VISTAGAN

1. Denominazione del medicinale

VISTAGAN 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 5 mg di levobunololo cloridrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione limpida, incolore o leggermente gialla, priva di sostanze particolari.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

VISTAGAN è indicato per il controllo della pressione oculare nei pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto e nei pazienti con ipertensione oculare. È anche indicato come terapia combinata, nei pazienti con angolo stretto. Gettare il prodotto rimasto nel contenitore dopo l’uso.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti (inclusi i pazienti anziani) Instillare nell’occhio affetto 1 goccia di VISTAGAN una o due volte al dì o secondo prescrizione medica. Popolazione pediatrica L’uso di VISTAGAN non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. Se necessario, VISTAGAN può essere usato con altri farmaci utilizzati per ridurre la pressione endooculare. L’uso associato di due beta-bloccanti adrenergici topici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). La pressione endooculare deve essere misurata circa quattro settimane dopo l’inizio del trattamento con VISTAGAN in quanto la normalizzazione della pressione oculare può impiegare poche settimane.

Modo di somministrazione L’assorbimento sistemico risulta ridotto, quando viene adottata l’occlusione nasolacrimale o si chiudono le palpebre per 2 minuti. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell’attività locale. Passaggio del trattamento ad altro beta-bloccante Quando si sta usando un altro beta-bloccante, il trattamento deve essere interrotto per un’intera giornata di terapia. Iniziare il trattamento con VISTAGAN il giorno successivo somministrando per via topica una goccia di VISTAGAN nel sacco congiuntivale nell’occhio(i) affetto(i) una o due volte al giorno. Se VISTAGAN sostituisce una combinazione di prodotti anti-glaucoma, deve essere eliminato solo un singolo prodotto alla volta. Uso in caso di insufficienza renale ed epatica Il levobunololo cloridrato non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Malattie da iperattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale in atto o pregressa, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con un pacemaker. Insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come tutti gli altri farmaci oftalmici somministrati per via topica, il levobunololo è assorbito per via sistemica. A causa della componente beta-adrenergica di VISTAGAN (levobunololo), possono manifestarsi gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari e polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con gli agenti bloccanti beta-adrenergici sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche a seguito di somministrazione topica oftalmica è più bassa di quelle verificatesi dopo somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento di queste patologie o delle reazioni avverse.

A causa del suo effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici severi (come forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici, sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo nei pazienti asmatici. VISTAGAN deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale. Ipoglicemia/diabete I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea e nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti potrebbero anche mascherare i segni di ipertiroidismo. Patologie della cornea I β-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Altri agenti beta-bloccanti L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti sistemici possono essere potenziati quando il levobunololo è somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere esaminata attentamente. L’uso di due agenti beta-bloccanti adrenergici topici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di gravi reazioni anafilattiche causate da allergeni di varia natura possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina usata di solito per il trattamento di reazioni anafilattiche. Distacco della coroide È stato riportato il distacco della coroide a seguito di terapie che riducono la produzione di umor acqueo (es. timololo, acetazolamide), dopo procedure di filtrazione.

Anestesia chirurgica Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effetti β-agonisti sistemici, per esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con levobunololo. Il trattamento con levobunololo è stato associato a pronunciata ipotensione nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi. VISTAGAN deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da acidosi metabolica e feocromocitoma non trattato. Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l’infarto del miocardio o la morte improvvisa. Gli atleti devono essere a conoscenza che VISTAGAN contiene levobunololo che può indurre ad un risultato positivo nei controlli anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione specifici con levobunololo. Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con VISTAGAN, bisogna tuttavia tenere presente la possibilità di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici). Deve essere prestata attenzione ed i pazienti devono essere monitorati quando VISTAGAN è utilizzato in concomitanza con agenti orali bloccanti beta-adrenergici a causa del potenziale effetto additivo sul beta-blocco sistemico, sulla pressione sistemica e sulla pressione intraoculare. Esiste la possibilità di ottenere effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti è somministrata contemporaneamente a calcio antagonisti orali, agenti adrenergici beta-bloccanti, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici o guanetidina. Un aumentato effetto ipotensivo è osservato quando i beta-bloccanti sono somministrati con baclofen. Poiché un assorbimento sistemico si può verificare a seguito di utilizzo di beta-bloccanti topici, è necessario un regolare controllo della pressione sanguigna. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall’uso concomitante di betabloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici e mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Durante l’assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina.

L’uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con VISTAGAN. Si raccomanda cautela in caso di trattamento con VISTAGAN insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa. La cimetidina può aumentare la concentrazione del levobunololo nel plasma. Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di VISTAGAN. Si raccomanda, tuttavia, cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti come clorpromazina, metilfenidato, reserpina a causa dei possibili effetti additivi di ipotensione e/o marcata bradicardia, che possono determinare vertigine, sincope o ipotensione posturale. Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di VISTAGAN, va tenuto conto della possibilità conosciuta di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, alfa-agonisti, inibitori dell’anidrasi carbonica e pilocarpina.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di levobunololo nelle donne in gravidanza. Il levobunololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno di una evidente necessità. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno rilevato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina quando i beta-bloccanti venivano somministrati per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, problemi respiratori e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra VISTAGAN fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con il levobunololo hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi significativamente più alte di quelle impiegate nella pratica clinica. Allattamento I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Tuttavia, a dosi terapeutiche di levobunololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Comunque, se il trattamento con levobunololo durante l’allattamento è ritenuto necessario per il bene della madre, deve essere presa in considerazione la cessazione dell’allattamento al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VISTAGAN altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. VISTAGAN può causare transitorio appannamento visivo, fatica e/o sonnolenza che può influenzare la capacità di guidare o manovrare macchinari. Il paziente deve attendere fino a quando questi sintomi non siano del tutto passati prima di guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Come altri farmaci oftalmici per uso topico, il levobunololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Ciò può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le seguenti terminologie sono state impiegate con lo scopo di classificare la comparsa degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a <1/10); Non Comune (≥1/1 000 a <1/100); Raro (≥1/10 000 a <1/1 000); Molto Raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con levobunololo: Disturbi psichiatrici Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso Non nota: atassia, confusione, vertigini, sonnolenza, letargia, cefalea, insonnia. Patologie dell’occhio Molto comune: irritazione oculare, dolore oculare. Comune: blefarite, congiuntivite. Non nota: iperemia congiuntivale/oculare, congiuntivite allergica, riduzione del riflesso corneale, iridociclite, cheratite, visione offuscata, cheratite puntata, prurito oculare/palpebrale, edema oculare/palpebrale, secrezione oculare, aumentata lacrimazione, secchezza oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi. Patologie cardiache Non nota: sincope, bradicardia, blocco atrioventricolare, palpitazioni.

Patologie vascolari Non nota: ipotensione, fenomeno di Raynaud. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota: asma, dispnea, irritazione della gola, fastidio nasale. Patologie gastrointestinali Non nota: nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: orticaria, dermatite da contatto (inclusa la dermatite allergica da contatto), rash, eritema palpebrale, eczema palpebrale, esfoliazione cutanea, cheratosi lichenoide, prurito, alopecia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: edema facciale, affaticamento. Disturbi del sistema immunitario Non nota: reazione da ipersensibilità inclusi segni o sintomi di allergia oculare e allergia cutanea. Le reazioni avverse aggiuntive elencate qui di seguito sono state osservate con betabloccanti oftalmici e potrebbero potenzialmente presentarsi anche con VISTAGAN: Patologie dell’occhio Distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante, erosione corneale, diplopia, ptosi. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche, reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, rash localizzato e generalizzato. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia. Disturbi psichiatrici Perdita di memoria, incubi. Patologie del sistema nervoso Ischemia cerebrale, accidente cerebrovascolare, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia, emicrania. Patologie cardiache Dolore toracico, aritmia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, edema. Patologie vascolari Mani e piedi freddi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente), tosse. Patologie gastrointestinali Dolore addominale, diarrea, disgeusia, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Riduzione della libido, disfunzione sessuale. Molto raramente, in pazienti con cornea gravemente compromessa, sono stati riportati casi di calcificazione corneale associata all’utilizzo di colliri contenenti fosfato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio nell’uomo con VISTAGAN ed è improbabile che si verifichi per via oculare. Se dovesse verificarsi un sovradosaggio oculare accidentale, lavare l’occhio(i) con acqua o normale salina. Se accidentalmente ingerito, si possono avere sintomi sistemici e si dovrebbe intervenire per ridurre l’assorbimento. I sintomi associati con il sovradosaggio sistemico sono per lo più bradicardia, ipotensione, broncospasmo e blocco cardiaco. Deve essere quindi instaurata una terapia per il sovradosaggio dei farmaci betaadrenergici, come la somministrazione endovenosa di atropina solfato 0,25 a 2 mg per indurre il blocco vagale. La terapia convenzionale per l’ipotensione, broncospasmo, blocco del cuore e infarto cardiaco può essere necessaria.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici - preparati antiglaucoma e miotici codice ATC: S01ED03

Il levobunololo è un farmaco beta-bloccante non cardioselettivo, con uguale attività su entrambi i recettori beta 1 e beta 2. L’attività beta-bloccante del levobunololo è 60 volte maggiore del suo destro isomero. Per ottenere il più alto effetto di beta-blocco senza con ciò determinare potenziali effetti sul miocardio, è stato scelto il levo isomero, levobunololo, privo sia di attività anestetica locale significativa, sia di attività simpaticomimetica intrinseca. Il VISTAGAN, quando instillato nell’occhio, determina una diminuzione della pressione endooculare, sia elevata che normale, sia nei soggetti glaucomatosi che in quelli affetti da ipertensione. L’ipertensione endooculare rappresenta il maggior fattore di rischio nella patogenesi della riduzione del campo visivo nei pazienti glaucomatosi. Più è alta la pressione endooculare, più aumenta la probabilità di danno del nervo ottico e di riduzione del campo visivo. L’attività del levobunololo viene rilevata entro un’ora dall’inizio della somministrazione (1 goccia), con il massimo effetto tra le 2 e le 6 ore. Una diminuzione significativa della pressione può essere mantenuta per 24 ore dopo la somministrazione di una dose singola. Il meccanismo primario di azione del levobunololo nella riduzione della pressione endooculare è probabilmente dovuto ad una diminuzione nella produzione dell’umor acqueo. In lavori clinici eseguiti con il VISTAGAN 5 mg/ml somministrato alla posologia di una goccia 2 volte al dì, di durata superiore ad un anno, si è dimostrata una efficace riduzione della pressione endooculare (88% dei pazienti): la media della diminuzione endooculare riscontrata ad ogni visita risultava essere compresa tra 5.93 mm Hg e 9.01 mm Hg. Non si sono riscontrate modificazioni significative nè del diametro pupillare, nè della sensibilità corneale e neppure della produzione lacrimale. Il VISTAGAN, infatti, diversamente dagli altri beta-bloccanti utilizzati in campo oculistico, contiene PVA (alcool polivinilico). Questa sostanza, svolgendo la funzione di stabilizzare il film lacrimale, è in grado di prevenire fenomeni di secchezza oculare conseguenti all’uso dei beta-bloccanti. Essa, inoltre, lubrificando e mantenendo umidi i tessuti oculari esterni consente anche una migliore tollerabilità locale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il levobunololo dopo somministrazione topica viene assorbito rapidamente raggiungendo concentrazioni efficaci nell’umor acqueo già dopo 15’. Il levobunololo nell’organismo viene metabolizzato in diidrolevobunololo, la cui attività terapeutica è sostanzialmente analoga alla sostanza base e perdura nell’organismo per oltre sette ore consentendo un’azione prolungata del farmaco. Anche nell’occhio si riscontra una rapida metabolizzazione del farmaco. Il levobunololo a livello oculare ha un’emivita di 1,26 ore nell’umore acqueo e 1,63 ore nel corpo ciliare.

L’assorbimento sistemico conseguente a somministrazione topica non costituisce un problema clinico ed anche con somministrazioni ripetute ha determinato livelli ematici non tossici (dell’ordine dello 0,25 µg/ml) né fenomeni di accumulo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il principio attivo presenta una DL 50 variante tra 100 mg/kg per os nel cane e 1530 mg/kg per os nel topo, dosi queste notevolmente superiori a quella contenuta in una confezione. Il levobunololo possiede inoltre una bassa tossicità sia locale che sistemica, riscontrata in sperimentazioni sull’animale a breve e a lungo termine. Il levobunololo, infatti, non ha mai fatto riscontrare fenomeni tossici rilevanti né alterazioni della fertilità, né della capacità riproduttiva e non ha mai causato danni carcinogenici né mutagenici.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Alcool polivinilico Disodio edetato Sodio fosfato bibasico eptaidrato Potassio fosfato monobasico Sodio cloruro Sodio idrossido o acido cloridrico (per aggiustare il pH) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Assicurarsi che il contenitore monodose sia intatto prima dell’uso. Ogni flaconcino deve essere usato una sola volta. L’eventuale soluzione rimasta non deve essere riutilizzata.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitori monodose in polietilene a bassa densità ciascuno contenente 0,4 ml di collirio, soluzione. I contenitori monodose sono confezionati in bustine contenenti 2 strip da 5 flaconcini cadauna. Le bustine sono confezionate in confezioni contenenti un totale di 60 contenitori monodose.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Italia 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 60 contenitori monodose da 0,4 ml ciascuno: A.I.C. N. 025737065

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 Gennaio 2000 Data del rinnovo più recente: 10 Dicembre 2012

10. Data di revisione del testo