VISUCOMBIDEX

1. Denominazione del medicinale

Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione. Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione in contenitore monodose.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un contenitore monodose contiene: Principi attivi: tobramicina 0,75 mg, desametasone sodio fosfato 0,329 mg (pari a desametasone 0.25 mg). Un flacone da 5 ml contiene: Principi attivi: tobramicina 15 mg, desametasone sodio fosfato 6,58 mg (pari a desametasone 5 mg). 1 ml di collirio contiene: Principi attivi: tobramicina 3 mg, desametasone sodio fosfato 1,316 mg (pari a desametasone 1 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento delle infiammazioni oculari quando è necessario un corticosteroide e quando esista un’infezione oculare o il rischio di infezioni oculari negli adulti e nei bambini dai due anni di età in poi. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Instillare 1 o 2 gocce 4-5 volte al giorno secondo valutazione medica. Popolazione pediatrica Visucombidex può essere utilizzato nei bambini da due anni di età in poi alle stesse dosi previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età inferiore a due anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per uso oftalmico. Collirio, soluzione. Agitare bene prima dell’uso. Per evitare di contaminare il contagocce e la soluzione, e necessario fare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone/contenitore. 4.3. Controindicazioni Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione è controindicato nei seguenti casi: a) ipertensione endoculare; b) cheratite da Herpes simplex c) Herpes simplex acuto e la maggior parte delle altre malattie da virus della cornea in fase acuta ulcerativa, salvo associazione con chemioterapici specifici per il virus erpetico, congiuntivite con cheratite ulcerativa anche in fase iniziale (test fluoresceina +). Nelle cheratiti erpetiche virali se ne sconsiglia l’uso che può essere eventualmente consentito sotto la stretta sorveglianza dell’oculista; d) infezioni oculari da micobatteri (tubercolosi dell’occhio); e) micosi dell’occhio o infezioni parassitarie dell’occhio non trattate;

2 f) oftalmie purulente acute, congiuntiviti purulente e blefariti purulente ed erpetiche che possono essere mascherate o aggravate da corticosteroidi; g) orzaiolo; h) ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; i) vaiolo vaccino, varicella o altre infezioni virali della cornea e della congiuntiva. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego - In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica. La gravità delle reazioni di ipersensibilità può variare da effetti locali a reazioni generalizzate come eritema, prurito, orticaria, rash cutaneo, anafilassi, reazioni anafilattoidi o reazioni bollose. Se durante l’uso del medicinale si sviluppa ipersensibilità, il trattamento deve essere sospeso. - Si può verificare ipersensibilità crociata ad altri aminoglicosidi, pertanto deve essere presa in considerazione la possibilità che i pazienti sensibilizzati alla tobramicina somministrata per via topica possano risultare sensibili anche ad altri aminoglicosidi somministrati per via topica e/o sistemica. - In pazienti trattati con terapia aminoglicosidica sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità. Si consiglia cautela quando Visucombidex è somministrato in concomitanza a terapia aminoglicosidica sistemica. - Si deve usare cautela nel prescrivere Visucombidex collirio, soluzione a pazienti con disturbi neuromuscolari noti o sospetti come miastenia grave o morbo di Parkinson. Gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto sulla funzione neuromuscolare. - L’uso prolungato di corticosteroidi per uso topico oftalmico può causare ipertensione oculare e/o glaucoma con danno al nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, e formazione di cataratta sub-capsulare posteriore. Nei pazienti in terapia oftalmica prolungata con corticosteroidi, la pressione intraoculare deve essere controllata regolarmente e frequentemente. Ciò è particolarmente importante nei pazienti pediatrici trattati con prodotti contenenti desametasone, poiché il rischio di ipertensione oculare indotta da corticosteroidi può essere maggiore nei bambini al di sotto dei sei anni e può manifestarsi prima di quando si manifesta la risposta agli steroidi negli adulti. La frequenza e la durata del trattamento devono essere attentamente valutate, e la pressione intraoculare (IOP) deve essere monitorata dall’inizio del trattamento, considerando che il rischio di un aumento della IOP indotto da corticosteroidi è maggiore e si manifesta più precocemente nei pazienti pediatrici. Il rischio di aumento della pressione intraoculare indotta da corticosteroidi e/o di formazione di cataratta è aumentato in pazienti predisposti (ad esempio pazienti diabetici). - Sindrome di Cushing e/o soppressione surrenalica associate con l’assorbimento sistemico di desametasone oculare possono verificarsi dopo terapia intensiva o continuata per lunghi periodi in pazienti predisposti, compresi bambini e pazienti trattati con inibitori del CYP3A4 (compresi ritonavir e cobicistat). In questi casi, il trattamento dovrebbe essere sospeso progressivamente. - I corticosteroidi possono ridurre la resistenza alle infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie e favorirne lo sviluppo, e possono mascherare i segni clinici di infezione - In pazienti con ulcera corneale persistente si deve sospettare una micosi. Se si verifica una micosi, la terapia con corticosteroidi deve essere interrotta. - L’uso prolungato di antibiotici come la tobramicina può indurre una crescita anomala di organismi non sensibili, inclusi i funghi. Se si verifica una sovrainfezione, è necessario instaurare una terapia adeguata. - È noto che nelle malattie che provocano assottigliamento della cornea o della sclera, con l'uso di corticosteroidi topici si può verificare perforazione. - I corticosteroidi per uso topico oftalmico possono rallentare la guarigione delle ferite della cornea. È noto che anche i FANS per uso topico rallentano o ritardano la guarigione. L’uso concomitante di FANS per uso topico e corticosteroidi per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.5). - Si raccomanda di non indossare lenti a contatto durante il trattamento di un’infiammazione o di un’infezione oculare. - Visucombidex collirio contiene benzalconio cloruro, di cui è nota l’azione decolorante nei confronti delle lenti a contatto morbide. - Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Nel caso i pazienti siano autorizzati ad indossare lenti a contatto, si deve dare loro istruzione di toglierle prima della somministrazione di Visucombidex collirio e di attendere almeno 15 minuti dopo l’instillazione della dose prima di riapplicarle.

3 - Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. - I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato E’ inoltre risaputo che l’uso prolungato di corticosteroidi potrebbe favorire l’instaurarsi di infezioni oculari secondarie. In coincidenza ad applicazioni di steroidi protratte per lungo termine, è probabile lo sviluppo di infezioni fungine della cornea; deve pertanto essere considerata tale possibilità in ogni tipo di ulcera corneale dove uno steroide è stato usato o è in uso. È sconsigliabile un’applicazione ininterrotta per oltre un mese. L’uso prolungato degli antibiotici può favorire lo sviluppo di microrganismi resistenti: se ciò dovesse verificarsi o non si notasse miglioramento clinico in un ragionevole periodo di tempo, si sospenda l’uso del preparato e si instauri una terapia adeguata. Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio non va iniettato. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione, flacone multidose Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio, soluzione contiene benzalconio cloruro 0,1 mg per 1 ml equivalente a 0,5 mg/5 ml. Benzalconio cloruro può causare irritazione oculare ed è noto alterare il colore delle lenti a contatto morbide. Si richiede un attento monitoraggio in caso di utilizzo frequente o prolungato di Visucombidex nei pazienti affetti da secchezza oculare o nelle condizioni in cui la cornea è compromessa. Poiché le lenti a contatto possono assorbire il benzalconio cloruro, queste devono essere rimosse prima dell’applicazione di Visucombidex ma possono essere riapplicate dopo 15 minuti. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. L’uso concomitante di corticosteroidi per uso topico e di FANS per uso topico può potenzialmente aumentare i problemi di guarigione delle ferite corneali. Nei pazienti trattati con ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di desametasone possono essere aumentate (vedere paragrafo 4.4). Gli inibitori di CYP3A, compresi ritonavir e cobicistat), possono diminuire la clearance del desametasone con conseguente aumento degli effetti e della soppressione surrenalica/sindrome di Cushing. L’associazione deve essere evitata a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Fertilità Non ci sono dati riguardanti l’effetto della somministrazione topica oculare della tobramicina sulla fertilità umana o animale. I dati clinici per valutare l’effetto della somministrazione topica oculare del desametasone sulla fertilità maschile o femminile sono limitati. La tobramicina non ha compromesso la fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili studi standard sulla fertilità animale con desametasone. In uno studio non standard, il desametasone ha aumentato la fertilità in un modello di ratto immaturo innescato dalla gonadotropina.

Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza per fornire informazioni sul rischio associato al prodotto. Tobramicina La tobramicina passa nel feto attraverso la placenta dopo somministrazione endovenosa. Secondo uno studio caso-controllo appaiato condotto su donne che avevano ricevuto aminoglicosidici per via sistemica durante la gravidanza, il rischio di sordità nei bambini non può essere escluso. L’esiguo numero di madri trattate con tobramicina in questo studio non permette di trarre conclusioni specifiche sull’esposizione in utero a questo medicinale. Tuttavia, la tossicità all'ottavo nervo cranico nel feto è ben nota a seguito dell'esposizione ad altri aminoglicosidi e può potenzialmente verificarsi con la tobramicina. Gli studi negli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio nell’uomo di tobramicina collirio. La tobramicina non ha mostrato di indurre teratogenicità in ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). Desametasone L’uso prolungato o ripetuto di corticoidi durante la gravidanza è stato associato con un aumentato rischio di ritardo della crescita intrauterina. I bambini nati da madri che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per rilevare eventuali segni di ipoadrenalismo. In studi negli animali con desametasone sono state osservate tossicità embrio-fetale e teratogenicità, sia dopo somministrazione sistemica che oculare a livelli di dose terapeuticamente rilevanti. La somministrazione di desametasone allo 0,1% ha provocato anomalie fetali nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione sistemica di tobramicina e desametasone. Questi effetti sono stati osservati con dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto al massimo dosaggio per uso oculare somministrato alla madre. (vedi paragrafo 5.3). Visucombidex deve essere usato in gravidanza solamente quando il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto. Nelle donne in stato di gravidanza, il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico. Allattamento Riassunto dei rischi Non è noto se la tobramicina o il desametasone per uso topico oftalmico siano escreti nel latte materno. La tobramicina è escreta nel latte materno dopo somministrazione sistemica. Non sono disponibili dati sul passaggio del desametasone nel latte materno umano. Dopo somministrazione topica del medicinale, è improbabile che nel latte materno umano si ritrovino quantità di tobramicina e desametasone misurabili o in grado di produrre effetti negli infanti. Tuttavia, il rischio per i lattanti non può essere escluso. Visucombidex non deve essere usato durante l’allattamento al seno a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale. Il prodotto va somministrato con cautela e sotto il diretto controllo del medico. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari Visucombidex 3 mg/ml + 1 mg/ml collirio non altera o altera in maniera transitoria la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, l’offuscamento transitorio della visione o altri disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’instillazione, il paziente deve attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli e usare macchinari.

5 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono state riportate durante gli studi clinici con tobramicina collirio e sono classificate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Patologie dell’occhio Non comune: aumento della pressione intraoculare, dolore oculare, prurito oculare, fastidio oculare, irritazione dell’occhio. Raro: cheratite, allergia oculare, visione offuscata, occhio secco, iperemia oculare. Patologie gastrointestinali Raro: disgeusia La tabella seguente riporta ulteriori reazioni avverse identificate durante l’esperienza postmarketing. La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili. Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono classificate in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario reazioni anafilattiche, ipersensibilità Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea Patologie endocrine Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio edema palpebrale, eritema delle palpebre, midriasi, aumento della lacrimazione, visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali nausea, fastidio addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema multiforme, tumefazione del viso, rash, prurito Descrizione degli eventi avversi evidenziati L’uso prolungato di corticosteroidi per via topica oftalmica può causare l’aumento della pressione intraoculare con danno del nervo ottico, riduzione dell’acuità visiva e difetti del campo visivo, formazione di cataratta subcapsulare e ritardo della guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4). A causa della presenza del corticosteroide, nei disturbi che provocano assottigliamento della cornea o della sclera sussiste un maggiore rischio di perforazione, soprattutto dopo trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4). In seguito all’uso di combinazioni contenenti corticosteroidi e antimicrobici, si è verificato lo sviluppo di infezioni secondarie. L’applicazione a lungo termine di corticosteroidi può facilitare lo sviluppo di infezioni fungine della cornea (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con tobramicina per via sistemica si sono verificate reazioni avverse gravi come neurotossicità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti può verificarsi sensibilizzazione agli antibiotici aminoglicosidici somministrati per via topica (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati segnalati in seguito ad utilizzo dell’associazione steroide/antibiotico possono essere attribuiti ad uno solo dei componenti o ad entrambi anche se non è noto in che misura. Gli effetti indesiderati dovuti allo steroide sono: rialzo della pressione intraoculare con possibile sviluppo di glaucoma dopo 15-20 giorni di applicazione topica in pazienti predisposti al glaucoma o glaucomatosi;

6 formazione di cataratta subcapsulare posteriore in seguito a trattamenti prolungati; sviluppo o aggravamento di infezioni batteriche, da Herpes simplex o da funghi; ritardo della cicatrizzazione; manifestazione dopo somministrazioni prolungate, di effetti collaterali gravi quali ispessimento della sclera, midriasi, rilassamento delle palpebre. L’effetto secondario più frequentemente riscontrato dopo uso topico di tobramicina è l’ipersensibilità che si manifesta con gonfiore, prurito palpebrale ed eritema congiuntivale: queste reazioni si manifestano in meno del 3% dei pazienti e si riscontrano anche dopo l’uso topico di altri antibiotici aminoglicosidi. Quando la tobramicina viene somministrata contemporaneamente per via topica e per via sistemica bisogna controllare la concentrazione sierica totale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio A causa delle caratteristiche di questo medicinale, non sono attesi effetti tossici in seguito ad un sovradosaggio oftalmico o in caso di ingestione accidentale di un intero flacone di collirio. Tuttavia nel caso questo dovesse accadere, lavare accuratamente l’occhio con acqua corrente.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti antinfiammatori ed antinfettivi in combinazione; corticosteroidi ed antinfettivi in combinazione. Codice ATC: S01CA01 Meccanismo d'azione Visucombidex collirio contiene tobramicina, un antibiotico, e desametasone, un corticosteroide. I corticosteroidi topici esercitano azione antinfiammatoria e il loro utilizzo è ben noto. Essi sopprimono alcuni aspetti del processo infiammatorio, quali edema, deposito di fibrina, dilatazione dei capillari, migrazione dei leucociti, proliferazione di capillari, deposito di collagene, formazione di cicatrici e proliferazione dei fibroblasti. I corticosteroidi topici sono efficaci in condizioni infiammatorie acute di congiuntiva, sclera, cornea, palpebra, iride e segmento anteriore del globo oculare, come anche nelle condizioni di allergia oculare Il desametasone è uno dei più potenti corticosteroidi. Di fondamentale importanza per quanto riguarda la terapia locale è il fatto che il desametasone sia oltre 2000 volte più solubile di idrocortisone e prednisolone. Il meccanismo esatto dell’azione antinfiammatoria del desametasone non è noto. Esso inibisce molteplici citochine infiammatorie e produce numerosi effetti di tipo glucocorticoide e mineralcorticoide. Il desametasone è un potente corticosteroide. I corticosteroidi sopprimono la risposta infiammatoria a numerosi agenti e possono ritardare o rallentare la guarigione. Poichè i corticosteroidi possono inibire il meccanismo di difesa dell’organismo dalle infezioni, quando questa inibizione è considerata clinicamente significativa, è possibile usare in concomitanza un farmaco antimicrobico. La tobramicina è un farmaco antibatterico, che inibisce la crescita batterica attraverso l’inibizione della sintesi delle proteine Meccanismo di resistenza La resistenza alla tobramicina si sviluppa attraverso diversi meccanismi che comprendono: 1) alterazioni della subunità ribosomiale nella cellula batterica; 2) interferenza con il trasporto della tobramicina all'interno della cellula; 3) inattivazione della tobramicina tramite un insieme di enzimi adenilanti, fosforilanti e acetilanti. L'informazione genetica per la produzione di enzimi inattivanti può esser

7 trasportata sui cromosomi batterici o su plasmidi. Può verificarsi resistenza crociata con altri aminoglicosidi. Breakpoints I breakpoints e lo spettro in vitro di seguito riportati sono basati sull'uso sistemico. Questi breakpoints possono non essere applicabili all'uso topico oculare del medicinale perchè localmente si ottengono concentrazioni più elevate e le caratteristiche fisico/chimiche possono influenzare l'attività del farmaco nella sede di somministrazione. In accordo a quanto stabilito dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST), per la tobramicina sono definiti i seguenti breakpoints: • Enterobacteriaceae S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l • Pseudomonas spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Acinetobacter spp. S ≤ 4 mg/l, R > 4 mg/l • Staphylococcus spp. S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l • Non specie-correlato S ≤ 2 mg/l, R > 4 mg/l Efficacia clinica verso patogeni specifici Le informazioni elencate sotto forniscono solo una guida approssimativa circa la probabilità che i microorganismi siano suscettibili alla tobramicina presente in Visucombidex. Vengono qui riportate le specie batteriche che sono state riscontrate in infezioni dell'occhio esterno come le congiuntiviti. La prevalenza di resistenza per le specie individuate può variare geograficamente e nel tempo; sono pertanto auspicabili informazioni locali sulla resistenza, specialmente durante il trattamento di gravi infezioni. Secondo le necessità, ricorrere al consiglio di un esperto nel caso in cui la prevalenza di resistenza locale sia tale da rendere discutibile l'utilità della tobramicina in almeno qualche tipo di infezione. SPECIE COMUNEMENTE SUSCETTIBILI Microorganismi Gram-positivi Bacillus cereus Bacillus megaterium Bacillus pumilus Bacillus thuringiensis Corynebacterium macginleyi Corynebacterium pseudodiphtheriticum Kocuria kristinae Staphylococcus aureus (suscettibile alla meticillina – MSSA) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus (suscettibile alla meticillina - MSSH) Steptococci, altre specie coagulasi-negative Microorganismi Gram-negativi Acinetobacter baumanii Acinetobacter calcoaceticus Acinetobacter junii Acinetobacter ursingii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Escherichia coli Haemophilus aegyptius Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumonia

Kocuria rhizophila Morganella morganii Moraxella catarrhalis Moraxella lacunata Moraxella oslonensis Neisseria perflava Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia liquifaciens Serratia marcescens ORGANISMI RESISTENTI Microorganismi Gram-positivi Enterococcus faecalis Propionibacterium acnes Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina – MRSA) Staphylococcus haemolyticus (resistente alla meticillina – MRSH) Streptococcus mitis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus sanguis Microorganismi Gram-negativi Chryseobacterium indologenes Haemophilus influenzae Stenotrophomonas maltophilia Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di colliri, sospensioni a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% in associazione nei bambini è stata stabilita sulla base dell’estesa esperienza clinica, ma sono disponibili solo dati limitati. In uno studio di un altro prodotto costituito da collirio, soluzione a base di tobramicina 0,3% e desametasone 0,1% nel trattamento della congiuntivite batterica, 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 1 e 17 anni, sono stati trattati con 1 o 2 gocce di collirio, soluzione ogni 4 o 6 ore per 5 o 7 giorni. In questo studio non sono state osservate differenze tra gli adulti e i pazienti pediatrici nel profilo di sicurezza. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La tobramicina nell’uomo quando è somministrata per via topica oculare è scarsamente assorbita attraverso la cornea e la congiuntiva. Si raggiunge un picco di concentrazione di 3 µg/ml nell’umore acqueo dopo 2 ore dalla somministrazione topica di tobramicina allo 0,3%, seguito da un rapido declino. Comunque, Visucombidex rilascia 542±425 µg/ml di tobramicina nelle lacrime umane 2 minuti dopo la somministrazione oculare, una concentrazione che supera generalmente la MIC della maggior parte dei microorganismi resistenti (MICs>64 µg/ml). Il picco di concentrazione del desametasone nell'umore acqueo nell’uomo si raggiunge generalmente dopo 2 ore dalla somministrazione di Visucombidex con un valore medio di 32 ng/ml. L’assorbimento sistemico della tobramicina dopo la somministrazione di Visucombidex è scarso, con concentrazioni plasmatiche generalmente al di sotto della soglia di quantificazione. Dopo somministrazione di Visucombidex sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di desametasone molto basse, con valori inferiori a 1 ng/ml. La biodisponibilità del desametasone somministrato per via orale è compresa nell’intervallo 7080%, nei soggetti normali e nei pazienti.

Distribuzione Per la tobramicina, il volume sistemico di distribuzione è di 0,26 l/kg nell’uomo. Sempre nell’uomo, il legame della tobramicina alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%. Per il desametasone, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,58 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il legame alle proteine plasmatiche del desametasone è del 77%. Biotrasformazione La tobramicina non viene metabolizzata mentre il desametasone è metabolizzato principalmente a 6βidrossimetasone e in misura minore a 6β-idrossi-20-diidrodesametasone. Eliminazione La tobramicina è escreta nelle urine in modo rapido ed esteso attraverso filtrazione glomerulare, principalmente come farmaco immodificato. La clearance sistemica è di 1,43 ±0,34 ml/min/kg nei pazienti di peso normale dopo somministrazione endovenosa, e decresce proporzionalmente alla funzione renale. L’emivita plasmatica è approssimativamente di 2 ore. Dopo somministrazione sistemica di desametasone, la clearance è pari a 0,125 l/ora/kg, con il 2,6% della dose recuperata come farmaco immodificato, mentre il 70% della dose è trasformata in metaboliti. L’emivita è stata valutata intorno alle 3-4 ore, ed è leggermente più prolungata nei maschi. Questa differenza osservata non è stata attribuita a modifiche della clearance sistemica del desametasone ma a differenze del volume di distribuzione e del peso corporeo. Linearità/non linearità L’esposizione sistemica o oculare a seguito della somministrazione topica oculare di dosi crescenti di tobramicina non è stata valutata. Di conseguenza, la linearità dell’esposizione a dosi topiche oculari non è stata stabilita. La Cmax media per il desametasone alla concentrazione topica oculare dello 0,033% con tobramicina allo 0,3% appare più bassa che con Visucombidex, con un valore approssimativo di 25 ng/ml, ma questa diminuzione non è proporzionale alla dose. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata stabilita una specifica relazione farmacocinetica/farmacodinamica per Visucombidex. Uso in pazienti con insufficienza epatica o renale La farmacocinetica della tobramicina o del desametasone dopo somministrazione di Visucombidex non è stata studiata in queste popolazioni di pazienti. Effetto dell’età sulla farmacocinetica Non ci sono variazioni nella farmacocinetica della tobramicina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti. Anche per il desametasone non è stata osservata nessuna correlazione tra età e concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di desametasone. L’efficacia e la sicurezza della specialità di tobramicina 0,3% + desametasone 0,1% collirio sono state dimostrate in seguito a somministrazione topica oculare ripetuta nel coniglio per un mese e nella scimmia per tre mesi. Da questi studi è emerso che tobramicina 0,3% + desametasone 0,1% collirio non possiede potere irritante nel coniglio e nella scimmia quando trattati, per via topica, secondo il regime previsto per l’uomo. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici di studi convenzionali di tossicità oculare per dosi ripetute e studi di genotossicità, non hanno rilevato rischi particolari per l’uomo dovuti all’esposizione topica oculare alla tobramicina o al desametasone. Non sono disponibili studi di cancerogenesi con desametasone. Tobramicina: Negli animali di laboratorio, a seguito di esposizione sistemica a dosi elevate, sono state osservate tossicità renale e cocleovestibolare (ototossicità).studi sull’animale hanno dimostrato che la tobramicina ha un profilo tossicologico qualitativamente simile a quello della gentamicina con effetti collaterali meno gravi.

Non si è riscontrata tossicità oculare grave nel coniglio e nell’uomo sia dopo somministrazione topica oculare che dopo iniezione subcongiuntivale, sia in occhi sani che in occhi con cheratite indotta. Desametasone: In studi sullo sviluppo embrio-fetale, il desametasone è risultato teratogeno nei topi e nei conigli a seguito di applicazione topica oculare. In topi, ratti e conigli, dopo somministrazione sistemica (orale, sottocutanea e intramuscolare) durante il periodo dell'organogenesi di dosi tossiche per la madre sono stati osservati un certo numero di malformazioni fetali, ritardo della crescita fetale e aumento dei tassi di mortalità. La dose senza effetto osservato (NOEL – No Observed Effect Level) per lo sviluppo di tossicità è derivata da uno studio orale sui ratti e si è basata sull'embriotossicità (0,01 mg/kg/giorno). Come tutti i corticosteriodi, quando somministrato per via sistemica ad alte dosi, il desametasone inibisce l’attività della ghiandola pituitaria e può provocare alterazioni elettrolitiche, iperglicemia e glicosuria, aumento del rischio di infezione, ulcera peptica, sindrome di Cushing, cataratta subcapsulare posteriore. Sulla base della concentrazione di desametasone presente in Visucombidex (1mg/ml), della frequenza di somministrazione e del dosaggio ci si aspetta una bassa incidenza di effetti sistemici in seguito all’uso clinico del prodotto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Contenitori monodose: Tyloxapol, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili. Flacone da 5 ml: Tyloxapol, benzalconio cloruro, disodio edetato, sodio solfato anidro, sodio cloruro, acido solforico (regolatore di pH), acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilità Il componente tyloxapol è incompatibile con la tetraciclina. 6.3. Validità Contenitore monodose: A confezionamento integro: 2 anni Il prodotto deve essere usato subito dopo l’apertura del contenitore monodose. L’eventuale residuo andrà buttato. Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dall’apertura della busta di alluminio. Flacone multidose: A confezionamento integro: 3 anni Il prodotto deve essere usato entro 28 giorni dalla prima apertura del flacone. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.Non usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione esterna e sul contenitore monodose. La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato. 6.5. Natura e contenuto del contenitore. Flacone contagocce da 5 ml in polietilene a bassa densità. Contenitore monodose da 0,25 ml in polietilene a bassa densità. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio

Visufarma S.p.A. Via Alberto Cadlolo, 21 00136 Roma

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

monodose da 0.25 ml

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Ottobre 2012 (GU n. 259 del 6-11-2012)

10. Data di revisione del testo: