è illustrato nella Figura 1 e nella Figura 2.

Tabella 4: Studi INNO2VATE INNO2VATE 1 INNO2VATE 2 Hb (g/dL) Vafseo N = 181 Darbepoetina alfa N = 188 Vafseo N = 1 777 Darbepoetina alfa N = 1 777 Media al basale (DS) 9,37 (1,07) 9,19 (1,14) 10,25 (0,85) 10,23 (0,83) Endpoint primario settimane dalla 24 alla 36, media (DS) 10,36 (1,13) 10,61 (0,94) 10,36 (1,01) 10,53 (0,96) Variazione media aggiustata rispetto al basale LSM [IC al 95%] 1,26 [1,05; 1,48] 1,58 [1,37; 1,79] 0,19 [0,12; 0,25] 0,36 [0,29; 0,42] Endpoint secondario chiave settimane dalla 40 alla 52, media (DS) 10,51 (1,19) 10,55 (1,14) 10,40 (1,04) 10,58 (0,98) Variazione media aggiustata rispetto al basale LSM [IC al 95%] 1,42 [1,17; 1,68] 1,50 [1,23; 1,76] 0,23 [0,16; 0,29] 0,41 [0,34; 0,48] IC: intervallo di confidenza; LSM: media dei minimi quadrati; DS: deviazione standard Figura 1: Media (+/- DS) della variazione dell’emoglobina (Hb, g/dL) rispetto al basale per lo studio INNO2VATE 1 Correction Media (+/- DS) della variazione dell’ emoglobina (Hb, g/dL) rispetto al basale Visita (Settimana) Darbepoetina alf

Figura 2: Media (+/- DS) della variazione dell’emoglobina (Hb, g/dL) rispetto al basale per lo studio INNO2VATE 2 Conversion Esiti cardiovascolari L’incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) è stata valutata nell’ambito della valutazione della sicurezza a lungo termine di due studi di efficacia globali in pazienti con CKD DD. Vafseo ha soddisfatto l’endpoint primario di sicurezza composito, definito come non inferiorità di Vafseo rispetto a darbepoetina alfa nel tempo alla comparsa di MACE, per la popolazione di studio globale (il margine di non inferiorità 1,3 [HR (IC al 95%) è stato pari a 0,96 (0,83; 1,11)]) (vedere Tabella 5). Tabella 5: INNO2VATE Analisi* degli endpoint MACE composito a 3 punti e cardiovascolari individuali Vafseo N = 1 947 n (%) Darbepoetina alfa N = 1 955 n (%) Hazard ratio [IC al 95%] Qualsiasi evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE) 355 (18,2) 377 (19,3) 0,96 [0,83; 1,11] Mortalità per tutte le cause 253 (13,0) 253 (12,9) Infarto miocardico non fatale 76 (3,9) 87 (4,5) Ictus non fatale 26 (1,3) 37 (1,9) *Le analisi dei MACE sono state eseguite sui soggetti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose del trattamento in studio. IC: intervallo di confidenza; MACE: eventi avversi cardiovascolari maggiori. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vafseo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’anemia associata a patologie croniche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Media (+/- DS) della variazione dell’ emoglobina (Hb, g/dL) rispetto al basale Visita (Settimana) Darbepoetina alf

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Vadadustat è rapidamente assorbito dopo dosi orali singole e ripetute. Il tempo mediano al picco di concentrazione plasmatica (Tmax) è compreso tra circa 2 e 3 ore. Non è stato osservato un accumulo significativo dopo somministrazioni ripetute in soggetti sani. Vafseo può essere somministrato con o senza cibo. La somministrazione di una compressa di Vafseo da 450 mg con un pasto standard a elevato contenuto di grassi ha ridotto la Cmax del 27% e l’AUC del 6%, rispetto alla condizione di digiuno. Distribuzione Vadadustat si lega altamente alle proteine (in misura maggiore o pari al 99,5% nel plasma umano). Il rapporto medio sangue-plasma è stato inferiore a 1 (da 0,50 a 0,55), suggerendo un sequestro minimo negli eritrociti. Nel pazienti con CKD, il volume di distribuzione apparente (Vd/F) è stato di 11,6 L. Biotrasformazione Vadadustat è metabolizzato principalmente tramite glucuronidazione diretta dagli enzimi UDP glucuronosiltransferasi (UGT) in coniugati di O-glucuronide. Il metabolita principale è vadadustat-O-glucuronide (15% dell’AUC della radioattività nel plasma). Vadadustat acil glucuronide (0,047% della radioattività totale nel plasma) è un metabolita minore. I metaboliti di vadadustat non sono attivi. Eliminazione L’emivita di vadadustat nei pazienti con CKD DD è stata di 9,2 ore. Dopo una dose orale singola di vadadustat 650 mg radiomarcato in adulti sani, è stato recuperato l’85,9% della dose (il 58,9% nelle urine e il 26,9% nelle feci). L’escrezione di vadadustat (forma immodificata) è stata inferiore all’1% nelle urine e di circa il 9% nelle feci. Farmacocinetica in popolazioni speciali Compromissione renale Le esposizioni a vadadustat nei pazienti con CKD DD erano circa 2 volte più elevate rispetto ai soggetti sani. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica (Cmax, AUC o emivita media) quando Vafseo è stato somministrato 4 ore prima della dialisi o 2 ore dopo la dialisi. Compromissione epatica Una compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) non ha influito significativamente sull’AUC o sulla Cmax di vadadustat, rispetto ai soggetti sani. L’emivita e la clearance corporea totale apparente per vadadustat erano paragonabili tra soggetti con funzionalità epatica normale e soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica. Vadadustat non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Età, sesso, origine etnica e peso corporeo L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha suggerito effetti clinicamente significativi dell’età (da 19 a 104 anni), del sesso, dell’origine etnica o del peso corporeo (da 47 a 118 kg) sulla farmacocinetica di vadadustat.

Un’analisi di sensibilità ai valori estremi di peso corporeo (da 30,1 a 204 kg) ha evidenziato che l’algoritmo di titolazione della dose ha determinato livelli di Hb previsti ai limiti della finestra predefinita compresa tra 10 e 12 g/dL. Pertanto, non è proposto alcun aggiustamento della dose ai valori estremi di peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nelle sperimentazioni precliniche, è stata osservata mortalità nei topi, nei ratti, nei conigli e nei cani a causa degli effetti farmacologici accentuati, quali policitemia e iperviscosità del sangue, che hanno provocato trombosi e infarto d’organo a livelli di dose clinicamente rilevanti (a partire da multipli di esposizione di 0,04 fino alla dose terapeutica massima raccomandata di 600 mg). I dati preclinici non rivelano altri rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. Vadadustat non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio fino al livello di dose più alto testato (rispettivamente 160 mg/kg/die e 50 mg/kg/die), corrispondente rispettivamente a 1,7 e 0,16 volte l’esposizione umana alla dose di 600 mg (sulla base dell’AUC nei pazienti con CKD NDD), nelle madri. Effetti sullo sviluppo sono stati osservati solo nel ratto, a livelli di dose corrispondenti a 1,7 volte l’esposizione umana alla dose di 600 mg, caratterizzati da diminuzione del peso corporeo fetale e aumentata incidenza di riduzione dell’ossificazione scheletrica, entrambe ritenute secondarie al calo del peso corporeo e del consumo di cibo nelle madri gravide. Tuttavia, in uno studio di determinazione della dose condotto nel ratto, a dosi che hanno causato tossicità materna significativa, sono stati osservati un aumento della perdita post-impianto a una dose ≥ 120 mg/kg/die e una diminuzione del peso corporeo fetale a una dose di 240 mg/kg/die, ma assenza di teratogenicità. Vadadustat è stato escreto nel latte dei ratti con un rapporto latte-plasma fino a 14,49.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E 460) Sodio amido glicolato Ipromellosa (E 464) Silice colloidale anidra (E 551) Magnesio stearato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico (E 1203) Macrogol (E 1521) Talco (E 553b) Titanio biossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) (Vafseo 300 mg compresse rivestite con film) Ossido di ferro rosso (E 172) (Vafseo 450 mg compresse rivestite con film) Ossido ferroso-ferrico (E 172) (Vafseo 450 mg compresse rivestite con film)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Vafseo 150 mg compresse rivestite con film 28 compresse in 2 blister di PVC/foglio di alluminio con 14 × 150 mg compresse rivestite con film 98 compresse in 7 blister di PVC/foglio di alluminio con 14 × 150 mg compresse rivestite con film Vafseo 300 mg compresse rivestite con film 28 compresse in 2 blister di PVC/foglio di alluminio con 14 × 300 mg compresse rivestite con film 98 compresse in 7 blister di PVC/foglio di alluminio con 14 × 300 mg compresse rivestite con film Vafseo 450 mg compresse rivestite con film 28 compresse in 2 blister di PVC/foglio di alluminio con 14 × 450 mg compresse rivestite con film 98 compresse in 7 blister di PVC/foglio di alluminio con 14 × 450 mg compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Germania tel +49 2371 937-0 fax +49 2371 937-106 [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/23/1725/001 EU/1/23/1725/002 EU/1/23/1725/003 EU/1/23/1725/004 EU/1/23/1725/005 EU/1/23/1725/006

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 aprile 2023

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60 Irlanda Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Kuhloweg 37 58638 Iserlohn Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell'autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).