VANCOMICINA REIG JOFRE

1. Denominazione del medicinale

Vancomicina Reig Jofre 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Vancomicina Reig Jofre 1 000 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

500 mg Ogni flaconcino contiene 500 mg di vancomicina cloridrato equivalente a 500 000 UI di vancomicina Quando ricostituita con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili, il risultante concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg/mL di vancomicina cloridrato. 1 000 mg Ogni flaconcino contiene 1 000 mg di vancomicina cloridrato equivalente a 1 000 000 UI di vancomicina Quando ricostituita con 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili, il risultante concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg/mL di vancomicina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione Polvere da bianca a quasi bianca. Il pH della soluzione ricostituita è fra 2,5 e 4,5.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Somministrazione endovenosa - La vancomicina è indicata in tutti i gruppi di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1): - Infezioni complicate delle strutture cutanee e dei tessuti molli (cSSTI) - Infezioni ossee e delle articolazioni - Polmonite comunitaria acquisita (CAP) - Polmonite nosocomiale (HAP), compresa polmonite associata ai sistemi di ventilazione (VAP) - Endocardite infettiva È necessario fare riferimento alle linee guida ufficiali relative all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dove appropriato, vancomicina deve essere somministrata in combinazione con altri agenti antibatterici. Somministrazione endovenosa La dose iniziale deve essere basata sul peso corporeo totale. I successivi aggiustamenti della dose si devono basare sulle concentrazioni sieriche per raggiungere le concentrazioni terapeutiche stabilite. La funzione renale deve essere tenuta in considerazione per le dosi successive e per l’intervallo di somministrazione. Pazienti di età pari e superiore a 12 anni La dose raccomandata è da 15 a 20 mg/kg di peso corporeo ogni 8 - 12 h (non deve superare 2 g per dose). In pazienti gravemente malati può essere utilizzata una dose iniziale di 25–30 mg/kg di peso corporeo per facilitare il rapido raggiungimento della concentrazione sierica minima di vancomicina stabilita. Infanti e bambini da 1 mese fino a 12 anni di età: La dose raccomandata è da 10 a 15 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (vedere paragrafo 4.4). I neonati a termine (dalla nascita fino a 27 giorni di età) e i neonati prematuri (dalla nascita alla data prevista della nascita più 27 giorni) Per stabilire il regime di dosaggio per i neonati, deve essere chiesto il parere di un medico esperto nella cura dei neonati. Un possibile modo di dosare la vancomicina nei neonati è illustrato nella seguente tabella: (vedere paragrafo 4.4) PMA (settimane) Dose (mg/kg) Intervallo di somministrazione ( h) <29 15 24 29-35 15 12 >35 15 8 PMA: età post-mestruale [tempo trascorso dal primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale e la nascita (età gestionale) più il tempo trascorso dopo la nascita (età post-natale)]. Durata del trattamento La durata suggerita del trattamento è mostrata nella tabella sottostante. In ogni caso, la durata del trattamento deve essere aggiustata in base al tipo e alla gravità dell’infezione e della risposta clinica individuale. Indicazione Durata del trattamento Infezioni complicate delle strutture cutanee e dei tessuti moll

-Non necrotizzante 7 - 14 giorni - Necrotizzante 4 - 6 settimane* Infezioni ossee e delle articolazioni 4 - 6 settimane** Polmonite comunitaria 7 - 14 giorni Polmonite nosocomiale, compresa polmonite associata ai sistemi di ventilazione 7 - 14 giorni Endocardite infettiva 4 - 6 settimane*** * Continuare fino a quando non sia necessario ulteriore sbrigliamento, il paziente sia migliorato clinicamente e il paziente sia senza febbre da 48-72 ore. ** Nel caso di infezioni articolari periprotesiche devono essere presi in considerazione periodi più lunghi di trattamento orale di soppressione con antibiotici indicati. *** La durata e la necessità di terapia combinata è basata sul tipo di valvola e sull’organismo Popolazioni particolari Anziani Possono essere richieste dosi di mantenimento più basse a causa della riduzione della funzionalità renale correlata all'età. Compromissione renale Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale, deve essere presa in considerazione la possibilità di una dose iniziale seguita da un regime di dose basato sui livelli sierici minimi di vancomicina, invece di un regime di dose prestabilito, in particolare in pazienti con compromissione renale severa o in quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT), a causa dei molti fattori variabili che possono compromettere i livelli di vancomicina in tali pazienti. Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose iniziale non deve essere ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale severa, è preferibile prolungare l'intervallo di somministrazione piuttosto che somministrare dosi giornaliere più basse. Deve essere posta particolare attenzione alla somministrazione concomitante di medicinali che possono ridurre la clearance della vancomicina e/o potenziare i suoi effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4). La vancomicina è scarsamente dializzabile mediante emodialisi intermittente. Tuttavia, l'uso di membrane ad alto flusso e della terapia renale sostitutiva continua (CRRT) aumenta la clearance della vancomicina e richiede generalmente una dose sostitutivo (di solito dopo la sessione di emodialisi in caso di emodialisi intermittente). Adulti Aggiustamenti della dose in pazienti adulti possono essere basati sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la seguente formula: Uomini: [Peso (kg) x [140 - età (anni)]] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)] Donne: 0,85 x valore calcolato dalla formula precedente. La dose iniziale abituale per i pazienti adulti è 15-20 mg/kg che può essere somministrata ogni 24 ore nei pazienti con clearance della creatinina tra 20 e 49 mL/min. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 20 mL/min) o in quelli in terapia renale sostitutiva, la tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità di RRT e dev

essere basata sui livelli minimi di vancomicina sierica e sulla funzione renale residua (vedere paragrafo 4.4). In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva in attesa dei risultati dei livelli di vancomicina. Nei pazienti critici con insufficienza renale, la dose di carico iniziale (25-30 mg/kg) non deve essere ridotta. Popolazione pediatrica Gli aggiustamenti della dose nei pazienti pediatrici con età pari o superiore ad 1 anno possono essere basati sul tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) mediante la formula di Schwartz rivista: eGFR (mL/min/1,73m2 ) = (altezza cm x 0,413)/ creatinina sierica (mg/dL) eGFR (mL/min/1,73m2 ) = (altezza cm x 36,2/creatinina sierica (µmol/L) Per i neonati e gli infanti con meno di 1 anno di età, deve essere richiesto il parere di un esperto, poiché la formula di Schwartz non è applicabile per loro. Le raccomandazioni orientative di dosaggio per la popolazione pediatrica sono mostrate nella tabella sottostante che segue gli stessi principi dei pazienti adulti. GFR (mL/min/1,73 m2 ) Dose EV Frequenza 50-30 15 mg/kg Ogni 12 ore 29-10 15 mg/kg Ogni 24 ore < 10 10-15 mg/kg Ri-dosare in base ai livelli* Emodialisi intermittente Dialisi peritoneale Terapia renale sostituiva continua 15 mg/kg Ri-dosare in base ai livelli* * La tempistica appropriata e la quantità di dosi successive dipende in gran parte dalla modalità del RRT e deve essere basata sui livelli sierici di vancomicina ottenuti prima del dosaggio e sulla funzione renale residua. In base alla situazione clinica, può essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la dose successiva in attesa dei risultati dei livelli di vancomicina. Compromissione epatica: Non è necessario un adattamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica. Gravidanza Possono essere richieste dosi significativamente aumentate per ottenere concentrazioni sieriche terapeutiche in donne in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Pazienti obesi Nei pazienti obesi, la dose iniziale deve essere adattata individualmente in base al peso corporeo totale come nei pazienti non obesi. Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina La frequenza del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) deve essere personalizzata in base all

situazione clinica e alla risposta al trattamento, in un intervallo che va dal campionamento giornaliero, che può essere richiesto in alcuni pazienti emodinamicamente instabili, ad almeno una volta alla settimana, in pazienti stabili che mostrano una risposta al trattamento. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione sierica della vancomicina deve essere monitorata il secondo giorno di trattamento subito prima della dose successiva. Nei pazienti in emodialisi intermittente, i livelli di vancomicina devono essere generalmente ottenuti prima dell'inizio della sessione di emodialisi. In pazienti con disturbi infiammatori intestinali, dopo somministrazione orale, deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche della vancomicina (vedere paragrafo 4.4). I livelli minimi ematici terapeutici di vancomicina devono essere generalmente 10-20 mg/L in base al sito dell'infezione e alla sensibilità del patogeno. I valori minimi di 15-20 mg/L sono generalmente raccomandati dai laboratori clinici in modo da includere al meglio i patogeni classificati come sensibili, con MIC ≥1 mg/L (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Metodi basati su modelli possono essere utili per predire i requisiti di dose individuale per raggiungere una adeguata AUC. L'approccio basato su modelli può essere usato sia nel calcolare la dose iniziale individuale che per gli aggiustamenti di dose in base ai risultati TDM (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Somministrazione per via endovenosa Vancomicina per via endovenosa è generalmente somministrata come infusione intermittente e le raccomandazioni di dosaggio presentate in questo paragrafo per la via endovenosa corrispondono a questo tipo di somministrazione. Vancomicina deve essere somministrata solo come infusione endovenosa lenta della durata di almeno un'ora o ad una velocità massima di 10 mg/min (a seconda di quale sia più lunga), sufficientemente diluita (almeno 100 mL per 500 mg o almeno 200 mL per 1000 mg) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti la cui assunzione di liquidi deve essere limitata possono anche ricevere una soluzione di 500 mg/50 mL o 1000 mg/100 mL, sebbene il rischio di effetti indesiderati correlati all'infusione possa essere aumentato con queste concentrazioni più alte. Per informazioni sulla preparazione della soluzione, vedere il paragrafo 6.6. Può essere presa in considerazione l'infusione continua di vancomicina ad es. in pazienti con clearance della vancomicina instabile.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4). La vancomicina non deve essere somministrata per via intramuscolare a causa del rischio di necrosi nel sito di somministrazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni di ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità gravi e saltuariamente fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In caso di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con vancomicina deve essere interrotto immediatament

e devono essere attuate le adeguate misure di emergenza. In pazienti che ricevono vancomicina per un periodo prolungato o insieme ad altri medicinali che possono provocare neutropenia o agranulocitosi, la conta leucocitaria deve essere monitorata ad intervalli regolari. Tutti i pazienti che ricevono vancomicina devono sottoporsi a studi ematologici periodici, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale. Vancomicina deve essere usata con cautela in pazienti con reazioni allergiche alla teicoplanina, poiché possono verificarsi reazioni da sensibilità crociata, compreso shock anafilattico. Spettro di attività antibatterica Vancomicina ha uno spettro di attività antibatterica limitato agli organismi Gram-positivi. Non è indicata per l'uso come agente singolo per il trattamento di alcuni tipi di infezioni a meno che l'agente patogeno sia già stato documentato e sia noto per essere sensibile o ci sia un forte sospetto che gli agenti patogeni più probabili siano sensibili al trattamento con vancomicina. L'uso razionale di vancomicina deve tenere presente lo spettro di attività batterico, il profilo di sicurezza e l'adeguatezza della terapia antibatterica standard per trattare il singolo paziente. Ototossicità È stata riportata ototossicità, che può essere transitoria o permanente (vedere paragrafo 4.8) in pazienti già affetti da ipoacusia, che hanno ricevuto dosi eccessive per via endovenosa, o che ricevono un trattamento concomitante con un'altra sostanza attiva ototossica come ad esempio un aminoglicoside. La vancomicina deve anche essere evitata in pazienti con precedente perdita dell'udito. La sordità può essere preceduta da tinnito. L'esperienza con altri antibiotici suggerisce che la sordità può essere progressiva, nonostante l'interruzione del trattamento. Per ridurre il rischio di ototossicità, i livelli ematici devono essere determinati periodicamente e si raccomanda un controllo periodico della funzionalità uditiva. Gli anziani sono particolarmente sensibili al danno acustico. Il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva negli anziani deve essere eseguito durante e dopo il trattamento. L'uso concomitante o sequenziale di altre sostanze ototossiche deve essere evitato. Reazioni correlate all'infusione La somministrazione in bolo rapido (cioè, nel corso di alcuni minuti) può essere associata a severa ipotensione (compreso shock e, raramente, arresto cardiaco), risposte simil-istaminiche e eruzione cutanea maculo-papulare o eritematosa (reazione all'infusione di vancomicina). Vancomicina deve essere infusa lentamente in una soluzione diluita (2,5-5,0 mg/mL) ad una velocità non maggiore di 10 mg/min e per un periodo non inferiore a 60 minuti per evitare reazioni correlate all'infusione rapida. L'interruzione dell'infusione generalmente porta ad una brusca interruzione di queste reazioni. La frequenza delle reazioni correlate all'infusione (ipotensione, vampate di calore, eritema, orticaria e prurito) aumenta con la somministrazione contemporanea di agenti anestetici (vedere paragrafo 4.5). Questo può essere ridotto somministrando vancomicina mediante infusione in almeno 60 minuti, prima dell'induzione dell'anestesia. Gravi reazioni avverse cutanee (SCAR) Gravi reazioni avverse cutanee (SCAR) inclusa sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che può essere pericolosa per la vita o fatale, sono state riportate in associazione al trattamento con vancomicina (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro pochi giorni e fino a otto settimane dall'inizio del trattamento con vancomicina. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segnali e dei sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se compaiono segnali e sintomi indicativi di queste reazioni, l

vancomicina deve essere sospesa immediatamente e deve essere considerato un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una SCAR con l'uso di vancomicina, il trattamento con vancomicina non deve essere ripreso in nessun momento. Reazioni correlate alla sede di somministrazione In molti pazienti che ricevono vancomicina per via endovenosa, si può verificare dolore e tromboflebite che sono occasionalmente gravi. La frequenza e la gravità della tromboflebite possono essere ridotti al minino mediante la somministrazione lenta del prodotto come soluzione diluita (vedere paragrafo 4.2) e cambiando regolarmente le sedi di infusione. L'efficacia e la sicurezza di vancomicina non sono state stabilite per le vie di somministrazione intratecale, intralombare e intraventricolare. Nefrotossicità La vancomicina deve essere usata con attenzione in pazienti con insufficienza renale, compresa anuria, poiché la possibilità di sviluppare effetti tossici è molto maggiore in presenza di alte e prolungate concentrazioni ematiche. Il rischio di tossicità è aumentato da alte concentrazioni ematiche o da terapia prolungata. È indicato il monitoraggio regolare dei livelli ematici di vancomicina durante terapie ad alte dosi e per l'uso a lungo termine, in particolare in pazienti con disfunzione renale o compromessa capacità uditiva, nonché in caso di somministrazione contemporanea di sostanze rispettivamente nefrotossiche o ototossiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Popolazione pediatrica Le attuali raccomandazioni sul dosaggio intravenoso per la popolazione pediatrica, in particolare per bambini con meno di 12 anni di età può portare a livelli di vancomicina sotto-terapeutici in un numero elevato di bambini. Tuttavia, la sicurezza del dosaggio aumentato di vancomicina non è stata valutata in modo opportuno e non possono essere generalmente raccomandate dosi maggiori di 60 mg/kg/giorno. Vancomicina deve essere usata con particolare attenzione in neonati prematuri e nei bambini piccoli, a causa della loro immaturità renale e del possibile aumento delle concentrazioni sieriche di vancomicina. Le concentrazioni ematiche di vancomicina devono pertanto essere monitorate attentamente in questi bambini. La somministrazione contemporanea di vancomicina e agenti anestetici è stata associata all'eritema e a vampate simil-istaminiche nei bambini. Analogamente, l'uso concomitante con agenti nefrotossici come antibiotici aminoglicosidici, FANS (ad es. ibuprofene per la chiusura del dotto arterioso pervio) e amfotericina B è associato ad un aumento del rischio di nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5) e pertanto è indicato il monitoraggio più frequente dei livelli sierici di vancomicina e della funzione renale. Uso negli anziani La diminuzione fisiologica della filtrazione glomerulare con l’aumentare dell’età può portare a concentrazioni sieriche elevate di vancomicina se il dosaggio non viene adeguato (vedere paragrafo 4.2). Interazioni farmacologiche con agenti anestetici La depressione miocardica indotta da anestetico può essere aumentata dalla vancomicina. Durante l'anestesia, le dosi devono essere ben diluite e somministrate lentamente con un attento monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l'infusione è completa per permettere l'adattamento posturale (vedere paragrafo 4.5). Enterocolite pseudomembranos

In caso di diarrea severa e persistente, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite pseudomembranosa che può essere potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8). Non devono essere somministrati medicinali antidiarroici. Superinfezione L'uso prolungato di vancomicina può provocare superinfezioni dovute ad organismi non sensibili. È essenziale l'osservazione attenta del paziente. Se si verificano superinfezioni durante la terapia, devono essere prese misure appropriate. Disturbi agli occhi La vancomicina non è autorizzata per l'uso intracamerale o intravitreale, inclusa la profilassi dell'endoftalmite. Vasculiti retiniche occlusive emorragiche (HORV), inclusa la perdita permanente della vista, sono state osservate in singoli casi in seguito all'uso intracamerale o intravitreale di vancomicina durante o dopo un intervento di cataratta.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Anestetici La somministrazione concomitante di vancomicina ed anestetici è stata associata ad eritema, eritema istamino-simile e reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi correlati all'infusione sono minimizzabili somministrando la vancomicina per infusione più di 60 minuti prima dell’uso dell’anestetico. Altri farmaci potenzialmente nefrotossici o ototossici La somministrazione concomitante, sequenziale, sistemica o topica di altri medicinali potenzialmente neurotossici o nefrotossici come gentamicina, amfotericina B, streptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, tobramicina, bacitracina, polimixina B, piperacillina/tazobactam, colistina, viomicina, o cisplatino possono potenziare la nefrotossicità e/o l’ototossicità della vancomicina e richiedono pertanto un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche il paragrafo 4.2 per l’aggiustamento della dose in caso di utilizzo con un aminoglicoside. Rilassanti muscolari Esiste una maggiore possibilità di blocco neuromuscolare quando la vancomicina e gli agenti bloccanti neuromuscolari sono co-somministrati. Anticoagulanti orali La somministrazione concomitante di vancomicina e warfarin può aumentare gli effetti di questi anticoagulanti. Numerosi casi di aumento dell'attività degli anticoagulanti orali sono stati riportati in pazienti che ricevevano antibiotici. Il background infettivo o infiammatorio del paziente, l'età e le condizioni generali sembrano essere fattori di rischio. In queste circostanze, appare difficile distinguere tra la patologia infettiva e il suo trattamento in caso di squilibrio dell'INR. Si raccomanda di monitorare frequentemente l'INR durante e immediatamente dopo la somministrazione concomitante di vancomicina con anticoagulanti orali.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi è esperienza sufficiente dell’impiego della vancomicina durante la gravidanza umana. Studi tossicologici di riproduzione sugli animali non dimostrano alcun effetto sullo sviluppo dell’embrione, del feto o sul periodo di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, la vancomicina attraversa la placenta e un non può essere escluso un potenziale rischio di ototossicità embrionale e neonatale e nefrotossicità. Pertanto, la vancomicina deve essere somministrata in gravidanza solo nei casi di assoluta necessità con un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Allattamento La vancomicina viene secreta nel latte materno. Occorre prestare attenzione in caso di somministrazione a madri che allattano con latte materno a causa dei possibili effetti avversi nel lattante (disturbi della flora intestinale con diarrea, colonizzazione con funghi lievito-simili e possibile sensibilizzazione). E’ necessario prendere in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno, alla luce dell’importanza del medicinale per la donna che allatta.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La vancomicina ha un'incidenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono flebite, reazioni pseudo-allergiche e vampate di calore della parte superiore del corpo (“reazione all'infusione di vancomicina”) in relazione all'infusione endovenosa troppo rapida di vancomicina. In associazione al trattamento con vancomicina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione dal farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.4). Elenco tabulato delle reazioni avverse Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse elencate di seguito sono definite usando la seguente convenzione MedDRA e la classificazione per sistemi ed organi: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (≥1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro Neutropenia reversibile, agranulocitosi, eosinofilia, trombocitopenia, pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario: Raro Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche Patologie dell'orecchio e del labirinto: Non comune Sordità transitoria o permanente Raro Vertigini, tinnito, capogiro Patologie cardiache Molto raro Arresto cardiaco Patologie vascolari:

Comune Diminuzione della pressione sanguigna Raro Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comune Dispnea, stridore Patologie gastrointestinali: Raro Nausea Molto raro Colite pseudomembranosa Non nota Vomito, diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune Vampate di calore della parte superiore del corpo (“reazione all'infusione di vancomicina”),eruzione cutanea e infiammazione della mucosa, prurito, orticaria Molto raro Dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, dermatosi bollosa da IgA lineare, Necrolisi EpidermicaTossica (TEN), Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), AGEP (Pustolosi esantematica acuta generalizzata) Patologie renali e urinarie: Comune Insufficienza renale manifestata principalmente da aumento di creatinina sierica o di urea sierica Raro Nefrite tubulo-interstiziale, lesione renale acuta. Non nota Necrosi tubulare renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune Flebite, eritema della parte superiore del corpo e del viso Raro Piressia da farmaco, brividi, dolore e spasmi muscolari del torace e dei muscoli della schiena Descrizione di reazioni avverse al farmaco selezionate Neutropenia reversibile che inizia generalmente una settimana o più dopo l'inizio della terapia endovenosa o dopo la dose totale di più di 25 g. Durante o subito dopo l'infusione rapida, possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso respiro sibilante. Le reazioni diminuiscono quando la somministrazione è interrotta, generalmente entro 20 minuti-2 ore. Vancomicina deve essere infusa lentamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La necrosi si può verificare dopo iniezione intramuscolare. Il tinnito, che probabilmente precede l'insorgere della sordità, deve essere considerato un'indicazione per interrompere il trattamento. L'ototossicità è stata principalmente riportata in pazienti a cui vengono somministrate dosi elevate, o in coloro che sono in trattamento concomitante con altri medicinali ototossici quali aminoglicoside, o in coloro che hanno una riduzione preesistente della funzione renale o uditiva. Popolazione pediatric

Il profilo di sicurezza è generalmente simile tra pazienti in età pediatrica ed adulti. È stata descritta nefrotossicità nei bambini, generalmente in associazione ad altri agenti nefrotossici come gli aminoglicosidi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

È stata riportata tossicità a causa di sovradosaggio. 500 mg e.v. ad un bambino di due anni hanno provocato un’intossicazione letale. La somministrazione di 56 g totali per 10 giorni a un adulto ha causato un’insufficienza renale. In certe condizioni ad alto rischio (ad esempio in caso di compromissione renale severa) possono manifestarsi elevati livelli sierici di vancomicina ed effetti otoe nefrotossici. Misure in caso di sovradosaggio - Non c’è un antidoto specifico. - È necessario un trattamento sintomatico per mantenere la funzionalità renale. La vancomicina è scarsamente rimossa dal sangue per mezzo di emodialisi o dialisi peritoneale. Emofiltrazione o l'emoperfusione con resine polisulfoniche sono state utilizzate per ridurre le concentrazioni sieriche di vancomicina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

codice ATC: J01XA01. Antibatterici glicopeptidici. Meccanismo d’azione La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico che inibisce la sintesi della parete cellulare nei batteri sensibili legandosi con affinità elevata all'estremità D-alanil-D-alanina terminale dei precursori della parete cellulare. Il farmaco è lentamente battericida nei confronti di microrganismi in divisione. Inoltre, altera la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi del RNA. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica La vancomicina mostra un'attività concentrazione-indipendente con l'area sotto la curva della concentrazione (AUC) divisa per la concentrazione minima inibente (MIC) dell'organismo bersaglio come parametro predittivo principale per l'efficacia. Sulla base di dati in vitro, da animali e dati umani limitati, è stato stabilito un rapporto AUC/MIC di 400 come PK/PD target per ottenere efficacia clinica con la vancomicina. Per raggiungere questo target quando la MIC è ≥ 1.0 mg/L, sono necessari dosaggi nell'intervallo superiore e concentrazioni sieriche minime alte (15-20 mg/L) (vedere paragrafo 4.2). Meccanismo di resistenza La resistenza acquisita ai glicopeptidi è più comune negli enterococchi e si basa sull'acquisizione di vari complessi del gene van che modificano il bersaglio D-alanil-D-alanina a D-alanil-D-lattato oppure a Dalanil-D-serina che lega scarsamente la vancomicina. In alcuni paesi, si osservano sempre più casi di resistenza, in particolare negli enterococchi; i ceppi multiresistenti di Enterococcus faecium son

particolarmente allarmanti. I geni van si trovano raramente nello Staphylococcus aureus, in cui cambiamenti nella struttura della parete cellulare portano a sensibilità “intermedia”, che è comunemente eterogenea. Inoltre, sono stati segnalati ceppi di stafilococco meticillino-resistenti (MRSA) con ridotta sensibilità alla vancomicina. La ridotta sensibilità o resistenza alla vancomicina dello Staphylococcus non è ben compresa. Sono richiesti vari elementi genetici e mutazioni multiple. Non c'è nessuna resistenza crociata tra la vancomicina ed altre classi di antibiotici. Si verifica resistenza crociata con altri antibiotici glicopeptidi, come la teicoplanina. Lo sviluppo secondario di resistenza durante la terapia è raro. Sinergismo La combinazione di vancomicina con un antibiotico aminoglicosidico ha un effetto sinergico contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, streptococchi di gruppo D non-enterococchi, enterococchi e streptococchi del gruppo Viridans. La combinazione di vancomicina con una cefalosporina ha un effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis oxacillino-resistenti, e la combinazione di vancomicina con rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis e un parziale effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus. Poiché la vancomicina in combinazione con una cefalosporina può anche avere un effetto antagonista contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis e in combinazione con rifampicina contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus, è utile effettuare in anticipo un test per valutare il sinergismo. Si devono ottenere campioni di colture batteriche per isolare ed identificare gli organismi eziologici e determinare la loro sensibilità alla vancomicina. Criteri interpretativi per i test di sensibilità I breakpoint delle MIC (concentrazione minima inibente) per testare la sensibilità sono state stabilite dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la Vancomicina e sono elencati qui: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx> La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto. Queste informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulla possibilità che un microrganismo sia sensibile alla vancomicina. Specie comunemente sensibili Gram positivo Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus resistente alla meticillina Stafilococco negativo alla coagulasi Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp. Staphylococcus spp. Specie anaerobiche Clostridium spp. eccetto Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problem

Enterococcus faecium Con resistenza innata Tutti i batteri Gram negativi Specie aerobiche Gram positive Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp Pediococcus spp. Specie anaerobiche Clostridium innocuum L'insorgenza della resistenza verso la vancomicina è diversa da un ospedale all'altro, e pertanto deve essere contattato il laboratorio di microbiologia locale per le informazioni locali rilevanti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Vancomicina è somministrata per via endovenosa per il trattamento di infezioni sistemiche. In caso di pazienti con funzione renale normale, l'infusione endovenosa di dosi multiple di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) per 60 minuti produce concentrazioni plasmatiche medie approssimative di 50-60 mg/L, 20-25 mg/L e 5-10 mg/L, rispettivamente subito dopo aver completato l'infusione, 2 ore e 11 ore dopo. I livelli plasmatici ottenuti dopo dosi multiple sono simili a quelli raggiunti dopo una singola dose. Distribuzione La vancomicina si trova in vari fluidi corporei, inclusi i liquidi pleurici, pericardici, sinoviali e ascite. Una dose endovenosa di 1 g negli adulti determina concentrazioni plasmatiche di 15-30 μg/mL 1 ora dopo un'infusione di 1-2 ore. La vancomicina è scarsamente metabolizzata. Dopo somministrazione per via parenterale, vancomicina è escreta quasi completamente come sostanza microbiologicamente attiva (circa 75-90% entro 24 h) mediante filtrazione glomerulare attraverso i reni. L'escrezione attraverso la bile è trascurabile (meno del 5% della dose). L'emivita di eliminazione di vancomicina è 4-6 ore nei pazienti con funzione renale normale e 2,2-3 ore nei bambini. Nei pazienti con insufficienza renale, l'emivita di eliminazione nel siero può essere significativamente aumentata (fino a 7,5 giorni). La clearance sistemica e renale totale della vancomicina può essere compromessa negli anziani a causa della fisiologica diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare. Il volume di distribuzione è di 0,4-1 L/kg. In letteratura è stato riportato che il legame della vancomicina alle proteine è del 10-50%. I fattori che influenzano l'attività generale della vancomicina includono la distribuzione tissutale, le dimensioni dell'inoculo e il legame con le proteine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute. I dati limitati sugli effetti mutageni mostrano risultati negativi, non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali e sul potenziale cancerogeno. Negli studi di teratogenicità in cui ratti e lepri hanno ricevuto dosi all'incirca equivalenti alla dose impiegata nell’uomo basata sulla superficie corporea (mg/m2), non sono stati osservati effetti teratogeni diretti o indiretti. Non sono disponibili studi sugli animali relativi all’uso nel periodo perinatale/postnatale e agli effetti sulla fertilità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

La soluzione di vancomicina ha un pH basso che può portare a instabilità chimica o fisica, se mescolata con altre sostanze. La miscelazione con soluzioni alcaline deve essere evitata. Ogni soluzione parenterale deve essere controllata visivamente per rilevare precipitazioni e alterazioni di colore prima dell'uso. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Concentrato ricostituito Il concentrato ricostituito deve essere ulteriormente diluito immediatamente dopo la ricostituzione. Periodo di validità del prodotto diluito La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 8 ore a temperature inferiori a 25 ºC e per 14 giorni a 2-8 °C se disciolta in una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) o in una soluzione di glucosio 50 mg/mL (5 %) e protetta dalla luce. Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima della somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a 2-8 ºC, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano state eseguite in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Prodotto ricostituito e diluito Per le condizioni di conservazione del concentrato ricostituito e il prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

500 mg Flaconcino trasparente di Tipo I da 10 mL con tappo in gomma clorobutilica di tipo 1 rivestito in silicone e capsula bianca flip-off in alluminio/polipropilene. Confezioni: 1 e 10 flaconcini 1 000 mg Flaconcino trasparente di Tipo I da 20 mL con tappo in gomma clorobutilica di tipo 1 rivestito in silicone e capsula blu flip-off in alluminio/polipropilene. Confezioni: 1 e 10 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita e il concentrato risultante deve essere immediatamente ulteriormente diluito prima dell'uso. Preparazione del concentrato ricostituito Scogliere il contenuto di ciascun flaconcino da 500 mg in 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Scogliere il contenuto di ciascun flaconcino da 1 000 mg in 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Un mL di soluzione ricostituita contiene 50 mg di vancomicina. Il pH della soluzione ricostituita è 2,5-4,5. Aspetto della soluzione ricostituita Soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido senza fibre e particelle visibili. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere il paragrafo 6.3. Preparazione della soluzione finale diluita per infusione La soluzione ricostituita contenente 50 mg/mL di vancomicina deve essere ulteriormente diluita a seconda del metodo di somministrazione. Diluenti idonei sono soluzione di glucosio 50 mg/mL (5 %) soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %) Infusione intermittente Le soluzioni ricostituite contenenti 500 mg di vancomicina (50 mg/mL) devono essere ulteriormente diluite con almeno 100 mL di diluente. Le soluzioni ricostituite contenenti 1 000 mg di vancomicina (50 mg/mL) devono essere ulteriormente diluite con almeno 200 mL di diluente. La concentrazione della vancomicina nella soluzione per infusione non deve superare 5 mg/mL. Per i pazienti che hanno la necessità di limitare i liquidi, può essere utilizzata una concentrazione fino a 10 mg/mL. L'uso di queste alte concentrazioni aumenta il rischio di eventi correlati all'infusione. La dose necessaria deve essere somministrata lentamente per infusione endovenosa ad una velocità non superiore a 10 mg/min in almeno 60 minuti. Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3. Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita e diluita deve essere ispezionata visivamente pe

rilevare la presenza di particelle o alterazione del colore. Si devono utilizzare soltanto soluzioni limpide, di colore da trasparente a giallo chiaro e prive di particelle visibili sospese. Smaltimento I flaconcini sono solo per uso singolo. I medicinali inutilizzati devono essere eliminati. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratorio Reig Jofre, S.A. Gran Capitán, 10 08970 Sant Joan Despí (Barcelona) Spagna

7. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051508012 - "500 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 051508024 - "500 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro 051508036 - "1000 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro 051508048 - "1000 Mg Polvere Per Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 10 Flaconcini In Vetro

9. Data della prima autorizzazione

10. Data di revisione del testo