VITRAKVI

1. Denominazione del medicinale

VITRAKVI 25 mg capsule rigide VITRAKVI 100 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

VITRAKVI 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene larotrectinib solfato equivalente a 25 mg di larotrectinib. VITRAKVI 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene larotrectinib solfato equivalente a 100 mg di larotrectinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula). VITRAKVI 25 mg capsule rigide Capsula di gelatina rigida bianca opaca, di dimensione 2 (18 mm di lunghezza x 6 mm di larghezza), con la croce BAYER e “25 mg” stampate in blu sul corpo della capsula. VITRAKVI 100 mg capsule rigide Capsula di gelatina rigida bianca, opaca, di dimensione 0 (22 mm di lunghezza x 7 mm di larghezza), con la croce BAYER e “100 mg” stampate in blu sul corpo della capsula.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-Chinasico Neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), - che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione chirurgica possa determinare una severa morbidità, e - che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapie antitumorali. La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI.

Posologia Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di larotrectinib, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA). La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m2 di larotrectinib, due volte al giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 3 mesi, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg/m2 due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dose saltata In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata. I pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista. Se il paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un’altra dose di farmaco. Modifica della dose Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma si raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della tossicità. Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica: - VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale o al grado 1. In caso di risoluzione entro 4 settimane riprendere il trattamento alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. - VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se una reazione avversa non si risolve entro 4 settimane. Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse Modifica della dose Pazienti adulti e pediatrici con area di superficie corporea di almeno 1,0 m2 Pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 mesi con area di superficie corporea inferiore a 1,0 m2 Pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi Prima 75 mg due volte al giorno 75 mg/m2 due volte al giorno 25 mg/m2 due volte al giorno Seconda 50 mg due volte al giorno 50 mg/m2 due volte al giorno - Terza 100 mg una volta al giorno 25 mg/m2 due volte al giornoa - a I pazienti pediatrici che alla terza modifica di dose ricevono 25 mg/m2 due volte al giorno devono mantenere questa dose (25 mg/m2 due volte al giorno) anche se durante il trattamento l’area di superficie corporea aumenta. VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre modifiche di dose.

Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2. Tabella 2: Modifiche di dose e modalità di gestione raccomandate per VITRAKVI in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica Parametri di laboratorio Misure raccomandate ALT e/o AST di grado 2 (>3 volte l’ULN e ≤5 volte l’ULN) - Effettuare valutazioni di laboratorio seriali frequenti dall’osservazione della tossicità di grado 2 fino alla risoluzione, per stabilire se sia necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose ALT e/o AST di grado 3 (>5 volte l’ULN e ≤20 volte l’ULN) oppure ALT e/o AST di grado 4 (>20 volte l’ULN), con bilirubina <2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o ritorno al basale. Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa non si risolve. - Se la reazione avversa si risolve, riprendere alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - Interrompere definitivamente il trattamento in caso di comparsa di aumento di ALT e/o AST di grado 4 dopo la ripresa del trattamento. ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina ≥2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento e monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. - Valutare l’interruzione definitiva del trattamento. - Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - In caso di ripresa del trattamento, iniziare alla dose immediatamente inferiore. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica quando il trattamento viene ripreso. - Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa si ripresenta dopo la ripresa del trattamento. ALT alanina aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi ULN limite superiore della norma Popolazioni particolari Anziani Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatica da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C). Non è raccomandato alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 Se è necessaria la co-somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI deve essere ridotta del 50%. Dopo che il trattamento con l’inibitore è stato interrotto per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione VITRAKVI è per uso orale. VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile. Informare il paziente di deglutire la capsula intera con un bicchiere d’acqua. A causa del suo gusto amaro, la capsula non deve essere aperta, masticata o frantumata. Le capsule possono essere assunte indipendentemente dai pasti, ma non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia nei diversi tipi di tumore Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti). Reazioni neurologiche Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro, alterazione dell’andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento. A seconda della severità e della persistenza di questi sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento.

Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con induttori di CYP3A4/P-gp La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5). Contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altre sostanze su larotrectinib Effetto degli inibitori di CYP3A, P-gp e BCRP su larotrectinib Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e BCRP (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2). I dati clinici in soggetti adulti sani mostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg una volta al giorno per 7 giorni ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte. I dati clinici in soggetti adulti sani mostrano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di 1,7 volte. Effetti degli induttori di CYP3A e P-gp su larotrectinib La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori di P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e di P-gp) 600 mg una volta al giorno per 11 giorni ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, del 71% e del 81%. Non sono disponibili dati clinici sull'effetto di un induttore moderato, ma si prevede una diminuzione dell'esposizione di larotrectinib.

Effetti di larotrectinib su altre sostanze Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP3A I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento di 1,7 volte della Cmax e dell’AUC di midazolam somministrato per via orale rispetto al solo midazolam, il che suggerisce che larotrectinib sia un debole inibitore di CYP3A. Prestare attenzione in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI. Se nei pazienti che assumono VITRAKVI è richiesto l’uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse. Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP2B6 Gli studi in vitro indicano che larotrectinib induce il CYP2B6. La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può ridurne l’esposizione. Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori Gli studi in vitro indicano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1. Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1. Non si può quindi escludere che la co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa aumentarne l’esposizione. Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione di questi farmaci. Contraccettivi ormonali Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono essere informate di adottare anche un metodo barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Sulla base del suo meccanismo d’azione, quando larotrectinib viene somministrato a donne in gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali. Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI. Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Poiché non è attualmente noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera. Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VITRAKVI durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni successivi all’ultima dose. Fertilità Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dosi ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che ricevevano larotrectinib sono stati segnalati capogiri e stanchezza, soprattutto di grado 1 e 2 durante i primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativi (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: ALT aumentate (36%), AST aumentate (33%), vomito (30%), anemia (28%), stipsi (28%), diarrea (27%), nausea (24%), stanchezza (23%) e capogiro (20%). La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate (1%), AST aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematica aumentata (ciascuna <1%). Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: anemia (7%), aumento di peso (6%), diarrea (4%), alterazione dell’andatura e vomito (ciascuna 1%) e stanchezza, capogiro, parestesia, nausea, mialgia e stipsi (ciascuna <1%). L’interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse si è verificata nel 2% dei pazienti (2 casi ciascuno di conta dei neutrofili diminuita, ALT aumentate e AST aumentate, 1 caso ciascuno di alterazione dell’andatura e debolezza muscolare). La maggior parte delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di trattamento. Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata su 361 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”) e dopo l’immissione in commercio. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti con un’età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0; 90) il 37% dei quali era costituito da pazienti pediatrici. La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza (n=361) è stata di 16,2 mesi (intervallo: 0,1; 89,1). Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati (n=361) con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 3 e nella Tabella 4. Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza, n=361) e dopo l’immissione in commercio Classificazione per sistemi e organi Frequenza Tutti i gradi Gradi 3 e 4 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia)a Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia)a Non comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia)a, b Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Alterazione dell’andatura Parestesia Alterazione dell’andatura Non comune Capogiro Parestesia Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Stipsi Vomito Diarrea Comune Disgeusiac Diarrea Vomito Non comune Nausea Stipsi Patologie epatobiliari Non nota Danno epaticod Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Comune Debolezza muscolare Non comune Mialgia Debolezza muscolarea, b Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Non comune Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate a Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate a Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentataa, b a Sono state segnalate reazioni di grado 4

10 b La frequenza per ogni grado era inferiore a <1% c La reazione avversa da farmaco (Adverce Drug Reaction, ADR) disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo del gusto” d Include casi con ALT/AST ≥3 volte l’ULN e bilirubina ≥2 volte l’ULN Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti pediatrici affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (n=135); tutti i gradi Classificazione per sistemi e organi Frequenza Neonati e bambini piccoli (n=43)a Bambini (n=67)b Adolescenti (n=25)c Pazienti pediatrici (n=135) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia ) Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Capogiro Capogiro Parestesia Alterazione dell’andatura Parestesia Alterazione dell’andatura Capogiro Parestesia Alterazione dell’andatura Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Comune Disgeusia Disgeusia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Mialgia Mialgia Comune Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Stanchezza Stanchezza Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentat

11 a Neonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata. Le reazioni di grado 3 comprendevano 11 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di ALT aumentate, 3 casi ciascuno di anemia, diarrea e peso aumentato (aumento anomalo del peso), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata e vomito e 1 caso di ALT aumentate. b Bambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4. Sono stati segnalati 9 casi di grado 3 di+ conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di peso aumentato (peso aumentatoanomalo), 2 casi ciascuno di ALT aumentate, anemia, diarrea e vomito e 1 caso ciascuno è stato segnalato per AST aumentate, alterazione dell’andatura, parestesia e mialgia. c Adolescenti (da 12 a <18 anni): non sono state segnalate reazioni di grado 4. Sono state segnalate reazioni di grado 3, con 1 caso ciascuno di ALT aumentate, AST aumentate, stanchezza, alterazione dell’andatura e debolezza muscolare. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni neurologiche Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato per le reazioni avverse neurologiche è stato il grado 3 o 4, riscontrato in 10 pazienti (3%) e comprendeva alterazione dell’andatura (4 pazienti, 1%), capogiro (3 pazienti, <1%) e parestesia (3 pazienti, <1%). L’incidenza complessiva è stata del 20% per capogiro, del 7% per la parestesia e del 5% per l’alterazione dell’andatura. Le reazioni neurologiche che hanno portato a una modifica della dose o all’interruzione del trattamento comprendevano capogiro (1%), alterazione dell’andatura (<1%) e parestesia (<1%). Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’alterazione dell’andatura di grado 3. In tutti i casi, tranne uno, i pazienti nei quali si è osservata una evidente attività antitumorale e per i quali si è resa necessaria una riduzione della dose, hanno potuto proseguire il trattamento con una dose e/o uno schema di somministrazione ridotto (vedere paragrafo 4.4). Epatotossicità Nei pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui ALT, AST, ALP e bilirubina. Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato di aumento delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 7 pazienti (2%) e un aumento di AST in 4 pazienti (1%). Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati, rispettivamente, in 26 (7%) e 22 (6%) pazienti. La maggior parte degli aumenti di grado 3 si è manifestata temporaneamente nei primi tre mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 entro i mesi 3-4. Aumenti di ALT e AST di grado 2 sono stati osservati, rispettivamente, in 37 (10%) e 33 (9%) pazienti; aumenti di ALT e AST di grado 1 sono stati osservati, rispettivamente, in 173 (48%) e 177 (49%) pazienti. Aumenti di ALT e AST che hanno portato ad un aggiustamento posologico o un’interruzione del trattamento si sono verificati, rispettivamente, in 25 (7%) pazienti e 21 (6%) pazienti (vedere paragrafo 4.4). Due pazienti hanno interrotto definitivamente la somministrazione del farmaco, 1 dei quali a causa di aumenti di ALT di grado 3 e 4 e di AST di grado 3. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. In alcuni casi, il trattamento con VITRAKVI è stato sospeso e successivamente ripreso a dose ridotta, mentre in altri casi il trattamento è stato interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Pazienti pediatrici Dei 361 pazienti trattati con VITRAKVI, 135 (37%) pazienti erano di età compresa tra la nascita e < 18 anni (n=13 dalla nascita a < 3 mesi, n=4 ≥ 3 mesi a < 6 mesi, n=17 ≥ 6 mesi a < 12 mesi, n=9 ≥ 12 mesi a < 2 anni, n=30 ≥ 2 anni a < 6 anni, n=37 ≥ 6 anni a < 12 anni, n=25 ≥ 12 anni a < 18 anni). La maggior parte delle reazioni avverse ha avuto una severità di grado 1 o 2 e si è risolta senza modifiche della dose o interruzione di VITRAKVI. Le reazioni avverse con severità di grado 3 o 4 sono state generalmente osservate più frequentemente nei pazienti di età < 6 anni. Sono state riportate nel 77% dei pazienti di età compresa tra la nascita e < 3 mesi e nel 47% dei pazienti da ≥ 3 mesi a < 6 anni. È stato segnalato che la diminuzione della conta dei neutrofili ha portato all'interruzione del farmaco in studio, alla modifica della dose ed all'interruzione della dose.

Anziani Dei 361 pazienti della popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza che hanno ricevuto VITRAKVI, 69 (19%) pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni e 22 (6%) pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) è coerente con quello osservato nei pazienti più giovani. Le reazioni avverse come capogiro (30% vs. 28% in tutti gli adulti), anemia (36% versus 28% in tutti gli adulti), diarrea (25% vs. 23% in tutti gli adulti), debolezza muscolare (13% versus 11% in tutti gli adulti), conta delle piastrine diminuita (12% vs. 6% in tutti gli adulti), alterazione dell’andatura (9% vs. 5% in tutti gli adulti) e disgeusia (9% vs. 6% in tutti gli adulti) sono state più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza riguardo al sovradosaggio con VITRAKVI è limitata. I sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i medici devono ricorrere a misure generali di supporto e trattare i sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e immunomodulatori, antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01EX12 Meccanismo d’azione Larotrectinib è un inibitore selettivo del recettore della tropomiosina chinasi (Tropomyosin Receptor Kinase, TRK), competitivo per l’adenosina trifosfato (ATP), appositamente progettato in modo da escludere un’attività sulle chinasi off-target. Il target di larotrectinib è la famiglia di proteine TRK, comprendente TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3. In un ampio pannello di saggi di purificazione enzimatica, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB e TRKC con valori di IC50 di 5-11 nM. L’unica altra attività chinasica si è manifestata a concentrazioni 100 volte superiori. In modelli tumorali in vitro e in vivo, larotrectinib ha dimostrato attività antitumorale nelle cellule con attivazione costitutiva delle proteine TRK derivanti da fusioni geniche, delezione di un dominio regolatorio delle proteine, oppure in cellule con sovraespressione delle proteine TRK. Le fusioni geniche in-frame conseguenti a riarrangiamenti cromosomici dei geni umani NTRK1, NTRK2 e NTRK3 portano alla formazione di proteine di fusione TRK oncogeniche. Queste nuove proteine chimeriche oncogeniche presentano un’espressione aberrante e un’attività chinasica costitutiva, che attiva le vie di trasmissione del segnale situate a valle che sono coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo di tumori positivi per fusione TRK. Sono state osservate mutazioni da resistenza acquisita dopo progressione al trattamento con inibitori di TRK. Larotrectinib ha dimostrato un’attività minima su linee cellulari con mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKA, inclusa la mutazione da resistenza acquisita, clinicamente identificata, G595R. Le mutazioni puntiformi nel dominio chinasico, TRKC con resistenza acquisita, clinicamente identificata, a larotrectinib includono G623R, G696A e F617L.

Il meccanismo molecolare che provoca resistenza primaria a larotrectinib non è noto. Non è quindi noto se la presenza di un driver oncogenico concomitante, in aggiunta ad una fusione genica NTRK, influisca sull'efficacia dell'inibizione TRK. L'impatto misurato di eventuali alterazioni genomiche concomitanti sull’efficacia di larotrectinib è riportato di seguito (vedere Efficacia clinica). Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca In 36 soggetti adulti sani che ricevevano dosi singole comprese tra 100 mg e 900 mg, VITRAKVI non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante. La dose di 200 mg corrisponde all’esposizione massima (Cmax) simile a quella osservata con larotrectinib 100 mg BID allo stato stazionario. Con la somministrazione di VITRAKVI è stata osservata una riduzione dell’intervallo QTcF, con un effetto massimo medio riscontrato tra 3 e 24 ore dopo Cmax, con una riduzione della media geometrica del valore QTcF rispetto al basale di -13,2 msec (intervallo da -10 a -15,6 msec). Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questo risultato. Efficacia clinica Sintesi degli studi L’efficacia e la sicurezza di VITRAKVI sono state valutate in tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo, in pazienti oncologici adulti e pediatrici (Tabella 5). Due studi sono ancora in corso. Pazienti con e senza fusione genica NTRK documentata hanno potuto partecipare allo Studio 1 e allo Studio 3 (“SCOUT”). I pazienti arruolati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) erano affetti da un tumore positivo per fusione TRK documentata. L’analisi primaria aggregata di efficacia include 364 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK arruolati in tutti e tre gli studi, che avevano malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un tumore primitivo non del sistema nervoso centrale (SNC), e che avevano ricevuto almeno una dose di larotrectinib a luglio 2024. Questi pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il proprio tipo di tumore e stadio di malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento chirurgico radicale (come amputazione di un arto, resezione facciale o procedura che induce paralisi), o non avrebbero verosimilmente tollerato o tratto un beneficio clinico significativo dalle terapie convenzionali disponibili per la malattia in stadio avanzato da cui erano affetti. Le misure dell’endpoint principale di efficacia sono state il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration Of Response, DOR), determinati in cieco da un comitato di valutazione indipendente (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Inoltre, 60 pazienti con tumore primitivo del SNC e malattia misurabile al basale sono stati trattati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) e nello Studio 3 (“SCOUT”). Cinquantasette dei 60 pazienti con tumore primitivo del SNC avevano ricevuto una terapia antitumorale precedente (intervento chirurgico, radioterapia e/o precedente terapia sistemica). Le risposte tumorali sono state determinate dallo sperimentatore in base ai criteri RANO o RECIST v1.1. L’identificazione delle fusioni geniche NTRK si è basata su campioni di tessuti per test molecolari: sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) utilizzato in 327 pazienti, reazione a catena della polimerasi (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, PCR) utilizzata in 14 pazienti, ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) utilizzata in 18 pazienti e altri metodi analitici (sequenziamento, NanoString, sequenziamento Sanger o Microarray) usati in 5 pazienti. Tabella 5. Studi clinici che hanno contribuito alle analisi di efficacia in tumori solidi primitivi del SNC Nome e disegno dello studio e popolazione di pazienti Dose e forma farmaceutica Tipi di tumore inclusi nell’analisi di efficacia n Studio 1 NCT02122913 •Studio di fase 1, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella fase di Dosi fino a 200 mg una o due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) Tiroide (n=4) Ghiandola salivare (n=3) GIST (n=2)a Sarcoma dei tessuti molli (n=2) 13

14 espansione, i tumori dovevano presentare una fusione genica NTRK •Pazienti adulti (≥ 18 anni) con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK NSCLC (n=1)b, c Tumore primitivo sconosciuto (n=1) Studio 2 “NAVIGATE” NCT02576431 •Studio multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, “basket” •Pazienti adulti e pediatrici ≥ 12 anni con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK 100 mg due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) NSCLC (n=29)b, c Sarcoma dei tessuti molli (n=28) Tiroide (n=26)b Colon (n=25) Ghiandola salivare (n=24) Tumore primitivo del SNC (n=19) Melanoma (n=10)b Mammella, non secretorio (n=10)b Pancreas (n=7) Mammella, secretorio (n=5) Colangiocarcinoma (n=4) GIST (n=3)a Gastrico (n=3) Prostata (n=2) Appendice, Carcinoide polmonare atipico, Sarcoma osseo, Cervice, Epaticoe , Duodenale, Condotto uditivo esternob , Esofageo, SCLCb, d , Rettale, Testicolob , Timo, Tumore primitivo sconosciuto, Uroteliale, Utero (n=1 ciascuno) 210 Studio 3 “SCOUT” NCT02637687 •Studio multicentrico internazionale di fase 1/2, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella coorte della fase 2 di espansione dovevano essere presenti tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK, incluso il fibrosarcoma infantile localmente avanzato •Pazienti pediatrici dalla nascita a 21 anni con tumori avanzati o tumori primitivi del SNC Dosi fino a 100 mg/m2 due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) Fibrosarcoma infantile (n=49) Sarcoma dei tessuti molli (n=42)b Tumore primitivo del SNC (n=41) Nefroma mesoblastico congenito (n=2) Sarcoma osseo (n=2) Mammella, secretorio, Cervice, Lipofibromatosi, Melanoma, Tiroide (n=1 ciascuno) 141 Numero totale di pazienti (n)* 364 * comprende 304 pazienti con valutazione della risposta tumorale da parte del comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) e 60 pazienti con tumori primitivi del SNC (inclusi astrocitoma, ganglioglioma, glioblastoma, glioma, tumori glioneuronali, tumori neuronali e misti neuronali-gliali, oligodendroglioma e tumore neuroectodermico primitivo, non specificato) con valutazione della risposta tumorale da parte dello sperimentatore a GIST: tumore stromale gastrointestinale (Gastrointestinal Stromal Tumour) b sono state osservate metastasi cerebrali in alcuni pazienti nei seguenti tipi di tumore: carcinoma polmonare (NSCLC, SCLC), tumore della tiroide, melanoma, carcinoma mammario (non secretorio), tumore del condotto uditivo esterno, sarcoma dei tessuti molli e tumore del testicolo c NSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer) d SCLC: carcinoma polmonare a piccole cellule (Small Cell Lung Cancer)

15 e carcinoma epatocellulare Le caratteristiche al basale dell’insieme dei 304 pazienti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK erano le seguenti: età mediana 44,5 anni (intervallo 0-90 anni); 33% <18 anni e 67% ≥18 anni; 55% bianchi e 47% di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) o 3(2%). Il novantuno percento dei pazienti era già stato sottoposto a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica. Di questi, il 72% aveva ricevuto una terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Il ventotto percento di tutti i pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente. Nell’insieme dei 304 pazienti i tipi di tumore più comuni erano il sarcoma dei tessuti molli (24%), il fibrosarcoma infantile (16%), il carcinoma polmonare (11%), il carcinoma della tiroide (10%), il tumore delle ghiandole salivari (9%) e il cancro del colon (8%). Le caratteristiche al basale dei 60 pazienti affetti da tumori primitivi del SNC con fusione genica NTRK determinata dallo sperimentatore erano le seguenti: età mediana 9,1 anni (intervallo 0-79 anni); 43 pazienti di età <18 anni e 17 pazienti di età ≥18 anni, 39 pazienti bianchi e 28 pazienti di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (52 pazienti) o 2 (5 pazienti). Cinquantasette (95%) pazienti erano già stati sottoposti a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Risultati di efficacia I risultati di efficacia aggregati per il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta e il tempo alla prima risposta, nella popolazione dell’analisi primaria (n=304) e con aggiunta post-hoc dei tumori primitivi del SNC (n=60) risultante in una popolazione aggregata (n=364), sono riportati nella Tabella 6 e nella Tabella 7. Tabella 6. Risultati di efficacia aggregati in tumori solidi, tumori primitivi del SNC esclusi e inclusi Parametro di efficacia Analisi in tumori solidi esclusi i tumori primitivi del SNC (n=304)a Analisi in tumori solidi inclusi i tumori primitivi del SNC (n=364)a, b Tasso di risposta complessiva (ORR) % (n) [IC 95%] 65% (198) [59; 70] 60% (219) [55; 65] Risposta completa (CR) 22% (66) 20% (71) Risposta patologica completac 7% (20) 5% (20) Risposta parziale (PR) 37% (112) 35% (128) Tempo alla prima risposta (mediana, mesi) [intervallo] 1,84 [0,89; 22,90] 1,84 [0,89; 49,87] Durata della risposta (mediana, mesi) [intervallo] % con durata ≥12 mesi % con durata ≥24 mesi % con durata ≥36 mesi % con durata ≥48 mesi 43,3 [0,0+; 84,7+] 80% 66% 57% 48% 43,3 [0,0+; 84,7+] 79% 65% 54% 47% + significa in corso a Analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per i tumori solidi, ad eccezione dei tumori primitivi del SNC (304 pazienti). b Valutato secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 per i tumori primitivi del SNC (60 pazienti). c Una risposta patologica completa è definita come una risposta completa ottenuta in pazienti trattati con larotrectinib e successivamente sottoposti a resezione chirurgica, senza cellule tumorali vitali e con margini negativi alla valutazione patologica post-intervento chirurgico. La migliore risposta pre-intervento chirurgico in questi pazienti è stata riclassificata come risposta patologica completa a seguito dell’intervento secondo RECIST v1.1.

Tabella 7. Tasso di risposta complessiva e durata della risposta per tipo di tumore* Tipo di tumore Pazienti (n=364) ORRa DOR % IC 95% Mesi Intervallo (mesi) ≥12 ≥24 ≥36 Sarcoma dei tessuti molli 72 68% 56%; 79% 80% 72% 60% 0,03+; 84,7+ Tumore primitivo del SNC 60 35% 23%; 48% 66% 50% 50% 2,8+, 70,9+ Fibrosarcoma infantile 49 94% 83%; 99% 83% 66% 60% 1,6+; 73,7+ Polmone 32 69% 50%; 84% 75% 52% 45% 1,9+, 67,2+ Tiroide 31 65% 45%; 81% 85% 63% 47% 3,7; 83,9+ Ghiandola salivare 27 85% 66%; 96% 91% 86% 76% 2,7; 81,1+ Colon 25 48% 28%; 69% 83% 62% 31% 3,9; 56,3+ Mammella 16 Non secretorioc 10 30% 7%; 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3+ Secretoriob 6 83% 36%, 100% 80% 80% 80% 11,1, 69,2+ Melanoma 11 45% 17%; 77% 50% NR NR 1,9+; 23,2+ Pancreas 7 14% 0%; 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8 Tumore stromale gastrointestinale 5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4+ Sarcoma osseo 3 33% 1%; 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Nefroma mesoblastico congenito 2 100% 16%; 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 Cervice 2 50% 1%; 99% 100% NR NR 18,7+; 18,7+ Tumore primitivo sconosciuto 2 100% 16%; 100% 0 0 0 5,6; 7,4 Canale uditivo esterno 1 100% 3%; 100% 100% 100% 100% 45,1+; 45,1+ Lipofibromatosi 1 100% 3%; 100% 100% NR NR 17,7+; 17,7+ DOR: durata della risposta (Duration Of Response) NV: non valutabile NR: non raggiunto * non sono disponibili dati per i seguenti tipi di tumore: colangiocarcinoma (n=4), tumore gastrico (n=3), tumore della prostata, (n=2), tumore dell’appendice, tumore epatico, tumore duodenale, tumore esofageo, tumore del retto, tumore del testicolo, tumore del timo, carcinoma uroteliale, tumore dell’utero (n=1 ciascuno) + indica una risposta in corso a valutato per analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per tutte le tipologie tumorali ad eccezione dei pazienti con un tumore primitivo del SNC che sono stati valutati secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 b con 2 risposte complete, 2 risposte parziali c con 1 risposta completa, 2 risposte parziali Data la rarità delle neoplasie positive per fusione TRK, i pazienti studiati presentano differenti istotipi tumorali, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima del ORR per tipo di tumore. L’ORR nella popolazione totale può non riflettere la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore. Nella sottopopolazione adulta (n=222), l’ORR è stato del 51%. Nella sottopopolazione pediatrica (n=142), l’ORR è stato del 74%. In 257 pazienti sottoposti ad un’ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con larotrectinib, l’ORR è stata del 53% in 120 pazienti che presentavano altre alterazioni genomiche in aggiunta alla fusione genica NTRK, e del 68% in 137 pazienti che non presentavano ulteriori alterazioni genomiche.

Analisi aggregata primaria L’analisi aggregata primaria era costituita da 304 pazienti e non includeva i tumori primitivi del SNC. La mediana del periodo di trattamento prima della progressione della malattia, basata sul cut-off di luglio 2024, è stata di 15,9 mesi (intervallo: da 0,1 a 99,4 mesi). Il cinquantacinque percento dei pazienti ha ricevuto VITRAKVI per 12 mesi o più, il 37% ha ricevuto VITRAKVI per 24 mesi o più e il 28% ha ricevuto VITRAKVI per 36 mesi o più. Il follow-up era in corso al momento dell’analisi per il 27% dei pazienti. Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta è stata di 43,3 mesi (intervallo: da 0,0+ a 84,7+), si rilevava una percentuale stimata di risposta ≥12 mesi pari all’80% [IC 95%: 74; 86], una percentuale di risposta ≥24 mesi pari al 66% [IC 95%: 59; 74] e una percentuale di risposta ≥36 mesi pari al 57% [IC 95%: 49; 64]. L’ottantatré percento (83%) [IC 95%: 79; 88] dei pazienti trattati era in vita un anno dopo l’inizio della terapia, il 73% [IC 95%: 68; 78] era in vita due anni dopo l’inizio della terapia e il 68% [IC 95%: 63; 74] era in vita dopo tre anni senza aver ancora raggiunto la mediana di sopravvivenza complessiva. La sopravvivenza mediana libera da progressione al momento dell’analisi era di 28,0 mesi, con un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 63% [IC 95%: 57; 69] a 1 anno, del 54% [IC 95%: 48; 60] a 2 anni e del 44% [IC 95%: 38; 50] a 3 anni. La variazione mediana delle dimensioni del tumore, nell’analisi aggregata primaria, è stata una riduzione del 66%. Pazienti con tumori primitivi del SNC Al momento del cut-off dei dati, tra i 60 pazienti con tumori primitivi del SNC una risposta confermata è stata osservata in 21 pazienti (35%), con 5 dei 60 pazienti (8%) che presentavano una risposta completa e 16 pazienti (27%) che presentavano una risposta parziale. Ulteriori 24 pazienti (40%) presentavano malattia stabile. 13 pazienti (22%) avevano malattia progressiva. Al momento del cut-off dei dati, la durata del trattamento era compresa tra 1,2 e 67,3 mesi e il trattamento era ancora in corso in 20 pazienti su 60, e tutti i pazienti ricevevano trattamento dopo progressione della malattia. Approvazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti oncologici che ricevevano VITRAKVI capsule, i livelli plasmatici massimi (Cmax) di larotrectinib sono stati raggiunti approssimativamente 1 ora dopo la somministrazione. L’emivita (t½) è di circa 3 ore e lo stato stazionario è raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo sistemico di 1,6 volte. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, la media aritmetica allo stato stazionario (± deviazione standard) della Cmax e dell’AUC giornaliera negli adulti è stata, rispettivamente, di 914 ± 445 ng/mL e 5.410 ± 3.813 ng*h/mL. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non è un substrato né di OATP1B1, né di OATP1B3. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi CYP. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce i trasportatori BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi trasportatori.

Assorbimento VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula e soluzione orale. La biodisponibilità media assoluta di larotrectinib è stata del 34% (intervallo: da 32% a 37%) dopo una singola dose orale da 100 mg. In soggetti adulti sani, l’AUC di larotrectinib nella formulazione soluzione orale è stata simile a quella della capsula, mentre la Cmax è stata maggiore del 36% con la soluzione orale. La Cmax di larotrectinib è stata ridotta del 35% circa e non è stato riscontrato alcun effetto sull’AUC nei soggetti sani ai quali è stato somministrato VITRAKVI dopo un pasto ricco di lipidi e altamente calorico in confronto alla Cmax e all’AUC dopo un digiuno dalla sera precedente. Effetti delle sostanze che innalzano il pH gastrico su larotrectinib La solubilità di larotrectinib è pH-dipendente. Gli studi in vitro indicano che, in volumi di liquido rilevanti per il tratto gastrointestinale (GI), larotrectinib è totalmente solubile nell’intero intervallo di pH del tratto GI. Pertanto, è improbabile che le sostanze che modificano il pH abbiano effetti su larotrectinib. Distribuzione Il volume medio di distribuzione di larotrectinib in soggetti adulti sani è stato di 48 L dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg. Il legame di larotrectinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato del 70% circa ed è stato indipendente dalla concentrazione del farmaco. Il rapporto di concentrazione ematica-plasmatica è stato di circa 0,9. Biotrasformazione In vitro larotrectinib viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4/5. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, i principali componenti radioattivi circolanti sono stati larotrectinib immodificato (19%) e un O-glucoronide derivante dalla perdita della frazione idrossipirrolidina-urea (26%). Eliminazione L’emivita di larotrectinib nel plasma di pazienti oncologici che hanno ricevuto 100 mg di VITRAKVI due volte al giorno è stata di circa 3 ore. La clearance (CL) media di larotrectinib è stata di circa 34 L/h dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg di VITRAKVI. Escrezione Dopo somministrazione orale di 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, il 58% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 39% nelle urine, e dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante in associazione a una dose orale di 100 mg di larotrectinib, il 35% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 53% è stato riscontrato nelle urine. La frazione escreta sotto forma di farmaco immodificato nelle urine è stata del 29% dopo una dose e.v. di microtracciante, indicando come l’escrezione renale diretta sia responsabile del 29% della clearance totale. Linearità / Non linearità L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di larotrectinib dopo una dose singola nei soggetti adulti sani erano proporzionali alla dose fino a 400 mg e leggermente più che proporzionali alla dose a dosi comprese tra 600 e 900 mg.

Popolazioni particolari Pazienti pediatrici Sulla base delle analisi di farmacocinetica di popolazione, l’esposizione (Cmax e AUC) nei pazienti pediatrici alla dose raccomandata di 100 mg/m2 , con un massimo di 100 mg BID, è stata più alta rispetto agli adulti (≥ 18 anni di età) che ricevevano la dose di 100 mg BID. (vedere Tabella 8). I dati che definiscono l'esposizione nei bambini piccoli (da 1 mese a < 2 anni di età) alla dose raccomandata sono limitati (n=46). Tabella 8. Esposizione (Cmax e AUCa) nei pazienti suddivisi per fascia di età alla dose raccomandata di 100 mg/m2 con un massimo di 100 mg BID Fascia di età n=438b Rapporto rispetto ai pazienti ≥ 18 anni di etàc Cmax AUCa 1 a < 3 mesi 12 3,2 4,5 3 a < 6 mesi 4 3,0 3,2 6 a < 12 mesi 19 2,1 1,7 1 a < 2 anni 11 1,6 1,1 2 a < 6 anni 37 1,6 1,1 6 a < 12 anni 38 1,3 1,2 12 a < 18 anni 32 0,9 0,8 ≥ 18 anni 285 1,0 1,0 a area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica allo stato stazionario b numero di pazienti dalla data di cut-off del 23 settembre 2024 c rapporto tra la fascia di età dichiarata e il gruppo ≥18 anni. Un rapporto di 1 significa nessuna differenza. Le simulazioni hanno mostrato che la dose di 50 mg/m2 BID nei pazienti di età inferiore a 3 mesi determina esposizioni comparabili a quelle dei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni trattati con una dose di 100 mg/m2 BID, senza che i parametri di esposizione (Cmax, AUC, Ctrough) risultino inferiori all’esposizione simulata nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni. Non sono disponibili dati clinici con una dose di 50 mg/m2 BID in pazienti di età inferiore a 3 mesi. Anziani Non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a larotrectinib nei pazienti di età >65 anni rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni). Pazienti con compromissione epatica È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) e in soggetti adulti sani di controllo con funzione epatica normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,3, di 2 e di 3,2 volte dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La Cmax è aumentata leggermente, rispettivamente di 1,1, di 1,1 e di 1,5 volte. Pazienti con compromissione renale È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti dializzati con malattia renale in stadio terminale e in soggetti adulti sani di controllo con funzione renale normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione renale è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,25 e 1,46 volte della Cmax e dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Altre popolazioni particolari Sulla base dell’analisi di farmacocinetica di popolazione, il sesso e l’etnia non hanno effetti sull’esposizione sistemica di larotrectinib..

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica La tossicità sistemica è stata determinata in studi condotti con una somministrazione orale giornaliera in ratti e scimmie per una durata massima di 3 mesi. Lesioni cutanee che hanno portato a limitazioni della dose sono state osservate soltanto nel ratto e sono state le principali responsabili di mortalità e morbidità. Nella scimmia non sono state osservate lesioni cutanee. Segni clinici di tossicità gastrointestinale hanno portato a limitazioni della dose nella scimmia. Nel ratto è stata osservata una tossicità severa (STD10) a dosi corrispondenti a 1-2 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità sistemica rilevante a dosi corrispondenti a > 10 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Embriotossicità / Teratogenicità Larotrectinib non si è dimostrato teratogeno o embriotossico dopo somministrazione giornaliera durante il periodo dell’organogenesi nei ratti e nei conigli in gravidanza a dosi materno-tossiche, corrispondenti a 32 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. In entrambe le specie, larotrectinib attraversa la placenta. Tossicità della riproduzione Non sono stati condotti studi di fertilità con larotrectinib. Negli studi di tossicità di 3 mesi, larotrectinib non ha avuto effetti istologici sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia alle massime dosi studiate, corrispondenti a circa 7 volte (ratti di sesso maschile) e 10 volte (scimmie di sesso maschile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Inoltre, larotrectinib non ha avuto effetti sulla spermatogenesi nel ratto. In uno studio a dosi ripetute di 1 mese condotto nel ratto sono stati osservati meno corpi lutei, un aumento dell’incidenza di anestro e una riduzione del peso dell’utero con atrofia uterina; questi effetti sono stati reversibili. Negli studi di tossicità di 3 mesi non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili nel ratto e nella scimmia a dosi corrispondenti a circa 3 volte (ratti di sesso femminile) e 17 volte (scimmie di sesso femminile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Larotrectinib è stato somministrato a giovani ratti dal giorno postnatale (PostNatal Day, PND) 7 a 70. È stata osservata mortalità pre-svezzamento (prima di PND 21) a dosi elevate corrispondenti a 2,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. Sono stati osservati effetti sulla crescita e sul sistema nervoso a 0,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. L’aumento del peso corporeo si è ridotto nei cuccioli maschi e femmine in pre-svezzamento, con un incremento post-svezzamento nelle femmine al termine dell’esposizione, mentre il ridotto aumento di peso corporeo è stato osservato nei maschi anche in post-svezzamento senza recupero. La riduzione della crescita nei maschi è stata associata ad un ritardo della pubertà. Gli effetti sul sistema nervoso (ad es. alterata funzionalità degli arti posteriori e, probabilmente, aumenti della chiusura palpebrale) hanno mostrato un parziale recupero. È stata segnalata anche una riduzione del tasso di gravidanza, nonostante il normale accoppiamento, a dosi elevate. Genotossicità e cancerogenesi Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con larotrectinib. Larotrectinib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (Ames) e nei test di mutagenesi su cellule di mammifero in vitro. Larotrectinib è risultato negativo anche al test del micronucleo nel topo in vivo alla massima dose tollerata di 500 mg/kg.

Farmacologia di sicurezza La farmacologia di sicurezza di larotrectinib è stata valutata in diversi studi in vitro e in vivo nei quali sono stati presi in esame gli effetti sul sistema cardiovascolare (CV), sul SNC, sul sistema respiratorio e GI in varie specie. Larotrectinib non ha avuto effetti negativi sui parametri emodinamici e sugli intervalli all’ECG nelle scimmie monitorate con telemetria a esposizioni (Cmax) corrispondenti a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Larotrectinib non ha dimostrato effetti neurocomportamentali negli animali adulti (ratti, topi, scimmie cynomolgus) a un’esposizione (Cmax) di almeno 7 volte l’esposizione nell’uomo. Larotrectinib non ha avuto effetti sulla funzione respiratoria nel ratto ad esposizioni (Cmax) corrispondenti ad almeno 8 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Nel ratto, larotrectinib ha accelerato il transito intestinale e aumentato la secrezione e l’acidità gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Involucro della capsula Gelatina Biossido di titanio (E 171) Inchiostro di stampa Gommalacca, sbiancata decerata Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E 132) Biossido di titanio (E 171) Propilene glicole (E 1520) Dimeticone 1000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (High Density PolyEthylene, HDPE) con capsula di chiusura a vite a prova di bambino in polipropilene (PP) e strato termosigillante in polietilene (PE). Ogni scatola contiene un flacone con 56 capsule rigide.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2019 Data dell’ultimo rinnovo: 18 luglio 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. Denominazione del medicinale

VITRAKVI 20 mg/mL soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione orale contiene larotrectinib solfato equivalente a 20 mg di larotrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione orale contiene 295 mg di saccarosio, 22 mg di sorbitolo, 1,2 mg di propilene glicole e 0,2 mg di metil paraidrossibenzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Soluzione limpida di colore da giallo ad arancione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-Chinasico Neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), - che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione chirurgica possa determinare una severa morbidità, e - che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapie antitumorali. La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI. Posologia Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di larotrectinib, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA). La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m2 di larotrectinib, due volte al giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 3 mesi, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg/m2 due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dose saltata In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata. I pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista. Se il paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un’altra dose di farmaco. Modifica della dose Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma si raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della tossicità. Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica: - VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale o al grado 1. In caso di risoluzione entro 4 settimane riprendere il trattamento alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. - VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se una reazione avversa non si risolve entro 4 settimane. Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse Modifica della dose Pazienti adulti e pediatrici con area di superficie corporea di almeno 1,0 m2 Pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 mesi con area di superficie corporea inferiore a 1,0 m2 Pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi Prima 75 mg due volte al giorno 75 mg/m2 due volte al giorno 25 mg/m2 due volte al giorno Seconda 50 mg due volte al giorno 50 mg/m2 due volte al giorno - Terza 100 mg una volta al giorno 25 mg/m2 due volte al giornoa - a I pazienti pediatrici che alla terza modifica di dose ricevono 25 mg/m2 due volte al giorno devono mantenere questa dose (25 mg/m2 due volte al giorno) anche se durante il trattamento l’area di superficie corporea aumenta. VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre modifiche di dose.

Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2. Tabella 2: Modifiche di dose e modalità di gestione raccomandate per VITRAKVI in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica Parametri di laboratorio Misure raccomandate ALT e/o AST di grado 2 (>3 volte l’ULN e ≤5 volte l’ULN) - Effettuare valutazioni di laboratorio seriali frequenti dall’osservazione della tossicità di grado 2 fino alla risoluzione, per stabilire se sia necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose ALT e/o AST di grado 3 (>5 volte l’ULN e ≤20 volte l’ULN) oppure ALT e/o AST di grado 4 (>20 volte l’ULN), con bilirubina <2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa non si risolve. - Se la reazione avversa si risolve, riprendere alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - Interrompere definitivamente il trattamento in caso di comparsa di aumento di ALT e/o AST di grado 4 dopo la ripresa del trattamento. ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina ≥2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento e monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. - Valutare l’interruzione definitiva del trattamento. - Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - In caso di ripresa del trattamento, iniziare alla dose immediatamente inferiore. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica quando il trattamento viene ripreso. - Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa si ripresenta dopo la ripresa del trattamento. ALT alanina aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi ULN limite superiore della norma Popolazioni particolari Anziani Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatica da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C). Non è raccomandato alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 Se è necessaria la co-somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI deve essere ridotta del 50%. Dopo che il trattamento con l’inibitore è stato interrotto per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione VITRAKVI è per uso orale. VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile. La soluzione orale deve essere somministrata per bocca con una siringa per somministrazione orale da 1 mL o 5 mL o per via enterale attraverso una sonda di alimentazione naso-gastrica. - Per dosi inferiori a 1 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 1 mL. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore ai 0,1 mL più vicini. - Per dosi pari e superiori a 1 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 5 mL. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore ai 0,2 mL più vicini. - VITRAKVI non deve essere mescolato con prodotti per la nutrizione se viene somministrato con una sonda di alimentazione naso-gastrica. In caso di miscelazione con prodotti per la nutrizione potrebbe verficarsi il blocco della sonda. - Per le istruzioni relative all’uso delle siringhe per somministrazione orale e delle sonde di alimentazione vedere paragrafo 6.6. La soluzione orale può essere assunta indipendentemente dai pasti, ma non deve essere assunta con pompelmo o succo di pompelmo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia nei diversi tipi di tumore Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti). Reazioni neurologiche Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro, alterazione dell’andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento. A seconda della severità e della persistenza di questi sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggio

27 parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento. Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con induttori di CYP3A4/P-gp La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5). Contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare delle misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Informazioni importanti su alcuni componenti Saccarosio: può essere dannoso per i denti. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Sorbitolo: ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale. Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 mL, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Propilene glicole: la co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come l'etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati. Paraidrossibenzoato: può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altre sostanze su larotrectinib Effetto degli inibitori di CYP3A, P-gp e BCRP su larotrectinib Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e BCRP (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2). I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg una volta al giorno per 7 giorni ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte. I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di 1,7 volte. Effetti degli induttori di CYP3A e P-gp su larotrectinib La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori di P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e un induttore di P-gp) 600 mg una volta al giorno per 11 giorni ha determinato una riduzione della Cmax e l’AUC di larotrectinib, rispettivamente, del 71% e del 81%. Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di un induttore moderato, ma si prevede una diminuzione dell’esposizione di larotrectinib. Effetti di larotrectinib su altre sostanze Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP3A I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento di 1,7 volte della Cmax e dell’AUC di midazolam somministrato per via orale rispetto al solo midazolam, il che suggerisce che larotrectinib sia un debole inibitore di CYP3A. Prestare attenzione in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI. Se nei pazienti che assumono VITRAKVI è richiesto l’uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse. Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP2B6 Gli studi in vitro indicano che larotrectinib induce il CYP2B6. La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può ridurne l’esposizione.

Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori Gli studi in vitro indicano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1. Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1. Non si può quindi escludere che la co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa aumentarne l’esposizione. Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione di questi farmaci. Contraccettivi ormonali Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono essere informate di adottare anche un metodo barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Sulla base del suo meccanismo d’azione, quando larotrectinib viene somministrato a donne in gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali. Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI. Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Poiché non è attualmente noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera. Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VITRAKVI durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni successivi all’ultima dose. Fertilità Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dosi ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che ricevevano larotrectinib sono stati segnalati capogiri e stanchezza, soprattutto di grado 1 e 2 durante i primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativi (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: ALT aumentate (36%), AST aumentate (33%), vomito (30%), anemia (28%), stipsi (28%), diarrea (27%), nausea (24%), stanchezza (23%) e capogiro (20%). La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate (1%), AST aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematica aumentata (ciascuna <1%). Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse: anemia (7%), aumento di peso (6%), diarrea (4%), alterazione dell’andatura e vomito (ciascuna 1%) e stanchezza, capogiro, parestesia, nausea, mialgia e stipsi (ciascuna <1%). L’interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse, si è verificata nel 2% dei pazienti (2 casi ciascuno di conta dei neutrofili diminuita, ALT aumentate e AST aumentate, 1 caso ciascuno di alterazione dell’andatura e debolezza muscolare). La maggior parte delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di trattamento. Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata su 361 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”) e dopo l’immissione in commercio. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti con un’età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0; 90) il 37% dei quali era costituito da pazienti pediatrici. La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza (n=361) è stata di 16,2 mesi (intervallo: 0,1; 89,1). Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati (n=361) con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 3 e nella Tabella 4. Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza, n=361) e dopo l’immissione in commercio Classificazione per sistemi e organi Frequenza Tutti i gradi Gradi 3 e 4 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia)a Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia)a Non comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia)a, b Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Alterazione dell’andatura Parestesia Alterazione dell’andatura Non comune Capogiro Parestesia Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Stipsi Vomito Diarrea Comune Disgeusiac Diarrea Vomito Non comune Nausea Stipsi Patologie epatobiliari Non nota Danno epaticod Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Comune Debolezza muscolare Non comune Mialgia Debolezza muscolarea, b Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Non comune Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate a Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate a Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentataa, b a Sono state segnalate reazioni di grado 4

32 b La frequenza per ogni grado era inferiore a <1% c La reazione avversa da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo del gusto” d Include casi con ALT/AST ≥3 volte l’ULN e bilirubina ≥2 volte l’ULN Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti pediatrici affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (n=135); tutti i gradi Classificazione per sistemi e organi Frequenza Neonati e bambini piccoli (n=43)a Bambini (n=67)b Adolescenti (n=25)c Pazienti pediatrici (n=135) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia ) Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Capogiro Capogiro Parestesia Alterazione dell’andatura Parestesia Alterazione dell’andatura Capogiro Parestesia Alterazione dell’andatura Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Comune Disgeusia Disgeusia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Mialgia Mialgia Comune Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Stanchezza Stanchezza Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentat

33 a Neonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata. Le reazioni di grado 3 comprendevano 11 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di ALT aumentate, 3 casi ciascuno di anemia, diarrea e peso aumentato (aumento anomalo del peso), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata e vomito e 1 caso di ALT aumentate. b Bambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4. 9 casi di grado 3 sono stati segnalati per conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di peso aumentato (aumento anomalo del peso), 2 casi ciascuno di ALT aumentate, anemia, diarrea e vomito e 1 caso ciascuno è stato segnalato per AST aumentate, alterazione dell’andatura, parestesia e mialgia. c Adolescenti (da 12 a <18 anni): non sono state segnalate reazioni di grado 4. Sono state segnalate reazioni di grado 3, con 1 caso ciascuno di ALT aumentate, AST aumentate, stanchezza, alterazione dell’andatura e debolezza muscolare. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni neurologiche Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato per le reazioni avverse neurologiche è stato il grado 3 o 4, riscontrato in 10 pazienti (3%) e comprendeva alterazione dell’andatura (4 pazienti, 1%), capogiro (3 pazienti, <1%) e parestesia (3 pazienti, <1%). L’incidenza complessiva è stata del 20% per capogiro, del 7% per la parestesia e del 5% per l’alterazione dell’andatura. Le reazioni neurologiche che hanno portato a una modifica della dose o all’interruzione del trattamento comprendevano capogiro (1%), alterazione dell’andatura (<1%) e parestesia (<1%). Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di alterazione dell’andatura di grado 3. In tutti i casi, tranne uno, i pazienti nei quali si è osservata una evidente attività antitumorale e per i quali è stata necessaria una riduzione della dose, hanno potuto proseguire il trattamento con una dose e/o uno schema di somministrazione ridotto (vedere paragrafo 4.4). Epatotossicità Nei pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui ALT, AST, ALP e bilirubina. Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato di aumento delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 7 pazienti (2%) e un aumento di AST in 4 pazienti (1%). Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati, rispettivamente, in 26 (7%) e 22 (6%) pazienti. La maggior parte degli aumenti di grado 3 si è manifestata temporaneamente nei primi tre mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 entro i mesi 3-4. Aumenti di ALT e AST di grado 2 sono stati osservati, rispettivamente, in 37 (10%) e 33 (9%) pazienti; aumenti di ALT e AST di grado 1 sono stati osservati, rispettivamente, in 173 (48%) e 177 (49%) pazienti. Aumenti di ALT e AST che hanno portato ad un aggiustamento posologico o un’interruzione del trattamento si sono verificati, rispettivamente, in 25 (7%) pazienti e 21 (6%) pazienti (vedere paragrafo 4.4). Due pazienti hanno interrotto definitivamente la somministrazione del farmaco, 1 dei quali a causa di aumenti di ALT di grado 3 e 4 e di AST di grado 3. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. In alcuni casi, il trattamento con VITRAKVI è stato sospeso e successivamente ripreso a dose ridotta, mentre in altri casi il trattamento è stato interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Pazienti pediatrici Dei 361 pazienti trattati con VITRAKVI, 135 (37%) pazienti erano di età compresa tra la nascita e < 18 anni (n=13 dalla nascita a < 3 mesi, n=4 ≥ 3 mesi a < 6 mesi, n=17 ≥ 6 mesi a < 12 mesi, n=9 ≥ 12 mesi a < 2 anni, n=30 ≥ 2 anni a < 6 anni, n=37 ≥ 6 anni a < 12 anni, n=25 ≥ 12 anni a < 18 anni). La maggior parte delle reazioni avverse ha avuto una severità di grado 1 o 2 e si è risolta senza modifiche della dose o interruzione di VITRAKVI. Le reazioni avverse con severità di grado 3 o 4 sono state generalmente osservate più frequentemente nei pazienti di età < 6 anni. Sono state riportate nel 77% dei pazienti di età compresa tra la nascita e < 3 mesi e nel 47% dei pazienti da ≥ 3 mesi a < 6 anni. È stato segnalato che la diminuzione della conta dei neutrofili ha portato all'interruzione del farmaco in studio, alla modifica della dose ed all'interruzione della dose.

Anziani Dei 361 pazienti della popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza che hanno ricevuto VITRAKVI, 69 (19%) pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni e 22 (6%) pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) è coerente con quello osservato nei pazienti più giovani. Le reazioni avverse come capogiro (30% vs. 28% in tutti gli adulti), anemia (36% versus 28% in tutti gli adulti), diarrea (25% vs. 23% in tutti gli adulti), debolezza muscolare (13% versus 11% in tutti gli adulti), conta delle piastrine diminuita (12% vs. 6% in tutti gli adulti), alterazione dell’andatura (9% vs. 5% in tutti gli adulti) e disgeusia (9% vs. 6% in tutti gli adulti) sono state più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza riguardo al sovradosaggio con VITRAKVI è limitata. I sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i medici devono ricorrere a misure generali di supporto e trattare i sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e immunomodulatori, antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01EX12 Meccanismo d’azione Larotrectinib è un inibitore selettivo del recettore della tropomiosina chinasi (Tropomyosin Receptor Kinase, TRK), competitivo per l’adenosina trifosfato (ATP), appositamente progettato in modo da escludere un’attività sulle chinasi off-target. Il target di larotrectinib è la famiglia di proteine TRK, comprendente TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3. In un ampio pannello di saggi di purificazione enzimatica, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB e TRKC con valori di IC50 di 5-11 nM. L’unica altra attività chinasica si è manifestata a concentrazioni 100 volte superiori. In modelli tumorali in vitro e in vivo, larotrectinib ha dimostrato attività antitumorale nelle cellule con attivazione costitutiva delle proteine TRK derivanti da fusioni geniche, delezione di un dominio regolatorio delle proteine, oppure in cellule con sovraespressione delle proteine TRK. Le fusioni geniche in-frame conseguenti a riarrangiamenti cromosomici dei geni umani NTRK1, NTRK2 e NTRK3 portano alla formazione di proteine di fusione TRK oncogeniche. Queste nuove proteine chimeriche oncogeniche presentano un’espressione aberrante e un’attività chinasica costitutiva, che attiva le vie di trasmissione del segnale situate a valle che sono coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo di tumori positivi per fusione TRK. Sono state osservate mutazioni da resistenza acquisita dopo progressione al trattamento con inibitori di TRK. Larotrectinib ha dimostrato un’attività minima su linee cellulari con mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKA, inclusa la mutazione da resistenza acquisita, clinicamente identificata, G595R. Le mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKC con resistenza acquisita, clinicamente identificata, a larotrectinib includono G623R, G696A e F617L.

Il meccanismo molecolare che provoca resistenza primaria a larotrectinib non è noto. Non è quindi noto se la presenza di un driver oncogenico concomitante, in aggiunta ad una fusione genica NTRK, influisca sull’efficacia dell’inibizione TRK. L’impatto misurato di eventuali alterazioni genomiche concomitanti sull’efficacia di larotrectinib è riportato di seguito (vedere Efficacia clinica). Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca In 36 soggetti adulti sani che ricevevano dosi singole comprese tra 100 mg e 900 mg, VITRAKVI non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante. La dose di 200 mg corrisponde all’esposizione massima (Cmax) simile a quella osservata con larotrectinib 100 mg BID allo stato stazionario. Con la somministrazione di VITRAKVI è stata osservata una riduzione dell’intervallo QTcF, con un effetto massimo medio riscontrato tra 3 e 24 ore dopo Cmax, con una riduzione della media geometrica del valore QTcF rispetto al basale di -13,2 msec (intervallo da -10 a -15,6 msec). Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questo risultato. Efficacia clinica Riassunto degli studi L’efficacia e la sicurezza di VITRAKVI sono state valutate in tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo, in pazienti oncologici adulti e pediatrici (Tabella 5). Due studi sono ancora in corso. Pazienti con e senza fusione genica NTRK documentata hanno potuto partecipare allo Studio 1 e allo Studio 3 (“SCOUT”). I pazienti arruolati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) erano affetti da un tumore positivo per fusione TRK documentata. L’analisi primaria aggregata di efficacia include 364 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK arruolati in tutti e tre gli studi, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un tumore primitivo non del sistema nervoso centrale (SNC), che hanno ricevuto almeno una dose di larotrectinib a luglio 2024. Questi pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il proprio tipo di tumore e stadio di malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento chirurgico radicale (come amputazione di un arto, resezione facciale o procedura che induce paralisi), o non avrebbero verosimilmente tollerato o tratto un beneficio clinico significativo dalle terapie convenzionali disponibili per la malattia in stadio avanzato da cui erano affetti. Le misure dell’endpoint principale di efficacia sono state il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration Of Response, DOR), determinati in cieco da un comitato di valutazione indipendente (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Inoltre, 60 pazienti con tumore primitivo del SNC e malattia misurabile al basale sono stati trattati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) e nello Studio 3 (“SCOUT”). Cinquantasette dei 60 pazienti con tumore primitivo del SNC avevano ricevuto una terapia antitumorale precedente (intervento chirurgico, radioterapia e/o precedente terapia sistemica). Le risposte tumorali sono state determinate dallo sperimentatore in base ai criteri RANO o RECIST v1.1. L’identificazione delle fusioni geniche NTRK si è basata su campioni di tessuti per test molecolari: sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) utilizzato in 327 pazienti, reazione a catena della polimerasi (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, -PCR) utilizzata in 14 pazienti, ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) utilizzata in 18 pazienti e altri metodi analitici (sequenziamento, NanoString, sequenziamento Sanger o Microarray) usati in 5 pazienti. Tabella 5. Studi clinici che hanno contribuito alle analisi di efficacia in tumori solidi primitivi del SNC Nome e disegno dello studio e popolazione di pazienti Dose e forma farmaceutica Tipi di tumore inclusi nell’analisi di efficacia n Studio 1 NCT02122913 •Studio di fase 1, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella fase di Dosi fino a 200 mg una o due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da Tiroide (n=4) Ghiandola salivare (n=3) GIST (n=2)a Sarcoma dei tessuti molli (n=2) 13

36 espansione, i tumori dovevano presentare una fusione genica NTRK •Pazienti adulti (≥ 18 anni) con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK 20 mg/mL) NSCLC (n=1)b, c Tumore primitivo sconosciuto (n=1) Studio 2 “NAVIGATE” NCT02576431 •Studio multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, “basket” •Pazienti adulti e pediatrici ≥ 12 anni con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK 100 mg due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) NSCLC (n=29)b, c Sarcoma dei tessuti molli (n=28) Tiroide (n=26)b Colon (n=25) Ghiandola salivare (n=24) Tumore primitivo del SNC (n=19) Melanoma (n=10)b Mammella, non secretorio (n=10)b Pancreas (n=7) Mammella, secretorio (n=5) Colangiocarcinoma (n=4) GIST (n=3)a Gastrico (n=3) Prostata (n=2) Appendice, Carcinoide polmonare atipico, Sarcoma osseo, Cervice, Epaticoe , Duodenale, Condotto uditivo esternob , Esofageo, SCLCb, d , Rettale, Testicolob , Timo, Tumore primitivo sconosciuto, Uroteliale, Utero (n=1 ciascuno) 210 Studio 3 “SCOUT” NCT02637687 •Studio multicentrico internazionale di fase 1/2, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella coorte della fase 2 di espansione dovevano essere presenti tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK, incluso il fibrosarcoma infantile localmente avanzato •Pazienti pediatrici dalla nascita a 21 anni con tumori avanzati o tumori primitivi del SNC Dosi fino a 100 mg/m2 due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) Fibrosarcoma infantile (n=49) Sarcoma dei tessuti molli (n=42)b Tumore primitivo del SNC (n=41) Nefroma mesoblastico congenito (n=2) Sarcoma osseo (n=2) Mammella, secretorio, Cervice, Lipofibromatosi, Melanoma, Tiroide (n=1 ciascuno) 141 Numero totale di pazienti (n)* 364 * comprende 304 pazienti con valutazione della risposta tumorale da parte del comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) e 60 pazienti con tumori primitivi del SNC (inclusi astrocitoma, ganglioglioma, glioblastoma, glioma, tumori glioneuronali, tumori neuronali e misti neuronali-gliali, oligodendroglioma e tumore neuroectodermico primitivo, non specificato) con valutazione della risposta tumorale da parte dello sperimentatore a GIST: tumore stromale gastrointestinale (Gastrointestinal Stromal Tumour) b sono state osservate metastasi cerebrali in alcuni pazienti nei seguenti tipi di tumore: carcinoma polmonare (NSCLC, SCLC), tumore della tiroide, melanoma, carcinoma mammario (non secretorio), tumore del condotto uditivo esterno, sarcoma dei tessuti molli e tumore del testicolo c NSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer) d SCLC: carcinoma polmonare a piccole cellule (Small Cell Lung Cancer) e carcinoma epatocellular

Le caratteristiche al basale dell’insieme dei 304 pazienti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK erano le seguenti: età mediana 44,5 anni (intervallo 0-90 anni); 33% <18 anni e 67% ≥18 anni; 55% bianchi e 47% di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) o 3 (2%). Il novantuno percento dei pazienti era già stato sottoposto a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica. Di questi, il 72% aveva ricevuto una terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Il ventotto percento di tutti i pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente. Nell’insieme dei 304 pazienti i tipi di tumore più comuni erano il sarcoma dei tessuti molli (24%), il fibrosarcoma infantile (16%), il carcinoma polmonare (11%), il carcinoma della tiroide (10%), il tumore delle ghiandole salivari (9%) e il cancro del colon (8%). Le caratteristiche al basale dei 60 pazienti affetti da tumori primitivi del SNC con fusione genica NTRK determinata dallo sperimentatore erano le seguenti: età mediana 9,1 anni (intervallo 0-79 anni); 43 pazienti di età <18 anni e 17 pazienti di età ≥18 anni, 39 pazienti bianchi e 28 pazienti di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (52 pazienti) o 2 (5 pazienti). Cinquantasette (95%) pazienti erano già stati sottoposti a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Risultati di efficacia I risultati di efficacia aggregati per il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta e il tempo alla prima risposta, nella popolazione dell’analisi primaria (n=304) e con aggiunta post-hoc dei tumori primitivi del SNC (n=60) risultante in una popolazione aggregata (n=364), sono riportati nella Tabella 6 e nella Tabella 7. Tabella 6. Risultati di efficacia aggregati in tumori solidi, tumori primitivi del SNC esclusi e inclusi Parametro di efficacia Analisi in tumori solidi esclusi tumori primitivi del SNC (n=304)a Analisi in tumori solidi inclusi tumori primitivi del SNC (n=364)a, b Tasso di risposta complessiva (ORR) % (n) [IC 95%] 65% (198) [59; 70] 60% (219) [55; 65] Risposta completa (CR) 22% (66) 20% (71) Risposta patologica completac 7% (20) 5% (20) Risposta parziale (PR) 37% (112) 35% (128) Tempo alla prima risposta (mediana, mesi) [intervallo] 1,84 [0,89; 22,90] 1,84 [0,89; 49,87] Durata della risposta (mediana, mesi) [intervallo] % con durata ≥12 mesi % con durata ≥24 mesi % con durata ≥36 mesi % con durata ≥48 mesi 43,3 [0,0+; 84,7+] 80% 66% 57% 48% 43,3 [0,0+; 84,7+] 79% 65% 54% 47% + significa in corso a Analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per i tumori solidi, ad eccezione dei tumori primitivi del SNC (304 pazienti). b Valutato secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 per i tumori primitivi del SNC (60 pazienti). c Una risposta patologica completa è definita come una risposta completa ottenuta in pazienti trattati con larotrectinib e successivamente sottoposti a resezione chirurgica, senza cellule tumorali vitali e con margini negativi alla valutazione patologica post-intervento chirurgico. La migliore risposta pre-intervento chirurgico in questi pazienti è stata riclassificata come risposta patologica completa a seguito dell’intervento secondo RECIST v1.1.

Tabella 7. Tasso di risposta complessiva e durata della risposta per tipo di tumore* Tipo di tumore Pazienti (n=364) ORRa DOR % IC 95% Mesi Intervallo (mesi) ≥12 ≥24 ≥36 Sarcoma dei tessuti molli 72 68% 56%; 79% 80% 72% 60% 0,03+; 84,7+ Tumore primitivo del SNC 60 35% 23%; 48% 66% 50% 50% 2,8+, 70,9+ Fibrosarcoma infantile 49 94% 83%; 99% 83% 66% 60% 1,6+; 73,7+ Polmone 32 69% 50%; 84% 75% 52% 45% 1,9+, 67,2+ Tiroide 31 65% 45%; 81% 85% 63% 47% 3,7; 83,94+ Ghiandola salivare 27 85% 66%; 96% 91% 86% 76% 2,7; 81,1+ Colon 25 48% 28%; 69% 83% 62% 31% 3,9; 56,3+ Mammella 16 Non secretorioc 10 30% 7%; 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3+ Secretoriob 6 83% 36%, 100% 80% 80% 80% 11,1, 69,2+ Melanoma 11 45% 17%; 77% 50% NR NR 1,9+; 23,2+ Pancreas 7 14% 0%; 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8 Tumore stromale gastrointestinale 5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4+ Sarcoma osseo 3 33% 1%; 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Nefroma mesoblastico congenito 2 100% 16%; 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 Cervice 2 50% 1%; 99% 100% NR NR 18,7+; 18,7+ Tumore primitivo sconosciuto 2 100% 16%; 100% 0 0 0 5,6; 7,4 Canale uditivo esterno 1 100% 3%; 100% 100% 100% 100% 45,1+; 45,1+ Lipofibromatosi 1 100% 3%; 100% 100% NR NR 17,7+; 17,7+ DOR: durata della risposta (Duration of Response) NV: non valutabile NR: non raggiunto * non sono disponibili dati per i seguenti tipi di tumore: colangiocarcinoma (n=4), tumore della prostata, (n=2), tumore dell’appendice, tumore epatico, tumore duodenale, tumore esofageo, tumore del retto, tumore del testicolo, tunore del timo, carcinoma uroteliale, tumore dell’utero (n=1 ciascuno) + indica una risposta in corso a valutato per analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per tutte le tipologie tumorali ad eccezione dei pazienti con un tumore primitivo del SNC che sono stati valutati secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 b con 2 risposte complete, 2 risposte parziali c con 1 risposta completa, 2 risposte parziali Data la rarità delle neoplasie positive per fusione TRK, i pazienti studiati presentano differenti istotipi tumorali, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima del ORR per tipo di tumore. L’ORR nella popolazione totale può non riflettere la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore. Nella sottopopolazione adulta (n=222), l’ORR è stato del 51%. Nella sottopopolazione pediatrica (n=142), l’ORR è stato del 74%. In 257 pazienti sottoposti ad un’ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con larotrectinib, l’ORR è stata del 53% in 120 pazienti che presentavano altre alterazioni genomiche in aggiunta alla fusione genica NTRK, e del 68% in 137 pazienti che non presentavano ulteriori alterazioni genomiche.

Analisi aggregata primaria L’analisi aggregata primaria era costituita da 304 pazienti e non includeva i tumori primitivi del SNC. La mediana del periodo di trattamento prima della progressione della malattia, basata sul cut-off di luglio 2024, è stata di 15,9 mesi (intervallo: da 0,1 a 99,4 mesi). Il cinquantacinque percento dei pazienti ha ricevuto VITRAKVI per 12 mesi o più, il 37% ha ricevuto VITRAKVI per 24 mesi o più e il 28% ha ricevuto VITRAKVI per 36 mesi o più. Il follow-up era in corso al momento dell’analisi per il 27% dei pazienti. Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta è stata di 43,3 mesi (intervallo: da 0,0+ a 84,7+), si rilevava una percentuale stimata di risposta ≥12 mesi pari all’80% [IC 95%: 74; 86], una percentuale di risposta ≥24 mesi pari al 66% [IC 95%: 59; 74] e una percentuale di risposta ≥36 mesi pari al 57% [IC 95%: 49; 64]. L’ottantatré percento (83%) [IC 95%: 79; 88] dei pazienti trattati era in vita un anno dopo l’inizio della terapia, il 73% [IC 95%: 68; 78] era in vita due anni dopo l’inizio della terapia e il 68% [IC 95%: 63; 74] era in vita dopo tre anni senza aver ancora raggiunto la mediana di sopravvivenza complessiva. La sopravvivenza mediana libera da progressione al momento dell’analisi era di 28,0 mesi, con un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 63% [IC 95%: 57; 69] a 1 anno, del 54% [IC 95%: 48; 60] a 2 anni e del 44% [IC 95%: 38; 50] a 3 anni. La variazione mediana delle dimensioni del tumore, nell’analisi aggregata primaria, è stata una riduzione del 66%. Pazienti con tumori primitivi del SNC Al momento del cut-off dei dati, tra i 60 pazienti con tumori primitivi del SNC una risposta confermata è stata osservata in 21 pazienti (35%), con 5 dei 60 pazienti (8%) che presentavano una risposta completa e 16 pazienti (27%) che presentavano una risposta parziale. Ulteriori 24 pazienti (40%) presentavano malattia stabile. 13 pazienti (22%) avevano malattia progressiva. Al momento del cut-off dei dati, la durata del trattamento era compresa tra 1,2 e 67,3 mesi e il trattamento era ancora in corso in 20 pazienti su 60, e tutti i pazienti ricevevano trattamento dopo progressione della malattia. Approvazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti oncologici che ricevevano VITRAKVI capsule, i livelli plasmatici massimi (Cmax) di larotrectinib sono stati raggiunti approssimativamente 1 ora dopo la somministrazione. L’emivita (t½) è di circa 3 ore e lo stato stazionario è raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo sistemico di 1,6 volte. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, la media aritmetica allo stato stazionario (± deviazione standard) della Cmax e dell’AUC giornaliera negli adulti è stata, rispettivamente, di 914 ± 445 ng/mL e 5.410 ± 3.813 ng*h/mL. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non è un substrato né di OATP1B1, né di OATP1B3. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi CYP. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce i trasportatori BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi trasportatori.

Assorbimento VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula e soluzione orale. La biodisponibilità media assoluta di larotrectinib è stata del 34% (intervallo: da 32% a 37%) dopo una singola dose orale da 100 mg. In soggetti adulti sani, l’AUC di larotrectinib nella formulazione soluzione orale è stata simile a quella della capsula, mentre la Cmax è stata maggiore del 36% con la soluzione orale. La Cmax di larotrectinib è stata ridotta del 35% circa e non è stato riscontrato alcun effetto sull’AUC nei soggetti sani ai quali è stato somministrato VITRAKVI dopo un pasto ricco di lipidi e altamente calorico in confronto alla Cmax e all’AUC dopo un digiuno dalla sera precedente. Effetti delle sostanze che innalzano il pH gastrico su larotrectinib La solubilità di larotrectinib è pH-dipendente. Gli studi in vitro indicano che, in volumi di liquido rilevanti per il tratto gastrointestinale (GI), larotrectinib è totalmente solubile nell’intero intervallo di pH del tratto GI. Pertanto, è improbabile che le sostanze che modificano il pH abbiano effetti su larotrectinib. Distribuzione Il volume medio di distribuzione di larotrectinib in soggetti adulti sani è stato di 48 L dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg. Il legame di larotrectinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato del 70% circa ed è stato indipendente dalla concentrazione del farmaco. Il rapporto di concentrazione ematica-plasmatica è stato di circa 0,9. Biotrasformazione In vitro larotrectinib viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4/5. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, i principali componenti radioattivi circolanti sono stati larotrectinib immodificato (19%) e un O-glucoronide derivante dalla perdita della frazione idrossipirrolidina-urea (26%). Eliminazione L’emivita di larotrectinib nel plasma di pazienti oncologici che hanno ricevuto 100 mg di VITRAKVI due volte al giorno è stata di circa 3 ore. La clearance (CL) media di larotrectinib è stata di circa 34 L/h dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg di VITRAKVI. Escrezione Dopo somministrazione orale di 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, il 58% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 39% nelle urine, e dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante in associazione a una dose orale di 100 mg di larotrectinib, il 35% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 53% è stato riscontrato nelle urine. La frazione escreta sotto forma di farmaco immodificato nelle urine è stata del 29% dopo una dose e.v. di microtracciante, indicando come l’escrezione renale diretta sia responsabile del 29% della clearance totale. Linearità / Non linearità L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di larotrectinib dopo una dose singola nei soggetti adulti sani erano proporzionali alla dose fino a 400 mg e leggermente più che proporzionali alla dose a dosi comprese tra 600 e 900 mg.

Popolazioni particolari Pazienti pediatrici Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’esposizione (Cmax e AUC) nei pazienti pediatrici alla dose raccomandata di 100 mg/m2 , con un massimo di 100 mg BID, è stata più alta rispetto agli adulti (≥18 anni di età) che ricevevano la dose di 100 mg BID (vedere Tabella 8). I dati che definiscono l'esposizione nei bambini piccoli (da 1 mese a < 2 anni di età) alla dose raccomandata sono limitati (n=46). Tabella 8. Esposizione (Cmax e AUCa) nei pazienti suddivisi per fascia di età alla dose raccomandata di 100 mg/m2 con un massimo di 100 mg BID Fascia di età n=438b Rapporto rispetto ai pazienti ≥ 18 anni di etàc Cmax AUCa 1 a < 3 mesi 12 3,2 4,5 3 a < 6 mesi 4 3,0 3,2 6 a < 12 mesi 19 2,1 1,7 1 a < 2 anni 11 1,6 1,1 2 a < 6 anni 37 1,6 1,1 6 a < 12 anni 38 1,3 1,2 12 a < 18 anni 32 0,9 0,8 ≥ 18 anni 285 1,0 1,0 a area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica allo stato stazionario b numero di pazienti dalla data di cut-off del 23 settembre 2024 c rapporto tra la fascia di età dichiarata e il gruppo ≥18 anni. Un rapporto di 1 significa nessuna differenza. Le simulazioni hanno mostrato che la dose di 50 mg/m2 BID nei pazienti di età inferiore a 3 mesi determina esposizioni comparabili a quelle dei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni trattati con una dose di 100 mg/m2 BID, senza che i parametri di esposizione (Cmax, AUC, Ctrough) risultino inferiori all’esposizione simulata nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni. Non sono disponibili dati clinici con una dose di 50 mg/m2 BID in pazienti di età inferiore a 3 mesi. Anziani Non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a larotrectinib nei pazienti di età >65 anni rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni). Pazienti con compromissione epatica È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) e in soggetti adulti sani di controllo con funzione epatica normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,3, di 2 e di 3,2 volte dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La Cmax è aumentata leggermente, rispettivamente di 1,1, di 1,1 e di 1,5 volte. Pazienti con compromissione renale È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti dializzati con malattia renale in stadio terminale e in soggetti adulti sani di controllo con funzione renale normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione renale è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,25 e 1,46 volte della Cmax e dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Altre popolazioni particolari Il sesso e l’etnia non hanno effetti sull’esposizione sistemica di larotrectinib sulla base dell’analisi di farmacocinetica di popolazione.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica La tossicità sistemica è stata determinata in studi condotti con una somministrazione orale giornaliera in ratti e scimmie per una durata massima di 3 mesi. Lesioni cutanee che hanno portato a limitazioni della dose sono state osservate soltanto nel ratto e sono state le principali responsabili di mortalità e morbidità. Nella scimmia non sono state osservate lesioni cutanee. Segni clinici di tossicità gastrointestinale hanno portato a limitazioni della dose nella scimmia. Nel ratto è stata osservata una tossicità severa (STD10) a dosi corrispondenti a 1-2 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità sistemica rilevante a dosi corrispondenti a > 10 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Embriotossicità / Teratogenicità Larotrectinib non si è dimostrato teratogeno o embriotossico dopo somministrazione giornaliera durante il periodo dell’organogenesi nei ratti e nei conigli in gravidanza a dosi materno-tossiche, corrispondenti a 32 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. In entrambe le specie, larotrectinib attraversa la placenta. Tossicità della riproduzione Non sono stati condotti studi di fertilità con larotrectinib. Negli studi di tossicità di 3 mesi, larotrectinib non ha avuto effetti istologici sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia alle massime dosi studiate, corrispondenti a circa 7 volte (ratti di sesso maschile) e 10 volte (scimmie di sesso maschile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Inoltre, larotrectinib non ha avuto effetti sulla spermatogenesi nel ratto. In uno studio a dosi ripetute di 1 mese condotto nel ratto sono stati osservati meno corpi lutei, un aumento dell’incidenza di anestro e una riduzione del peso dell’utero con atrofia uterina; questi effetti sono stati reversibili. Negli studi di tossicità di 3 mesi non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili nel ratto e nella scimmia a dosi corrispondenti a circa 3 volte (ratti di sesso femminile) e 17 volte (scimmie di sesso femminile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Larotrectinib è stato somministrato a giovani ratti dal giorno postnatale (PostNatal Day, PND) 7 a 70. È stata osservata mortalità pre-svezzamento (prima di PND 21) a dosi elevate corrispondenti a 2,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. Sono stati osservati effetti sulla crescita e sul sistema nervoso a 0,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. L’aumento del peso corporeo si è ridotto nei cuccioli maschi e femmine in pre-svezzamento, con un incremento post-svezzamento nelle femmine al termine dell’esposizione, mentre il ridotto aumento di peso corporeo è stato osservato nei maschi anche in post-svezzamento senza recupero. La riduzione della crescita nei maschi è stata associata ad un ritardo della pubertà. Gli effetti sul sistema nervoso (ad es. alterata funzionalità degli arti posteriori e, probabilmente, aumenti della chiusura palpebrale) hanno mostrato un parziale recupero. È stata segnalata anche una riduzione del tasso di gravidanza, nonostante il normale accoppiamento, a dosi elevate. Genotossicità e cancerogenesi Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con larotrectinib. Larotrectinib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (Ames) e nei test di mutagenesi su cellule di mammifero in vitro. Larotrectinib è risultato negativo anche al test del micronucleo nel topo in vivo alla massima dose tollerata di 500 mg/kg.

Farmacologia di sicurezza La farmacologia di sicurezza di larotrectinib è stata valutata in diversi studi in vitro e in vivo nei quali sono stati presi in esame gli effetti sul sistema cardiovascolare (CV), sul SNC, sul sistema respiratorio e GI in varie specie. Larotrectinib non ha avuto effetti negativi sui parametri emodinamici e sugli intervalli all’ECG nelle scimmie monitorate con telemetria a esposizioni (Cmax) corrispondenti a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Larotrectinib non ha dimostrato effetti neurocomportamentali negli animali adulti (ratti, topi, scimmie cynomolgus) a un’esposizione (Cmax) di almeno 7 volte l’esposizione nell’uomo. Larotrectinib non ha avuto effetti sulla funzione respiratoria nel ratto a esposizioni (Cmax) corrispondenti ad almeno 8 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Nel ratto, larotrectinib ha accelerato il transito intestinale e aumentato la secrezione e l’acidità gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua purificata Saccarosio Idrossipropil betadex 0,69 Glicerolo (E 422) Sorbitolo (E 420) Citrato di sodio (E 331) Sodio diidrogeno fosfato diidrato (E 339) Acido citrico (E 330) Propilene glicole (E 1520) Sorbato di potassio (E 202) Metil paraidrossibenzoato (E 218) Aroma di agrumi Aroma naturale

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo la prima apertura: 30 giorni. Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro ambrato (tipo III) con capsula di chiusura a vite a prova di bambino in polipropilene (PP) e strato sigillante in polietilene (PE). Ogni scatola contiene un flacone con 100 mL di soluzione orale.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso Siringa per somministrazione orale - Usare un’idonea siringa per somministrazione orale con marcatura CE e un adattatore per il flacone (28 mm di diametro), se necessario. - Per volumi inferiori a 1 mL, usare una siringa per somministrazione orale da 1 mL con scala graduata a incrementi di 0,1 mL. - Per volumi pari e superiori a 1 mL, usare una siringa per somministrazione orale da 5 mL con scala graduata a incrementi di 0,2 mL. - Aprire il flacone: premere sulla capsula di chiusura del flacone e ruotarla in senso antiorario. - Introdurre l’adattatore nel collo del flacone e accertarsi che sia ben fissato. - Prendere la siringa per somministrazione orale e accertarsi che lo stantuffo sia premuto fino in fondo. Introdurre la siringa per somministrazione orale nell’apertura dell’adattatore. Capovolgere il flacone. - Riempire la siringa per somministrazione orale con una piccola quantità di soluzione tirando lo stantuffo verso il basso, quindi spingere lo stantuffo verso l’alto per rimuovere eventuali bolle d’aria. - Tirare lo stantuffo verso il basso fino alla tacca corrispondente alla dose in mL prescritta. - Raddrizzare il flacone ed estrarre la siringa per somministrazione orale dall’adattatore. - Premere lentamente sullo stantuffo e spingere il liquido verso l’interno della guancia per consentire una deglutizione naturale del medicinale. - Richiudere il flacone con la capsula di chiusura originale (lasciando l’adattatore in posizione). Sonda di alimentazione naso-gastrica - Usare una sonda di alimentazione naso-gastrica adeguata. Il diametro esterno della sonda di alimentazione naso-gastrica deve essere selezionato tenendo conto delle caratteristiche del paziente. La Tabella 9 riporta i valori del diametro e della lunghezza standard della sonda e i volumi di riempimento derivati. - L’alimentazione deve essere interrotta e la sonda di alimentazione deve essere lavata con almeno 10 mL di acqua. NOTA: per i neonati e i pazienti con restrizioni sui fluidi vedere le eccezioni riportate sotto. - Deve essere usata una siringa adeguata per infondere VITRAKVI attraverso la sonda di alimentazione naso-gastrica. La sonda deve essere lavata nuovamente con almeno 10 mL di acqua per garantire l’erogazione di VITRAKVI e la pulizia della sonda. I neonati e i bambini con riduzione dell’assunzione di liquidi possono richiedere un volume di irrigazione minimo compreso tra 0,5 e 1 mL oppure l’insufflazione di aria per l’erogazione di VITRAKVI. - Iniziare nuovamente l’alimentazione. Tabella 9. Dimensioni della sonda raccomandate per fascia di età Paziente Diametro sonda per prodotti per nutrizione standard Diametro sonda per prodotti per nutrizione molto densi Lunghezza sonda (cm) Volume di riempimento sonda (mL) Neonato 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5 Bambino 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4 Adulto 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2 Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/19/1385/003 – VITRAKVI 20 mg/mL soluzione orale

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2019 Data dell’ultimo rinnovo: 18 luglio 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. Denominazione del medicinale

VITRAKVI 20 mg/mL soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione orale contiene larotrectinib solfato equivalente a 20 mg di larotrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione orale contiene 2 mg di sodio benzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale. Soluzione da incolore a gialla o arancione o rossa o brunastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

VITRAKVI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi che presentino una fusione di geni del Recettore Tirosin-chinasico Neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK), - che abbiano una malattia localmente avanzata, metastatica oppure nel caso in cui la resezione chirurgica possa determinare una severa morbidità, e - che non dispongano di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con VITRAKVI deve essere iniziato da medici esperti nella somministrazione di terapie antitumorali. La presenza della fusione genica NTRK in un campione tumorale deve essere confermata con un test convalidato prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI. Posologia Adulti La dose raccomandata negli adulti è di 100 mg di larotrectinib, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici, la dose viene calcolata in base all’area di superficie corporea (Body Surface Area, BSA). La dose raccomandata nei pazienti pediatrici è di 100 mg/m2 di larotrectinib, due volte al giorno, con un massimo di 100 mg per dose, fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. Nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 3 mesi, la dose iniziale raccomandata è di 50 mg/m2 due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dose saltata In caso di dimenticanza di una dose, il paziente non deve assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata. I pazienti devono assumere la dose successiva all’ora prevista. Se il paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere un’altra dose di farmaco. Modifica della dose Per tutte le reazioni avverse di grado 2 può essere appropriato proseguire la somministrazione, ma si raccomanda un attento monitoraggio per garantire che non si verifichi un peggioramento della tossicità. Per tutte le reazioni avverse di grado 3 o 4 non riferite ad anomalie delle prove di funzionalità epatica: - VITRAKVI deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale o al grado 1. In caso di risoluzione entro 4 settimane riprendere il trattamento alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. - VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente se una reazione avversa non si risolve entro 4 settimane. Le modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Modifiche di dose raccomandate per VITRAKVI in caso di reazioni avverse Modifica della dose Pazienti adulti e pediatrici con area di superficie corporea di almeno 1,0 m2 Pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 3 mesi con area di superficie corporea inferiore a 1,0 m2 Pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi Prima 75 mg due volte al giorno 75 mg/m2 due volte al giorno 25 mg/m2 due volte al giorno Seconda 50 mg due volte al giorno 50 mg/m2 due volte al giorno - Terza 100 mg una volta al giorno 25 mg/m2 due volte al giornoa - a I pazienti pediatrici che alla terza modifica di dose ricevono 25 mg/m2 due volte al giorno devono mantenere questa dose (25 mg/m2 due volte al giorno) anche se durante il trattamento l’area di superficie corporea aumenta. VITRAKVI deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non tollerano VITRAKVI dopo tre modifiche di dose.

Le modifiche di dose raccomandate in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica durante il trattamento con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 2. Tabella 2: Modifiche di dose e modalità di gestione raccomandate per VITRAKVI in caso di anomalie delle prove di funzionalità epatica Parametri di laboratorio Misure raccomandate ALT e/o AST di grado 2 (>3 volte l’ULN e ≤5 volte l’ULN) - Effettuare valutazioni di laboratorio seriali frequenti dall’osservazione della tossicità di grado 2 fino alla risoluzione, per stabilire se sia necessario interrompere la somministrazione o ridurre la dose ALT e/o AST di grado 3 (>5 volte l’ULN e ≤20 volte l’ULN) oppure ALT e/o AST di grado 4 (>20 volte l’ULN), con bilirubina <2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento fino alla risoluzione della reazione avversa o al ritorno al basale. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa non si risolve. - Se la reazione avversa si risolve, riprendere alla dose corrispondente al livello successivo di modifica della dose. Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - Interrompere definitivamente il trattamento in caso di comparsa di aumento di ALT e/o AST di grado 4 dopo la ripresa del trattamento. ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina ≥2 volte l’ULN - Sospendere il trattamento e monitorare frequentemente la funzionalità epatica fino alla risoluzione o al ritorno al basale. - Valutare l’interruzione definitiva del trattamento. - Il trattamento deve essere ripreso unicamente nei pazienti nei quali il beneficio superi il rischio. - In caso di ripresa del trattamento, iniziare alla dose immediatamente inferiore. Monitorare frequentemente la funzionalità epatica quando il trattamento viene ripreso. - Interrompere definitivamente il trattamento se la reazione avversa si ripresenta dopo la ripresa del trattamento. ALT alanina aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi ULN limite superiore della norma Popolazioni particolari Anziani Non si raccomanda alcun adattamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica La dose iniziale di VITRAKVI deve essere ridotta del 50% nei pazienti con compromissione epatica da moderata (Child-Pugh B) a severa (Child-Pugh C). Non è raccomandato alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 Se è necessaria la co-somministrazione con un potente inibitore di CYP3A4, la dose di VITRAKVI deve essere ridotta del 50%. Dopo che il trattamento con l’inibitore è stato interrotto per un periodo pari a 3-5 emivite di eliminazione, la somministrazione di VITRAKVI deve essere ripresa alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con l’inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione VITRAKVI è per uso orale. VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula o soluzione orale; le formulazioni hanno biodisponibilità orale equivalente e possono essere usate in modo intercambiabile. La soluzione orale deve essere somministrata per bocca con una siringa per somministrazione orale da 1 mL o 5 mL o per via enterale attraverso una sonda di alimentazione naso-gastrica. - Per dosi inferiori a 1 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 1 mL. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore ai 0,1 mL più vicini. - Per dosi pari e superiori a 1 mL deve essere utilizzata una siringa per somministrazione orale da 5 mL. La dose deve essere calcolata arrotondando il valore ai 0,2 mL più vicini. - VITRAKVI non deve essere mescolato con prodotti per la nutrizione se viene somministrato con una sonda di alimentazione naso-gastrica. In caso di miscelazione con prodotti per la nutrizione potrebbe verificarsi il blocco della sonda. - Per le istruzioni relative all’uso delle siringhe per uso orale e delle sonde di alimentazione vedere paragrafo 6.6. La soluzione orale può essere assunta indipendentemente dai pasti, ma non deve essere assunta con pompelmo o succo di pompelmo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia nei diversi tipi di tumore Il beneficio di VITRAKVI è stato stabilito attraverso studi clinici a braccio singolo che comprendono un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentano fusioni geniche NTRK. Gli effetti favorevoli di VITRAKVI sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, VITRAKVI deve essere utilizzato solo in assenza di opzioni terapeutiche per le quali sia stato stabilito un beneficio clinico, o quando tali opzioni terapeutiche siano esaurite (ovvero in assenza di opzioni terapeutiche soddisfacenti). Reazioni neurologiche Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state segnalate reazioni neurologiche quali capogiro, alterazione dell’andatura e parestesia (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni neurologiche sono insorte entro i primi tre mesi di trattamento. A seconda della severità e della persistenza di questi sintomi occorre valutare la sospensione, la riduzione o l’interruzione della somministrazione di VITRAKVI (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Nei pazienti trattati con larotrectinib sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui aumenti diALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). La maggio

50 parte degli aumenti di ALT e AST si è verificata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi epatiche, sospendere, modificare la dose o interrompere definitivamente il trattamento con VITRAKVI a seconda della severità (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità epatica deve essere monitorata, incluse ALT, AST, ALP e bilirubina, prima della prima dose, successivamente una volta ogni 2 settimane durante il primo mese di trattamento, poi mensilmente nei 6 mesi di trattamento successivi, quindi a intervalli periodici durante il trattamento. Nei pazienti che presentano un aumento delle transaminasi, è necessario ripetere il monitoraggio con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con induttori di CYP3A4/P-gp La co-somministrazione di potenti o moderati induttori di CYP3A4/P-gp e VITRAKVI deve essere evitata a causa di un rischio di esposizione ridotta (vedere paragrafo 4.5). Contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6). Informazioni importanti su alcuni componenti Sodio benzoato: questo medicinale contiene 2 mg per 1 mL. Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 mL, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altre sostanze su larotrectinib Effetto degli inibitori di CYP3A, P-gp e BCRP su larotrectinib Larotrectinib è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A, della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati inibitori di CYP3A e inibitori di P-gp e BCRP (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo o pompelmo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib (vedere paragrafo 4.2). I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e inibitore di P-gp e BCRP) 200 mg una volta al giorno per 7 giorni determinato provocato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib rispettivamente di 2,8 volte e di 4,3 volte. I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con una singola dose di 600 mg di rifampicina (un inibitore di P-gp e BCRP) ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di larotrectinib, rispettivamente, di 1,8 volte e di 1,7 volte.

Effetti degli induttori di CYP3A e P-gp su larotrectinib La co-somministrazione di VITRAKVI con potenti o moderati induttori di CYP3A e potenti induttori di P-gp (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o Erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di larotrectinib e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di VITRAKVI con rifampicina (un potente induttore di CYP3A e di P-gp) 600 mg una volta al giorno per 11 giorni ha determinato una riduzione della Cmax e l’AUC di larotrectinib, rispettivamente, del 71% e del 81%. Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di un induttore moderato, ma si prevede una diminuzione dell’esposizione di larotrectinib. Effetti di larotrectinib su altre sostanze Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP3A I dati clinici in soggetti adulti sani indicano che la co-somministrazione di VITRAKVI (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha determinato un aumento di 1,7 volte della Cmax e dell’AUC di midazolam somministrato per via orale rispetto al solo midazolam, il che suggerisce che larotrectinib sia un debole inibitore di CYP3A. Prestare attenzione in caso di uso concomitante di substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus o tacrolimus) nei pazienti che assumono VITRAKVI. Se nei pazienti che assumono VITRAKVI è richiesto l’uso concomitante di questi substrati di CYP3A con intervallo terapeutico ristretto, può essere necessario ridurre la dose dei substrati di CYP3A a causa delle reazioni avverse. Effetti di larotrectinib sui substrati di CYP2B6 Gli studi in vitro indicano che larotrectinib induce il CYP2B6. La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può ridurne l’esposizione. Effetti di larotrectinib su altri substrati di trasportatori Gli studi in vitro indicano che larotrectinib è un inibitore di OATP1B1. Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni con i substrati di OATP1B1. Non si può quindi escludere che la co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di OATP1B1 (ad es.: valsartan, statine) possa aumentarne l’esposizione. Effetti di larotrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Studi in vitro indicano che larotrectinib è un debole induttore degli enzimi regolati da PXR (ad es.: la famiglia CYP2C e UGT). La co-somministrazione di larotrectinib con i substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (ad es.: repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione di questi farmaci. Contraccettivi ormonali Attualmente non è noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica devono essere informate di adottare anche un metodo barriera.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Sulla base del suo meccanismo d’azione, quando larotrectinib viene somministrato a donne in gravidanza non può essere escluso il rischio di danni fetali. Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con VITRAKVI. Informare le donne potenzialmente fertili di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Poiché non è attualmente noto se larotrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, informare le donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di adottare anche un metodo barriera.

Informare gli uomini potenzialmente fertili, con una partner in età fertile non in gravidanza, di adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con VITRAKVI e per almeno un mese dopo l’ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di larotrectinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VITRAKVI durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se larotrectinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con VITRAKVI e nei 3 giorni successivi all’ultima dose. Fertilità Non esistono dati clinici sugli effetti di larotrectinib sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dosi ripetute non sono stati osservati effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VITRAKVI altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nei pazienti che ricevevano larotrectinib sono stati segnalati capogiri e stanchezza, soprattutto di grado 1 e 2 durante i primi 3 mesi di trattamento. Questi effetti possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari durante questo periodo. Informare i pazienti di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non siano ragionevolmente certi che la terapia con VITRAKVI non abbia effetti negativi (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco più comuni (≥20%) di VITRAKVI in ordine di frequenza decrescente sono state: ALT aumentate (36%), AST aumentate (33%), vomito (30%), anemia (28%), stipsi (28%), diarrea (27%), nausea (24%), stanchezza (23%) e capogiro (20%). La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 2 o 3. Il grado 4 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse conta dei neutrofili diminuita (2%), ALT aumentate (1%), AST aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta delle piastrine diminuita, debolezza muscolare e fosfatasi alcalina ematica aumentata (ciascuna <1%). Il grado 3 è stato il più alto segnalato per le reazioni avverse anemia (7%), aumento di peso (6%), diarrea (4%), alterazione dell’andatura e vomito (ciascuna 1%) e stanchezza, capogiro, parestesia, nausea, mialgia e stipsi (ciascuna <1%). L’interruzione permanente del trattamento con VITRAKVI per la comparsa di reazioni avverse si è verificata nel 2% dei pazienti (2 casi ciascuno di conta dei neutrofili diminuita, ALT aumentate e AST aumentate, 1 caso ciascuno di alterazione dell’andatura e debolezza muscolare). La maggior parte delle reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose si è verificata nei primi tre mesi di trattamento.

Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di VITRAKVI è stata valutata su 361 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK che hanno partecipato ad uno dei tre studi clinici in corso: gli Studi 1, 2 (“NAVIGATE”) e 3 (“SCOUT”) e dopo l’immissione in commercio. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprendeva pazienti con un’età mediana di 39,0 anni (intervallo: 0; 90) il 37% dei quali era costituito da pazienti pediatrici. La mediana del periodo di trattamento per la popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza (n=361) è stata di 16,2 mesi (intervallo: 0,1; 89,1). Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati (n=361) con VITRAKVI sono riportate nella Tabella 3 e nella Tabella 4. Le reazioni avverse al farmaco sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza, n=361) e dopo l’immissione in commercio Classificazione per sistemi e organi Frequenza Tutti i gradi Gradi 3 e 4 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia)a Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia)a Non comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia)a, b Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Alterazione dell’andatura Parestesia Alterazione dell’andatura Non comune Capogiro Parestesia Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Stipsi Vomito Diarrea Comune Disgeusiac Diarrea Vomito Non comune Nausea Stipsi Patologie epatobiliari Non nota Danno epaticod Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Comune Debolezza muscolare Non comune Mialgia Debolezza muscolarea, b Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Non comune Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate a Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate a Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Non comune Fosfatasi alcalina ematica aumentataa, b a Sono state segnalate reazioni di grado 4

55 b La frequenza per ogni grado era inferiore a <1% c La reazione avversa da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) disgeusia include i termini preferiti “disgeusia” e “disturbo del gusto” d Include casi con ALT/AST ≥3 volte l’ULN e bilirubina ≥2 volte l’ULN Tabella 4. Reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti pediatrici affetti da tumore positivo per fusione TRK trattati con VITRAKVI alla dose raccomandata (n=135); tutti i gradi Classificazione per sistemi e organi Frequenza Neonati e bambini piccoli (n=43)a Bambini (n=67)b Adolescenti (n=25)c Pazienti pediatrici (n=135) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Anemia Conta dei neutrofili diminuita (Neutropenia) Conta dei leucociti diminuita (Leucopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Comune Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia) Conta delle piastrine diminuita (Trombocitopenia ) Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Comune Capogiro Capogiro Parestesia Alterazione dell’andatura Parestesia Alterazione dell’andatura Capogiro Parestesia Alterazione dell’andatura Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Nausea Stipsi Vomito Diarrea Comune Disgeusia Disgeusia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Mialgia Mialgia Comune Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Debolezza muscolare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza Stanchezza Stanchezza Stanchezza Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentata Alanina aminotransferasi (ALT) aumentate Aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Peso aumentato (Aumento anomalo del peso) Fosfatasi alcalina ematica aumentat

56 a Neonati/bambini piccoli (da 28 giorni a 23 mesi): sono state segnalate 5 reazioni di grado 4 riguardanti la conta dei neutrofili diminuita (neutropenia) e 2 di fosfatasi alcalina ematica aumentata. Le reazioni di grado 3 comprendevano 11 casi di conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di ALT aumentate, 3 casi ciascuno di anemia, diarrea e peso aumentato (aumento anomalo del peso), 2 casi ciascuno di fosfatasi alcalina ematica aumentata e vomito e 1 caso di ALT aumentate. b Bambini (da 2 a 11 anni): è stato segnalato 1 caso di conta dei leucociti diminuita di grado 4. 9 casi di grado 3 sono stati segnalati per conta dei neutrofili diminuita (neutropenia), 4 casi di peso aumentato (aumento anomalo del peso ), 2 casi ciascuno di ALT aumentate, anemia, diarrea e vomito e 1 caso ciascuno è stato segnalato per AST aumentate, alterazione dell’andatura, parestesia e mialgia. c Adolescenti (da 12 a <18 anni): non sono state segnalate reazioni di grado 4. Sono state segnalate reazioni di grado 3, con 1 caso ciascuno di ALT aumentate, AST aumentate, stanchezza, alterazione dell’andatura e debolezza muscolare. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni neurologiche Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato per le reazioni avverse neurologiche è stato il grado 3 o 4, riscontrato in 10 pazienti (3%) e comprendeva alterazione dell’andatura (4 pazienti, 1%), capogiro (3 pazienti, <1%) e parestesia (3 pazienti, <1%). L’incidenza complessiva è stata del 20% per capogiro, del 7% per la parestesia e del 5% per l’alterazione dell’andatura. Le reazioni neurologiche che hanno portato a una modifica della dose o all’interruzione del trattamento comprendevano capogiro (1%), alterazione dell’andatura (<1%) e parestesia (<1%). Un paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’alterazione dell’andatura di grado 3. In tutti i casi, tranne uno, i pazienti nei quali si è osservata una evidente attività antitumorale e per i quali è stata necessaria una riduzione della dose, hanno potuto proseguire il trattamento con una dose e/o uno schema di somministrazione ridotto (vedere paragrafo 4.4). Epatotossicità Nei pazienti trattati con VITRAKVI sono state osservate anomalie delle prove di funzionalità epatica, fra cui ALT, AST, ALP e bilirubina. Nella banca dati globale relativa ai dati di sicurezza (n=361), il massimo grado osservato di aumento delle transaminasi è stato un aumento di ALT di grado 4 in 7 pazienti (2%) e un aumento di AST in 4 pazienti (1%). Aumenti di ALT e AST di grado 3 sono stati osservati, rispettivamente, in 26 (7%) e 22 (6%) pazienti. La maggior parte degli aumenti di grado 3 si è manifestata temporaneamente nei primi tre mesi di trattamento ed è regredita al grado 1 entro i mesi 3-4. Aumenti di ALT e AST di grado 2 sono stati osservati, rispettivamente, in 37 (10%) e 33 (9%) pazienti; aumenti di ALT e AST di grado 1 sono stati osservati, rispettivamente, in 173 (48%) e 177 (49%) pazienti. Aumenti di ALT e AST che hanno portatoad un aggiustamento posologico o un’interruzione del trattamento si sono verificati, rispettivamente, in 25 (7%) pazienti e 21 (6%) pazienti (vedere paragrafo 4.4). Due pazienti hanno interrotto definitivamente la somministrazione del farmaco, 1 dei quali a causa di aumenti di ALT di grado 3 e 4 e di AST di grado 3. Sono stati segnalati casi di epatotossicità con aumenti di ALT e/o AST di severità di grado 2, 3 o 4 e aumento della bilirubina ≥2 volte l’ULN. In alcuni casi, il trattamento con VITRAKVI è stato sospeso e successivamente ripreso a dose ridotta, mentre in altri casi il trattamento è stato interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori informazioni per popolazioni particolari Pazienti pediatrici Dei 361 pazienti trattati con VITRAKVI, 135 (37%) pazienti erano di età compresa tra la nascita e < 18 anni (n=13 dalla nascita a < 3 mesi, n=4 ≥ 3 mesi a < 6 mesi, n=17 ≥ 6 mesi a < 12 mesi, n=9 ≥ 12 mesi a < 2 anni, n=30 ≥ 2 anni a < 6 anni, n=37 ≥ 6 anni a < 12 anni, n=25 ≥ 12 anni a < 18 anni). La maggior parte delle reazioni avverse ha avuto una severità di grado 1 o 2 e si è risolta senza modifiche della dose o interruzione di VITRAKVI. Le reazioni avverse con severità di grado 3 o 4 sono state generalmente osservate più frequentemente nei pazienti di età < 6 anni. Sono state riportate nel 77% dei pazienti di età compresa tra la nascita e < 3 mesi e nel 47% dei pazienti da ≥ 3 mesi a < 6 anni. È stato segnalato che la diminuzione della conta dei neutrofili ha portato all'interruzione del farmaco in studio, alla modifica della dose ed all'interruzione della dose.

Anziani Dei 361 pazienti della popolazione totale valutabile ai fini della sicurezza che hanno ricevuto VITRAKVI, 69 (19%) pazienti erano di età pari o superiore a 65 anni e 22 (6%) pazienti erano di età pari o superiore a 75 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani (≥65 anni) è coerente con quello osservato nei pazienti più giovani. Le reazioni avverse come capogiro (30% vs. 28% in tutti gli adulti), anemia (36% versus 28% in tutti gli adulti), diarrea (25% vs. 23% in tutti gli adulti), debolezza muscolare (13% versus 11% in tutti gli adulti), conta delle piastrine diminuita (12% vs. 6% in tutti gli adulti), alterazione dell’andatura (9% vs. 5% in tutti gli adulti) e disgeusia (9% vs. 6% in tutti gli adulti) sono state più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza riguardo al sovradosaggio con VITRAKVI è limitata. I sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, i medici devono ricorrere a misure generali di supporto e trattare i sintomi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e immunomodulatori, antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01EX12 Meccanismo d’azione Larotrectinib è un inibitore selettivo del recettore della tropomiosina chinasi (Tropomyosin Receptor Kinase, TRK), competitivo per l’adenosina trifosfato (ATP), appositamente progettatoin modo da escludere un’attività sulle chinasi off-target. Il target di larotrectinib è la famiglia di proteine TRK, comprendente TRKA, TRKB e TRKC, codificate rispettivamente dai geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3. In un ampio pannello di saggi di purificazione enzimatica, larotrectinib ha inibito TRKA, TRKB e TRKC con valori di IC50 di 5-11 nM. L’unica altra attività chinasica si è manifestata a concentrazioni 100 volte superiori. In modelli tumorali in vitro e in vivo, larotrectinib ha dimostrato attività antitumorale nelle cellule con attivazione costitutiva delle proteine TRK derivanti da fusioni geniche, delezione di un dominio regolatorio delle proteine, oppure in cellule con sovraespressione delle proteine TRK. Le fusioni geniche in-frame conseguenti a riarrangiamenti cromosomici dei geni umani NTRK1, NTRK2 e NTRK3 portano alla formazione di proteine di fusione TRK oncogeniche. Queste nuove proteine chimeriche oncogeniche presentano un’espressione aberrante e un’attività chinasica costitutiva, che attiva le vie di trasmissione del segnale situate a valle che sono coinvolte nella proliferazione e sopravvivenza cellulare, con conseguente sviluppo di tumori positivi per fusione TRK. Sono state osservate mutazioni da resistenza acquisita dopo progressione al trattamento con inibitori di TRK. Larotrectinib ha dimostrato un’attività minima su linee cellulari con mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKA, inclusa la mutazione da resistenza acquisita, clinicamente identificata, G595R. Le mutazioni puntiformi nel dominio chinasico TRKC con resistenza acquisita, clinicamente identificata, a larotrectinib includono G623R, G696A e F617L.

Il meccanismo molecolare che provoca resistenza primaria a larotrectinib non è noto. Non è quindi noto se la presenza di un driver oncogenico concomitante, in aggiunta ad una fusione genica NTRK, influisca sull’efficacia dell’inibizione TRK. L’impatto misurato di eventuali alterazioni genomiche concomitanti sull’efficacia di larotrectinib è riportato di seguito (vedere Efficacia clinica). Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca In 36 soggetti adulti sani che ricevevano dosi singole comprese tra 100 mg e 900 mg, VITRAKVI non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante. La dose di 200 mg corrisponde all’esposizione massima (Cmax) simile a quella osservata con larotrectinib 100 mg BID allo stato stazionario. Con la somministrazione di VITRAKVI è stata osservata una riduzione dell’intervallo QTcF, con un effetto massimo medio riscontrato tra 3 e 24 ore dopo Cmax, con una riduzione della media geometrica del valore QTcF rispetto al basale di -13,2 msec (intervallo da -10 a -15,6 msec). Non è stata stabilita la rilevanza clinica di questo risultato. Efficacia clinica Riassunto degli studi L’efficacia e la sicurezza di VITRAKVI sono state valutate in tre studi clinici multicentrici, in aperto, a braccio singolo, in pazienti oncologici adulti e pediatrici (Tabella 5). Due studi sono ancora in corso. Pazienti con e senza fusione genica NTRK documentata hanno potuto partecipare allo Studio 1 e allo Studio 3 (“SCOUT”). I pazienti arruolati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) erano affetti da un tumore positivo per fusione TRK documentata. L’analisi primaria aggregata di efficacia include 364 pazienti affetti da tumore positivo per fusione TRK arruolati in tutti e tre gli studi, malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, un tumore primitivo non del sistema nervoso centrale (SNC), che hanno ricevuto almeno una dose di larotrectinib a luglio 2024. Questi pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il proprio tipo di tumore e stadio di malattia, o avrebbero dovuto sottoporsi, a giudizio dello sperimentatore, a un intervento chirurgico radicale (come amputazione di un arto, resezione facciale o procedura che induce paralisi), o non avrebbero verosimilmente tollerato o tratto un beneficio clinico significativo dalle terapie convenzionali disponibili per la malattia in stadio avanzato da cui erano affetti. Le misure dell’end point principale di efficacia sono state il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration Of Response, DOR), determinati in cieco da un comitato di valutazione indipendente (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Inoltre, 60 pazienti con tumore primitivo del SNC e malattia misurabile al basale sono stati trattati nello Studio 2 (“NAVIGATE”) e nello Studio 3 (“SCOUT”). Cinquantasette dei 60 pazienti con tumore primitivo del SNC avevano ricevuto una terapia antitumorale precedente (intervento chirurgico, radioterapia e/o precedente terapia sistemica). Le risposte tumorali sono state determinate dallo sperimentatore in base ai criteri RANO o RECIST v1.1. L’identificazione delle fusioni geniche NTRK si è basata su campioni di tessuti per test molecolari: sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) utilizzato in 327 pazienti, reazione a catena della polimerasi (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, -PCR) utilizzata in 14 pazienti, ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH) utilizzata in 18 pazienti e altri metodi analitici (sequenziamento, NanoString, sequenziamento Sanger e Microarray) usati in 5 pazienti.

Tabella 5. Studi clinici che hanno contribuito alle analisi di efficacia in tumori solidi primitivi del SNC Nome e disegno dello studio e popolazione di pazienti Dose e forma farmaceutica Tipi di tumore inclusi nell’analisi di efficacia n Studio 1 NCT02122913 •Studio di fase 1, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella fase di espansione, i tumori dovevano presentare una fusione genica NTRK •Pazienti adulti (≥ 18 anni) con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK Dosi fino a 200 mg una o due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) Tiroide (n=4) Ghiandola salivare (n=3) GIST (n=2)a Sarcoma dei tessuti molli (n=2) NSCLC (n=1)b, c Tumore primitivo sconosciuto (n=1) 13 Studio 2 “NAVIGATE” NCT02576431 •Studio multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, “basket” •Pazienti adulti e pediatrici ≥ 12 anni con tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK 100 mg due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) NSCLC (n=29)b, c Sarcoma dei tessuti molli (n=28) Tiroide (n=26)b Colon (n=25) Ghiandola salivare (n=24) Tumore primitivo del SNC (n=19) Melanoma (n=10)b Mammella, non secretorio (n=10)b Pancreas (n=7) Mammella, secretorio (n=5) Colangiocarcinoma (n=4) GIST (n=3)a Gastrico (n=3) Prostata (n=2) Appendice, Carcinoide polmonare atipico, Sarcoma osseo, Cervice, Epaticoe , Duodenale, Condotto uditivo esternob , Esofageo, SCLCb, d , Rettale, Testicolob , Timo, Tumore primitivo sconosciuto, Uroteliale, Utero (n=1 ciascuno) 210 Studio 3 “SCOUT” NCT02637687 •Studio multicentrico internazionale di fase 1/2, in aperto, di aumento ed espansione della dose; nella coorte della fase 2 di espansione dovevano essere presenti tumori solidi avanzati con fusione genica NTRK, incluso il fibrosarcoma infantile localmente avanzato •Pazienti pediatrici dalla nascita a 21 anni con tumori avanzati o tumori primitivi del SNC Dosi fino a 100 mg/m2 due volte al giorno (capsule da 25 mg, 100 mg o soluzione orale da 20 mg/mL) Fibrosarcoma infantile (n=49) Sarcoma dei tessuti molli (n=42)b Tumore primitivo del SNC (n=41) Nefroma mesoblastico congenito (n=2) Sarcoma osseo (n=2) Mammella, secretorio, Cervice, Lipofibromatosi, Melanoma, Tiroide (n=1 ciascuno) 141 Numero totale di pazienti (n)* 364

60 * comprende 304 pazienti con valutazione della risposta tumorale da parte del comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) e 60 pazienti con tumori primitivi del SNC (inclusi astrocitoma, ganglioglioma, glioblastoma, glioma, tumori glioneuronali, tumori neuronali e misti neuronali-gliali, oligodendroglioma e tumore neuroectodermico primitivo, non specificato) con valutazione della risposta tumorale da parte dello sperimentatore a GIST: tumore stromale gastrointestinale (Gastrointestinal Stromal Tumour) b sono state osservate metastasi cerebrali in alcuni pazienti nei seguenti tipi di tumore: carcinoma polmonare (NSCLC, SCLC), tumore della tiroide, melanoma, carcinoma mammario (non secretorio), tumore del condotto uditivo esterno, sarcoma dei tessuti molli e tumore del testicolo c NSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer) d SCLC: carcinoma polmonare a piccole cellule (Small Cell Lung Cancer) e carcinoma epatocellulare Le caratteristiche al basale dell’insieme dei 304 pazienti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK erano le seguenti: età mediana 44,5 anni (intervallo 0-90 anni); 33% <18 anni e 68% ≥18 anni; 55% bianchi e 47% di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) o 3 (2%). Il novantuno percento dei pazienti era già stato sottoposto a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica. Di questi, il 72% aveva ricevuto una terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Il ventotto percento di tutti i pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia sistemica precedente. Nell’insieme dei 304 pazienti i tipi di tumore più comuni erano il sarcoma dei tessuti molli (24%), il fibrosarcoma infantile (16%), il carcinoma polmonare (11%), il carcinoma della tiroide (10%), il tumore delle ghiandole salivari (9%) e il cancro del colon (8%). Le caratteristiche al basale dei 60 pazienti affetti da tumori primitivi del SNC con fusione genica NTRK determinata dallo sperimentatore erano le seguenti: età mediana 9,1 anni (intervallo 0-79 anni); 43 pazienti di età <18 anni e 17 pazienti di età ≥18 anni, 39 pazienti bianchi e 28 pazienti di sesso maschile; ECOG PS 0-1 (52 pazienti) o 2 (5 pazienti). Cinquantasette (95%) pazienti erano già stati sottoposti a terapia antitumorale, definita come intervento chirurgico, radioterapia o terapia sistemica, con una mediana di 1 precedente regime di trattamento sistemico. Risultati di efficacia I risultati di efficacia aggregati per il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta e il tempo alla prima risposta, nella popolazione dell’analisi primaria (n=304) e con aggiunta post-hoc dei tumori primitivi del SNC (n=60) risultante in una popolazione aggregata (n=364), sono riportati nella Tabella 6 e nella Tabella 7. Tabella 6. Risultati di efficacia aggregati in tumori solidi, tumori primitivi del SNC esclusi e inclusi Parametro di efficacia Analisi in tumori solidi esclusi tumori primitivi del SNC (n=304)a Analisi in tumori solidi inclusi tumori primitivi del SNC (n=364)a, b Tasso di risposta complessiva (ORR) % (n) [IC 95%] 65% (198) [59; 70] 60% (219) [55; 65] Risposta completa (CR) 22% (66) 20% (71) Risposta patologica completac 7% (20) 5% (20) Risposta parziale (PR) 37% (112) 35% (128) Tempo alla prima risposta (mediana, mesi) [intervallo] 1,84 [0,89; 22,90] 1,84 [0,89; 49,87] Durata della risposta (mediana, mesi) [intervallo] % con durata ≥12 mesi % con durata ≥24 mesi % con durata ≥36 mesi % con durata ≥48 mesi 43,3 [0,0+; 84,7+] 80% 66% 57% 48% 43,3 [0,0+; 84,7+] 79% 65% 54% 47% + significa in corso a Analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per i tumori solidi, ad eccezione dei tumori primitivi del SNC (304 pazienti). b Valutato secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 per i tumori primitivi del SNC (60 pazienti).

61 c Una risposta patologica completa è definita come una risposta completa ottenuta in pazienti trattati con larotrectinib e successivamente sottoposti a resezione chirurgica, senza cellule tumorali vitali e con margini negativi alla valutazione patologica post-intervento chirurgico. La migliore risposta pre-intervento chirurgico in questi pazienti è stata riclassificata come risposta patologica completa a seguito dell’intervento secondo RECIST v1.1. Tabella 7. Tasso di risposta complessiva e durata della risposta per tipo di tumore* Tipo di tumore Pazienti (n=364) ORRa DOR % IC 95% Mesi Intervallo (mesi) ≥12 ≥24 ≥36 Sarcoma dei tessuti molli 72 68% 56%; 79% 80% 72% 60% 0,03+; 84,7+ Tumore primitivo del SNC 60 35% 23%; 48% 66% 50% 50% 2,8+, 70,9+ Fibrosarcoma infantile 49 94% 83%; 99% 83% 66% 60% 1,6+; 73,7+ Polmone 32 69% 50%; 84% 75% 52% 45% 1,9+, 67,2+ Tiroide 31 65% 45%; 81% 85% 63% 47% 3,7; 83,9+ Ghiandola salivare 27 85% 66%; 96 91% 86% 76% 2,7; 81,1+ Colon 25 48% 28%; 69% 83% 62% 31% 3,9; 56,3+ Mammella 16 Non secretorioc 10 30% 7%; 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3+ Secretoriob 6 83% 36%, 100% 80% 80% 80% 11,1, 69,2+ Melanoma 11 45% 17%; 77% 50% NR NR 1,9+; 23,2+ Pancreas 7 14% 0%; 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8 Tumore stromale gastrointestinale 5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4+ Sarcoma osseo 3 33% 1%; 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Nefroma mesoblastico congenito 2 100% 16%; 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 Cervice 2 50% 1%; 99% 100% NR NR 18,7+; 18,7+ Tumore primitivo sconosciuto 2 100% 16%; 100% 0 0 0 5,6; 7,4 Canale uditivo esterno 1 100% 3%; 100% 100% 100% 100% 45,1+; 45,1+ Lipofibromatosi 1 100% 3%; 100% 100% NR NR 17,7+; 17,7+ DOR: durata della risposta (Duration of Response) NV: non valutabile NR: non raggiunto * non sono disponibili dati per i seguenti tipi di tumore: colangiocarcinoma (n=4), tumore della prostata, (n=2), tumore dell’appendice, tumore epatico, tumore duodenale, tumore esofageo, tumore del retto, tumore del testicolo, tumore del timo, carcinoma uroteliale, tumore dell’utero (n=1 ciascuno) + indica una risposta in corso a valutato per analisi del comitato di valutazione indipendente secondo RECIST v1.1 per tutte le tipologie tumorali ad eccezione dei pazienti con un tumore primitivo del SNC che sono stati valutati secondo i criteri RANO o RECIST v1.1 b con 2 risposte complete, 2 risposte parziali c con 1 risposta completa, 2 risposte parziali Data la rarità delle neoplasie positive per fusione TRK, i pazienti studiati presentano differenti istotipi tumorali, con un numero limitato di pazienti per alcuni di essi, causando incertezza nella stima del ORR per tipo di tumore. L’ORR nella popolazione totale può non riflettere la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore. Nella sottopopolazione adulta (n=222), l’ORR è stato del 51%. Nella sottopopolazione pediatrica (n=142), l’ORR è stato del 74%. In 257 pazienti sottoposti ad un’ampia caratterizzazione molecolare prima del trattamento con larotrectinib, l’ORR è stata del 53% in 120 pazienti che presentavano altre alterazioni genomiche in aggiunta alla fusione genica NTRK, e del 68% in 137 pazienti che non presentavano ulteriori alterazioni genomiche.

Analisi aggregata primaria L’analisi aggregata primaria era costituita da 304 pazienti e non includeva i tumori primitivi del SNC. La mediana del periodo di trattamento prima della progressione della malattia, basata sul cut-off di luglio 2024, è stata di 15,9 mesi (intervallo: da 0,1 a 99,4 mesi). Il cinquantacinque percento dei pazienti ha ricevuto VITRAKVI per 12 mesi o più, il 37% ha ricevuto VITRAKVI per 24 mesi o più e il 28% ha ricevuto VITRAKVI per 36 mesi o più. Il follow-up era in corso al momento dell’analisi per il 27% dei pazienti. Al momento dell’analisi, la mediana della durata della risposta è stata di 43,3 mesi (intervallo: da 0,0+ a 84,7+), si rilevava una percentuale stimata di risposta ≥12 mesi pari all’80% [IC 95%: 74; 86], una percentuale di risposta ≥24 mesi pari al 66% [IC 95%: 59; 74] e una percentuale di risposta ≥36 mesi pari al 57% [IC 95%: 49; 64]. L’ottantatré percento (83%) [IC 95%: 79; 88] dei pazienti trattati era in vita un anno dopo l’inizio della terapia, il 73% [IC 95%: 68; 78] era in vita due anni dopo l’inizio della terapia e il 68% [IC 95%: 63; 74] era in vita dopo tre anni senza aver ancora raggiunto la mediana di sopravvivenza complessiva. La sopravvivenza mediana libera da progressione al momento dell’analisi era di 28,0 mesi, con un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 63% [IC 95%: 57; 69] a 1 anno, del 54% [IC 95%: 48; 60] a 2 anni e del 44% [IC 95%: 38; 50] a 3 anni. La variazione mediana delle dimensioni del tumore, nell’analisi aggregata primaria, è stata una riduzione del 66%. Pazienti con tumori primitivi del SNC Al momento del cut-off dei dati, tra i 60 pazienti con tumori primitivi del SNC una risposta confermata è stata osservata in 21 pazienti (35%), con 5 dei 60 pazienti (8%) che presentavano una risposta completa e 16 pazienti (27%) che presentavano una risposta parziale. Ulteriori 24 pazienti (40%) presentavano malattia stabile. 13 pazienti (22%) avevano malattia progressiva. Al momento del cut-off dei dati, la durata del trattamento era compresa tra 1,2 e 67,3 mesi e il trattamento era ancora in corso in 20 pazienti su 60, e tutti i pazienti ricevevano trattamento dopo progressione della malattia. Approvazione subordinata a condizioni Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei pazienti oncologici che ricevevano VITRAKVI capsule, i livelli plasmatici massimi (Cmax) di larotrectinib sono stati raggiunti approssimativamente 1 ora dopo la somministrazione. L’emivita (t½) è di circa 3 ore e lo stato stazionario è raggiunto entro 8 giorni, con un accumulo sistemico di 1,6 volte. Alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno, la media aritmetica allo stato stazionario (± deviazione standard) della Cmax e dell’AUC giornaliera negli adulti è stata, rispettivamente, di 914 ± 445 ng/mL e 5.410 ± 3.813 ng*h/mL. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non è un substrato né di OATP1B1, né di OATP1B3. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi CYP. Gli studi in vitro indicano che larotrectinib non inibisce i trasportatori BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti e verosimilmente non ha effetti sulla clearance dei substrati di questi trasportatori.

Assorbimento VITRAKVI è disponibile sotto forma di capsula e soluzione orale. La biodisponibilità media assoluta di larotrectinib è stata del 34% (intervallo: da 32% a 37%) dopo una singola dose orale da 100 mg. In soggetti adulti sani, l’AUC di larotrectinib nella formulazione soluzione orale è stata simile a quella della capsula, mentre la Cmax è stata maggiore del 36% con la soluzione orale. La Cmax di larotrectinib è stata ridotta del 35% circa e non è stato riscontrato alcun effetto sull’AUC nei soggetti sani ai quali è stato somministrato VITRAKVI dopo un pasto ricco di lipidi e altamente calorico in confronto alla Cmax e all’AUC dopo un digiuno dalla sera precedente. Effetti delle sostanze che innalzano il pH gastrico su larotrectinib La solubilità di larotrectinib è pH-dipendente. Gli studi in vitro indicano che, in volumi di liquido rilevanti per il tratto gastrointestinale (GI), larotrectinib è totalmente solubile nell’intero intervallo di pH del tratto GI. Pertanto, è improbabile che le sostanze che modificano il pH abbiano effetti su larotrectinib. Distribuzione Il volume medio di distribuzione di larotrectinib in soggetti adulti sani è stato di 48 L dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg. Il legame di larotrectinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato del 70% circa ed è stato indipendente dalla concentrazione del farmaco. Il rapporto di concentrazione ematica-plasmatica è stato di circa 0,9. Biotrasformazione In vitro larotrectinib viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4/5. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, i principali componenti radioattivi circolanti sono stati larotrectinib immodificato (19%) e un O-glucoronide derivante dalla perdita della frazione idrossipirrolidina-urea (26%). Eliminazione L’emivita di larotrectinib nel plasma di pazienti oncologici che hanno ricevuto 100 mg di VITRAKVI due volte al giorno è stata di circa 3 ore. La clearance (CL) media di larotrectinib è stata di circa 34 L/h dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante e.v. in associazione a una dose orale di 100 mg di VITRAKVI. Escrezione Dopo somministrazione orale di 100 mg di larotrectinib radiomarcato in soggetti adulti sani, il 58% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 39% nelle urine, e dopo somministrazione endovenosa di un microtracciante in associazione a una dose orale di 100 mg di larotrectinib, il 35% della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 53% è stato riscontrato nelle urine. La frazione escreta sotto forma di farmaco immodificato nelle urine è stata del 29% dopo una dose e.v. di microtracciante, indicando come l’escrezione renale diretta sia responsabile del 29% della clearance totale. Linearità / Non linearità L’area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di larotrectinib dopo una dose singola nei soggetti adulti sani erano proporzionali alla dose fino a 400 mg e leggermente più che proporzionali alla dose a dosi comprese tra 600 e 900 mg.

Popolazioni particolari Pazienti pediatrici Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’esposizione (Cmax e AUC) nei pazienti pediatrici alla dose raccomandata di 100 mg/m2 , con un massimo di 100 mg BID, è stata più alta rispetto agli adulti (≥18 anni di età) che ricevevano la dose di 100 mg BID (vedere Tabella 8). I dati che definiscono l'esposizione nei bambini piccoli (da 1 mese a < 2 anni di età) alla dose raccomandata sono limitati (n=46). Tabella 8. Esposizione (Cmax e AUCa) nei pazienti suddivisi per fascia di età alla dose raccomandata di 100 mg/m2 con un massimo di 100 mg BID Fascia di età n=438b Rapporto rispetto ai pazienti ≥ 18 anni di etàc Cmax AUCa 1 a < 3 mesi 12 3,2 4,5 3 a < 6 mesi 4 3,0 3,2 6 a < 12 mesi 19 2,1 1,7 1 a < 2 anni 11 1,6 1,1 2 a < 6 anni 37 1,6 1,1 6 a < 12 anni 38 1,3 1,2 12 a < 18 anni 32 0,9 0,8 ≥ 18 anni 285 1,0 1,0 a area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica allo stato stazionario b numero di pazienti dalla data di cut-off del 23 settembre 2024 c rapporto tra la fascia di età dichiarata e il gruppo ≥18 anni. Un rapporto di 1 significa nessuna differenza. Le simulazioni hanno mostrato che la dose di 50 mg/m2 BID nei pazienti di età inferiore a 3 mesi determina esposizioni comparabili a quelle dei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni trattati con una dose di 100 mg/m2 BID, senza che i parametri di esposizione (Cmax, AUC, Ctrough) risultino inferiori all’esposizione simulata nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 2 anni. Non sono disponibili dati clinici con una dose di 50 mg/m2 BID in pazienti di età inferiore a 3 mesi. Anziani Non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione a larotrectinib nei pazienti di età >65 anni rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni). Pazienti con compromissione epatica È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C) e in soggetti adulti sani di controllo con funzione epatica normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,3, di 2 e di 3,2 volte dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La Cmax è aumentata leggermente, rispettivamente di 1,1, di 1,1 e di 1,5 volte. Pazienti con compromissione renale È stato condotto uno studio di farmacocinetica in soggetti dializzati con malattia renale in stadio terminale e in soggetti adulti sani di controllo con funzione renale normale, abbinati per età, indice di massa corporea e sesso. Tutti i soggetti hanno ricevuto una singola dose di 100 mg di larotrectinib. Nei soggetti con compromissione renale è stato osservato un aumento, rispettivamente, di 1,25 e 1,46 volte della Cmax e dell’AUC0-inf di larotrectinib rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Altre popolazioni particolari Il sesso e l’etnianon hanno effetti sull’esposizione sistemica di larotrectinib sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica La tossicità sistemica è stata determinata in studi condotti con una somministrazione orale giornaliera in ratti e scimmie per una durata massima di 3 mesi. Lesioni cutanee che hanno portato a limitazioni della dose sono state osservate soltanto nel ratto e sono state le principali responsabili di mortalità e morbidità. Nella scimmia non sono state osservate lesioni cutanee. Segni clinici di tossicità gastrointestinale hanno portato a limitazioni della dose nella scimmia. Nel ratto è stata osservata una tossicità severa (STD10) a dosi corrispondenti a 1-2 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Nella scimmia non è stata osservata alcuna tossicità sistemica rilevante a dosi corrispondenti a > 10 volte l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Embriotossicità / Teratogenicità Larotrectinib non si è dimostrato teratogeno o embriotossico dopo somministrazione giornaliera durante il periodo dell’organogenesi nei ratti e nei conigli in gravidanza a dosi materno-tossiche, corrispondenti a 32 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. In entrambe le specie, larotrectinib attraversa la placenta. Tossicità della riproduzione Non sono stati condotti studi di fertilità con larotrectinib. Negli studi di tossicità di 3 mesi, larotrectinib non ha avuto effetti istologici sugli organi riproduttivi maschili nel ratto e nella scimmia alle massime dosi studiate, corrispondenti a circa 7 volte (ratti di sesso maschile) e 10 volte (scimmie di sesso maschile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Inoltre, larotrectinib non ha avuto effetti sulla spermatogenesi nel ratto. In uno studio a dosi ripetute di 1 mese condotto nel ratto sono stati osservati meno corpi lutei, un aumento dell’incidenza di anestro e una riduzione del peso dell’utero con atrofia uterina; questi effetti sono stati reversibili. Negli studi di tossicità di 3 mesi non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili nel ratto e nella scimmia a dosi corrispondenti a circa 3 volte (ratti di sesso femminile) e 17 volte (scimmie di sesso femminile) l’AUC dell’uomo alla dose clinica raccomandata. Larotrectinib è stato somministrato a giovani ratti dal giorno postnatale (PostNatal Day, PND) 7 a 70. È stata osservata mortalità pre-svezzamento (prima di PND 21) a dosi elevate corrispondenti a 2,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. Sono stati osservati effetti sulla crescita e sul sistema nervoso a 0,5-4 volte l’AUC alla dose raccomandata. L’aumento del peso corporeo si è ridotto nei cuccioli maschi e femmine in pre-svezzamento, con un incremento post-svezzamento nelle femmine al termine dell’esposizione, mentre il ridotto aumento di peso corporeo è stato osservato nei maschi anche in post-svezzamento senza recupero. La riduzione della crescita nei maschi è stata associata ad un ritardo della pubertà. Gli effetti sul sistema nervoso (ad es. alterata funzionalità degli arti posteriori e, probabilmente, aumenti della chiusura palpebrale) hanno mostrato un parziale recupero. È stata segnalata anche una riduzione del tasso di gravidanza, nonostante il normale accoppiamento, a dosi elevate. Genotossicità e cancerogenesi Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con larotrectinib. Larotrectinib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica (Ames) e nei test di mutagenesi su cellule di mammifero in vitro. Larotrectinib è risultato negativo anche al test del micronucleo nel topo in vivo alla massima dose tollerata di 500 mg/kg.

Farmacologia di sicurezza La farmacologia di sicurezza di larotrectinib è stata valutata in diversi studi in vitro e in vivo nei quali sono stati presi in esame gli effetti sul sistema cardiovascolare (CV), sul SNC, sul sistema respiratorio e GI in varie specie. Larotrectinib non ha avuto effetti negativi sui parametri emodinamici e sugli intervalli all’ECG nelle scimmie monitorate con telemetria a esposizioni (Cmax) corrispondenti a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Larotrectinib non ha dimostrato effetti neurocomportamentali negli animali adulti (ratti, topi, scimmie cynomolgus) a un’esposizione (Cmax) di almeno 7 volte l’esposizione nell’uomo. Larotrectinib non ha avuto effetti sulla funzione respiratoria nel ratto a esposizioni (Cmax) corrispondenti ad almeno 8 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Nel ratto, larotrectinib ha accelerato il transito intestinale e aumentato la secrezione e l’acidità gastrica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua purificata Idrossipropil betadex 0,69 Sucralosio (E 955) Citrato di sodio (E 331) Sodio benzoato (E 211) Aroma di fragola Acido citrico (E 330)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo la prima apertura: 10 giorni. Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro ambrato (tipo III) con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene (PP). Ogni scatola contiene due flaconi contenenti 50 mL di soluzione orale ciascuno.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso Siringa per somministrazione orale - Usare un’idonea siringa per somministrazion orale con marcatura CE e un adattatore per il flacone (28 mm di diametro), se necessario. - Per volumi inferiori a 1 mL, usare una siringa per somministrazion orale da 1 mL con scala graduata a incrementi di 0,1 mL. - Per volumi pari e superiori a 1 mL, usare una siringa per somministrazion orale da 5 mL con scala graduata a incrementi di 0,2 mL. - Aprire il flacone: premere sulla capsula di chiusura del flacone e ruotarla in senso antiorario. - Introdurre l’adattatore nel collo del flacone e accertarsi che sia ben fissato. - Prendere la siringa per somministrazion orale e accertarsi che lo stantuffo sia premuto fino in fondo. Introdurre la siringa per somministrazion orale nell’apertura dell’adattatore. Capovolgere il flacone. - Riempire la siringa per somministrazion orale con una piccola quantità di soluzione tirando lo stantuffo verso il basso, quindi spingere lo stantuffo verso l’alto per rimuovere eventuali bolle d’aria. - Tirare lo stantuffo verso il basso fino alla tacca corrispondente alla dose in mL prescritta. - Raddrizzare il flacone ed estrarre la siringa per somministrazionorale dall’adattatore. - Premere lentamente sullo stantuffo e spingere il liquido verso l’interno della guancia per consentire una deglutizione naturale del medicinale. - Richiudere il flacone con la capsula di chiusura originale (lasciando l’adattatore in posizione). Sonda di alimentazione naso-gastrica - Usare una sonda di alimentazione naso-gastrica adeguata. Il diametro esterno della sonda di alimentazione naso-gastrica deve essere selezionato tenendo conto delle caratteristiche del paziente. La Tabella 9 riporta i valori del diametro e della lunghezza standard della sonda e i volumi di riempimento derivati. - L’alimentazione deve essere interrotta e la sonda di alimentazione deve essere lavata con almeno 10 mL di acqua. NOTA: per i neonati e i pazienti con restrizioni sui fluidi vedere le eccezioni riportate sotto. - Deve essere usata una siringa adeguata per infondere VITRAKVI attraverso la sonda di alimentazione naso-gastrica. La sonda deve essere lavata nuovamente con almeno 10 mL di acqua per garantire l’erogazione di VITRAKVI e la pulizia della sonda. I neonati e i bambini con riduzione dell’assunzione di liquidi possono richiedere un volume di irrigazione minimo compreso tra 0,5 e 1 mL oppure l’insufflazione di aria per l’erogazione di VITRAKVI. - Iniziare nuovamente l’alimentazione. Tabella 9. Dimensioni della sonda raccomandate per fascia di età Paziente Diametro sonda per prodotti per nutrizione standard Diametro sonda per prodotti per nutrizione molto densi Lunghezza sonda (cm) Volume di riempimento sonda (mL) Neonato 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5 Bambino 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4 Adulto 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2 Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/mL soluzione orale

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2019 Data dell’ultimo rinnovo: 18 luglio 2025

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di analizzare ulteriormente la tossicità a lungo termine e gli effetti sullo sviluppo di larotrectinib nei pazienti pediatrici, con particolare attenzione allo sviluppo neurologico e alle funzioni cognitive, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare la relazione finale dello studio LOXO-TRK-15003 (SCOUT), compresi i dati di follow-up a 5 anni. 31 Marzo 2027