VEVZUO

1. Denominazione del medicinale

Vevzuo 120 mg soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 120 mg di denosumab in 1,7 mL di soluzione (70 mg/mL). Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche da criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti Ogni 1,7 mL di soluzione contiene 79,9 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile). Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all’osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all’osso) negli adulti con neoplasie maligne infase avanzata che coinvolgono l’osso (vedere paragrafo 5.1). Trattamento di adulti e adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile o per i quali la resezione chirurgica potrebbe provocare severa morbilità.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Vevzuo deve essere somministrato sotto la responsabilità di un operatore sanitario. Posologia La supplementazione di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno è necessaria in tuttii pazienti, tranne nel caso in cui sia presente ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti in trattamento con Vevzuo deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria paziente. Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico negli adulti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso La dose raccomandata è 120 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola, una voltaogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Tumore a cellule giganti dell’osso La dose raccomandata di Vevzuo è 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea singola, un

3 volta ogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio, con ulteriori dosi da 120 mg ai giorni 8 e 15 di trattamento nel primo mese di terapia. I pazienti nello studio di fase II che sono stati sottoposti a resezione completa del tumore a cellule giganti dell’osso hanno ricevuto ulteriori 6 mesi di trattamento dopo l’intervento chirurgico, come previsto dal protocollo di studio. I pazienti affetti da tumore a cellule giganti dell’osso devono essere valutati ad intervalli regolari perdeterminare se continuano a trarre beneficio dal trattamento. Nei pazienti nei quali la malattia è controllata da denosumab, l’effetto dell’interruzione o della sospensione del trattamento non è stato valutato; tuttavia, i dati limitati in questi pazienti non indicano un effetto rebound a seguito della sospensione del trattamento. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio dei livelli di calcio, 4.8 e 5.2). Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani (età ≥ 65 anni) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (età < 18) ad eccezione degli adolescenti (di età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. Vevzuo non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età < 18) ad eccezione degli adolescenti (di età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso (vedere paragrafo 4.4). Trattamento di adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso nonresecabile o nei quali la resezione chirurgica può provocare severa morbidità: la posologia è la stessa usata per gli adulti. In studi condotti su animali, l’inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) è stata associata all’inibizione della crescita ossea ed alla mancata eruzione dentale e questi cambiamenti si sono rivelati parzialmente reversibili dopo l’interruzione dell’inibizione di RANKL (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Per uso sottocutaneo. Vevzuo 120 mg/1,7 mL di soluzione in flaconcino monouso: La somministrazione del flaconcino da 120 mg/1,7 mL deve essere eseguita esclusivamente da un operatore sanitario. Per le istruzioni sull’uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia severa, non trattata (vedere paragrafo 4.4). Lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Supplemento di Calcio e Vitamina D È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D, eccetto in casodi ipercalcemia (vedere paragrafo 4.2). Ipocalcemia L’ipocalcemia pre-esistente deve essere corretta prima dell’inizio della terapia con Vevzuo. L’ipocalcemia può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con Vevzuo. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della dose iniziale di Vevzuo, entro le due settimanesuccessive alla dose iniziale, nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per i sintomi). Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere considerato durante la terapia nei pazienti con fattori di rischio per l’ipocalcemia, o se diversamente indicato sullabase della condizione clinica del paziente. I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare i sintomi indicativi di ipocalcemia. Se si sviluppa un’ipocalcemia durante la somministrazione di Vevzuo, possono essere necessari un ulteriore supplemento di calcio e un monitoraggio addizionale. Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata ipocalcemia sintomatica severa (compresi casi fatali) (vedere paragrafo 4.8), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia, ma che possono manifestarsi successivamente. Compromissione renale I pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguenti innalzamenti dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l'aumentare del grado di compromissione renale. Un regolare monitoraggio dei livelli di calcio è particolarmente importante inquesti pazienti. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) ONJ è stata riportata comunemente nei pazienti in trattamento con denosumab (vedere paragrafo 4.8). L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni aperte non cicatrizzate dei tessuti molli nella bocca. Prima del trattamento con denosumab si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale. I seguenti fattori di rischio devono essere presi in considerazione quando si valuta il rischio di un paziente disviluppare ONJ: • la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazioneper via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osse

5 • tumore, condizioni di comorbilità (per esempio anemia, coagulopatie, infezione), fumo. • terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della regione testa-collo • scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali) Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli odontoiatrici periodici e a riportare immediatamente ogni sintomo riscontrato a livello oralecome mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenzadi secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di Vevzuo. La gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere effettuata in stretta collaborazione tra il medico e un dentista o un chirurgo maxillo-facciale con esperienza nel trattamento dell’ONJ. L’interruzione temporanea del trattamento con Vevzuo deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l’uso di denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio. Fratture atipiche del femore Nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbilità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica deve essere considerata l’interruzione della terapia con Vevzuo, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi delrapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essereavvertiti di riferire l’insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta. Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso e neipazienti con apparato scheletrico in crescita Ipercalcemia clinicamente significativa che richieda il ricovero in ospedale e complicata da lesione renale acuta è stata riportata in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso trattati con denosumab dopo settimane-mesi successivi all'interruzione del trattamento. Dopo l'interruzione del trattamento, monitorare i pazienti per segni e sintomi di ipercalcemia, considerare la valutazione periodica del calcio nel siero e valutare di nuovo le necessità di supplementazione di calcio e vitamina D del paziente (vedere paragrafo 4.8).

Vevzuo non è raccomandato nei pazienti con apparato scheletrico in crescita (vedere paragrafo 4.2).Ipercalcemia clinicamente significativa è stata riportata anche in questo gruppo di pazienti dopo settimane-mesi successivi all’interruzione del trattamento. Altri I pazienti che sono in trattamento con Vevzuo non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per le indicazioni di osteoporosi). I pazienti che sono in trattamento con Vevzuo non devono essere trattati contemporaneamente con ibifosfonati. La degenerazione a malattia maligna del tumore a cellule giganti dell’osso o la progressione metastatica della malattia sono eventi non frequenti e rappresentano un rischio noto nei pazienti contumore a cellule giganti dell’osso. I pazienti devono essere monitorati per segni radiologici di malignità, nuova radiotrasparenza o osteolisi. I dati clinici disponibili non suggeriscono un rischio aumentato di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso trattati con denosumab. Avvertenze per gli eccipienti Questo medicinale contiene sorbitolo. L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deveessere considerato. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 120 mg, cioèessenzialmente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene 0,17 mg di polisorbato 20 in ogni flaconcino da 120 mg/1,7 mL, che equivale a 0,1 mg/mL. I polisorbati possono causare reazioni allergiche. Il paziente/ prestatore di assistenza deve essere istruito a informare il proprio medico se lui o il proprio figlio hanno allergie note.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione. Negli studi clinici, denosumab è stato somministrato in associazione a trattamenti antitumorali standarded in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non vi sono state alterazioni cliniche rilevantinella concentrazione sierica minima e nella farmacodinamica di denosumab (Ntelopeptide urinario aggiustato per la creatinina, uNTX/Cr) dovute alla terapia ormonale e/o alla chemioterapia concomitante o ad una precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Glistudi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Vevzuo non è raccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Vevzuo e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che eventualieffetti di Vevzuo siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, da

7 momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l’avanzare della gravidanza, con una maggiore quantità che viene trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Studi condotti su topi knockout suggeriscono che l’assenza del RANKL durante la gravidanza può interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall’allattamento con latte materno o dalla terapia con Vevzuo, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamentoper il neonato/lattante e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vevzuo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza generale è coerente in tutte le indicazioni approvate per Vevzuo. L’ipocalcemia è stata riportata molto comunemente in seguito alla somministrazione di denosumab per lopiù entro le prime 2 settimane. L’ipocalcemia può essere severa e sintomatica (vedere paragrafo 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate). Le diminuzioni delle concentrazioni di calcio nel siero sono generalmente gestite in maniera appropriata con supplemento di calcio e vitamina D. Le reazioni avverse più comuni con denosumab sono dolore muscoloscheletrico. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 – descrizione di reazioni avverseselezionate) sono stati osservati comunemente in pazienti trattati con denosumab. Tabella delle reazioni avverse Per la classificazione delle reazioni avverse basate sui tassi di incidenza in quattro studi clinici di fase III, due di fase II e nell’ambito postmarketing è stata utilizzata la seguente convenzione (vederetabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e classificazione per sistemied organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, mieloma multiplo o con tumore a cellule giganti dell’osso Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di Frequenza Reazioni avverse Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Nuovo tumore primitivo1 Disturbi del sistemaimmunitario Raro Ipersensibilità al farmaco1 Raro Reazione anafilattica1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipocalcemia1, 2 Comune Ipofosfatemia Non comune Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso3 Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche Molto comune Dispnea Patologie gastrointestinali Molto Comune Diarrea Comune Estrazione dentale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Iperidrosi Non comune Eruzioni lichenoidi da farmaci1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico1 Comune Osteonecrosi della mandibola/mascella1 Non comune Frattura atipica del femore1 Non nota Osteonecrosi del canale uditivo esterno3,4 1 Vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate 2 Vedere paragrafo Altre popolazioni speciali 3 Vedere paragrafo 4.4 4 Effetto di classe Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipocalcemia Negli studi clinici di prevenzione degli eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) è stata osservatauna maggiore incidenza di ipocalcemia tra i soggetti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico. La più alta incidenza di ipocalcemia è stata osservata in uno studio di fase III in pazienti con mielomamultiplo. L’ipocalcemia è stata riportata nel 16,9% dei pazienti trattati con denosumab e nel 12,4% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nell’1,4% dei pazienti trattati con denosumab e nello 0,6% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio è stata riscontrata nello 0,4% dei pazienti trattati con denosumab e nello 0,1% dei pazienti trattati con acido zoledronico. In tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, è stata riportata l’ipocalcemia nel 9,6% dei pazienti trattati con denosumab enel 5,0% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 3 nei livelli sierici del calcio è stata rilevata nel 2,5% dei pazienti trattati con denosumab e nell’1,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una diminuzione di grado 4 neilivelli sierici del calcio è stata rilevata nello 0,6% dei pazienti trattati con denosumab e nello 0,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). In due studi clinici di fase II a braccio singolo in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso,

9 l’ipocalcemia è stata riportata nel 5,7% dei pazienti. Nessuno degli eventi avversi è stato consideratograve. Durante l’utilizzo post-marketing, è stata riportata una severa ipocalcemia sintomatica (compresi casi fatali), con la maggior parte dei casi verificatisi nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempidi manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa hanno incluso prolungamento dell’intervallo QT, tetania, crisi convulsive e alterazione dello stato mentale (incluso il coma) (vedereparagrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici hanno incluso parestesie o rigidità dei muscoli, contrazioni, spasmi e crampi muscolari. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) Negli studi clinici, l’incidenza di ONJ è stata più alta con una durata di esposizione più lunga; ONJ èstata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con denosumab con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti con un’anamnesi di ONJ o osteomielite della mandibola/mascella, con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificateprocedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici. Una maggiore incidenza di ONJ tra soggetti trattati con denosumab rispetto all’acido zoledronico è stata osservata negli studi clinici di prevenzione degli eventi SRE. La più alta incidenza di ONJ è stataosservata in uno studio di fase III in pazienti con mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’ONJ è stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico.Al completamento della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l’incidenza aggiustata perpaziente-anno di ONJ confermata nel gruppo denosumab (esposizione mediana di 19,4 mesi, range 1 - 52) è stata 2,0 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondoanno ed in seguito 4,5. Il tempo mediano per l’ONJ è stato di 18,7 mesi (range: 1 - 44). Nelle fasi di trattamento primario di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, l’ONJ è stata confermata nell’1,8% dei pazientitrattati con denosumab (esposizione mediana di 12,0 mesi; range: 0,1 - 40,5) e nell’1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi di trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di un apparecchio dentale. La maggior parte dei soggetti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia. Gli studi clinici su pazienti con cancro della mammella o della prostata includevano una fase di estensione del trattamento con denosumab (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; range: 0,1 - 67,2). L’ONJ è stata confermata nel 6,9% dei pazienti con cancro della mammella e cancro della prostata durante la fase di estensione del trattamento. L’incidenza complessiva di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, di 3,7 durante il secondo anno e di 4,6 successivamente. Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi (range: 4 - 53). Uno studio osservazionale, retrospettivo, non randomizzato su 2.877 pazienti con cancro trattati con denosumab o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia ha mostrato che le proporzioni di incidenza a 5 anni di ONJ clinicamente confermata erano del 5,7% (IC al 95%: 4,47,3; tempo di follow-up mediano di 20 mesi [range 0,2 - 60]) in una coorte di pazienti in trattamento con denosumab edell'1,4% (IC al 95%: 0,82,3; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,1 - 60]) in una coorte separata di pazienti in trattamento con acido zoledronico. La proporzione di incidenza a 5 anni di ONJin pazienti che passavano dal trattamento con acido zoledronico al trattamento con denosumab era del 6,6% (IC al 95%: 4,210,0; tempo di follow-up mediano di 13 mesi [range 0,2 - 60]). In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (un

10 popolazionedi pazienti per la quale denosumab non è indicato), con un’esposizione al trattamento più lunga fino a 7 anni, l’incidenza di ONJ confermata, corretta per paziente-anno, è stata di 1,1 per 100 pazienti-annodurante il primo anno di trattamento, di 3,0 nel secondo anno e di 7,1 successivamente. In uno studio clinico di fase II in aperto, a lungo termine in pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso (studio 6, vedere paragrafo 5.1), l’ONJ è stata confermata nel 6,8% dei pazienti, incluso unadolescente (numero mediano di 34 dosi; range 4 - 116). Al completamento dello studio, il tempo mediano nello studio, compresa la fase di follow-up per la sicurezza, è stato di 60,9 mesi (range: 0 - 112,6). L’incidenza di ONJ confermata, aggiustata per paziente-anno, è stata complessivamente di 1,5 per 100 pazienti-anno (0,2 per 100 pazienti-anno durante il primo anno di trattamento, 1,5 nel secondo anno, 1,8 nel terzo anno, 2,1 nel quarto anno, 1,4 nel quinto anno e 2,2 successivamente). Il tempo mediano all’insorgenza di ONJ è stato di 41 mesi (range: 11 - 96). Reazioni di ipersensibilità al farmaco Durante l’utilizzo post-marketing, in pazienti in trattamento con denosumab sono stati riportati eventi diipersensibilità, compresi rari eventi di reazioni anafilattiche. Fratture atipiche del femore Nel programma di sviluppo clinico, le fratture femorali atipiche sono state riportate con frequenza noncomune nei pazienti trattati con denosumab e il rischio aumentava con una durata del trattamento più lunga. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Dolore muscoloscheletrico Nell’ambito post-marketing il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato riportato nei pazienti trattati con denosumab. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune inentrambi i gruppi di trattamento con denosumab e con acido zoledronico. Il dolore muscoloscheletricoche ha portato all’interruzione del trattamento è stato non comune. Nuovo tumore primitivo Nelle fasi di trattamento primario in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, l’insorgenza di un nuovo tumore primitivo è stata riportata in 54/3691 (1,5%) pazienti trattati con denosumab (esposizionemediana di 13,8 mesi; range: 1,0 – 51,7) e 33/3688 (0,9%) dei pazienti trattati con acido zoledronico (esposizione mediana di 12,9 mesi; range: 1,0 – 50,8). L’incidenza cumulativa a un anno è stata dell’1,1% per denosumab e dello 0,6% per l’acido zoledronico, rispettivamente. Non è stato rilevato alcun pattern correlato al trattamento né per singoli tumori né per raggruppamentidi neoplasie. Eruzioni lichenoidi da farmaci Nell’ambito post-marketing, nei pazienti sono state riportate eruzioni lichenoidi da farmaci (ad esempio reazioni simil-lichen planus). Popolazione pediatrica Denosumab è stato studiato in uno studio clinico in aperto che ha arruolato 28 adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo dieventi avversi appare essere simile a quello negli adulti. Ipercalcemia clinicamente significativa dopo interruzione del trattamento è stata riportata in ambito post-marketing in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Altre popolazioni speciali Compromissione renale In uno studio clinico in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) senza un tumore in stadio avanzato o sottoposti a dialisi, vi è stato un rischio maggioredi sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Il rischio di sviluppare ipocalcemia durante il trattamento con denosumab è maggiore con l’aumento del grado di compromissione renale. In uno studio clinico in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, il 19% dei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e il 63%dei pazienti sottoposti a dialisi hanno sviluppato ipocalcemia nonostante la supplementazione di calcio. L’incidenza complessiva di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9%. Conseguenti innalzamenti dei livelli dell’ormone paratiroideo sono stati osservati anche in pazienti con compromissione renale severa o che ricevono dialisi, trattati con denosumab. Il monitoraggio deilivelli di calcio e un’adeguata supplementazione di calcio e vitamina D sono particolarmente importanti nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e 120 mg alla settimana per 3 settimane.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per trattamento delle malattie delle ossa – altri farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea, codice ATC: M05BX04 Vevzuo è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea per i Medicinali https://www.ema.europa.eu. Meccanismo d’azione RANKL è una proteina e si presenta in forma transmembrana o in forma solubile. RANKL è essenziale per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, l’unico tipo cellulare responsabile del riassorbimento osseo. L’aumento dell’attività osteoclastica, stimolata da RANKL, è un mediatore chiave della distruzione dell’osso nella malattia ossea metastatica e nel mieloma multiplo. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che ha come target e lega il RANKLcon elevata affinità e specificità, prevenendo il verificarsi dell’interazione RANKL/RANK, riducendo così il numero e la funzione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione del riassorbimento osseo edella distruzione ossea indotta dal cancro. I tumori a cellule giganti dell’osso sono caratterizzati da cellule stromali neoplastiche che esprimono ilRANK ligando e cellule giganti simili agli osteoclasti che esprimono il RANK. Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso, denosumab si lega al RANK ligando, riducendo in modo significativo o eliminando le cellule giganti simili agli osteoclasti. Conseguentemente,

12 l’osteolisi è ridotta e lo stroma proliferativo del tumore è sostituito da osso nuovo a struttura densa, non proliferativo, differenziato. Effetti farmacodinamici Negli studi clinici di fase II in pazienti affetti da neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso,la somministrazione per via sottocutanea (s.c.) di denosumab ogni 4 settimane (Q4W) o ogni 12 settimane ha determinato una rapida riduzione dei marker del riassorbimento osseo (uNTX/Cr, CTx sierico), con diminuzioni mediane pari a circa l’80% per l’uNTX/Cr entro 1 settimana, indipendentemente da una precedente terapia con bifosfonati o dal livello di uNTX/Cr basale. Neglistudi clinici di fase III di pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso, riduzioni mediane pari a circa l’80% dell’uNTX/Cr sono state mantenute durante le 49 settimane deltrattamento con denosumab (120 mg ogni Q4W). Immunogenicità Gli anticorpi anti-denosumab possono svilupparsi durante il trattamento con denosumab. Non è stata osservata alcuna correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la farmacocinetica, la risposta clinica o l'evento avverso Efficacia clinica e sicurezza in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi Efficacia e sicurezza di denosumab 120 mg s.c., somministrato ogni 4 settimane o di acido zoledronico 4 mg e.v. (con aggiustamento della dose per funzionalità renale ridotta), somministrato ogni 4 settimane, sono state confrontate nell’ambito di tre studi randomizzati in doppio cieco, con controlloattivo, su pazienti naïve al trattamento con bifosfonati e.v. e affetti da neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso: pazienti adulti con cancro della mammella (studio 1), altri tumori solidi o mieloma multiplo (studio 2) e cancro della prostata resistente alla castrazione (studio 3). All’interno diquesti studi clinici attivi controllati, la sicurezza è stata valutata in 5 931 pazienti. I pazienti con anamnesi pregressa di ONJ o osteomielite mandibolare/mascellare, flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva richiedente un intervento di chirurgia orale, una condizione dentale/orale non risolta in seguito a intervento chirurgico o pazienti che avevano in programma interventi dentali invasivi non erano eleggibili per l’arruolamento in questi studi. Gli endpoint primari e secondari hanno valutato la comparsa di uno o più eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE). Negli studi in cui è stata dimostrata la superiorità di denosumab, rispetto all’acido zoledronico, ai pazienti è stata offerta una fase di estensione di trattamento prespecificata, in aperto con denosumab per2 anni. Un SRE è stato definito come uno dei seguenti eventi: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia all’osso (compreso l’uso di radioisotopi), chirurgia per l’osso o compressionedel midollo spinale. Denosumab ha ridotto il rischio di sviluppare SRE e di sviluppare SRE multipli (primo e successivi) inpazienti con metastasi ossee di tumori solidi (vedere tabella 2).

Tabella 2: Risultati relativi all’efficacia in pazienti con neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso Studio 1 cancro della mammella Studio 2 altri tumori solidi**o mieloma multiplo Studio 3 cancro della prostata Analisi combinatatumori in stadio avanzato Denosumab acido zoledronico Denosumab acido zoledronico Denosumab acido zoledronico Denosumab acido zoledronico N 1 026 1 020 886 890 950 951 2.862 2 861 Primo SRE Tempo mediano(mesi) NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 Differenza deitempi mediani (mesi) ND 4,2 3,5 8,2 HR (IC al 95%) /RRR (%) 0,82 (0,710,95) / 18 0,84 (0,710,98) / 16 0,82 (0,710,95) / 18 0,83 (0,760,90) / 17 Valori di p di non inferiorità /superiorità < 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619† 0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001 Percentuale disoggetti (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Primo e successivi SRE* Numero medio/paziente 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 Rate ratio (IC al 95%) / RRR (%) 0,77 (0,660,89) / 23 0,90 (0,771,04) / 10 0,82 (0,710,94) / 18 0,82 (0,750,89) / 18 Valore di p di superiorità 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001 SMR per anno 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 Primo SRE o HCM Tempo mediano (mesi) NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 HR (IC al 95%) / RRR (%) 0,82 (0,700,95) / 18 0,83 (0,710,97) / 17 0,83 (0,720,96) / 17 0,83 (0,760,90) / 17 Valore di p di superiorità 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 Prima radioterapia ossea Tempo mediano (mesi) NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2 HR (IC al 95%) / RRR (%) 0,74 (0,590,94) / 26 0,78 (0,630,97) / 22 0,78 (0,660,94) / 22 0,77 (0,690,87) / 23 Valore di p di superiorità 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NR = non raggiunto; ND = non disponibile; HCM = ipercalcemia maligna; SMR = tasso di morbilità scheletrica;HR = hazard ratio; RRR = riduzione del rischio relativo † Per gli studi 1, 2 e 3 sono presentati valori di p aggiustati (endpoint: primo SRE, e primo e successivi SRE); *Comprende tutti gli eventi scheletrici nel corso deltempo; sono considerati solo gli eventi che si sono verificati ≥ 21 giorni dopo l’evento precedente. **Inclusi NSCLC, carcinoma renale, cancro del colon retto, carcinoma polmonare a piccole cellule, cancro dellavescica, cancro testa-collo, cancro gastrointestinale/urogenitale e altri tipi di cancro, tranne il cancro della mammella e della prostata.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier del tempo di comparsa del primo SRE nel corso dello studio Progressione della malattia e sopravvivenza globale con metastasi ossee da tumori solidi La progressione di malattia è risultata simile tra denosumab e acido zoledronico in tutti e tre gli studi enell’analisi pre-specificata combinata di tutti e tre gli studi. Negli studi 1, 2 e 3, la sopravvivenza globale tra denosumab e acido zoledronico è stata bilanciata nei pazienti affetti da neoplasie maligne in fase avanzata che coinvolgono l’osso: pazienti con cancro della mammella (hazard ratio e IC al 95%: 0,95 [0,811,11]), pazienti con cancro della prostata (hazard ratio e IC al 95%: 1,03 [0,911,17]) e pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo (hazard ratio e IC al 95%: 0,95 [0,831,08]). In un’analisi post-hoc dello studio 2 (pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo) è stata esaminata la sopravvivenza globale per i tre tipi di tumore utilizzati per la stratificazione (carcinoma polmonare non a piccole cellule, mieloma multiplo e altro). La sopravvivenza globale è risultata maggiore per denosumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (hazard ratio [IC al 95%] di 0,79 [0,650,95]; n = 702), maggiore per l’acido zoledronico nel mieloma multiplo (hazard ratio [IC al 95%] di 2,26 [1,134,50]; n = 180) e simile per denosumab e acidozoledronico negli altri tipi di tumore (hazard ratio [IC al 95%] di 1,08 [0,901,30]; n = 894). In questostudio non sono stati verificati i fattori prognostici e i trattamenti antineoplastici. In un’analisi pre-specificata combinata degli studi 1, 2 e 3, la sopravvivenza globale è risultata simile tra denosumab eacido zoledronico (hazard ratio e IC al 95%: 0,99 [0,911,07]). Effetti sul dolore Il tempo di miglioramento del dolore (per es. riduzione ≥ 2 punti rispetto al basale, nel punteggio del dolore con peggiore intensità del questionario BPI-SF) è risultato simile per denosumab e acido zoledronico in ogni studio e nelle analisi integrate. In un’analisi post-hoc dell’insieme di dati combinato, il tempo mediano di peggioramento del dolore (> 4 punti nel punteggio del dolore con peggiore intensità) in pazienti con dolore lieve o assente al basale è stato ritardato per denosumab rispettoall’acido zoledronico (198 vs. 143 giorni) (p = 0,0002). Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo Denosumab è stato valutato in uno studio internazionale, randomizzato (1:1), in doppio cieco, con controllo attivo che confrontava denosumab con acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo dinuova diagnosi, studio 4.

In questo studio, 1 718 pazienti con mieloma multiplo, con almeno una lesione ossea, sono stati randomizzati a ricevere 120 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 4 settimane (Q4W) o 4 mg di acido zoledronico per via endovenosa (e.v.) ogni 4 settimane (con dose aggiustata per la funzionalità renale). La misura dell’outcome primario era la dimostrazione di non inferiorità del tempo all’insorgenza del primo evento scheletrico correlato (SRE) rispetto all’acido zoledronico. Le misure di outcome secondari includevano la superiorità al tempo di insorgenza del primo SRE, la superiorità sull’insorgenza del primo e successivo SRE e la sopravvivenza globale. Un SRE è stato definito comeuno dei seguenti: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia all’osso (compreso l’uso di radioisotopi), chirurgia per l’osso o compressione del midollo spinale. Tra tutti e due i bracci di studio, il 54,5% dei pazienti si è sottoposto a trapianto autologo di PBSC, nel 95,8% dei pazienti si é utilizzato/programmato l’impiego di un nuovo agente anti-mieloma (le nuove terapie includono bortezomib, lenalidomide o talidomide) nella terapia di prima linea e il 60,7% dei pazienti aveva un precedente SRE. Il numero di pazienti in entrambi i bracci di studio constadio ISS I, stadio II e stadio III alla diagnosi era 32,4%, 38,2% e 29,3%, rispettivamente. Il numero mediano di dosi somministrate era 16 per denosumab e 15 per acido zoledronico. I risultati di efficacia dello studio 4 sono presentati nella figura 2 e nella tabella 3. Figura 2: Diagramma di Kaplan-Meier per il tempo di insorgenza del primo SRE nei pazienticon mieloma multiplo di nuova diagnos

Tabella 3: Risultati dell’efficacia di denosumab rispetto all’acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi Denosumab (N = 859) Acido Zoledronico (N = 859) Primo SRE Numero di pazienti che hanno avuto SREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6) Tempo mediano allo SRE (mesi) 22,8 (14,7, NS) 23,98 (16,56-33,31) Hazard ratio (IC al 95%) 0,98 (0,85-1,14) Primo e successivo SRE Numero medio di eventi/pazienti 0,66 0,66 Rapporto di frequenza (IC al 95%) 1,01 (0,89-1,15) Tasso di morbilità scheletrica per anno 0,61 0,62 Primo SRE o HCM Tempo mediano (mesi) 22,14 (14,26-NS) 21,32 (13,86-29,7) Hazard ratio (IC al 95%) 0,98 (0,85-1,12) Prima radiazione all’osso Hazard ratio (IC al 95%) 0,78 (0,53-1,14) Sopravvivenza globale Hazard ratio (IC al 95%) 0,90 (0,70-1,16) NS = non stimabile HCM = ipercalcemia maligna Efficacia clinica e sicurezza negli adulti e negli adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso La sicurezza e l’efficacia di denosumab sono state studiate in due studi clinici di fase II in aperto, a braccio singolo (studi 5 e 6) nei quali sono stati arruolati 554 pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso che era o non resecabile o per i quali la chirurgia avrebbe costituito severa morbilità. I pazienti hanno ricevuto 120 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 4 settimane con una dose di carico di 120 mg ai giorni 8 e 15. I pazienti che hanno interrotto il trattamento con denosumab sono poi entrati nella fase di follow-up per la sicurezza per un minimo di 60 mesi. Per i soggetti che inizialmente hanno mostrato una risposta a denosumab era consentito ripetere il trattamento con denosumab durante il follow-up per la sicurezza (per esempio nel caso di malattia ricorrente). Lo studio 5 ha arruolato 37 pazienti adulti con tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile confermato istologicamente o tumore a cellule giganti dell’osso ricorrente. La misura dell’outcome principale nello studio era il tasso di risposta, definito come almeno un’eliminazione del 90% delle cellule giganti rispetto al basale (o eliminazione completa delle cellule giganti nei casi in cui esse rappresentino < 5% delle cellule tumorali) oppure un’assenza di progressione della lesione target sullabase di referti radiologici nei casi in cui non era disponibile l’istopatologia. Dei 35 pazienti inclusi nell’analisi di efficacia, l’85,7% (IC al 95%: 69,795,2) ha avuto una risposta al trattamento con denosumab. Tutti i 20 pazienti (100%) sottoposti a valutazione istologica soddisfacevano i criteri di risposta. Nei restanti 15 pazienti, 10 (67%) referti radiologici hanno mostrato assenza di progressione della lesione target. Lo studio 6 ha arruolato 535 adulti o adolescenti con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso. Di questi pazienti, 28 avevano un’età dai 12 ai 17 anni. I pazienti sono stati assegnatia una delle tre coorti: la coorte 1 includeva pazienti con malattia non resecabil

17 chirurgicamente (per esempio lesione sacrale, spinale o lesioni multiple, comprese metastasi polmonari); la coorte 2 includeva pazienti con malattia resecabile chirurgicamente, ma per i quali la chirurgia prevista era associata a severa morbilità (per esempio resezione articolare, amputazione dell’arto o emipelvectomia); la coorte 3 includeva pazienti che avevano partecipato in precedenza allo studio 5 ederano passati in questo studio. L’obiettivo primario era la valutazione del profilo di sicurezza di denosumab in soggetti con tumore a cellule giganti dell’osso. Le misure di outcome secondari dello studio includevano il tempo alla progressione della malattia (in base alla valutazione dello sperimentatore) per la coorte 1 e la proporzione di pazienti non sottoposti a chirurgia al mese 6 per la coorte 2. Nella coorte 1 all’analisi finale, 28 su 260 pazienti trattati (10,8%) presentavano progressione della malattia. Nella coorte 2, 219 su 238(92,0%; IC al 95%: 87,8%, 95,1%) pazienti valutabili trattati con denosumab non sono stati sottoposti a chirurgia al mese 6. Dei 239 soggetti nella coorte 2 nei quali la lesione target al basale o l’area in studio non era localizzata ai polmoni o al tessuto molle, un totale di82 soggetti (34,3%) è stato in grado di evitare l'intervento chirurgico nel corso dello studio. Nel complesso, i risultati di efficacia in adolescenti con apparato scheletrico maturo erano simili a quelli osservati negli adulti. Effetto sul dolore Nelle coorti combinate 1 e 2 all’analisi finale, è stata riportata una riduzione clinicamente significativadel peggior dolore (cioè ≥ 2 punti di diminuzione rispetto al basale) nel 30,8% dei pazienti a rischio (cioè quelli che hanno avuto un punteggio associato al peggior dolore ≥ 2 al basale) entro 1 settimana di trattamento e ≥ nel 50% alla settimana 5. Questi miglioramenti dal punto di vista del dolore sono rimasti invariati anche nelle successive valutazioni. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i Medicinali ha derogato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con denosumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti con metastasi ossee e nei sottogruppi della popolazione pediatricasotto i 12 anni per il trattamento del tumore a cellule giganti dell’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Nello studio 6, denosumab è stato valutato in un sottogruppo di 28 pazienti adolescenti (età dai 13 ai 17 anni) con tumore a cellule giganti dell’osso che avevano raggiunto la maturità scheletrica definita come almeno un osso lungo maturo (per es. omero con disco epifisario di accrescimento chiuso) e peso corporeo ≥ 45 kg. Un soggetto adolescente con malattia non resecabile chirurgicamente(N = 14) ha presentato ricorrenza della malattia durante il trattamento iniziale. Tredici dei 14 soggetti con malattia resecabile chirurgicamente per i quali la chirurgia prevista era associata a severa morbilitànon sono stati sottoposti a chirurgia al mese 6.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità è stata pari al 62%. Biotrasformazione Denosumab è composto unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline native ed èimprobabile che venga eliminato tramite meccanismi del metabolismo epatico. È prevedibile che il metabolismo e l’eliminazione del farmaco seguano le vie della clearance delle immunoglobuline, ossiauna degradazione in piccoli peptidi e in singoli aminoacidi. Eliminazion

In soggetti con tumore in stadio avanzato, che hanno ricevuto dosi multiple di 120 mg ogni 4 settimane è stato osservato un accumulo di circa 2 volte nelle concentrazioni sieriche di denosumabe lo steady-state è stato raggiunto entro 6 mesi; ciò è in linea con una farmacocinetica tempo-indipendente. Nei soggetti con mieloma multiplo che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane,la mediana della concentrazione minima variava di meno dell’8% tra i mesi 6 e 12. Nei soggetti con tumore a cellule giganti dell’osso che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane con una dose di caricoai giorni 8 e 15, i livelli steady-state sono stati raggiunti entro il primo mese di trattamento. Tra le settimane 9 e 49, i livelli mediani sono variati di meno del 9%. Nei soggetti che hanno interrotto l’assunzione di 120 mg ogni 4 settimane, l’emivita media è stata di 28 giorni (range: 14 - 55 giorni). Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica di denosumab allo steady-state relativamente a età (18-87 anni), etnia/gruppo etnico (sono stati studiati soggetti di etnia nera, ispanica, asiatica e bianca), sesso o tipo di tumore solido o pazienti con mieloma multiplo. L’aumento di peso è stato associato a riduzioni dell’esposizione sistemica e viceversa. Le alterazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti,in quanto gli effetti farmacodinamici basati sui marcatori del turnover osseo sono stati costanti in un ampio range di peso corporeo. Linearità/non linearità Denosumab ha evidenziato una farmacocinetica non lineare a diversi livelli di dose, ma per dosi di 60 mg (o 1 mg/kg) e superiori ha manifestato aumenti nell’esposizione approssimativamente proporzionali alla dose. La non linearità è dovuta probabilmente ad un meccanismo di eliminazionetarget mediato saturabile, importante alle basse concentrazioni. Compromissione renale In studi con denosumab (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) in pazienti non affetti da tumore in stadio avanzato, ma con vari gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab; non è quindirichiesto un aggiustamento della dose in caso di compromissione renale. Non è necessario il monitoraggio renale quando si riceve Vevzuo. Compromissione epatica Non è stato eseguito nessuno studio specifico sui pazienti con funzionalità epatica compromessa. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati tramite metabolismo epatico. È prevedibile che la farmacocinetica di denosumab non sia influenzata dalla compromissione della funzionalitàepatica. Anziani Complessivamente non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia tra i pazienti geriatrici e i pazienti più giovani. Studi clinici controllati di denosumab in pazienti di età superiore a 65 anni, con neoplasie in stadio avanzato con coinvolgimento osseo, hanno dimostrato simile efficaciae sicurezza in soggetti più anziani e più giovani. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica In adolescenti (età dai 12 ai 17 anni) con apparato scheletrico maturo con tumore a cellule giganti dell’osso che hanno ricevuto 120 mg ogni 4 settimane con una dose di carico ai giorni 8 e 15, la farmacocinetica di denosumab era simile a quella osservata nei soggetti adulti con GCTB.